DE69127260T2

DE69127260T2 - Therapeutische heterocyclische verbindungen

Info

Publication number: DE69127260T2
Application number: DE69127260T
Authority: DE
Inventors: Robert Charles Beckenham Kent Br3 3Bs Glen; Alan Peter Beckenham Kent Br3 3Bs Hill; Graeme Richard Beckenham Kent Br3 3Bs Martin; Alan Duncan Beckenham Kent Br3 3Bs Robertson
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1990-06-07
Filing date: 1991-06-06
Publication date: 1997-12-04
Anticipated expiration: 2011-06-07
Also published as: DE69132691D1; US5466699A; LT3264B; SI21560A; FI960155A0; HUT62289A; YU48855B; PT97888B; EP0486666A1; CA2064815C; NZ238424A; WO1991018897A1; SA05260104B1; KR920702359A; FI920503A0; DE69132691T2; SI21560B; HRP940524B1; DE19775091I2; IL98392A

Description

Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, ihre Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Formulierungen und ihre Verwendung in der Medizin, insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Migräne.
In Säugern sind sowohl in der Peripherie als auch im Gehirn Rezeptoren identifiziert worden, welche die Wirkungen von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) vermitteln. Nach der in einem kürzlich erschienenen Artikel (Bradley et al., Neuropharmac. 25, 563 (1986) vorgeschlagenen Klassifizierung und Nomenklatur können diese Rezeptoren in drei Haupttypen unterteilt werden, nämlich "5-HT&sub1;-ähnliche", 5-HT&sub2; und 5-HT&sub3;. Als 5-HT-Agonisten oder -Antagonisten für therapeutische Zwecke sind verschiedene Verbindungsklassen vorgeschlagen worden, die jedoch nicht immer für einen bestimmten Typ des 5-HT-Rezeptors spezifisch sind. Das europäische Patent 0313397 beschreibt eine Klasse von 5-HT- Agonisten, die für einen bestimmten Typ des "5-HT&sub1;- ähnlichen Rezeptors spezifisch sind und wirksame therapeutische Mittel zur Behandlung von klinischen Zuständen sind, bei denen ein selektiver Agonist dieses Rezeptortyps angezeigt ist. Beispielsweise vermittelt der in Frage stehende Rezeptor die Vasokonstriktion im Karotisgefäßbett und modifiziert dadurch die Durchblutung darin. Die in der europäischen Patentschrift beschriebenen Verbindungen sind daher zur Behandlung oder zur Prophylaxe von Zuständen vorteilhaft, bei denen eine Vasokontriktion des Karotisgefäßbetts angezeigt ist, beispielsweise Migräne, ein Zustand, der mit der übermäßigen Erweiterung des Karotisgefäßsystems verbunden ist. Der Rahmen der früheren Anmeldung umfaßt jedoch als Zielgewebe ein beliebiges Gewebe, in dem durch "5-HT&sub1;-ähnliche" Rezeptoren des oben angegebenen Typs Wirkungen vermittelt werden.
EP-A-354777 beschreibt eine Klasse von Verbindungen mit einer Indol-Ringstruktur, die in Position 3 durch eine Piperidin-Gruppe und in Position 5 durch eine 2-Sulfonylaminoethyl-Gruppe, d.h. eine Sulfonamat-Gruppe, substituiert ist. Diese Indol-Derivate sind Agonisten des 5-HT&sub1;- ähnlichen Rezeptors.
Eine breitere Klasse von Indol-Derivaten ist in EP-A-303506 beschrieben. Diese Verbindungen sind in Position 3 des Indol-Rings durch eine Piperidin- oder l,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl-Gruppe substituiert und in Position 5 durch eine Sulfonamid- oder Carboxamid-Gruppe. Sie sollen ebenfalls Agonisten des 5-HT&sub1;-ähnlichen Rezeptors sein.
GB-A-2186874 beschreibt Indol-Derivate die in Position 3 durch eine Aminoalkyl-Gruppe und in Position 5 durch eine Sulfonamid- oder Carboxamid-Gruppe substituiert sind. Diese Verbindungen sollen eine selektive Wirkung als Vasokonstriktoren haben.
Es wurde nun eine weitere Klasse von Verbindungen gefunden, die außergewöhnliche Agonisten des "5-HT&sub1;-ähnlichen" Rezeptors sind und nach der oralen Verabreichung ausgezeichnet absorbiert werden. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen für bestimmte medizinische Anwendungen besonders nützlich, und zwar in bemerkenswerter Weise zur Prophylaxe und Behandlung von Migräne, Histaminkopfschmerz und Kopfschmerz, der mit Gefäßerkrankungen verbunden ist, welche nachstehend gemeinsam als "Migräne" bezeichnet werden.
Nach dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird daher die Verbindung N,N-Dimethyl-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl-methyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin in ihrer (5)- oder (R) -Form oder in Form eines Gemisches daraus in beliebigen Verhältnissen oder in Form eines physiologisch akzeptablen Salzes, Solvates oder physiologisch funktionellen Derivats davon bereitgestellt. Die Salze und Solvate dieser Verbindungen, beispielsweise die Maleathydrate, sind besonders bevorzugt.
Physiologisch akzeptable Salze sind besonders für medizinische Anwendungen geeignet, weil sie eine größere Löslichkeit in Wasser haben als die Mutter-, d.h. basischen Verbindungen. Diese Salze müssen natürlich ein physiologisch akzeptables Anion haben. Geeignete physiologisch akzeptable Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die von Essig-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Äpfel-, Malein-, Fumar-, Citronen-, Schwefel-, Milch- oder Weinsäure stammenden. Die Succinat- und Chloridsalze sind für medizinische Zwecke besonders bevorzugt. Salze mit einem physiologisch nicht akzeptablen Anion liegen als nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von physiologisch akzeptablen Salzen und/oder zur Verwendung in nicht-therapeutischen, beispielsweise Invitro-Situationen, im Rahmen der Erfindung.
Nach einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine oben definierte Verbindung nach der Erfindung oder ein physiologisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zur Verwendung als therapeutisches Mittel, insbesondere als Agonist für den "5-HT&sub1;- ähnlichen" Rezeptor, beispielsweise als Karotis- Vasokonstriktor zur Prophylaxe und zur Behandlung von Migräne, bereitgestellt. Wie angegeben, liegen jedoch für die vorliegenden Verbindungen auch andere Zielorgane als das Karotisgefäßsystem im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die zur Erzielung der erwünschten biologischen Wirkung erforderliche Menge an einer oben definierten Verbindung der Erfindung oder eines Salzes oder Solvats davon ist von einer Anzahl von Faktoren abhängig, beispielsweise der konkreten Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Verabreichungsweise und dem Empfänger. Es kann davon ausgegangen werden, daß eine typische Tagesdosis zur Behandlung der Migräne im Bereich von 0,01 bis 5 mg/Körpergewicht liegt. Dosiereinheiten können 1 bis 100 mg einer oben definierten Verbindung der Erfindung enthalten. Beispielsweise können Ampullen zur Injektion 1 bis 10 mg enthalten, und oral verabreichbare Dosiereinheit-Formulierungen wie Tabletten oder Kapseln können 1 bis 100 mg enthalten. Die Dosiereinheiten können einmal oder mehrmals am Tag verabreicht werden, und zwar separat oder in Form eines vielfachen davon. Es kann davon ausgegangen werden, daß eine intravenöse Dosis im Bereich von 0,01 bis 0,15 mg/kg liegt und typischerweise als Infusion mit 0,0003 bis 0,15 mg/kg/min verabreicht wird. Für diesen Zweck geeignete Infusionslösungen können 0,01 bis 10 mg/ml enthalten.
Wenn die wirksame Verbindung ein Salz oder ein Solvat einer Verbindung der Erfindung ist, bezieht sich die Dosis auf das Kation (für Salze) oder auf die unsolvatisierte Verbindung.
Es ist selbstverständlich, daß im nachstehenden Bezugnahmen auf "Verbindung(en) der Erfindung" oben definierte Verbindungen der Erfindung, physiologisch akzeptable Salze und Solvate davon umfassen.
Nach einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung werden daher pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Erfindung und/oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Arzneimittelträger enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur Prophylaxe oder zur Behandlung von klinischen Zuständen verwendet werden, bei denen ein Agonist des "5-HT&sub1;-ähnlichen" Rezeptors angezeigt ist, beispielsweise Migräne. Der Träger muß für den Empfänger pharmazeutisch akzeptabel sein und muß mit den anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung verträglich sein, d.h. darf keine nachteilige Wirkung darauf ausüben. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein und wird vorzugsweise mit mindestens einer Verbindung der Erfindung in Form einer Dosiereinheit-Formulierung formuliert, beispielsweise in Form einer Tablette, die 0,05 bis 95 Gew.-% des Wirkstoffes enthalten kann. Es können auch andere physiologisch aktive Inhaltsstoffe in die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung eingeführt werden, wenn dies erwünscht ist.
Mögliche Formulierungen umfassen solche, die zur oralen, sublingualen, bukkalen, parenteralen (beispielsweise subkan, intramuskulär oder intravenös), rektalen, topischen und intranasalen Verabreichung geeignet sind. Das für einen bestimmten Patienten am meisten geeignete Mittel zur Verabreichung wird von der Art und der Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der wirksamen Verbindung abhängen, wobei aber die orale Verabreichung, sofern möglich, bevorzugt ist.
Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen können als diskrete Einheiten bereitgestellt werden, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Oblatenkapseln oder Pastillen, die jeweils eine vorbestimmte Menge an der wirksamen Verbindung enthalten, in Form von Pulvern oder Granalien, in Form von Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten oder in Form von Öl-in-Wasseroder Wasser-in-Öl-Emulsionen.
Zur sublingualen oder bukkalen Verabreichung geeignete Formulierungen sind beispielsweise Pastillen, welche die wirksame Verbindung und typischerweise eine aromatisierte Grundlage, beispielsweise Zucker und Gummi arabicum oder Tragantgummi, enthalten, und Pastillen, welche die wirksame Verbindung in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Gummi arabicum enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen enthalten typischerweise sterile wäßrige Lösungen, welche eine vorbestimmte Konzentration an der wirksamen Verbindung enthalten, wobei die Lösung vorzugsweise mit dem Blut des betreffenden Empfängers isoton ist. Obwohl derartige Lösungen vorzugsweise intravenös verabreicht werden, können sie auch durch subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
Zur rektalen Verabreichung geeignete Formulierungen werden vorzugsweise in Form von Dosiereinheit-Suppositorien bereitgestellt, die den Wirkstoff und einen oder mehrere feste Träger, welche die Grundlage des Suppositoriums bilden, beispielsweise Kakaobutter, aufweisen.
Zur topischen oder intranasalen Anwendung geeignete Formulierungen umfassen Salben, Cremes, Lotionen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole und Öle. Geeignete Träger für derartige Formulierungen umfassen Rohvaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen daraus. Der Wirkstoff ist in derartigen Formulierungen typischerweise in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% enthalten.
Die Formulierungen der Erfindung können nach einem beliebigen geeigneten Verfahren hergestellt werden, typischerweise indem die wirksame(n) Verbindung(en) mit Flüssigkeiten oder feinverteilten festen Trägern oder beiden in den erforderlichen Verhältnissen homogen und innig vermischt werden, worauf, falls dies erforderlich ist, das sich ergebende Gemisch in die gewünschte Form gebracht wird.
Beispielsweise kann eine Tablette hergestellt werden, indem das innige Gemisch, welches ein Pulver oder Granalien des Wirkstoffs und einen oder mehrere fakultative Inhaltsstoffe, beispielsweise ein Bindemittel, Schmiermittel, inertes Verdünnungsmittel oder grenzflächenaktives Dispersionsmittel, enthält, verdichtet wird, oder indem ein inniges Gemisch aus dem pulverisierten Wirkstoff und einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel formgepreßt wird.
Wäßrige Lösungen zur parenteralen Verabreichung werden typischerweise hergestellt, indem die wirksame Verbindung in ausreichend Wasser gelöst wird, so daß sich die gewünschte Konzentration ergibt, und dann die sich ergebende Lösung steril und isoton gemacht wird.
Somit wird nach einem vierten Aspekt der vorliegenden -Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustandes, bei dem ein Agonist des "5-HT&sub1;-ähnlichen" Rezeptors angezeigt ist, beispielsweise Migräne, angegeben.
Nach einem fünften Aspekt der Erfindung können Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (II) (isoliert oder in situ - unten):
wobei n 1 und W eine Gruppe
ist und das chirale Zentrum * in seiner (S)- oder (R)-Form oder in Form eines Gemisches daraus in beliebigen Verhältnissen vorliegt, mit einer Verbindung der Formel
oder einer Carbonyl-geschützten Form davon, beispielsweise dem Dimethyl- oder Diethylacetal, wobei L eine geeignete Austrittsgruppe, beispielsweise Chlor, oder eine geschützte Amino-Gruppe, die jeweils in situ in eine Amino-Gruppe oder eine Dimethylamino-Gruppe umgewandelt werden kann, oder -NR¹R² ist, wobei R¹ und R² jeweils Methyl oder Wasserstoff sind, umgesetzt wird. Die Umsetzung wird typischerweise durchgeführt, indem die Verbindungen in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol/Wasser, verdünnte Essigsäure, oder Wasser in Gegenwart eines sauren Ionenaustauscherharzes, beispielsweise "Amberlyst 15", unter Rückfluß erhitzt werden.
Zur Umwandlung von Verbindungen, bei denen R¹ und R² Wasserstoff sind, in entsprechende Verbindungen der Erfindung, bei denen R¹ und R² jeweils Methyl sind, können Standard-N- Alkylierungsverfahren angewendet werden.
Verbindungen der Erfindung können aus der entsprechenden Verbindung, bei der R¹=R²=H ist, durch Verfahren zur N,N- Dialkylierung, die dem Fachmann gut bekannt sind, hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung mit dem entsprechenden Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionssystems, beispielsweise Natriumcyanoborhydrid/Essigsäure, in einem polaren Lösungsmittel wie Methanol.
Hydrazine der Formel (II) können aus dem entsprechenden Anilin der Formel (IV):
wobei n und W wie oben definiert sind, durch Diazotierung und sich anschließende Reduktion hergestellt werden. Die Diazotierung wird typischerweise unter Verwendung von Natriumnitrit/k.HCl durchgeführt, worauf das sich ergebende Diazo-Produkt in situ unter Verwendung von beispielsweise Zinn(II)-chlorid/k.HCl reduziert wird. Das sich ergebende Hydrazin kann isoliert werden oder in situ in eine Verbindung der Erfindung umgewandelt werden.
Aniline der Formel (IV) können durch Reduktion der entsprechenden p-Nitro-Verbindung der Formel (V):
wobei n und W wie oben definiert sind, hergestellt werden, und zwar typischerweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Pd/C in einem polaren Lösungsmittel wie einem angesäuerten Gemisch aus Ethanol, Wasser und Ethylacetat.
Aniline der Formel (IV), bei denen W wie oben definiert ist, können ferner durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (XXXIII):
in der n 1 und X Sauerstoff und R&sup4; -CO&sub2;R&sup5; ist, wobei R&sup5; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, hergestellt werden, und zwar typischerweise durch Erhitzen in Gegenwart einer Base wie Natriummethoxid.
Verbindungen der Formel (XXXIII) können durch Reduktion eines entsprechenden C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylesters unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid in einem polaren Lösungsmittel wie Ethanol/Wasser bei 0ºC hergestellt werden. Der Ester kann hergestellt werden, indem die entsprechende Carbonsäure beispielsweise unter Verwendung des geeigneten Alkohols und HCl verestert wird oder indem die entsprechende p-Nitro-Verbindung beispielsweise durch katalytische Hydrierung reduziert wird. Sowohl die Säure als auch die p- Nitro-Verbindung können aus der entsprechenden p-Nitroaminosäure hergestellt werden, und zwar die Säure durch n- Alkoxycarbonylierung unter Verwendung von beispielsweise R&sup5;OCOCl, wobei R&sup5; wie oben definiert ist, mit sich anschließender Reduktion der Nitro-Gruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, oder durch Reduktion der Nitro-Gruppe und sich anschließende N-Alkoxycarbonylierung, und die p-Nitro-Verbindung durch N-Alkoxycarbonylierung (wie bei der Säure) mit sich anschließender Veresterung, beispielsweise unter Verwendung des geeigneten Alkohols und HCl, oder durch Veresterung und sich anschließende N- Alkoxycarbonylierung. Die p-Nitroaminosäure ist im Handel erhältlich oder kann aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt oder aus der chemischen Literatur verfügbar sind, beispielsweise durch p-Nitrierung der entsprechenden Aminosäure unter Verwendung von beispielsweise k.H&sub2;SO&sub4;/k.HNO&sub3; bei 0ºC.
p-Nitro-Verbindungen der Formel (V) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (VI):
wobei n und X wie oben definiert sind und R Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel (VII):
wobei Y Sauerstoff ist und L und L', die gleich oder voneinander verschieden sein können, geeignete Austrittsgruppen sind, beispielsweise Chlor, Ethoxy, Trichlormethyl, Trichlormethoxy oder Imidazolyl, umgesetzt wird, beispielsweise im Fall L=L'=Chlor in einem unpolaren Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kaliumhydroxid.
Verbindungen der Formel (VI) können hergestellt werden, indem der Ring einer Verbindung der Formel (V), wobei n und W wie oben definiert sind, geöffnet wird, beispielsweise durch Erhitzen unter Rückfluß in 2 N wäßriger KOH.
Verbindungen der Formel (VI) können hergestellt werden, indem die entsprechende Carbonsäure verestert wird, und zwar typischerweise durch Behandlung mit Thionylchlorid in einem geeigneten Alkohol und bei -10ºC, worauf sich die Reduktion des Esters unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid in einem polaren Lösungsmittelsystem wie Ethanol/Wasser bei 0ºC anschließt. Die Säure ist im Handel erhältlich oder kann aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt oder aus der chemischen Literatur verfügbar sind, beispielsweise durch p-Nitrierung der entsprechenden Aminosäure unter Verwendung von beispielsweise k.H&sub2;SO&sub4;/k.HNO&sub3; bei 0ºC.
