DE69214979T2

DE69214979T2 - Neue, dietätische Zubereitungen auf Basis von Phosphor-Lipidkomplexen sowie deren Verwendung bei Schlafstörungen

Info

Publication number: DE69214979T2
Application number: DE69214979T
Authority: DE
Inventors: Marcel Forgeot; Pierrette Fraisse; Yves Ponroy
Original assignee: INST RECH BIOLOG SA
Current assignee: INST RECH BIOLOG SA
Priority date: 1991-03-05
Filing date: 1992-02-28
Publication date: 1997-06-05
Anticipated expiration: 2012-02-29
Also published as: DE69214979D1; EP0502765A1; GR3022320T3; LV11853B; CA2065572A1; EP0502765B1; CA2065572C; DK0502765T3; FR2673512B1; ATE144902T1; FR2673512A1; ES2096052T3; LV11853A

Description

Die vorliegende Erfindung hat eine neue Verwendung von zur diätetischen Therapie bestimmten Zusammensetzungen auf Grundlage von Phosphorlipidkomplexen zum Gegenstand.
Sie hat insbesondere die Verwendung von neuen für die diätetische Therapie bestimmten Zusammensetzungen zum Gegenstand für die Realisierung einer diätetischen Zubereitung um die wirkungen von Streß und von nervöser Erschöpfung und von der Unterdrückung des Verlangens nach Anxiolytika, Beruhigungsmitteln und/oder Hypnotika durch die Verabreichung der Phosphorlipidkomplexe an diese Personen zu bekämpfen.
Man weiß nämlich, daß sich die Symptome der nervösen Erschöpfung durch die Erscheinungen der Asthenie, des Trübsinns, des Mangels an Temperament, durch einen Mangel an Ausdrucksklarheit und durch Schwierigkeiten des Gedächtnisses, welches leicht lückenhaft wird, zeigen.
Die nervöse Erschöpfung resultiert zum großen Teil aus der Schwierigkeit sich an Spannungen und an Zwänge des beruflichen oder familiären Lebens anzupassen, die viele Personen kennen. Sie ist der Menge an sehr wichtige Energie zuzuschreiben, die man aufwenden muß, um sich gegen die Sorgen des Lebens zu schützen und viele Leute sind nicht fähig, diesem ständigen Druck zu widerstehen. Die nervöse Erschöpfung läßt sie mit einem vollständigen Fehlen an Dynamik oder Reaktion erschöpft zurück.
Eine spätere Phase, nahe dem pathologischen Zustand, liegt in Schlafstörungen. Die erregte oder verstörte Person kennt eine Einschlafschwierigkeit oder eine Tendenz, mitten in der Nacht auf zuwachen, ohne vor dem Morgen wieder einschlafen zu können.
Die Versuchung ist dann groß, auf Schlafmittel oder Schlafinduzierende Mittel zurückzugreifen, um diese Schwierigkeiten zu beseitigen. Das ist es, was den Erfolg von solchen Hypnotika, wie den Barbituraten oder den Quinazolonen (Methaqualon oder Medoqualon) erklärt. Das ist es, was auch die sehr häufige Inanspruchnahme von Personen, die Streß ausgesetzt sind, von Medikamenten des Typs Benzodiazepin oder Pyrrolopyridin erklärt, die das Einschlafen erleichtern oder ruhige und durchgehende Nächte sicherstellen. Leider ist es ein Nachteil von vielen dieser Produkte, daß sie Gewohnheitserscheinungen entwickeln, die eine Abhängigkeitssituation herbeiführen oder das Verlangen nach höheren Dosen aus Sorge, ein sicheres und schnelleres Resultat zu erhalten. Man kann folglich feststellen, daß psychisch fragile Personen wie ältere Personen, die hypnotischen Mittel oder die Beruhigungsmittel in beträchtlichen Zeiträumen einnehmen, die z.B. von 1 Monat bis 10 Jahre betragen.
Man kann auch feststellen, daß in bestimmten Fällen diese Personen ein Hypnotikum und ein oder mehrere Beruhigungsmittel damit in Verbindung bringen, ganz sicher zu sein Schlaf, zu finden und eine Nacht vollständig in einem hypnotischen Zustand zu verbringen.
Diese Gewohnheit und systematische Inanspruchnahme von psychotropen Substanzen ist ein ernstes soziales Phänomen in Folge des ernsten psychischen Verfalls, der daraus resultiert und der geeignet ist, das Verhalten tiefgehend zu verändern.
Die Ärzteschaft hat diese Gefahr erkannt und bemüht sich, ein Absetzen dieser Medikamente vorzunehmen. Diese Versuche sind selten von Erfolg gekrönt, aufgrund des sogenannten "Entzugsyndroms" im Verlauf dessen die Person, die das Hypnotikum oder das Beruhigungsmittel absetzt, eine schwere Depressionskrise, eine psychische Störung oder eine Erregung vergleichbar mit den Zuständen des Morphinentzugs bei Personen, die regelmäßig Morphinderivate enthaltende Drogen eingenommen haben, durchläuft.
