DE69132927T2

DE69132927T2 - Verwendung von Dihydropyridinen in kardiotonischen pharmazeutischen Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69132927T2
Application number: DE69132927T
Authority: DE
Inventors: Hideaki Kido; Yutaka Ohtaki; Takeshi Uchida; Masahiro Watanabe
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1990-06-25
Filing date: 1991-06-04
Publication date: 2002-10-02
Anticipated expiration: 2011-06-05
Also published as: EP0463407A3; EP0463407A2; DE69132927D1; EP0463407B1; CA2044366A1; KR920000320A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Dihydropyridin- Derivats mit einer besonderen Struktur, die weiter unten genannt ist, zur Herstellung eines kardiotonischen Medikaments zur Erhöhung der Herzförderleistung und des maximalen Differentialwerts im Linkskammerpuls.
Kardiotonische Medikamente sind Arzneimittel, die die myokardiale Kontraktionskraft verstärken und dadurch Herzfunktionen verbessern. Dazu gehören solche, die direkt auf den Herzmuskel wirken und seine Kontraktionskraft verstärken, und solche, die Herzfunktionen indirekt stimulieren, indem sie auf periphere Gefäße (Widerstandsgefäß, Kapazitätsgefäß) oder das Zentralnervensystem wirken.
Bisher wurden Herzglucoside (Digitalis-Präparate) als kardiotonisches Medikament verwendet. Es ist jedoch nicht bekannt, dass Dihydropyridin-Derivate eine milde und langandauernde kardiotonische Wirkung haben (z. B. sind 4-Heteroaryl-1,4-dihydropyridine aus dem US-Patent Nr. 4,735,956 bekannt, von denen vielleicht einige als kardiotonische Mittel geeignet sind).
Die bisher bekannten kardiotonischen Mittel sind im allgemeinen rasch wirkend und halten nicht lange vor. Pharmaka mit einer milden und langandauernden kardiotonischen Wirkung sind insofern vorteilhaft, als sie leicht an Patienten mit chronischem Herzversagen, wie Herzinsuffizienz, verabreicht werden können, und die Entwicklung solcher kardiotonischer Medikamente ist erwünscht.

