DE69118880T3

DE69118880T3 - Feste Lipid-Mikrokugeln mit enger korngrosser Verteilung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE69118880T3
Application number: DE69118880T
Authority: DE
Inventors: Maria Rosa Gasco
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1991-08-05
Filing date: 1991-08-05
Publication date: 2003-05-08
Anticipated expiration: 2011-08-06
Also published as: EP0526666B1; ES2089066T3; EP0526666B2; EP0526666A1; ES2089066T5; US5250236A; DE69118880T2; DE69118880D1; ATE136774T1

Description

Stand der Technik

Lipid-Mikrokugeln, bestehend aus Öltropfen in einer wäßrigen Dispersion, wurden zuerst als parenterale Ernährung untersucht und kürzlich auch als Träger für pharmakologische Substanzen (Shenking A. World Rev. Nutr. Diet. 28, 1-111, 1978).
Noch neuere Systeme, basierend auf Sojaölemulsionen, Lecithin und geeigneten Arzneimittelkonzentrationen in Wasser wurden für eine parenterale und orale Verabreichung entwickelt (Mizushima Y. Drugs Exptl. Res., XI (9), 595-600, 1985; Mizushima Y. et al, J. Pharm. Pharmacol. 38, 132, 1986; Ozona Y. et al, Arzneim.-Forsch. 36, (I), 689-690; Patente JP 61,249,918, 7. Nov. 1986 und JP 61,263,914, 21. Nov. 1986). Diese Systeme haben keine gut definierte Dimensionsverteilung der öligen Tropfen, noch sind sie längere Zeit stabil.
Flüssige Emulsionen wurden auch von Hashida et al für die lymphatische Absorption von Arzneimitteln verwendet (J. Pharmacokin. Biopharm. 3, 241- 255, 1977). Die hergestellten Systeme waren besonders instabil, und es war erforderlich, sie innerhalb einer sehr kurzen Zeit nach der Zubereitung zu verabreichen.
Weitere flüssige Lipidsysteme wurden zur oralen Verabreichung entwickelt, sowie für die lymphatische Absorption von Arzneimitteln wie Linoleinsäure und Mischungen von oberflächenaktiven Mitteln (Josphikawa H. et al, Pharm. Res. 5, 249 (1985)), oder Gallensalzen und Glycerylmonooleat (Joshikawa R. et al, Int. J. Pharm. 13, 321 (1983)).
Schließlich können noch Mikroemulsionen von Ölen in Wasser erwähnt werden, wie beispielsweise solche, die auf mikroemulgierten Teilchen beruhen, und die in einem Co-Acervierungsfilm eingekapselt sind unter Verwendung von Substanzen, wie Phospholipiden, polymerisierbaren Lecithinen, Sphingomyelinen (EP 274431).
Feste Lipid-Mikrokugeln wurden andererseits von Stanislaw (Stanislaw J. Zdislaw J., Acta Pharm. Technol. 33 (3), 154, 1987) vorgeschlagen. Solche Mikrokugeln wurden hergestellt durch Vermischen der aktiven Komponente mit niedrigschmelzenden Materialien, wie Cetylalkohol, Polyethylenglykol, Stearinsäure und weißem Wachs, und Drücken der Schmelze durch eine Öffnung. Die Dimensionen der erhaltenen Mikrokugeln waren bemerkenswert grob mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von mehr als 1 Mikron.
Speiser stellte ebenfalls Lipid-Mikroteilchen her (DE 3421468). In diesem Fall basierte die Herstellung auf dem Vermischen des geschmolzenen Lipids mit einem oberflächenaktiven Mittel durch Rühren mit hoher Geschwindigkeit und einer anschließenden Ultraschallbehandlung.
Jedoch konnten mit diesem Verfahren keine engen oder gleichmäßigen Dimensionsverteilungen erzielt werden.