Verbindung der Formel (III) und (VII) sind im Handel erhältlich oder können aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt oder aus der chemischen Literatur verfügbar sind.
p-Nitro-Verbindungen der Formel (V) können ferner durch p- Nitrierung einer Verbindung der Formel (XXXVI):
wobei n und W wie oben definiert sind, unter beispielsweise Verwendung von k.H&sub2;SO&sub4;/k.HNO&sub3; bei 0ºC hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XXXVI) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XXXVII):
wobei n, R und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VII), wobei Y, L und L' wie oben definiert sind, umgesetzt wird, und zwar typischerweise in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kaliumhydroxid und in einem unpolaren Lösungsmittel wie Toluol.
Verbindungen der Formel (XXXVII) können hergestellt werden, indem die entsprechenden Nitro-Verbindungen reduziert werden, und zwar typischerweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Pd/C in einem polaren Lösungsmittel wie Ethanol. Die Nitro- Verbindung, welche der Verbindung der Formel (XXXVII) entspricht, kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XXIV):
wobei n wie oben definiert ist, mit Paraformaldehyd in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie DMF in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriummethoxid bei 0ºC umgesetzt wird, oder indem die entsprechende Carbonsäure verestert wird, typischerweise durch Behandlung mit Thionylchlorid und einem geeigneten Alkohol bei -10ºC, worauf die Ester-Gruppe unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid in einem polaren Lösungsmittelsystem wie Ethanol/Wasser bei 0ºC reduziert wird.
Die Verbindung der Formel (XXIV) und die Säure sind im Handel erhältlich oder können aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt oder aus der chemischen Literatur verfügbar sind.
Verbindungen der Erfindung können ferner hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XV):
in der n, R und X wie oben definiert sind und Z eine Gruppe -CH&sub2;CH&sub2;NR¹R² ist, wobei R¹ und R² jeweils Methyl sind, mit einer Verbindung der Formel (VII), wobei Y, L und L' wie oben definiert sind, umgesetzt wird, und zwar beispielsweise im Fall L=L'=Ethoxy durch Erhitzen in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat.
Verbindungen der Formel (XV) können durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäure hergestellt werden, und zwar typischerweise durch Behandlung mit Thionylchlorid und einem geeigneten Alkohol bei -10ºC, worauf sich die Reduktion des Esters unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid in einem polaren Lösungsmittelsystem wie Ethanol/Wasser bei 0ºC anschließt. Die Säure kann durch Öffnung des Rings einer Verbindung der Formel (XVI):
wobei n, R und Z wie oben definiert sind und R&sup6; Wasserstoff oder Benzyl ist, hergestellt werden, nämlich typischerweise durch Erhitzen unter Rückfluß in Wasser in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Bariumhydroxid.
Verbindungen der Formel (XVI) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XVII):
wobei n, R, R&sup6; und Z wie oben definiert sind, reduziert wird, und zwar typischerweise durch katalytische Hydrierung unte Verwendung von beispielsweise Pd/C in einem polaren Lösungsmittelsystem wie Ethanol/Wasser. Alternativ kann ein enantioselektives Reaktionsmittel wie Rh(cod) (dipamp)&spplus;BF&sub4;&supmin; (JCS, Chem. Comm. 275 (1991)) zur Reduktion der Doppelbindung verwendet werden, wodurch ein chirales Zentrum in Position 4 des Dioxoimidazol-Rings eingeführt wird.
Verbindungen der Formel (XVII) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XVIII):
wobei n und Z wie oben definiert sind, in dem Fall, in dem R&sup6; Wasserstoff sein soll, mit einer Verbindung der Formel (X):
wobei R wie oben definiert ist, umgesetzt wird, und zwar typischerweise durch Erhitzen in Eisessig in Gegenwart von Ammoniumacetat.
Verbindungen der Formel (XVIII) können durch Reduktion/Hydrolyse des entsprechenden Nitrils hergestellt werden, typischerweise unter Verwendung von Raney-Nickel und Natriumhypophosphit in einem Gemisch aus Wasser, Essigsäure und Pyridin.
Verbindungen der Formel (XVI), bei denen R&sup6; Benzyl und Z wie oben definiert ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XXXV):
wobei n und R wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III), wobei L wie oben definiert ist, umgesetzt wird, und zwar typischerweise unter Anwendung der oben für die Umsetzung von (II) mit (III) beschriebenen Reaktionsbedingungen.
Hydrazine der Formel (XXXV) können aus dem entsprechenden Anilin hergestellt werden, typischerweise unter Anwendung der oben zur Umwandlung von (IV) in (II) beschriebenen Reaktionsbedingungen. Das Anilin kann aus der entsprechenden p-Nitro-Verbindung durch Reduktion hergestellt werden, typischerweise unter Anwendung der oben zur Umwandlung von (V) in (IV) beschriebenen Reaktionsbedingungen. Die p-Nitro-Verbindung kann hergestellt werden, indem die entsprechende p-Nitroaminosäure mit Benzylisocyanat in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kaliumhydroxid in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser umgesetzt wird. Die p-Nitroaminosäure ist im Handel erhältlich oder kann aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt oder aus der chemischen Literatur verfügbar sind, beispielsweise durch p-Nitrierung der entsprechenden Aminosäure unter Verwendung von beispielsweise k.H&sub2;SO&sub4;/k.HNO&sub3; bei 0ºC.
Verbindungen der Formel (XV) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XX):
wobei n, X und Z wie oben definiert sind, reduziert wird, und zwar typischerweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Pd/C in einem polaren Lösungsmittel wie Ethanol.
Verbindungen der Formel (XX) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XXI):
wobei n und Z wie oben definiert sind, mit Paraformaldehyd in einem aprotischen Lösungsmittel wie DMF in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriummethoxid bei 0ºC umgesetzt wird.
Verbindungen der Formel (XXI) können aus einer Verbindung der Formel (XXXIX):
wobei n und Z wie oben definiert sind, beispielsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid und 40%igem (G/V) wäßrigen NaOH in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril bei 0ºC hergestellt werden. Verbindungen der Formel (XXXIX) können aus einer Verbindung der Formel (XVIII), wobei n und Z wie oben definiert sind, durch Behandlung mit Nitromethan in Gegenwart von Ammoniumacetat hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können ferner aus einer Verbindung der Formel (XXXI):
wobei n und W wie oben definiert sind, nach Verfahren hergestellt werden, die den Fachmann bekannt oder aus der chemischen Literatur verfügbar sind, beispielsweise durch Behandlung mit (COL)&sub2;, wobei L eine geeignete Austrittsgruppe, beispielsweise Chlor, ist, so daß sich die entsprechende 3-COCOL-Verbindung ergibt, die dann mit HNR¹R², wobei R¹ und R² wie oben definiert sind, behandelt werden und unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden kann. Alternativ kann die Verbindung der Formel (XXXI) mit CH&sub2;O/KCN unter Erhalt der entsprechenden 3-Cyanomethyl-Verbindung behandelt werden, die dann katalytisch über Raney-Nickel in Gegenwart des oben definierten HNR¹R² hydriert werden kann.
Die oben erwähnte 3-Cyanomethyl-Verbindung kann ferner hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XXXX):
wobei n und W wie oben definiert sind, cyclisiert wird, und zwar typischerweise durch Erhitzen unter Rückfluß in einem aprotischen Lösungsmittel wie Chloroform in Gegenwart von Polyphosphatester.
Verbindungen der Formel (XXXX) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (II), wobei n und W wie oben definiert sind, mit 3-Cyanopropanal oder einer Carbonyl-geschützten Form davon, beispielsweise dem Diethylacetal, umgesetzt wird, und zwar typischerweise in einer wäßrigen Säure wie beispielsweise verd. HCl.
Verbindungen der Formel (XXXI) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XXXII):
wobei n und W wie oben definiert sind, reduziert wird, und zwar typischerweise durch Erhitzen mit Raney-Nickel in einem plaren Lösungsmittel wie IPA.
Verbindungen der Formel (XXXII) können hergestellt werden, indem ein Hydrazin der Formel (II), wobei n und W wie oben definiert sind, mit Phenylthioacetaldehyd oder einer Carbonyl-geschützten Form davon, beispielsweise dem Diethylacetal, in einem polaren Lösungsmittel wie angesäuertem Ethanol umgesetzt wird.
Zum besseren Verständnis der Erfindung werden die folgenden Beispiele zur Veranschaulichung angegeben.