Man hat jetzt herausgefunden, und dieses stellt den Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar, daß eine therapeutische diätetische Zubereitung, welche im wesentlichen Gehirnphospholipide mit sehr langen Ketten von mehrfach ungesättigten Fettsäuren, verbunden oder nicht mit Vitamin E und/oder Magnesiumsalze umfaßt, ein wirksames Mittel darstellen kann, um gegen die Depressionsphänomene, verbunden mit Entzug oder Verlust von Schlaf in Abwesenheit von Hypnotika zu kämpfen.
Die Rolle der Gehirnphospholipide beim Schutz der Neuronmembranen ist bereits bekannt. Es handelt sich bei der vorliegenden Erfindung um eine neue Verwendung dieser Phospholipide, die es erlaubt, die Verabreichung von Schlafmitteln oder Beruhigungsmitteln in einer progressiven Weise dauerhaft und wirksam vollständig oder im wesentlichen zu beseitigen.
Insbesondere hat die vorliegende Erfindung die Verwendung von zur diätetischen Therapie bestimmten diätetischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß die Zusammensetzung als Hauptbestandteil Phosphortriglyceride der Formel:
enthält,
worin X und Y gleich oder verschieden sind und einen Acylrest einer mehrfach ungesättigten Fettsäure mit 18 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellen, Z einen primären, sekundären, tertiären oder quartären Aminrest darstellt und R Wasserstoff oder ein Carboxyl darstellt.
Unter den Phosphotriglyceriden kann man solche angeben, bei denen X und/oder Y tri-, penta- oder hexaethylenische Säuren sind, wie etwa ein Docosa-hexa-ensäurerest.
Unter den an der Phosphorsäure angebrachten Hydroxylresten kann man Ethanolamin (Z:NH&sub2;, R = H) und Serin (Z = NH&sub2;, R = COOH) angeben.
- Inositol
- Carnitin
- Cholin
Z = N(CH&sub3;)&sub4;
R=H
und n = 1
Die Fettsäurereste sind häufig identisch aber es besteht auch die Möglichkeit, gemischte Triglyceride zu verwenden, worin die Fettsäuren unterschiedlich sind.
Diese Phosphoglyceride sind im allgemeinen tierischen Ursprungs und ihre Hauptquelle ist ein Extraktionsprodukt aus menschlichem oder tierischem Gehirngewebe. Es ist jedoch nicht ausgeschlossen, daß sich Phosphoglyceride mit einer ähnlichen Zusammensetzung in Pflanzen finden.
Der Gehalt dieser Phosphoglyceride in den erfindungsgemäßen diätetischen Zusammensetzungen kann durch den Gehalt an Lipiden definiert werden, der von 10 bis 30 g auf 100 g der Zusammensetzung und bevorzugt von 18 bis 22 g variieren kann, wobei eine Dosiseinheit 0,005 g bis 0,100 g Phosphoglyceride betragen sollte.
Man hat gleichermaßen festgestellt, daß die gleichzeitige Gegenwart von Tocopherolen eine günstige Rolle bei der Verstärkung der Wirksamkeit der Phosphoglyceride spielt, da sie deren Oxidation durch den Organismus entgegenwirkt oder einschränkt oder die freien Radikale einfängt, die die Hydroxyperoxidation von langkettigen mehrfach ungesättigten Fettsäuren begünstigen. Die Tocopherole können in Form eines Pflanzenölkonzentrats mit 25 % α-Tocopherol und/oder in Form von α-Tocopherolacetat geschützt durch eine Umhüllung mit 50 % hinzuge fügt werden.
Bevorzugt ist der Gehalt an Tocopherolen so gewählt, daß er von 0,7 bis 1,4 g pro 100 g der Zubereitung bildet.
Weiterhin spielt die Zugabe von Magnesium in Form von löslichen Salzen oder wenig löslichen Oxiden zu der erfindungsgemäßen diätetischen Zusammensetzung eine günstige Rolle, da der Metabolismus des Organismus stimuliert wird und eine psychosedative und ausgleichende Wirkung hervorgerufen wird. Die Konzentration des Magnesiumoxids in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen variiert zwischen 25 und 30 g von 100 g der Zubereitung.
Die erfindungsgemäßen therapeutischen diätetischen Zubereitungen enthalten außerdem Verdünnungsmittel, inerte Trägermittel und Nahrungsproteine.
Die tägliche Dosierung ist variabel gemäß der Dauer der Einnahme der Hypnotika oder Beruhigungsmittel und der Wirksamkeit der Verabreichung nach der Entziehung.
Sie beträgt im allgemeinen 2 bis 6 Einheiten pro Tag, bevorzugt 3 Einheiten, die zum Zeitpunkt des Abendessens eingenommen werden.
Die Verabreichungsdauer beträgt bevorzugt mehrere Monate und genauer von 1 bis 4 Monate. Die Wirksamkeit der diätetischen Zusammensetzungen der Erfindung wird mit der Dauer der Verabreichung erhöht. Sie ist bereits nach 30 Tagen Verabreichung gut&sub0; Sie ist optimal nach 60 Tagen Verabreichung. In der Folge wird sie gleichbleibend aufrechterhalten.