Zusammenfassung

Wir haben nun unerwarteterweise gefunden, daß feste Lipid-Mikrokugeln mit kontrollierten Dimensionen und einer engen Dimensionsverteilung erhalten werden können durch das erfindungsgemäße Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
a) Ein geschmolzenes Lipid, das ein Arzneimittel erhalten kann, mit einer Mischung kontaktiert, bestehend aus Wasser, einem oberflächenaktiven Mittel und möglicherweise einem co-oberflächenaktiven Mittel, die auf eine Temperatur, die wenigstens der Schmelztemperatur des Lipids entspricht, erhitzt wurde;
b) die erhaltene Mikroemulsion in Wasser auf eine Temperatur zwischen 2 und 10ºC dispergiert;
c) die in der Dispersion erhaltenen Lipid-Mikrokugeln mit Wasser mittels Diafiltration wäscht, und lyophilisiert.
Als Alternative gibt man die in a) erhaltene Mischung zu einer Mischung aus Wasser, oberflächenaktivem Mittel, co-oberflächenaktivem Mittel und Fetten, die auf eine Temperatur, die wenigstens gleich der Schmelztemperatur der Lipide ist, erwärmt wurde, und die so erhaltene Mischung wird in Wasser bei einer Temperatur von 2 bis 10ºC dispergiert.
Die erhaltenen Mikrokugeln haben einen durchschnittlichen Durchmesser von weniger als einem Mikron, und insbesondere zwischen 50 und 800 nm, vorzugsweise zwischen 100 und 400 nm, und eine Polydispersität zwischen 0,06 und 0,90, vorzugsweise zwischen 0,10 und 0,70, und sind im wesentlichen frei von oberflächenaktiven Mittel und co-oberflächenaktiven Mittel.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die Eigenschaften und Vorteile der Lipid-Mikrokugeln und des Verfahrens zu deren Herstellung gemäß der vorliegenden Erfindung werden in der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung näher beschrieben. Zur Herstellung der Mikrokugeln wird eine Lipidkomponente oder eine Mischung von Lipidkomponenten, die eine pharmakologisch aktive Substanz enthalten kann, auf den Schmelzpunkt erwärmt; getrennt davon wird eine wäßrige Lösung, enthaltend ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel und möglicherweise ein oder mehrere co-oberflächenaktive Mittel, hergestellt, und die erhaltene Lösung wird auf eine Temperatur erwärmt, die wenigstens der Schmelztemperatur der Lipidkomponente oder der Mischung von Lipidkomponenten entspricht; diese Lösung wird unter schwachem Rühren mit der Lipidkomponente oder der Mischung der Lipidkomponenten gerührt, wobei man eine Mikroemulsion erhält; die Mikroemulsion wird unter Rühren in Wasser von 2 bis 10ºC gegossen unter Erhalt von gut dispergierten Lipid- Mikrokugeln; die Dispersion wird mit Wasser durch Diafiltration gewaschen und schließlich in Gegenwart von geeigneten Verdünnungsmitteln lyophilisiert.
Alternativ gibt man die Mikroemulsion zu einer Mischung bestehend aus Wasser, oberflächenaktivem Mittel, co-oberflächenaktivem Mittel und Lipiden, die auf eine Temperatur, die wenigstens gleich der Schmelztemperatur der Lipide ist, erwärmt wurde, und die so erhaltene Mischung wird in Wasser von 2 bis 10ºC unter Ausbildung von Lipid- Mikrokugeln dispergiert. Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Lipidkomponenten werden ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Triglyceride, wie beispielsweise Trilaurin und Tricapryloin, Fettsäuren, wie Decan-, Laurin-, Myristin-, Palmitin- und Stearinsäure; Alkohole, wie Lauryl-, Myristyl-, Cetyl-, Stearylalkohol.