Synthesebeispiele

Synthesebeispiel 1

Herstellung von (S)-2-[5-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- 1H-indol-3-yl]ethylamin

(a) (S)-Methyl-4-nitrophenylalanat-Hydrochlorid

Methanol (110 ml) wurde tropfenweise mit Thionylchlorid (26,3 g) bei -10ºC behandelt, worauf L-4-Nitrophenylalanin (Fluka, 21,7 g) als Feststoff zu der sich ergebenden Lösung gegeben wurde. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Methanol im Vakuum unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelben Feststoffs (21,2 g) entfernt wurde.

(b) (S)-2-Amino-3-(4-nitrophenyl)propanol

Das Produkt aus Schritt (a) (21,2 g) wurde in Ethanol/Wasser (190 ml, 100/90 V/V) gelöst und die Lösung tropfenweise bei 0ºC zu einer gerührten Lösung von Natriumborhydrid (13,0 g) in Ethanol/Wasser (190 ml, 100/90 V/V) gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 2,5 h unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt, worauf der Niederschlag abfiltriert wurde. Das Ethanol wurde zum Teil im Vakuum aus dem Filtrat entfernt und der sich ergebende Niederschlag abfiltriert und unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelben Feststoffs (7,5 g) getrocknet.

(c) (S)-4-(4-Nitrobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-on

Das Produkt aus Schritt (b) (4,9 g) wurde in Toluol suspendiert, worauf die Suspension auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (7,0 g) in Wasser (56 ml) versetzt wurde. Dann wurde eine Lösung von Phosgen (62,5 ml einer 12%igen G/V Lösung in Toluol) tropfenweise während 30 min zu der sich ergebenden Lösung gegeben und 1 h weitergerührt. Dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und anschließend im Vakuum unter Erhalt eines gelben Öls eingedampft. Durch Kristallisation aus Ethylacetat ergab sich das gewünschte Produkt in Form von blaßgelben Kristallen (2,3 g).

(d) (S)-4-(4-Aminobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-on-Hydrochlorid

Eine Suspension des Produkts aus Schritt (c) (0,79 g) und 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (0,26 g) in einem Gemisch aus Ethanol (15 ml), Wasser (11 ml), Ethylacetat (2,0 ml) und wäßriger 2 N HCl (2,3 ml) wurde unter einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre gerührt bis die Aufnahme aufhörte. Dann wurde das Gemisch durch Hyflo filtriert und das Filtrat im Vakuum unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelben Schaums (0,79 g) eingedampft.

(e) (S)-4-(4-Hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-on- Hydrochlorid

Das Produkt aus Schritt (d) (0,79 g) wurde in Wasser (4,8 ml) suspendiert und mit k.HCl (8,1 ml) tropfenweise versetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde auf -5ºC abgekühlt, worauf eine Lösung von Natriumnitrit (0,24 g) in Wasser (2,4 ml) tropfenweise zu dem gerührten Gemisch gegeben wurde, und zwar während 15 min, worauf 30 min bei -5 bis 0ºC gerührt wurde. Dann wurde die Lösung bei 0ºC während 15 min zu einer gerührten Lösung von Zinn(II)- chlorid (3,8 g) in k.HCl (6,9 ml) gegeben, worauf bei Raumtemperatur 3 h gerührt wurde. Anschließend wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Ether unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelben Feststoffs (0,96 g) trituriert.

(f) (S)-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol- 3-yl]ethylamin

Das Produkt aus Schritt (e) (0,84 g) wurde in Ethanol/- Wasser (125 ml, 5:1) gelöst und die Lösung mit 4-Chlorbutanaldimethylacetal (JACS 1365 (1951), 0,52 g) behandelt. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch eine Silicasäule unter Verwendung von DCM/EtOH/NH&sub4;OH (30:8:1) als Elutionsmittel eluiert. Das gewünschte Produkt ergab sich in Form eines farblosen Öls (0,21 g).

