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DE69130029T2 - Verfahren zur Herstellung von N-3-(1H-Imidazol-1-yl)- phenyl-4-(substituierten)-2-pyrimidinaminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-3-(1H-Imidazol-1-yl)- phenyl-4-(substituierten)-2-pyrimidinaminen

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DE69130029T2
DE69130029T2 DE69130029T DE69130029T DE69130029T2 DE 69130029 T2 DE69130029 T2 DE 69130029T2 DE 69130029 T DE69130029 T DE 69130029T DE 69130029 T DE69130029 T DE 69130029T DE 69130029 T2 DE69130029 T2 DE 69130029T2
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Germany
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imidazol
phenyl
pyridinyl
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pyrimidinamine
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William Dennis Arlington Texas 76015 Dean
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Wyeth Holdings LLC
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American Cyanamid Co
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Description

    1. GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-4-(substituierten)- 2-pyrimidinaminen in großem Maßstab, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 2-Furanyl und 2-Thienyl.
    • 2. BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • Wie im US-Patent 4 788 195 geoffenbart, sind N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-4-(substituierte)-2-pyrimidinamin-Verbindungen bekannte Antiasthmatika. Dieses Patent offenbart auch ein Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen aus [3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-guanidin und einem geeigneten Enaminon.
  • Das Patent '195 beschreibt die Herstellung des Guanidins durch den Zusatz von 3-(1H-Imidazol-1-yl)-benzamin zu einer Lösung von HCl in Ethanol, den Zusatz von Cyanamid und Erwärmen. Dieses Verfahren zur Herstellung eines Guanidins durch das Um- · setzen des Mineralsäuresalzes eines Amins mit Cyanamid ist wohlbekannt (siehe J. Medicinal Chemistry, 1975, Bd. 18, Nr. 11, S. 1077-10883, und Synthesis, Sept. 1986, S. 777-779). Diese Literaturstellen offenbaren oder implizieren jedoch nicht die Steuerung des pH innerhalb irgendeines bestimmten Bereichs während der Reaktion von Amin, HCl und Cyanamid, um das Guanidin zu bilden.
  • Das Patent '195 beschreibt die Bildung der gewünschten N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-4-(substituierten)-2-pyrimidinamine durch das Umsetzen des rohen Guanidins ohne weitere Reinigung mit einem geeigneten Enaminon in Anwesenheit einer Base. Die gewünschten Produkte werden durch Ausfällungs- und Umkristallisationsschritte gewonnen. Beispiel 328 des US-Patents 4 788 195 beschreibt die Bildung von N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)- phenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinamin bei einer Ausbeute von 26%. Andere relevante Beispiele schließen 220, 231, 232 und 233 ein. Während diese beschriebenen Verfahren und Ausbeuten im Versuchsmaßstab noch annehmbar sind, wäre eine größere Ausbeute für ein Verfahren in großem Maßstab oder ein kommerzielles Verfahren wünschenswerter.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Nun wurde gefunden, daß verbesserte Ausbeuten an N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-4-(substituierten)-2-pyrimidin- aminen erhalten werden durch:
  • a) Steuern des pH zwischen 2 und 3,5 mit HCl-Gas während des Umsetzens von 3-(1H-Imidazol-1-yl)-benzamin mit Cyanamid, wobei [3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-guanidin gebildet wird; und
  • b) Umsetzen des so gebildeten [3-(1H-Imidazol-1-yl)- phenyl]-guanidins mit einem geeigneten Enaminon bei einem pH von 10,5 bis 11,5.
  • Bei der Bildung des [3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-guanidins wurde unerwartet gefunden, daß ein Produkt mit äußerst hoher Reinheit und in hoher Ausbeute erhalten wird, indem der pH während der gesamten Reaktion auf einem Wert zwischen 2 und 3,5 gehalten wird. Im Gegensatz dazu verwenden bekannte Verfahren eine festgelegte Menge an HCl, die mit dem Fortschreiten der Reaktion verbraucht wird und zu einer Erhöhung des pH führt. Ein derartiger erhöhter pH trägt aufgrund einer unvollständigen Reaktion zu schlechterer Ausbeute und Reinheit bei.