Die oberflächenaktiven Mittel werden ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Natriumcholat, Natriumdeoxycholat, Natriumglycolat, Natriumtaurocholat, Natriumtaurodesoxycholat, Lecithin und Phospholipiden, Tween 20, Tween 40, Tween 80, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, Emulgiermitteln, wie Gelatine.
Die co-oberflächenaktiven Mittel werden ausgewählt aus der Gruppe, umfassend: Niedrig-molekulargewichtige Alkohole oder Glykole, wie beispielsweise Butanol, Hexanol, Hexandiol, Propylenglykol, niedrigmolekulargewichtige Fettsäuren, wie beispielsweise Buttersäure und Hexansäure, Ester von Phosphorsäure und Benzylalkohol.
Bei der erfindungsgemäßen Herstellung der Mikrokugeln werden die verschiedenen Substanzen in den folgenden Anteilen verwendet:
- Die Lipidkomponenten, die Arzneimittel enthalten können, zwischen 5 und 30%, vorzugsweise 10 und 20%, bezogen auf das Gesamtgewicht;
- Wasser zwischen 40 und 70%, vorzugsweise 55 bis 65%, bezogen auf das Gesamtgewicht;
- oberflächenaktive Mittel 8 bis 30%, vorzugsweise 12 bis 20%, bezogen auf das Gesamtgewicht;
- co-oberflächenaktive Mittel 0 bis 15% vorzugsweise 3 bis 7%, bezogen auf das Gesamtgewicht.
Das Volumen des Wassers zum Dispergieren der Mikrokugeln beträgt 10 bis 200, und vorzugsweise 50 bis 100 Volumina pro Volumen der Mikroemulsion.
Das erfindungsgemäße Verfahren bietet im Vergleich zu den Verfahren des Standes der Technik zahlreiche Vorteile, nämlich u. a. beispielsweise eine bessere Kontrolle der Dimensionen und der Dimensionsverteilung der Mikrokugeln, einen merklich niedrigeren Energieverbrauch und ein erheblich vereinfachtes Verfahren.
Weiterhin führt das Waschen durch Diafiltration zu dem Eliminieren von allen in der dispergierten wäßrigen Phase vorhandenen Substanzen (oberflächenaktives Mittel, co-oberflächenaktives Mittel und freies Arzneimittel, die nicht in den Mikrokugeln eingeschlossen sind).
Die Zusammensetzungen ergeben deshalb eine verbesserte Wirkungskontrolle und Effektivität des Arzneimittels und minimalisieren mögliche Wirkungen aufgrund der gleichzeitigen unerwünschten Verabreichung von Hilfssubstanzen, wie den oberflächenaktiven Mitteln.
Die erfindungsgemäßen Mikrokugeln haben einen durchschnittlichen Durchmesser von weniger als einem Mikron und vorzugsweise zwischen 50 und 800 nm, und noch bevorzugter zwischen 100 und 400 nm, und ein Polydispersität zwischen 0,06 und 0,90, vorzugsweise zwischen 0,10 und 0,70, und sie können erfolgreich als Träger für pharmakologisch aktive Substanzen und phytopharmakologische Substanzen verwendet werden.
Zur Beschreibung der Erfindung werden die nachfolgenden Beispiele wiedergegeben, bei denen der durchschnittliche Durchmesser der Mikrokugeln und die Polydispersität mittels des Malvern Zetasizers II C bestimmt wurden.