BEISPIEL EINER THERAPEUTISCHEN DIÄTETISCHEN ZUBEREITUNG GEMÄß DER ERFINDUNG:

- aus Hirn stammende Phospholipide
- Weizenkeimölkonzentrat
- Magnesiumbromid
- Lactose
- Lactalbumin
- Caseinate
- Tricalciumphosphat
- Maltodextrin
für eine Gelatinekapsel von etwa 400 mg.

UNTERSUCHUNG DER THERAPEUTISCHEN DIÄTETISCHEN ZUBEREITUNGEN GEMÄß DER ERFINDUNG AUF DIE SCHLAFENSZEIT.

Eine erfindungsgemäße therapeutische diätetische Zubereitung wurde bei Freiwilligen beiden Geschlechts im Alter von 18 bis 60 Jahren, die regelmäßig Hypnogene oder Neuroleptika seit mehr als 3 Monaten nahmen, zusätzlich zu verschriebenen Arzneien getestet.
Die Freiwilligen wurden aufgefordert, einen Fragebogen an den Tagen J&sub0;, J&sub1;&sub5;, J&sub3;&sub0;, J&sub4;&sub5; und J&sub6;&sub0; auszufüllen. Sie sollten die Schlafdauer der Person am entsprechenden Tag und auch die Einschlafdauer und die evtl. Einnahme von Neuroleptika oder Hypogenen angeben.
Die behandelte Population betrug 60 Personen mit einem mittleren Alter von 42 Jahren (41 Frauen, 19 Männer), die eine mittlere Schlafstörungsdauer seit 36 ± 54 Monaten hatten. Die Dosierung betrug 3 bis 4 Gelatinekapseln pro Tag mit einem Mittelwert von 3 pro Tag. Die Dauer der Behandlung betrug 2 Monate.