  • Bei der Bildung von N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-4-(substituierten)-2-pyrimidinaminen durch das Umsetzen des Guanidins mit einem Enaminon wurde unerwartet gefunden, daß bei einem optimalen pH-Bereich von 10,5 bis 11,5 das Produkt in signifikant höherer Ausbeute und Reinheit als bisher erhalten wird. Die Verbesserungen gemäß der vorliegenden Erfindung führten zu einer dreifachen Erhöhung der Ausbeute ohne die Notwendigkeit einer fraktionierten Kristallisation, zu einer Verringerung der Reaktionszeit von 3 Tagen auf 2 Tage und zur Herstellung eines reinen Produkts, wodurch die Notwendigkeit einer weiteren Reinigung entfällt.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Das folgende Schema I veranschaulicht das verbesserte Verfahren der vorliegenden Erfindung. In Schema I wird 3-(1H-Imidazol-1-yl)-benzamin (1) mit Cyanamid umgesetzt, wobei [3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-guanidindihydrochlorid (2) hergestellt wird, das mit dem Enaminon (3), 3-Dimethylamino-1-(2- pyridinyl)-2-propen-1-on, umgesetzt wird, um das Produkt (4), N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinamin, zu erzeugen. Schema I
  • Gemäß Schema I wird die Überführung von 3-(1H-Imidazol-1- yl)-benzamin (1) in [3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-guanidindihydrochlorid (2) mit 2 Äquivalenten festem Cyanamid in Ethanol durchgeführt, gefolgt vom Zusatz von gasförmigem Chlorwasserstoff auf pH 2 und sanftem Rückfluß auf einem Dampfbad während 5 Stunden. Der pH wird während des Rückflusses zwischen pH 2,0 und pH 3,5 gesteuert, indem der pH intermittierend gemessen und vorsichtig eine ausreichende Menge an gasförmigem Chlorwasser stoff zugesetzt wird, um den pH innerhalb des angegebenen Bereichs zu halten. Selbstverständlich sind andere Methoden zur Steuerung des pH für Fachleute leicht ersichtlich, und es ist vorgesehen, daß diese Methoden im Verfahren der Erfindung verwendbar sind. Diese Verbesserung führt zur Isolierung von reinem kristallinen [3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-guanidindihydrochlorid (2) in Ausbeuten von 75 bis 90%.
  • Das Umsetzen von 3-(1H-Imidazol-1-yl)-benzamin (1) unter Verwendung der in Beispiel 328 des US-Patents 4 788 195 beschriebenen Bedingungen mit Cyanamid führte nur zur Bildung von Mischungen von nicht umgesetztem (1) und des gewünschten Guanidinmonohydrochlorids als braunes Öl.
  • Bei der Verwendung des Verfahrens des US-Patents 4 788 195 führte das Umsetzen von [3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-guanidinmonohydrochlorid mit 3-Dimethylamino-1-(2-pyridyl)-2-propen-1- on, Kaliumcarbonat als Base und Methoxyethanol als Lösungsmittel zur Bildung schwarzer Nebenprodukte. Nun wurde gefunden, daß 3-Dimethylamino-1-(2-pyridyl)-2-propen-1-on in basischen oder neutralen Medien stabil ist, sich jedoch beim Aussetzen an Säuren rasch zersetzt. Ferner wurde gefunden, daß bei einem pH von 10,5 bis 11,5, vorzugsweise 11 bis 11,5, die gewünschten Produkte mit guter Ausbeute und Reinheit gebildet werden. Außerhalb dieses pH-Bereichs ist die Ausbeute wesentlich schlechter.