Beispiel 1

2 g Stearinsäure wurden bei etwa 65ºC geschmolzen, und 0,24 g Deoxycarticosteronacetat wurden unter Erhalt einer heißen und klaren Lösung (Lösung 1) zugegeben.
Getrennt davon wurde eine Lösung von Tween 20 (2,5 ml), Butanol (1 ml), Natriumtaurodeoxyglycolat (1,30 g) in 10 ml Wasser hergestellt und auf 65ºC erwärmt (Lösung 2).
Lösung 1 wurde dann zu Lösung 2 gegossen, wobei man bei 65ºC eine klare Mikroemulsion erhielt, die dann unter Rühren in 100 Volumina Wasser pro Volumen Mikroemulsion bei 2ºC dispergiert wurden, unter Erhalt einer Lipid-Mikrokugeldispersion.
Schließlich wurde mit Wasser diafiltriert, zu der Dispersion Mannitol gegeben und dann lyophilisiert.
Die Ausbeute an Lipid-Mikrokugeln aus Stearinsäure betrug 96%, und der Gehalt an Deoxycorticosteronacetat war 4,5%.
Die Mikrokugeln hatten einen durchschnittlichen Durchmesser von 207 nm und eine Polydispersität von 0,255.

Beispiel 2

2 g Stearinsäure wurden auf 65ºC erwärmt, und getrennt davon wurde eine Mischung von 10 ml Wasser, 1,3 g Natriumtaurodeoxycholat, 2,0 ml Tween 20 und 0,5 ml Buttersäure hergestellt und auf 65ºC erwärmt.
Durch Gießen dieser Mischung in Stearinsäure unter Rühren wurde eine bei 65ºC klare Mikroemulsion erhalten, die dann in Wasser (100 Volumina pro Volumen Mikroemulsion) bei 2ºC unter Rühren dispergiert wurde, unter Erhalt eine Lipid-Mikrokugeldispersion.
Nach dem Waschen durch Diafiltration mit Wasser wurde die Dispersion lyophilisiert. Die Ausbeute an Lipid-Mikrokugeln aus Stearinsäure betrug 96%. Der durchschnittliche Mikro-Kugeldurchmesser betrug 142 nm und die Polydispersität 0,239.

Beispiel 3

Eine Mischung aus 1,4 g Palmitinsäure und 0,6 g Decansäure wird auf die Schmelztemperatur von etwa 50ºC erwärmt, und getrennt davon wird eine Lösung aus 10 ml Wasser, 2 ml Tween 20, 1,2 g Natriumtaurodeoxycholat und 1 ml Butanol hergestellt und auf 50ºC erwärmt.
Durch Zusammengeben der beiden Mischungen erhält man eine Mikroemulsion, die in 50 Volumina Wasser pro Volumen Mikroemulsion bei 5ºC unter Rühren dispergiert wird unter Erhalt einer Mikroteilchendispersion.
Anschließend erfolgt das Waschen durch Diafiltration mit Wasser und Lyophilisierung.
Die Ausbeute an Lipid-Mikrokugeln aus den Lipidkomponenten betrug 90% und der durchschnittliche Durchmesser der Mikrokugeln 261 nm und die Polydispersität 0,381.

Beispiel 4

0,4 g gereinigtes Eilecithin und 0,6 g Stearinsäure wurden bei 64ºC vermischt, und die Mischung wurde zu einer Lösung aus 1 ml Tween 20 in 10 ml Wasser, die getrennt hergestellt worden waren, und die auf 64ºC erwärmt wurden, unter Rühren gegeben.
Man erhält eine klare Mikroemulsion, die in Wasser von 2ºC in einem Verhältnis von 100 Volumina Wasser pro Volumen Mikroemulsion unter Rühren dispergiert wird.
Anschließend erfolgte das Waschen mit Wasser durch Diafiltration und das Lyophilisieren.
Die Ausbeute an Lipid-Mikrokugeln aus den Lipidkomponenten betrug 87%, und die Mikrokugeln hatten einen durchschnittlichen Durchmesser von 306 nm und eine Polydispersität von 0,667.

Beispiel 5

2,05 g Tween 20, 2,9 g Natriumtaurodeoxycholat, 1,45 g Buttersäure und 15,7 g Wasser wurden auf 45ºC erwärmt und zu dieser Mischung wurde 2,S g einer Mischung aus Stearinsäure und Laurinsäure (30 : 70), 0,05 g Wasser und 0,25 g Span 60, die auf die gleiche Temperatur erhitzt worden waren, gegeben.
Die so erhaltene klare Dispersion wird in 20 Volumina Wasser dispergiert, wobei man Mikrokugeln mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 350 nm und einer Polydispersität von 0,56 erhält.
Anschließend erfolgte das Waschen durch Diafiltration und Lyophilisieren. Die Ausbeute beträgt 91%.

Beispiel 6

0,60 g Stearinsäure, 0,150 g Salbutamol, 0,150 g Eilecithin, vermischt bei 60ºC, werden zu einer Lösung, enthaltend Tween 20 (0,63 g), Buttersäure (0,4), Wasser (3 g), die bei 60ºC gehalten wurde, gegeben. Man erhält eine klare Lösung, die in kaltem, mit Salzsäure etwas angesäuertem Wasser dispergiert wird. Die erhaltenen Lipokugeln wurden durch Diafiltration gewaschen und dann lyophilisiert.
Durchschnittlicher Durchmesser: 350 nm, Polydispersität: 0,32.
Lipokugel-Ausbeute der Lipidkomponenten: 88%
Salbutamol in den Lipokugeln: 4,2%.