Salz des Synthesebeispiels 1

Maleat

Ethanolische Maleinsäure (1,0 Äquiv.) wurde tropfenweise zu der freien Base (0,21 g) gegeben, worauf das Ethanol im Vakuum abgedampft wurde. Der sich ergebende Gummi wurde durch Gefriertrocknung vom Wasser befreit, so daß sich das gewünschte Produkt in Form eines weißen Lyophilisats (0,22 g) ergab.
[α]D²¹ -5,92º (c = 0,3 MeOH).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,7 - 3,5 (6H, m, CH&sub2;), 3,35 (2H, s, NH&sub2;), 4,05 (2H, m, CH&sub2;), 4,25 (1H, m, CH), 6,05 (2H, s, Maleinsäure), 6,98 (1H, d, Ar), 7,2 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,75 (1H, s, NH) und 10,9 (1H, s, NH).
Mikroanalyse: C 55,03 (54,96), H 5,54 (5,85), N 10,30 (10,68).

Synthesebeispiel 2

Herstellung von (S)-N,N-Dimethyl-2-[5-(2-oxo-1,3- oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-0,9- isopropanolat-0,5-hydrat

Eine Lösung von Formaldehyd (0,03 g) in Methanol (1,8 ml) wurde zu einer Lösung der freien Base aus Schritt (f) von Synthesebeispiel 1 (0,12 g) und Natriumcyanoborhydrid (0,04 g) in einem Gemisch aus Methanol (5,5 ml) und Eisessig (0,14 ml) gegeben, worauf das sich ergebende Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der pH-Wert wurde unter Verwendung von wäßrigem K&sub2;CO&sub3; auf 8,0 eingestellt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalt eines farblosen Öls (0,14 g) eingedampft, das aus Isopropanol unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines weißen kristallinen Feststoffs (0,10 g) kristallisiert wurde. Fp.: 139-141ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,2 (6H, s, NMe&sub2;), 2,5 (2H, m, CH&sub2;Ar), 2,7 - 3,0 (4H, m, CH&sub2;), 4,1 (2H, m, CH&sub2;O), 4,3 (1H, m, CH), 6,9 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar) , 7,7 (1H, s, NHCO) und 10,7 1H, s, NH).
Mikroanalyse: C 64,26 (64,11), H 8,28 (8,34), N 12,02 (12,00).
[α]D²² -5,79º (c = 0,5 MeOH).

Salze des Synthesebeispiels 2

Maleat

Eine Lösung von Maleinsäure (0,17 g) in Et anol (5 ml) wurde zu einer Lösung der freien Base (0,5 g) in Ethanol (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und das sich ergebende Öl mit Ethanol und Methanol unter Erhalt des Maleatsalzes in Form eines weißen Feststoffs, der aus Ethanol umkristallisiert wurde (0,45 g), Fp.: 151-152ºC, trituriert.

Hydrochlorid

Etherische HCl (1,1 Äquiv.) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung der freien Base (0,35 g) in Methanol (1 ml) bei 0ºC gegeben. Das Hydrochloridsalz fiel in Form eines Öls aus. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und der sich ergebende Schaum aus Isopropanol unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoffs (0,36 g) kristallisiert. Fp.: 118-120ºC.
[α]D²³ -9,35 (c = 0,31 Wasser).

Succinat

Eine Lösung von Bemsteinsäure (0,36 g) in Ethanol (10 ml) wurde zu einer Lösung der freien Base (1,0 g) in Ethanol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und der sich ergebende Schaum mit Isopropanol unter Erhalt des Succinatsalzes in Form eines weißen Feststoffs (1,0 g) trituriert. Fp.: 122-123ºC.

Benzoat

Eine Lösung von Benzoesäure (0,37 g) in Ethanol (10 ml) wurde zu einer Lösung der freien Base (1,0 g) in Ethanol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und der sich ergebende Schaum aus Ethylacetat unter Erhalt des Benzoatsalzes in Form eines weißen Feststoffs (0,74 g) kristallisiert. Fp. : 90-92ºC.

Synthesebeispiel 3

Alternative Herstellung von (S)-N,N-Dimethyl-2-[5-(2-oxo- 1,3-oxazolidin-4-yl-methyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-0,9- isopropanolat-0,5-hydrat

4-Dimethylaminobutanaldiethylacetal (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964), 3,9 g) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (e) von Synthesebeispiel 1 (10,4 g) in einem Gemisch aus Essigsäure (50 ml) und Wasser (150 ml) gegeben, worauf das sich ergebende Gemisch 4,0 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch eine Silicagelsäule unter Verwendung von DCM/EtOH/NH&sub4;OH (50:8:1) als Elutionsmittel unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelben Öls eluiert, das aus Isopropanol in Form eines weißen kristallinen Feststoffs (3,5 g) kristallisierte. Fp.: 138-140ºC.
¹H-NMR, Mikroanalyse und [α]D wie beim Produkt von Synthesebeispiel 2

Synthesebeispiel 4

Herstellung von (±)-3-(1-Methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3- oxazolidin-4-yl-methyl)-1H-indol

(a) 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indol-5- carbonitril

5-Cyanoindol (Aldrich, 20,0 g) wurde zu einer Lösung von KOH (22,4 g) in Methanol (200 ml) gegeben&sub5; Dann wurde tropfenweise N-Methyl-4-piperidon (Aldrich, 40,4 g) dazugegeben und das sich ergebende Gemisch 4 h unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und in Wasser eingegossen. Der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert und unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines blaßpinkfarbenen kristallinen Feststoffs (32,6 g) getrocknet.

(b) 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indol-5- carbaldehyd

Raney-Nickel (ca. 10 g) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (a) (5,0 g) und Natriumhypophosphit (6,0 g) in einem Gemisch aus Wasser (25 ml), Eisessig (25 ml) und Pyridin (50 ml) bei 45ºC gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 45ºC 1 h gerührt und dann abgekühlt und mit 0,88 NH&sub4;OH auf pH 9 basisch gemacht. Das Gemisch wurde durch Hyflo filtriert und das Filtrat mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines gebrochenweißen Feststoffs, der aus Ethanol unkristallisiert wurde (2,4 g), eingedampft.

(c) 5-[3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indol- 5-ylmethylen]-2,4-imidazolidindion

Ein Gemisch aus dem Produkt aus Schritt (b) (2,4 g), Hydantom (Aldrich, 0,98 g) und Ammoniumacetat (0,74 g) in Eisessig (2,4 ml) wurde 4 h auf 120ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und der sich ergebende Niederschlag abfiltriert und unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines gelben Feststoffs (2,4 g) getrocknet.

(d) (±)-5-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinylmethyl)-3-(1-methyl- 4-piperidyl)-1H-indol

Das Produkt aus Schritt (c) (2,4 g) wurde in einem Gemisch aus Wasser (100 ml) und Ethanol (200 ml) suspendiert und mit 10 % G/G Pd/C (0,25 g) versetzt. Das Gemisch wurde unter Wasserstoff mit 1 Atmos. Druck 17 h gerührt, bis die Aufnahme vollständig war. Dann wurde das Gemisch durch Hyflo filtriert und das Filtrat im Vakuum unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Feststoffs (2,4 g) eingedampft.

(e) (±)-3-[3-(1-Methyl-4-piperidyl)-H-indol-5-yl]alanin

Eine Lösung des Produkts aus Schritt (d) (2,4 g) und Bariumhydroxidhydrat (8,4 g) in Wasser (50 ml) wurde 72 h unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem Methanol aufgenommen und zur Entfernung von Banumsalzen filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Trockeneis versetzt, um Bariumcarbonat auszufällen. Letzteres wurde abfiltriert, worauf das Filtrat im Vakuum unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines gelben Schaums (1,3 g) eingedampft wurde.