Kurzbeschreibung der Erfindung

Es ist ein Ziel der Erfindung, ein kardiotonisches Medikament mit einer milden und lang andauernden kardiotonischen Wirkung bereitzustellen.
In einem Versuch, das oben genannte Ziel zu erreichen, haben die Erfinder intensive Untersuchungen durchgeführt und gefunden, dass ein Dihydropyridin- Derivat mit einer besonderen Struktur, die unten genannt ist, eine kardiotonische Wirkung hat, und zwar eine besonders milde und lang andauernde kardiotonische Wirkung, was zur Fertigstellung der Erfindung führte.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung schlägt die Verwendung eines Dihydropyridin-Derivats der Formel (I)
vor, wobei:
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; gleich oder verschieden sind und ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das mit einem Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen;
R&sub4; und R&sub5; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Nitro, ein halogeniertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein halogeniertes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylsulfinyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das mit einem Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyan, ein Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei R&sub4; und R&sub5; nicht gleichzeitig Wasserstoff sind;
X Vinylen oder Azomethin ist;
A ein Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und
B = -N(R&sub6;)&sub2; oder
ist;
wobei
R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das mit einem Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Aralkyl, ein Aryl oder Pyridyl sein können;
Ar ein Aryl oder Pyridyl ist; und
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
oder eines Säureadditionssalzes davon und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Exzipienten zur Herstellung eines kardiotonischen Medikaments zur Erhöhung der Herzförderleistung und des maximalen Differentialwerts im Linkskammerpuls.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Dihydropyridin-Derivate (I) und ihre Säureadditionssalze sind besonders durch ihre milde, langandauernde Wirkung und geringe Toxizität gekennzeichnet, was zu ihrer Wirksamkeit und Unbedenklichkeit beiträgt.
In Formel (I) kann das durch R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; dargestellte Alkyl mit den 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine gerade oder verzweigte Kette haben, und Beispiele dafür sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und Hexyl, wobei solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Das Alkyl kann am Alkylende ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen, wie Cyclopropylmethyl, Cyclobutylethyl und Cyclopentylmethyl.
Beispiele für das durch R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; dargestellte Cycloalkyl mit den 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Beispiele für das durch R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; dargestellte Alkoxyalkyl mit den 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sind Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Propoxyethyl, Isopropoxyethyl, Butoxyethyl, Methoxypropyl, 2-Methoxy-1-methylethyl und 2-Ethoxy-1- methylethyl.
Der durch R&sub4; oder R&sub5; dargestellte Substituent kann gleich oder verschieden sein und kann an jede beliebige Position des Ringes binden, wobei die 2- und/oder 3- Position zur Bindungsstelle mit dem Dihydropyridinring bevorzugt ist. Beispiele für das Halogen an R&sub4; oder R&sub5; sind Fluor, Chlor, Brom und Iod, und besonders bevorzugt sind ein Fluoratom und ein Chloratom, und als Alkyl und Cycloalkyl sind diejenigen bevorzugt, die für R&sub1; bis R&sub3; genannt wurden. Beispiele für das Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und das Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy bzw. Methylthio, Ethylthio, Propylthio und Isopropylthio. Als Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen seien erwähnt Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl.
Beispiele für das Halogen der halogenierten Substituenten sind die oben genannten, und das halogenierte Alkyl kann eines sein, bei dem einige der Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind [z. B. (CF&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-, CF&sub3;CH&sub2;-] oder alle Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind, wie Trifluormethyl. Außerdem kann das halogenierte Alkoxy eines sein, bei dem einige der Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind oder alle Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind. Das halogenierte Alkyl und halogenierte Alkoxy haben vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispiele für die Alkylstruktureinheit im Alkylsulfonyl und im Alkylsulfinyl sind als Beispiele für R&sub1; bis R&sub3; genannten, nämlich solche mit 1 bis 6, vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Als R&sub4; und R&sub5; sind Cyan und halogeniertes Alkyl (insbesondere Trifluormethyl) bevorzugt.