ERGEBNISSE

Der durchgeführte Versuch mit den Freiwilligen erlaubte es festzustellen, daß ab der zweiten Woche 52 % der Personen ihre Anxiolytika oder ihre Hypnogene vollständig wegließen, daß dieser Anteil mit der Zeit anstieg und daß nach ungefähr 2 Monaten der Behandlung es nicht mehr als 23 % der Personen waren, die fortfuhren, die Drogen einzunehmen
In der gleichen Zeit nahm die mittlere Einschlafdauer von 84 auf 38 Minuten ab und die Dauer der Schlafenszeit nahm um eine 1 Stunde 50 Minuten zu. Diese Ergebnisse sind in statistischer Hinsicht sehr signifikant.
In einem anderen Versuch wurde der teilweise Entzug bei 28 Personen (25 %) und der vollständige.Entzug nach einer Dauer von im Mittel 42 Tagen bei 55 % der Personen erhalten.
Diese Ergebnisse sind sehr ermutigend, wenn man die Tatsache berücksichtigt, daß bei bestimmten Personen, die zuvor Benzodiazepine ein halbes Leben lang genommen haben, sich der Entzug als unmöglich erwiesen hat.
Der Entzug hat sich gleichermaßen als schwieriger erwiesen bei Männern einerseits und bei Personen, die eine sekundäre Ängstlichkeit aufweisen, andererseits.
Die Einnahme von Alkohol und/oder Tabak ist im Durchschnitt bei Personen, die entziehen, erhöhter als bei Personen, die nicht entziehen.
Falls es Mißerfolge gibt, sind sie zahlreicher bei Personen, die eine kürzlichst aufgetretene Schlafstörung aufweisen und bei Personen, die Benzodiazepine ein halbes Leben lang verwenden.
Die Behandlungsverträglichkeit war bei allen Personen hevorragend. Die Qualität des Schlafs wurde als sehr zufriedenstellend beurteilt.
In einer dritten Untersuchung an 40 freiwilligen Personen im Alter von 60 Jahren und mehr mit einem Mittelwert von 67,33 ± 7,8 Jahren und einer Mehrheit an Frauen, wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

SCHLAFUNTERSUCHUNG

a) Einschlafdauer

Ihre Entwicklung im Verlauf der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist wie folgt:
Man stellt eine Verringerung der Einschlafzeit der Personen fest, die am Anfang des Versuchs sehr deutlich ist, die bis zum 45. Tag fortschreitet und zwischen dem 45. und 60. Tag gleichbleibend ist.
Diese Verringerung ist statistisch überaus bedeutsam im Vergleich der Ausgangswerte am Anfang des Versuchs und dem, nach den ersten 15 Tagen der Verabreichung der Zusammensetzung (t = 6,98; ddl = 39; p < 0,001).