(f) (±)-Methyl-3-[3-(1-methyl-4-piperidyl)-H-indol-5- yl]alanat

Eine Lösung des Produkts aus Schritt (e) (6,2 g) in Methanol (40 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Thionylchlorid (2,9 ml) in Methanol (35 ml) bei -10ºC gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand durch eine Silica-Säule unter Verwendung von DCM/EtOH/NH&sub4;OH (30:8:1) als Elutionsmittel eluiert wurde. Das Eluat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch sich das erwünschte Produkt in Form eines gelben Schaums (4,8 g) ergab.

(g) (±)-3-[3-(1-Methyl-4-piperidyl)-H-indol-5-yl]-2- amino-1-propanol

Eine Lösung des Produkts aus Schritt (f) (4,8 g) in Wasser (20 ml) und Ethanol (20 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Natriumborhydrid (0,61 g) in einem Gemisch aus Wasser (20 ml) und Ethanol (20 ml) bei 0ºC gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand durch eine Silica-Säule unter Verwendung von DCM/EtOH/NH&sub4;OH (30:8:1) als Elutionsmittel eluiert wurde. Das Eluat wurde im Vakuum unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Schaums (1,6 g) eingedampft.

(h) (±)-3-(1-Methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3- oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol

Ein Gemisch aus dem Produkt aus Schritt (g) (1,6 g), Diethylcarbonat (0,73 ml) und Kaliumcarbonat (0,08 g) wurde 5 h auf 130ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Methanol aufgenommen und unlösliches Kaliumcarbonat abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch eine Silica-Säule unter Verwendung von DCM/EtOH/NH&sub4;OH (30:8:1) als Elutionsmittel eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol/Ether unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs (1,1 g) kristallisiert. Fp.: 191-192ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,6 - 1,8 (2H, 2 x CHNMe), 1,8 - 2,1 (4H, 2 x CH&sub2;), 2,2 (3H, s, NMe), 2,6 - 3,0 (2H, 2 x CHNMe; 1H, CH, 2H, CH&sub2;Ar), 3,9 - 4,1 (2H, m, CH&sub2;O), 4,2 - 4,4 (1H, m, CHN), 6,9 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, d, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,8 (1H, s, NHCO) und 10,7 (1H, s, NH).

Salz des Synthesebeispiels 4

Hydrochlorid

k.HCl (1,0 Äquiv.) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung der freien Base (1,1 g) in Ethanol (5 ml) bei 5ºC gegeben. Durch Zugabe von Ether zu dem sich ergebenden Gemisch fiel das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffs aus (1,1 g). Fp.: 235-236ºC (Zers.).

Synthesebeispiel 5

Herstellung von (R)-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- 1H-indol-3-yl]ethylamin

(a) (R)-4-(4-Nitrobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-on

Eine Lösung von D-4-Nitrophenylalanin (Fluka, 53 g) in Dimethoxyethan (250 ml) wurde auf 67ºC erhitzt und während einer Stunde mit BF&sub3;Et&sub2;O (Aldrich, 37 ml) versetzt. Die sich ergebende Lösung wurde 1 h bei 67ºC gerührt und dann auf 80ºC erhitzt und während 1 h bei 80-85ºC mit BH&sub3;Me&sub2;S (Aldrich, 40 ml) versetzt. Die sich ergebende Lösung wurde 4 h auf 85ºC erhitzt und dann abgekühlt und mit Methanol (40 ml) versetzt. Die Lösung wurde auf 85ºC erhitzt und die Lösungsmittel durch Destillation auf 1/3 des ursprünglichen Volumens entfernt. Dann wurde 6 N wäßrige NaOH (136 ml) zu der heißen Lösung gegeben, die dann 1/2 h auf 85ºC erhitzt und dann abgekühlt und dann mit DCM (100 ml) versetzt wurde. Anschließend wurde die Lösung auf -15 bis -20ºC abgekühlt und eine Lösung von Trichlormethylchloroformiat (Aldrich, 18,2 ml) in DCM (23 ml) unterhalb -10ºC dazugegeben. Der pH-Wert wurde durch periodische Zugaben von 6 N wäßriger NaOH bei 9-11 gehalten. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und dann mit Wasser verdünnt und dann mit DCM extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines blaßbraunen Feststoffs eingedampft, der aus Ethylacetat unter Erhalt eines blaßgelben Feststoffs (35 g) umkristallisiert wurde. Fp. : 113-115ºC.
[α]D²¹ +46,47º (c = 0,56 MeOH).

(b) (R)-4-(4-Aminobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-on-Hydrochlorid

Das Produkt aus Schritt (a) (10,0 g) wurde in einem Gemisch aus Wasser (120 ml), Ethanol (60 ml) und 2 N wäßriger HCl (22,5 ml) suspendiert und mit 10%igem G/G Pd/C (1,0 g) versetzt. Das Gemisch wurde unter einem Druck von 1 Atmosphäre Wasserstoff 8 h gerührt, bis die Aufnahme vollständig war. Dann wurde das Gemisch durch Hyflo filtriert und das Filtrat im Vakuum unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Glases (10,3 g) eingedampft.

(c) (R)-4-(4-Hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-on- Hydrochlorid

Das Produkt aus Schritt (b) (10,3 g) wurde in Wasser (53 ml) suspendiert und tropfenweise mit k.HCl (106 ml) versetzt. Das sich +ergebende Gemisch wurde auf -5ºC abgekühlt, worauf eine Lösung von Natriumnitrit (3,2 g) in Wasser (30 ml) während 15 min tropfenweise zu der gerührten Lösung gegeben wurde, wonach 30 min bei -5 bis 0ºC gerührt wurde. Dann wurde die Lösung bei 0ºC während 15 min zu einer gerührten Lösung von Zinn(II)-chlorid (51 g) in k.HCl (91 ml) gegeben, worauf bei Raumtemperatur 3 h gerührt wurde. Anschließend wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Ether unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelben Feststoffs (11 g) trituriert.

(d) (R)-2-[5-(2-Oxa-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-ethylamin

Das Produkt von Schritt (c) (8,8 g) wurde in Ethanol/Wasser (500 ml, 5:1, V/V) gelöst, worauf die Lösung mit 4-Chlorbutanaldimethylacetal (J. Amer. Chem. Soc. 1365 (1951), 5,5 g) behandelt wurde. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand unter Verwendung von DCM/EtOH/NH&sub4;OH (30:8:1 V/V/V) als Elutionsmittel durch eine Silica-Säule eluiert wurde. Das gewünschte Produkt ergab sich in Form eines blaßgelben Öls (0,60 g).

Salz des Synthesebeispiels 6

Hydrochlorid

k.HCl (0,06 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung der freien Base (0,16 g) in Ethanol (2 ml) bei 0ºC gegeben. Das Hydrochloridsalz fiel in Form eines rehbraunen Feststoffs aus. Fp.: 269-271ºC.
[α]D²¹ +5,88º (c = 0,27 MeOH).

Synthesebeispiel 6

Herstellung von (R)-N,N-Dimethyl-2-[5-(2-oxo-1,3- oxazolidin-4-yl-methyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin

Eine Lösung von 35%igem G/V wäßrigen Formaldehyd (0,3 ml) in Methanol (2,0 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (d) von Synthesebeispiel 6 (0,44 g) und Natriumcyanoborhydrid (0,13 g) in einem Gemisch aus Methanol (8,5 ml) und Eisessig (0,51 g) bei 10ºC gegeben, worauf das sich ergebende Gemisch bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt wurde. Dann wurde 2 N wäßriges NaOH (1,3 ml) dazugegeben und dann Natriumborhydrid (0,19 g) und im Anschluß daran 2 N wäßrige HCl (1,3 ml). Das Methanol wurde im Vakuum abgedampft und die übrigbleibende Lösung mit Wasser verdünnt, mit festem Kaliumcarbonat auf pH 7 gebracht und mit Ethylacetat gewaschen. Dann wurde weiteres Kaliumcarbonat auf pH 11 dazugegeben und die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines weißen Schaums (0,45 g) eingedampft.