Das durch R&sub6; oder R&sub7; dargestellte Alkyl und Cycloalkyl umfasst diejenigen, die als Beispiele für R&sub1; bis R&sub3; genannt wurden. Als Aralkyl sind Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, wie Benzyl, α-Phenylethyl, β-Phenylethyl und γ-Phenylpropyl, bevorzugt. Als Aryl seien Phenyl und Naphthyl genannt. Diese aromatischen Ringe können auf wahlfreien Positionen die gleichen oder verschiedene Substituenten haben. Zu den Substituenten am aromatischen Ring gehören diejenigen, die für R&sub4; und R&sub5; genannt wurden. Das Pyridyl umfasst 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl, die die Substituenten tragen können, die oben für R&sub4; und R&sub5; genannt wurden.
Das durch A dargestellte Alkylen mit den 2 bis 4 Kohlenstoffatomen kann eine gerade oder verzweigte Kette haben, und Beispiele dafür sind Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen und 1,2-Dimethylethylen.
Das durch Ar dargestellte Aryl und Pyridyl umfasst solche, die als Beispiele für R&sub6; und R&sub7; genannt wurden, und kann dieselben Substituenten tragen.
Der durch
dargestellte Ring, bei dem es sich um den Substituenten auf der 4-Position des Dihydropyridins handelt, bedeutet einen Benzolring, wenn X Vinylen (-CH=CH-) ist, und Pyridin, wenn X Azomethin (-CH=N-) ist. An einer wahlfreien Position kann der Ring an die 4-Position des Dihydropyridins binden.
Die Substituenten R&sub4; und R&sub5; können sich auf einer beliebigen Position, d. h. ortho-, meta- oder para-Position, zu einem Kohlenstoffatom befinden, das an die 4-Position des Dihydropyridins bindet, wobei der ortho- und/oder meta-Position der Vorzug gegeben wird.
Als Dihydropyridin-Derivate (I) und ihre Säureadditionssalze seien zum Beispiel 2-[p-(4-Benzhydrylpiperazino)phenyl]ethylmethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 2-[p-(4-Benzhydrylpiperazino)phenyl]- ethylmethyl-2,6-dimethyl-4-(4-cyan-2-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und ihre Säureadditionssalze genannt.
Die Dihydropyridin-Derivate (I) können hergestellt werden, indem man einen wahlfreien Bestandteil der Dihydropyridin-Derivate (I) und den restlichen Bestandteil nach einem an sich bekannten Verfahren, insbesondere durch Cyclodehydratation, miteinander umsetzt.
Insbesondere können die Dihydropyridin-Derivate (I) nach den Verfahren hergestellt werden, die in den US-Patenten 4,849,429, 4,910,195, 4,886,819 und 4,892,875 und in der Japanischen Offenlegungsschrift Nr. 260064/1986 beschrieben sind.
Die wie beschrieben hergestellten Dihydropyridin-Derivate (I) können nach bekannten Trenn- und Reinigungsmethoden, wie Konzentration, Extraktion, Chromatographie, Umfällung und Umkristallisieren, in einer wahlfreien Reinheit erhalten werden.
Da die Dihydropyridin-Derivate (I) eine basische Gruppe aufweisen, können sie nach bekannten Methoden in Säureadditionssalze umgewandelt werden. Diese Salze unterliegen keinerlei Einschränkung, solange sie pharmakologisch annehmbar und ungiftig sind, und Beispiele dafür sind Salze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat und Sulfat, sowie Salze mit organischen Säuren, wie Acetat, Succinat, Malat, Fumarat, Maleat und Tartrat.
Die Dihydropyridin-Derivate (I) und ihre Säureadditionssalze, die den Wirkstoff des Medikaments der Erfindung darstellen, haben eine äußerst geringe Toxizität und üben auf Säuger, wie Maus, Ratte, Kaninchen, Hund, Katze und Mensch, eine milde und lang andauernde kardiotonische Wirkung (Herzfunktion verbessernde Wirkung) aus.
Das Medikament eignet sich also für die Behandlung und Prävention von Herzversagen, insbesondere chronischem Herzversagen.
Das Medikament der Erfindung reduziert die Herzbelastung durch einen gesenkten Blutdruck und verbessert Herzfunktionen durch einen verstärkten Blutstrom mittels einer herzgefäßerweiternden Wirkung.
Wenn die Dihydropyridin-Derivate (I) oder ihre Säureadditionssalze verwendet werden, um das oben genannte Medikament herzustellen, können sie mit pharmazeutisch erforderlichen Bestandteilen, wie pharmakologisch annehmbaren Additiven, wie Träger, Arzneimittelhilfsstoff und Verdünnungsmittel, gemischt werden, so dass man pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln und Injektionen erhält, die oral oder parenteral verabreicht werden können. Die Dihydropyridin-Derivate (I) oder ihre Säureadditionssalze werden in einer wirksamen Menge in die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen eingebaut. Während die Dosierung je nach Verabreichungsweg, Schwere der Krankheiten, Körpergewicht oder Alter der Patienten variiert, werden sie bei oraler Verabreichung an einen Erwachsenen vorzugsweise in einer Menge von 0,05 bis 20 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 4 mg/kg Körpergewicht/Tag, in einer oder in mehreren geteilten Dosen am Tag verabreicht.
Bei intravenöser Verabreichung werden sie vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 300 ug/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise 5 bis 100 ug/kg Körpergewicht/Tag, in einer oder in mehreren geteilten Dosen am Tag verabreicht.
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden durch Erläuterung von experimentellen Beispielen, Arbeitsbeispielen und Bezugsbeispielen ausführlicher beschrieben.
Für das ¹H-NMR wurde CDCl&sub3; verwendet, wenn nichts anderes angegeben ist.