Beispiel 7

Zu einer Mischung aus Wasser (7 g), Taurodeoxycholat (0,9 g), Buttersäure (0,65), erwärmt auf 45 bis 48ºC, wird eine Mischung, die bei der gleichen Temperatur gehalten wird, aus (40 : 60) Stearin- und Laurinsäure (1,1 g), und eine Wasserlösung (1,4 mg/ml) von LH-RH (0,02 ml), Span 60 (0,11 g) Eilicithin (0,11 g) gegeben. Aus der erhaltenen klaren Lösung erhält man durch Dispergieren in kaltem Wasser (1 : 25) Lipokugeln, die gewaschen und lyophilisiert werden. Die Ausbeute an Lipokugeln (bezogen auf die Lipidkomponenten): 85%.
LH-RH in den Lipokugeln: 0,015%.
Durchschnittlicher Durchmesser: 360 nm, Polydispersität: 0,42

Beispiel 8

1,2 g Stearinsäure wurden bei 60ºC zu 0,160 g Estradiol und 0,300 g Eilicithin gegeben, und das Ganze wurde mit einer Butanol (0,5 g)-Lösung in 7 g Wasser und Tween 20 (0,75 g) vermischt. Man erhält eine klare Lösung, die in kaltem Wasser dispergiert wird. Die erhaltenen Lipokugeln werden dann durch Diafiltration gewaschen und lyophilisiert.
Ausbeute an Lipokugeln (bezogen auf die Lipidkomponenten): 75%.
Durchschnittlicher Durchmesser der Lipokugeln: 310 nm, Polydispersität: 0,20.
Estradiol in den Lipokugeln: 5,2%.

Beispiel 9

2 g Stearinsäure, 0,5 g Naphthalin-Essigsäure werden bei 60ºC vermischt und zu einer bei 60ºC gehaltenen Mischung aus Buttersäure (0,6 g), Taurodeoxycholat (1,3 g), Tween 20 (2 g), Wasser (10 g) gegeben. Man erhält eine klare Lösung, die in kaltem Wasser dispergiert wird.
Nach dem Waschen durch Diafiltration und Lyophilisieren erhält man Lipokugeln mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 420 nm und einer Polydispersität von 0,32.
Ausbeute an Lipidkomponenten: 85%. Naphthalin-Essigsäure in den Lipokugeln: 4,1%.

Beispiel 10

Eine Mischung, bestehend aus 0,031 ml einer wäßrigen Lösung (5 mg/ml) Lachscalcitonin, 1,38 g Stearinsäure, 0,148 g Span 40 wird bei 65 bis 70ºC hergestellt. Diese Mischung gibt man zu einer anderen Mischung, bestehend aus 6,85 g Wasser, 0,84 g Taurodeoxycholat, 0,59 g Butanol und 8,16 g Tween 20, die bei 65 bis 70ºC gehalten wurde. Die erhaltene klare Lösung wird in kaltem Wasser (1 : 25) dispergiert, und die Lipokugeln werden gewaschen und lyophilisiert. Die Ausbeute an Lipokugeln, bezogen auf die Lipidkomponenten: 90%.
Durchschnittlicher Durchmesser: 300 nm, Polydispersität: 0,5.
Calcitonin in den Lipokugeln: 0,5%.

Beispiel 11

Eine Mischung, bestehend aus 0,032 ml einer wäßrigen Lösung (2 mg/ml) Somatostatin, 1,61 g Palmitin-/Stearinsäure (50 : 50) und 0,157 g Span 80 wird bei 60 bis 65ºC hergestellt, und diese Mischung gibt man immer bei 60 bis 65ºC zu einer anderen Mischung, die hergestellt wurde aus 9,675 g Wasser, 0,75 g Taurodeoxycholat, 0,57 g Buttersäure, 2,13 g Tween 80, 0,075 g Lecithin. Die erhaltene klare Lösung wird in kaltem Wasser dispergiert und die Lipokugeln werden durch Diafiltration gewaschen und lyophilisiert. Die Ausbeute an Lipokugeln, bezogen auf die Lipide: 88%.
Durchschnittlicher Durchmesser: 310 nm, Polydispersität: 0,40.
Somatostatin in den Lipokugeln: 0,15%.