Salz des Synthesebeispiels 6

Hydrochlorid

k.HCl (0,16 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung der freien Base (0,45 g) in Ethanol (4,5 ml) bei 0ºC gegeben. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und der sich ergebende Schaum mit Ethylacetat unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoffs trituriert. Fp.: 130ºC.
[α]D²¹ +5,15º (c = 0,77 MeOH)

Synthesebeispiel 7

Herstellung von (S)-N.N-Dimethyl-2-[5-(2-oxo-1,3- oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin

(a) (S)-5-(4-Nitrobenzyl)-1,3-imidazolidin-2,4-dion

Benzylisocyanat (Aldrich, 3,2 g) wurde zu einer Lösung von L-4-Nitrophenylalanin (Aldrich, 4,2 g) und Kaliumhydroxid (1,3 g) in Wasser (40 ml) bei 0ºC gegeben. Das Gemisch wurde 2 h auf 60-70ºC erhitzt und dann filtriert, worauf das Filtrat mit k.HCl unter Erhalt eines gebrochenweißen Feststoffs angesäuert wurde, der abfiltriert und in 2 N wäßriger HCl (20 ml) suspendiert und dann 2 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoff (5,6 g) filtriert.

(b) (S)-N,N-Dimethyl-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4- ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin

Durch Schritte, die den Schritten (d) bis (f) von Synthesebeispiel 1 und Synthesebeispiel 2 oder den Schritten (d) und (e) von Synthesebeispiel 1 und Synthesebeispiel 3 und den Schritten (e) bis (h) von Synthesebeispiel 4 identisch sind, wurde das Produkt aus Schritt (a) in (S)-N,N- Dimethyl-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3- yl]ethylamin umgewandelt.

Synthesebeispiel 8

Herstellung von (S)-N.N-Dimethyl-2-[5-(2-oxo-1,3- oxazoldidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin

(a) (S)-4-(4-Hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-on- Hydrochlorid

Durch Schritte, die in Schritten (a) bis (c) von Synthesebeispiel 6 analog sind, wurde L-4-Nitrophenylalanin in (S)- 4-(4-Hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-on-Hydrochlorid umgewandelt.

(b) (S)-4-{4-[2-(3-Cyanopropyliden)hydrazinolbenzyl}-1,3- oxazolidin-2-on

1 M wäßrige HCl (4,0 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (a) (2,4 g) in Wasser (35 ml) gegeben. Dann wurde bei Raumtemperatur 3-Cyanopropanaldiethylacetal (Aldrich, 1,7 g) dazugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Dann wurde weiteres Acetal (0,20 g) dazugegeben und das Gemisch weitere 20 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde von dem erhaltenen Gummi dekantiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit dem Gummi kombiniert und im Vakuum unter Erhalt des gewünschten Produkts (2,5 g) eingedampft.

(c) (S)-3-Cyanomethyl-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- 1H-indol

Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (2,5 g) und Polyphosphatester (20,0 g) in Chloroform (40 ml) wurde 20 min unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde Eis zu dem gekühlten Gemisch gegeben und das Chloroform im Vakuum abgedampft. Die übrigbleibende wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte im Vakuum unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelben Öls (1,8 g) eingedampft.

(d) (S)-N,N-Dimethyl-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4- ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylanilin

Eine Suspension des Produkts aus Schritt (c) (1,3 g) und 10%igem G/G Pd/C (1,0 g) in 30%igem G/G ethanolischen Dimethylamin (25 ml) wurde 24 h hydriert und durch Hyflo filtriert. Dann wurde frisches Pd/C (0,7 g) und ethanolisches Dimethylamin (5 ml) zu dem Filtrat gegeben und weitere 16 h weiterhydriert. Dann wurde das Gemisch unter Verwendung von DCM/EtOH/NH&sub4;OH (40:8:1) als Elutionsmittel unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Schaums (0,3 g) durch eine Silica-Säule filtriert. Die Elementaranalyse und die ¹H-NMR stimmten mit der vorgeschlagenen Struktur überein.

Beispiele für pharmazeutische Formulierungen

In den folgenden Beispielen kann der "Wirkstoff" eine beliebige Verbindung der Erfindung und/oder ein physiologisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon sein. (1) Tablettenformulierungen (i) Oral (ii) Sublingual
Die Formulierungen A bis E können hergestellt werden, indem die ersten sechs Inhaltsstoffe mit dem Povidon naß granuliert werden und dann das Magnesiumstearat dazugegeben und anschließend verdichtet wird. (iii) Bukkal
Die Formulierung kann durch direkte Verdichtung der zusammengemischten Inhaltsstoffe hergestellt werden. (2) Kapsel formulierungen (i) Pulver
Die Formulierungen F und G können hergestellt werden, indem die Inhaltsstoffe vermischt und zweiteilige Hartgelatinekapseln mit dem sich ergebenden Gemisch gefüllt werden. (ii) Flüssige Füllung
Formulierung H kann hergestellt werden, indem das Macrogol 4000 BP geschmolzen, der Wirkstoff in der Schmelze dispergiert wird und zweiteilige Hartgelatinekapseln damit gefüllt werden. Formulierung 1 kann hergestellt werden, indem der Wirkstoff in dem Lethicin und dem Arachisöl dispergiert wird und weiche elastische Gelatinekapseln mit der Dispersion gefüllt werden. (iii) Kontrollierte Freisetzung
Die Formulierung kann hergestellt werden, indem die ersten vier Inhaltsstoff vermischt und extrudiert werden und das Extrudat spheronisiert und getrocknet wird. Die getrockneten Pellets werden mit Ethylcellulose als die Freisetzung kontrollierende Membran beschichtet und in zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt. (3) Formulierung für die intravenöse Injektion
Der Wirkstoff wird in dem Citratpuffer aufgenommen, worauf ausreichend Chlorwasserstoffsäure dazugegeben wird, um die Lösung zu bewirken und den pH-Wert auf 7 einzustellen. Die sich ergebende Lösung wird im Volumen eingestellt und durch einen Mikropore-Filter in sterile Glasgefäße filtriert, die verschlossen und versiegelt werden. (4) Intranasale Formulierung
Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus den Hydroxybenzoaten und dem Citratpuffer aufgenommen, worauf ausreichend Chlorwasserstoffsäure dazugegeben wird, um die Lösung zu bewirken und den pH-Wert auf 7 einzustellen. Die sich ergebende Lösung wird im Volumen eingestellt und durch einen Micoropore-Filter in sterile Glasgefäße filtriert, die verschlossen und versiegelt werden.

(5) Formulierung zur intramuskulären Injektion

Wirkstoff 0,05 g
Benzylalkohol 0,10 g
Glycofurol 75 1,45 g
Wasser für Injektionen q.s. auf 3,00 ml
Der Wirkstoff wird in dem Glycofurol gelöst. Der Benzylakohol wird dazugegeben und gelöst und Wasser auf 3 ml dazugegeben. Das Gemisch wird durch einen Micropore-Filter in sterile Glasgefäße filtriert, die verschlossen und versiegelt werden.