  • Dann wird das [3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-guanidindihydrochlorid (2) in am Rückfluß gehaltenem n-Propanol mit 2 Äquivalenten 10N Natriumhydroxid (pH 11) behandelt, gefolgt von einer äquivalenten Menge an 3-Dimethylamino-1-(2-pyridyl)-2- propen-1-on (3). Nach 18 h Rückfluß ist die Reaktion abgeschlossen, und das gewünschte Produkt, N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)- phenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (4), wird frei von Zersetzungsprodukten isoliert. Die Reinigung des Rohmaterials wird durch Aufschlämmen des Produkts in Wasser durchgeführt, um jegliche anorganischen Stoffe zu entfernen. Die Verwendung der obigen Verbesserungen ermöglicht die Herstellung von N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-4-(2-pyridinyi)-2-pyrimidinamin (4) bei einer gesamten Ausbeute von 65 bis 75%, bezogen auf 3-(1H-Imidazol-1-yl)-benzamin (1), verglichen mit einer gesamten Ausbeute von 25 bis 30%, die unter Verwendung des Verfahrens in Beispiel 328 des US-Patents 4 788 195 erhalten wird.
  • Andere Enaminone (3) als 3-Dimethylamino-1-(2-pyridyl)-2- propen-1-on können mit ähnlichen Ergebnissen verwendet werden. Als Beispiele können die folgenden Enaminone im Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden:
  • 3-Dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-on,
  • 3-Dimethylamino-1-(4-pyridyl)-2-propen-1-on,
  • 3-Dimethylamino-1-(2-furyl)-2-propen-1-on,
  • 3-Dimethylamino-1-(2-thienyl)-2-propen-1-on.
    • Beispiel 1: [3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-guanidindihydrochlorid (2)
  • 160 g 3-(1H-Imidazol-1-yl)-benzamin (1) werden in 1 l heißem absoluten Ethanol gelöst. Trockenes Chlorwasserstoffgas wird in die heiße Lösung bis auf pH 3 geperlt, 42 g festes Cyanamid werden zugesetzt, und die Lösung wird 5 min lang erhitzt (pH 4). Der pH wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas auf pH 3 zurückgebracht, 42 g festes Cyanamid werden zugesetzt, die Reaktionsmischung wird auf einem Dampfbad 5 h lang erhitzt, weitere 6 g festes Cyanamid werden zugesetzt, und die Reaktion wird 1,5 h lang fortgesetzt. Der pH wird während der gesamten Reaktion überwacht und durch den Zusatz von trockenem Chlorwasserstoffgas zwischen pH 2,5 und 3,0 gehalten. Die heiße Reaktionsmischung wird filtriert und der gesammelte Feststoff mit drei 200 ml Portionen heißem Ethanol gewaschen, gefolgt von 500 ml Diethylether. Der kristalline Feststoff wird über Nacht luftgetrocknet, wobei 205 g (86% Ausbeute) gewünschtes Produkt als Dihydrochlorid erhalten werden, Fp. 252-254ºC.
    • Beispiel 2: N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-4-(2-pyridinyl)-2- pyrimidinamin (4)
  • 13,7 g [3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-guanidindihydrochlorid (2) von Beispiel 1, 8,8 g 3-Dimethylamino-1-(2-pyridyl)-2- propen-1-on (3), 50 ml n-Propanol und 10 ml 10N Natriumhydroxid werden 18 h lang am Rückfluß gehalten. Die Reaktion wird mit 50 ml n-Propanol verdünnt und filtriert. Der gesammelte gelbe Feststoff wird in 300 ml Wasser 0,5 h lang gerührt, filtriert und mit 50 ml n-Propanol gewaschen, gefolgt von 100 ml Diethylether. Der Feststoff wird über Nacht luftgetrocknet, wobei 13,4 g (85 %) des gewünschten Produkts erhalten werden, Fp. 210-211ºC. Die gesamte Ausbeute gemäß diesem Verfahren beträgt 73 %.