Experimentelles Beispiel 1 (Toxizität)

Unter Verwendung männlicher Mäuse mit einem Gewicht von 14-16 g und einem Alter von 10-11 Wochen (3-5 Mäuse pro Gruppe) wurden die LD&sub5;&sub0;-Werte abgeschätzt. Alle erhaltenen LD&sub5;&sub0;-Werte betrugen wenigstens > 1100 mg/kg Körpergewicht, und bei den meisten Verbindungen betrugen sie > 1400 mg/kg Körpergewicht.
Dementsprechend zeigen die Dihydropyridinderivate der Erfindung im Vergleich zu bekannten Verbindungen beträchtlich hohe akut toxische Mengen und sind unbedenklicher.

Experimentelles Beispiel 2

Unter Verwendung von männlichen und weiblichen Mischlingshunden mit Gewichten von 7 bis 12 kg (3 bis 4 Hunde pro Gruppe, Keari Co., Ltd.) wurden die Auswirkungen intravenös verabreichter Dihydropyridinderivate (I) oder ihrer Säureadditionssalze auf die Kreislaufkinetik und die Herzfunktionen untersucht. Das heißt, der mittlere Zentralvenendruck (MCVP), der maximale und der minimale Differentialwert im Linkskammerpuls (Max dp/dt, Min dp/dt) und die Herzförderleistung (CO) wurden gemessen.
Testwirkstoff: Die im folgenden noch zu nennende Verbindung 2, bei der es sich um ein Säureadditionssalz der Dihydropyridinderivate (I) handelt, wurde in Ethanol und Tween® 80 gelöst und mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt, wobei die Endkonzentration von Tween® 80 nicht mehr als 0,03% betrug. Verbindung 2 wurde als Bolus in einer Dosis von 30 ug/kg in einem Volumen von 1 ml/kg in die rechte Vene verabreicht. Als Kontrolle wurde physiologische Kochsalzlösung mit 0,03% Tween® 80 in einem Volumen von 1 ml/kg verabreicht.
Verfahren: Ein mit Natriumpentobarbital (25 mg/kg) anästhetisierter Hund wurde in Rückenlage fixiert.
Der mittlere Zentralvenendruck (MCVP) wurde mit einem piezoelektrischen Messwandler (Stetham P-50; Gould Corp.) über einen in die rechte Femoralvene eingesetzten Polyethylenkatheter gemessen.
Der maximale und der minimale Differentialwert im Linkskammerpuls (Max dp/dt, Min dp/dt) wurden unter Verwendung eines Mikrospitzen-Messwandlers (Nippon Koden) gemessen, der durch die linke Kopfschlagader in die linke Herzkammer eingeführt wurde.
Die Herzförderleistung (CO) wurde durch eine Thermodilutions-Herzförderleistungs-Messapparatur (MLC-4100, Nippon Koden) über einen von der linken Jugularvene her in die Lungenarterie eingesetzten Swan-Ganz-Katheter gemessen. Tabelle 1: Herzförderleistung (CO) Tabelle 2: Mittlerer Zentralvenendruck (MCVP) Tabelle 3: Maximale Differentialwerte im Linkskammerpuls (Max dp/dt) Tabelle 4: Minimale Differentialwerte im Linkskammerpuls (Min dp/dt)
Aus den Ergebnissen in den Tabellen geht hervor, dass die Dihydropyridinderivate (I) eine mäßige Expression der kardiotonischen Wirkung zeigen und eine merklich lange Nachhaltigkeit der Wirkung haben. Außerdem bestätigten eine Erhöhung der Herzförderleistung (CO) und des maximalen Differentialwerts im Linkskammerpuls (Max dp/dt) die kardiotonische Wirkung. Die Dihydropyridinderivate (I) zeigen eine Reduktion der Nachbelastung, die durch die hypotonische Wirkung und die gleichzeitige Erhöhung des koronaren Blutstroms bewirkt wird, was auf eine geringere tatsächliche Belastung des Herzens hinweist. Weiterhin belegt die Abnahme des mittleren Zentralvenendrucks ihre Wirksamkeit als Kardiotonikum.

Bezugsbeispiel 1

Synthese von 2-[p-(4-Benzhydrylpiperazino)phenyl]ethylmethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (Verbindung 1) und seinem Hydrochlorid (Verbindung 2):