(6) Sirupformulierung

Wirkstoff 0,05 g
Sorbitol-Lösung 1,50 g
Glycerol 1,00 g
Natriumbenzoat 0,005 g
Aroma 0,0125 ml
Gereinigtes Wasser q.s. auf 5,0 ml
Das Natriumbenzoat wird in einem Teil des gereinigten Wassers gelöst, worauf die Sorbitol-Lösung dazugegeben wird. Der Wirkstoff wird dazugegeben und gelöst. Die sich ergebende Lösung wird mit dem Glycerol vermischt und mit gereinigtem Wasser auf das erforderliche Volumen eingestellt. (7) Suppositoriumformulierung
* Der Wirkstoff wird als Pulver verwendet, wobei mindestens 90 % der Teilchen einen Durchmesser von 631M oder weniger haben.
1/5 des Witepsol HiS wird in einer Schale mit Dampfmantel bei maximal 45ºC geschmolzen&sub0; Dann wird der Wirkstoff durch ein 2001M-Sieb gesiebt und mit der geschmolzenen Grundlage unter Verwendung eines Silverson-Mischers, der mit einem Schneidekopf versehen ist, vermischt, bis sich eine glatte Dispersion ergibt. Das Gemisch wird bei 45ºC gehalten, worauf das übrige Witepsol HiS zu der Suspension gegeben wird, die zur Sicherstellung einer homogenen Durchmischung gerührt wird. Die gesamte Suspension wird dann durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit 2501M gegeben und unter kontinuierlichem Rühren auf 40ºC abkühlen gelassen. Bei einer Temperatur von 38-40ºC werden Aliquots zu 2,0 g des Gemisches in geeignete Kunststofformen eingefüllt und die Suppositorien auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. (8) Pessarformulierungen
Die obigen Inhaltsstoffe wurden direkt vermischt und Pessarien durch Verdichten des sich ergebenden Gemisches hergestellt.

Biologischer Assay

Die in den Synthesebeispielen 2/3 hergestellten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung als Agonisten für den "5-HT&sub1;-ähnlichen" Rezeptor, welcher die Kontraktion der glatten Muskeln vermittelt, untersucht, und zwar nach dem folgenden Verfahren.
Weiße Neuseeland-Kaninchen (2,4-2,7 kg) wurden durch intravenöse Injektion von Pentobarbitonnatrium (60 mg/kg) getötet, worauf die rechte und linke seitliche Vena saphena entnommen wurde. Dann wurden aus jedem Gefäß Ringsegmente (3-5 mm breit) präpariert, die dann zwischen zwei Drahthaken gehalten und in 20 ml Organbäder eingetaucht wurden, die Krebs-Lösung (pH 7,4) der folgenden Zusammensetzung (mM) enthielten: NaCl 118,41, NaHCO&sub3; 25,00, KCl 4,75, KH&sub2;PO&sub4; 1,19, MGSO&sub4; 1,19, Glucose 11,10 und CaCl&sub2; 2,50. Während des Versuchs war Cocain (301M) in der Krebs-Lösung vorhanden, um die Aufnahme von Ammen durch sympatische Neuronen zu verhindern. Die Krebs-Lösung wurde bei 37ºC gehalten und kontinuierlich mit 95 % Sauerstoff/5 % Kohlendioxid begast. Anstiege der isometrischen Kraft des Gewebes wurden unter Verwendung eines Grass-FT03C-Kraftwegmeß umformers bestimmt und auf einem Gould-BD-212-Stiftrecorder aufgezeichnet.
Dann wurde eine Kraft von 1,0 g auf jede Präparation angewendet und zweimal während einer aufeinanderfolgenden Periode von 30 min wieder hergestellt. Während dieser Periode wurden die Gewebe der Einwirkung von Pargylin (5001M), um Monoaminoxidase irreversibel zu hemmen, und Phenoxybenzamin (0,11m), um a&sub1;-Adreonoceptoren zu inaktivieren, ausgesetzt. Nach den 30 min wurden die Inhibitoren durch mehrere Wechsel der Krebs-Lösung der Organbäder entfernt.
Die Wirksamkeit des Agonisten wurde durch kumulative Zugabe der Testverbindung beurteilt, deren Konzentration in 0,5-log&sub1;&sub0;-Einheiten-Inkrementen erhöht wurde, bis weitere Zugaben keine Veränderung der Gewebekraft mehr verursachten. In jedem Versuch wurde die Wirksamkeit der Testverbindung mit der Wirksamkeit von 5-HT verglichen. Die Wirksamkeit wurde als p[A&sub5;&sub0;) ausgedrückt (-log&sub1;&sub0;[M], wobei M die molare Konzentration an Angonist bedeutet, die zur Erzeugung der halben maximalen Wirkung erforderlich ist) * Die für die Verbindungen der Synthesebeispiele 2/3 erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1

Toxizitätsdaten

Das Hydrochloridsalz der Verbindungen der Synthesebeispiele 2/3 wurde Wistar-Ratten in Form einer Lösung in destilliertem Wasser in Dosierungen von 25, 100 und 200 mg/kg Base und Beagle-Hunden in Dosierungen von 0,25, 0,50, 1,0 und 2,0 mg/kg Base 14 Tage lang einmal am Tag oral durch eine Sonde verabreicht. In einer separaten Hundestudie über 30 Tage wurde die Dosierung der freien Base von 2 mg/kg am Tag 1 auf 100 mg/kg am Tag 30 erhöht. Die freie Base wurde ferner oral in einer Dosierung von 50 mg/kg 15 Tage lang einmal am Tag an Cynomolgus-Affen verabreicht.
In den oben erwähnten Untersuchungen wurden bei keiner der verwendeten Dosierungen Beweise für Toxizität beobachtet.

Claims

1. N,N-Dimethyl-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- 1H-indol-3-yl]ethylamin in seiner (S)- oder (R)-Form oder in Form eines Gemisches daraus in beliebigen Verhältnissen, oder ein physiologisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon.

2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (S)-N,N-Dimethyl-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4- ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, oder ein physiologisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, oder ein physiologisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon, zur Verwendung als therapeutisches Mittel.

4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, oder ein physiologisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon, zur Verwendung zur Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustandes, für den ein Agonist des "5-HT&sub1;-ähnlichen" Rezeptors angezeigt ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, oder ein physiologisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon, zur Verwendung zur Prophylaxe oder Behandlung von Migräne.

6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, oder eines physiologisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustandes, für den ein Agonist des "5-HT&sub1;-artigen" Rezeptors angezeigt ist.

7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, oder eines physiologisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Migräne.

8. Arzneimittel, das eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, oder ein physiologisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon, einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und gegebenenfalls ein oder mehrere andere physiologisch wirksame Mittel enthält.

9. Arzneimittel nach Anspruch 8 in Form einer Tablette oder Kapsel.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung N,N-Dimethyl- 2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3- yl]ethylamin in ihrer (S)- oder (R)-Form oder in Form eines Gemisches daraus in beliebigen Verhältnissen, bei dem eine Verbindung der Formel (II):

wobei n 1 und W eine Gruppe

ist und das chirale Zentrum * in seiner (S)- oder (R)- Form oder in Form eines Gemisches daraus in beliebigen Verhältnissen vorliegt, mit einer Verbindung der Formel (III):

oder einer Carbonyl-geschützten Form davon, wobei L eine geeignete Austrittsgruppe oder geschützte Amino- Gruppe, die in situ in eine Dimethylamino-Gruppe umgewandelt werden kann, oder -NR¹R² ist, wobei R¹ und R² jeweils Methyl sind, umgesetzt wird.

11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, bei dem:

a) die Verbindung N,N-Dimethyl-2-[5-(2-oxo-1,3- oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin in ihrer (S)- oder (R)-Form oder in Form eines Gemisches daraus in beliebigen Verhältnissen, oder ein physiologisches akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon, nach einem Verfahren nach Anspruch 10 hergestellt wird, und

b) das Produkt von Schritt a) mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und gegebenenfalls einem oder mehreren anderen physiologisch wirksamen Mitteln vermischt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, das einen zusätzlichen Schritt c) aufweist, in dem das Gemisch aus Schritt b) zu einer Tablette oder Kapsel geformt wird.