    • Beispiele 3 bis 6: Effekt des pH auf das Umsetzen von [3-(1H-midazol-1-yl)-phenyl]-guanidindihydrochlorid (2) mit -3-Dimethylamino-1-(2-pyridyl)-2-propen-1-on (3)
  • Das Umsetzen von 0,01 mol [3-(1H-midazol-1-yl)-phenyl]- guanidindihydrochlorid (2) mit 0,01 mol 3-Dimethylamino-1-(2- pyridyl)-2-propen-1-on (3) wird untersucht, um den Effekt des pH der Reaktion auf die Ausbeute und Reinheit des Produkts, N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (4), zu bestimmen. Zwei Basen werden verwendet, festes Kaliumcarbonat und 10N wässeriges Natriumhydroxid. Alle Reaktionen werden in n-Propanol am Rückfluß während ungefähr vierundzwanzig (24) Stunden durchgeführt. Die Produkte werden isoliert, indem die jegliche ausgefällten Feststoffe enthaltende Reaktionsmischung in Wasser abgeschreckt wird, gefolgt von Filtration. Diese filtrierten Feststoffe werden in Wasser resuspendiert, um anorganische Salze zu entfernen, filtriert und luftgetrocknet, um die Endprodukte zu ergeben. Die Ergebnisse dieser Versuche werden in Tabelle I gezeigt. Im Fall der Reaktionen bei pH = 11 (Beispiele 3 und 5) wird ein reines Produkt unter Verwendung entweder von Kaliumcarbonat oder 10N Natriumhydroxid isoliert. Mit Bezugnahme auf Tabelle I funktionierte 10N Natriumhydroxid besser als Kaliumcarbonat, wie aus den Ausbeuten und Schmelzpunkten der Produkte hervorgeht. Bei pH = 9 (Beispiel 4, NaOH) wird eine geringe Ausbeute eines dunkelgrauen Feststoffs erhalten, und bei pH = 12 (Beispiel 6) werden nur wasserlösliche Produkte gebildet. Bei pH 12 konnten keine Produkt isoliert werden, die N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinamin ähnlich sind. Diese Versuche zeigen eindeutig, daß es ungeachtet der verwendeten Base für diese Reaktion einen optimalen pH Bereich von 10,5 bis 11,5 gibt. TABELLE I
  • * gelbes kristallines Material
  • ** dunkelgrauer Feststoff
    • Beispiel 7: N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-4-(3-pyridinyl)-2- pyrimidinamin
  • 2,73 g [3-(1H-midazol-1-yl)-phenyl]-guanidindihydrochlorid (2) von Beispiel I, 1,76 g 3-Dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2- propen-1-on, 25 ml n-Propanol und 2 Äquivalente (2 ml) lON NaOH bei pH 11 werden vierundzwanzig (24) Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Produkte werden isoliert, indem die jegliche ausgefällten Feststoffe enthaltende Reaktionsmischung in Wasser abgeschreckt wird, gefolgt von Filtration. Diese filtrierten Feststoffe werden in Wasser resuspendiert, um anorganische Salze zu entfernen, filtriert und luftgetrocknet, um 2,1 g (67% Ausbeute) des gewünschten Produkts zu ergeben, Fp. 95-120ºC.
    • Beispiel 8: N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-4-(4-pyridinyl)-2- pyrimidinamin
  • 2,73 g [3-(1H-midazol-1-yl)-phenyl]-guanidindihydrochlorid (2) von Beispiel I, 1,76 g 3-Dimethylamino-1-(4-pyridyl)-2- propen-1-on, 25 ml n-Propanol und 2 Äquivalente (2 ml) 10N NaOH bei pH 11 werden vierundzwanzig (24) Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Produkte werden isoliert, indem die jegliche ausgefällten Feststoffe enthaltende Reaktionsmischung in Wasser abgeschreckt wird, gefolgt von Filtration. Diese filtrierten Feststoffe werden in Wasser resuspendiert, um anorganische Salze zu entfernen, filtriert und luftgetrocknet, um 2,2 g (70% Ausbeute) des gewünschten Produkts zu ergeben, Fp. 244-245ºC.