In einen birnenförmigen 100-ml-Kolben wurden 3-Nitrobenzaldehyd (1,144 g, 7,57 mmol), [p-(4-Benzhydrylpiperazino)phenyl]ethylacetoacetat (3,464 g, 7,59 mmol) und Methyl-3-aminocrotonat (873 mg, 7,58 mmol) gegeben. Isopropanol (12 ml) wurde hinzugefügt. Der Kolben wurde mit einem Dimroth- Kühler ausgestattet und 16 Stunden lang unter Erhitzen am Rückfluss gehalten. Das Reaktionslösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [Silicagel, Chloroform/Methanol (45 : 1)] und Säulenchromatographie [Silicagel, Ethylacetat/n-Hexan (2 : 3)] aufgetrennt, und das erhaltene Rohprodukt wurde durch HPLC (high performance liquid chromatography) gereinigt, was 2,503 g der Titelverbindung 1 ergab (Ausbeute 48%).
IR ν cm&supmin;¹: 1680, 1520
¹H-NMR δ:
8.06 (1H, t, J = 2 Hz), 7.97 (1H, ddd, J = 8; 2; 1 Hz), 7.1-7.6 (12H), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.02 (1H, s), 5.07 (1H, s), 4.26 (1H, s), 4.22 (2H, t, J = 7 Hz), 3.64 (3H, s), 3.15 (4H, dd, J = 5; 4.7 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7 Hz), 2.55 (4H, dd, J = 5; 4,7 Hz), 2.33, 2.28 (jeweils 3H, s)
Verbindung 1 (2,124 g, 3,16 mmol) wurde in einen 200-ml-Kolben des Birnentyps gegeben, und der Kolben wurde mit einem Gummiverschluss versiegelt. Methylenchlorid (100 ml) wurde hinzugefügt, und nachdem sich der Inhalt gelöst hatte, wurde das Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, während Chlorwasserstoffgas eingeleitet wurde. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, was etwa 2,22 g der Titelverbindung 2 ergab.
IR ν cm&supmin;¹: 2450, 1680, 1525, 1350
¹H-NMR δ:
13.72 (1H, brs), 8.05-7.9 (6H), 7.82, 7.26 (4H, A&sub2;B&sub2;·q J = 8.6 Hz), 7.6-7.3 (8H), 6.28 (1H, s), 5.2-5.05 (2H), 5.01 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.3-4.1 (2H), 3.66 (3H, s), 3.65-3.45 (4H), 2.95 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.36, 2.33 (jeweils 3H, s) Beispiel 1
(1) , (3) und (4) wurden im voraus durch ein Sieb von 100 mesh passiert. Nach dem (1), (3), (4) und (2) auf einen bestimmten Wassergehalt getrocknet worden waren, wurde das Gemisch mit einer Mischmaschine im oben angegebener Gewichtsverhältnis geknetet. Zu dem homogen gemischten Pulver wurde (5) gegeben, und es wurde kurz (30 Sekunden lang) gemischt. Das gemischte Pulver wurden zu Tabletten von jeweils 200 mg verpresst.
Die Tabletten können mit Filmüberzugsmitteln, wie Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, magensaftresistent überzogen oder mit einem Lebensmittelfarbstoff beschichtet werden. Beispiel 2
Die obigen Bestandteile wurden abgewogen und homogen gemischt, und die gemischten Pulver wurden in einer Menge von jeweils 200 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt. Beispiel 3
Die gemischte Lösung der obigen Bestandteile wurde durch ein Membranfilter filtriert und danach sterilfiltriert. Das Filtrat wurde aseptisch in eine Ampulle gegossen, die mit Stickstoffgas gefüllt und verschlossen wurde, was eine intravenöse Injektion ergab.

Claims

1. Verwendung eines Dihydropyridin-Derivats der Formel (I)

wobei:

R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; gleich oder verschieden sind und ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das mit einem Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen;

R&sub4; und R&sub5; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Nitro, ein halogeniertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein halogeniertes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylsulfinyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das mit einem Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyan, ein Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei R&sub4; und R&sub5; nicht gleichzeitig Wasserstoff sind;

X Vinylen oder Azomethin ist;

A ein Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und

B = -N(R&sub6;)&sub2; oder

ist;

wobei

R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das mit einem Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Aralkyl, ein Aryl oder Pyridyl sein kann;

Ar ein Aryl oder Pyridyl ist; und

n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;

oder eines Säureadditionssalzes davon und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Exzipienten zur Herstellung eines kardiotonischen Medikaments zur Erhöhung der Herzförderleistung und des maximalen Differentialwerts im Linkskammerpuls.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei im Dihydropyridin-Derivat der Formel (I)

R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; gleich oder verschieden sind und ein Alkyl darstellen;

R&sub4; Wasserstoff ist;

R&sub5; Nitro, ein halogeniertes Alkyl oder Cyan ist;

R&sub6; ein Alkyl, ein Aralkyl oder ein Aryl ist;

R&sub7; ein Aryl ist;

Ar ein Aryl ist; und

n = 1 ist.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Dihydropyridin-Derivat aus 2-[p-(4-Benzhydrylpiperazino)phenyl]ethylmethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und 2-[p-(4-Benzhydrylpiperazino)phenyl]ethylmethyl-2,6-dimethyl-4-(4-cyan-2-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und ihren Säureadditionssalzen ausgewählt ist.

4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Dihydropyridin-Derivat aus 2-[p-(4-Benzhydrylpiperazino)phenyl]ethylmethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und 2-[p-(4-Benzhydrylpiperazino)phenyl]ethylmethyl-2,6-dimethyl-4-(4-cyan-2-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und ihren Hydrochloriden ausgewählt ist.

5. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Medikament für die Behandlung von Herzversagen geeignet ist.

6. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei X im Dihydropyridin-Derivat der Formel (I) Vinylen ist.

7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei es sich bei dem Dihydropyridin- Derivat um 2-[p-(4-Benzhydrylpiperazino)phenyl]ethylmethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Säureadditionssalz davon handelt.

8. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei es sich bei dem Dihydropyridin- Derivat um 2-[p-(4-Benzhydrylpiperazino)phenyl]ethylmethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Hydrochlorid davon handelt.

9. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das Medikament für die Behandlung von Herzversagen geeignet ist.