b) Schlafdauer

Ihre Entwicklung im Verlauf der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist im folgenden angegeben:
Man stellt eine sehr deutliche Erhöhung der Schlafdauer der Personen am Anfang des Versuchs, dann ein Fortschreiten bis zum Ende der Behandlung fest: Gesamtgewinn 1 Stunde 39 im Mittel.
Diese Erhöhung ist statistisch überaus bedeutsam im Vergleich der Ausgangswerte am Anfang des Versuchs und dem nach den ersten 15 Tagen der Verabreichung der Zusammensetzung (t = 9,03; ddl = 39; P < 01001).
In den zwei obigen Tabellen bezeichnet die Abkürzung n die Zahl der Personen, m und mn die gemessene Einschlafzeit, SD die Standardabweichung der Ergebnisse, ddl den Freiheitsgrad, t den Faktor des Testes nach Student, p den Wahrscheinlichkeitsgrad.
Diese Ergebnisse sind gleichzusetzen mit der Unterdrückung von Hypnotika bei den Patienten.
Auch die Schlafdauer steigt während der gesamten Versuchsdauer ergab trotz eines Entzugs von 65 % der Personen am Ende des Versuchs.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ermöglichten folglich bei unseren Personen eine klare Verbesserung der Schlafenszeit, obwohl in der gleichen Zeit die Hypnotika von einer großen Anzahl der Patienten weggelassen wurden.
Es ist auch zu bemerken, daß von den 14 Personen, die ihre Behandlung mit Benzodizepinen nicht oder nicht teilweise weggelassen haben, 5 eine Verbesserung ihres Schlafs hinsichtlich der Einschlafdauer und der Schlafdauer festgestellt haben.

Claims

1. Verwendung von einer Zusammensetzung aus phosphorhaltende Triglyzerid, der Formel

in der X und Y, identische oder unterschiedliche sind. für eine Acylrest von einer polyungesättigte Fettsäure mit 18 bis 24 Kohlenstoff Atomen steht

Z einen primären, setundären, tertiären oder quaternären Aminoradikal ist

R einen Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure ist

in Verbindung oder Vermischung mit einen Verdünnungsmittel, einen Träger, einen inerten Bindungsmittel, und einen Ernahrungsergänzungsmittel

für die Herstellung einer diatetischen Zubereitung für therapeutische Zweck die das Bedürfnis für Ängsthemmendernittel, Beruhigungsmittel und/oder Hypnotische bei Personen die nervöse Müdigkeit aufweisen, zu unterdrücken bestimmt sind.

2. Verwendung von einer diatetische Zubereitung für therapeutische Zweck nach Anspruch 1, worin X und/oder Y für Acylrest von einer ungesättigte Fettsaüre mit 6 Doppelbindungen steht.

3. Verwendung von einer diätetische Zubereitung für therapeutische Zweck nach Anspruch 1, worin das phosphorhaltende Triglyzend, ein phosphorhaltende Triglyzerid von tierischen Gehirne stammt.

4. Verwendung von einer diatetische Zubereitung für therapeutische Zweck nach einer der Ansprüche 1 bis 3, worin der Gehalt an phosphorhalternle Triglyzend von 0,005 g bis 0,100 g per Verabreichungs einheit erstreckt.

5. Verwendung von einer diätetische Zubereitung für therapeutische Zweck nach einer der Ansprüche 1 bis 4, worin die inerte Stoffe sind die für die Verabreichung durch verdauungs Weg geeignet sind.

6. Verwendung von einer diätetische Zubereitung für therapeutische Zweck nach einer der Ansprüche 1 bis 5, worin das diatetische Zubereitung für therapeutische Zweck ausserdem Tocopherole enthält.

7. Verwendung von einer diatetische Zubereitung für therapeutische Zweck nach einer der Ansprüche 1 bis 6, worin der Gehalt an Tocopherole in der Zusammensetzung von 0,7 g bis 1,4 g erstreckt.

8. Verwendung von einer diatetische Zubereitung für therapeutische Zweck nach einer der Ansprüche 1 bis 7, worin das Zusammensetzung ausserdem Magnesium Salze enthält.

9. Verwendung von einer diätetische Zubereitung für therapeutische Zweck nach einer der Ansprüche 1 bis 7, worin der Gehalt an Magnesium Salz, der in Oxyd ausgedrückt ist von 25 bis 35 g für 100 g erstreckt.

10. Verwendung von einer diätetische Zubereitung für therapeutische Zweck nach einer der vorhergehende Ansprüche worin die tagliche Verabreichung von 2 bis 6 Verabreichungseinheiten bei erwachsenen Menschen erstreckt.