    • Beispiel 9: 4-(2-Furanyl)-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)-phenyl]-2- -pyrimidinamin
  • 2,73 g [3-(1H-midazol-1-yl)-phenyl]-guanidindihydrochlorid (2) von Beispiel I, 1,6 g 3-Dimethylamino-1-(2-furyl)-2-methyl- 2-propen-1-on, 25 ml n-Propanol und 2 Äquivalente (2 ml) 10N NaOH bei pH 11 werden vierundzwanzig (24) Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Produkte werden isoliert, indem die jegliche ausgefällten Feststoffe enthaltende Reaktionsmischung in Wasser abgeschreckt wird, gefolgt von Filtration. Diese filtrierten Feststoffe werden in Wasser resuspendiert, um anorganische Salze zu entfernen, filtriert und luftgetrocknet, um 1,35 g (44,5% Ausbeute) des gewünschten Produkts zu ergeben, Fp. 175-178ºC.
    • Beispiel 10: N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-4-(2-thienyl)-2- pyrimidinamin
  • 2,73 g [3-(1H-midazol-1-yl)-phenyl]-guanidindihydrochlorid (2) von Beispiel I, 1,81 g 3-Dimethylamino-1-(2-thienyl)-2- propen-1-on, 25 ml n-Propanol und 2 Äquivalente (2 ml) 10N NaOH bei pH 11 werden vierundzwanzig (24) Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Produkte werden isoliert, indem die jegliche ausgefällten Feststoffe enthaltende Reaktionsmischung in Wasser abgeschreckt wird, gefolgt von Filtration. Diese filtrierten Feststoffe werden in Wasser resuspendiert, um anorganische Salze zu entfernen, filtriert und luftgetrocknet, um 1,0 g (31,3% Ausbeute) des gewünschten Produkts zu ergeben, Fp. 192-194ºC.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)- phenyl]-4-(substituiertem)-2-pyrimidinamin, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 2-Furanyl und 2-Thienyl, welches Verfahren umfaßt:
(A) Umsetzen von 3-(1H-Imidazol-1-yl)-benzamin mit Cyanamid und einer Halogensäure, während der pH der Reaktion zwischen pH 2 und 3,5 gesteuert wird, und Gewinnen von [3-(1H-Imidazol-1- yl)-phenyl]-guanidindihydrochlorid; und
(B) Umsetzen des so gewonnenen [3-(1H-Imidazol-1-yl)- phenyl]-guanidindihydrochlorids mit einem 3-Dimethylamino-1- (substituierten)-2-propen-1-an und einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei einem pH von 10,5 bis 11,5, und Gewinnen von N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-4-(substituiertem)-2- pyrimidinamin.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem Schritt (B) bei einem pH von 11 durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Halogensäure Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff umfaßt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, bei welchem die Halogensäure gasförmigen Chlorwasserstoff umfaßt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Base lON NaOH umfaßt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das [3-(1H-Imidazol- 1-yl)-phenyl]-guanidindihydrochlorid durch Filtration gewonnen wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem N-[3-(1H-Imidazol-1- yl)-phenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinamin hergestellt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem N-[3-(1H-Imidazol-1- yl)-phenyl]-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin hergestellt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem N-[3-(1H-Imidazol-1- yl)-phenyl]-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin hergestellt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem N-[3-(1H-Imidazol-1- yl)-phenyl]-4-(2-furanyl)-2-pyrimidinamin hergestellt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem N-[3-(1H-Imidazol-1- yl)-phenyl]-4-(2-thienyl)-2-pyrimidinamin hergestellt wird.
DE69130029T 1990-04-25 1991-02-27 Verfahren zur Herstellung von N-3-(1H-Imidazol-1-yl)- phenyl-4-(substituierten)-2-pyrimidinaminen Expired - Fee Related DE69130029T2 (de)

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