Beispiel 12

Eine Mischung aus 0,022 ml einer wäßrigen Lösung (5 mg/ml) Erythtropoietin, 1,0 g Stearin-/Myristinsäure (50 : 50) und 9,0 g Span 60 wird bei 55 bis 60ºC hergestellt; diese Mischung gibt man zu einer immer auf 55 bis 60ºC gehaltenen anderen Mischung, die hergestellt wurde aus 5,535 g Wasser, 0,495 g Taurodeoxycholat, 1,35 g Natriumlaurylsulphat, 0,495 g Butanol. Die erhaltene klare Lösung wird in kaltem Wasser dispergiert; die erhaltenen Lipid-Nanospheren werden gewaschen und lyophilisiert, wobei man eine Ausbeute von 83%, bezogen auf die Lipide erhält.
Erythropoietin in den Lipokugeln: 0,4%.
Durchschnittlicher Durchmesser: 390 nm, Polydispersität: 0,35.

Claims

1. Feste Lipid-Mikrokugeln mit einem durchschnittlichen Durchmesser von weniger als einem Mikron und einer Polydispersität zwischen 0,06 und 0,90, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrokugeln in lyophilisierter Form vorliegen und im wesentlichen frei von oberflächenaktiven Mitteln und co-oberflächenaktiven Mitteln sind.

2. Mikrokugeln gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipidsubstanz ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Triglyceride, wie Trilaurin und Tricapryloin, Fettsäuren wie Decan-, Laurin-, Myristin-, Palmitin- und Stearinsäure, und Alkoholen, wie Lauryl-, Myristyl-, Cetyl- und Stearylalkohol.

3. Mikrokugeln gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie pharmakologisch aktive Substanzen enthalten.

4. Verfahren zur Herstellung von festen Lipid-Mikrokugeln mit einem durchschnittlichen Durchmesser zwischen 1 Mikron und mit einer Polydispersität zwischen 0,06 und 0,90, gekennzeichnet durch:

a) Ein geschmolzenes Lipid, das ein Arzneimittel enthalten kann, wird mit einer Mischung, bestehend aus Wasser, einem oberflächenaktiven Mittel und möglicherweise einem co-oberflächenaktiven Mittel, die auf eine Temperatur erhitzt wurde, welche wenigstens gleich der Schmelztemperatur des Lipids ist, unter Erhalt einer Mikroemulsion, kontaktiert;

b) die erhaltene Mikroemulsion wird in Wasser bei 2 bis 10ºC unter Erhalt einer Lipid-Mikrokugeln Dispersion dispergiert, dadurch gekennzeichnet, dass

c) die erhaltene Lipid-Mikrokugelndispersion mit Wasser durch Diafiltrieren gewaschen und lyophilisiert wird.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die in a) erhaltene Mikroemulsion zu einer Mischung gegeben wird, bestehend aus Wasser, oberflächenaktivem Mittel, co-oberflächenaktivem Mittel und Lipiden, die auf eine Temperatur erhitzt wurde, die wenigstens gleich der Schmelztemperatur der Lipidsubstanzen ist, und dass die so erhaltene Mischung in Wasser bei 2 bis 10ºC dispergiert wird;

6. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipidsubstanz aus einer oder mehreren Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triglyceriden, wie Trilaurin und Tricapryloin, Fettsäuren wie Decan-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearinsäure, und Alkoholen, wie Lauryl-, Myristyl-, Cetyl- und Stearylalkohol, bestehen.

7. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das oberflächenaktive Mittel ein oder mehrere Verbindungen umfaßt, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Natriumcholat, Natriumdeoxycholat, Natriumglycocholat, Natriumtaurocholat, Natriumtaurodeoxycholat, Lecithin und Phosphorlipiden, Tween 20, Tween 40, Tween 80, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80 und emulgierenden Mitteln wie Gelatine.

8. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das co-oberflächenaktive Mittel ein oder mehrere Verbindungen umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niedrig-molekulargewichtigen Alkoholen und Glykolen, wie Butanol, Hexandiol, Propylenglykol und Hexanol, niedrig-molekulargewichtigen Fettsäuren, wie Butter- und Hexansäure, Phosphorsäureestern und Benzylalkohol.

9. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe a) das Lipid, zwischen 5 und 30% umfaßt, Wasser zwischen 40 und 70% umfaßt, das oberflächenaktive Mittel zwischen 8 und 30% umfaßt, und das co-oberflächenaktive Mittel zwischen 0 und 15% umfaßt, jeweils auf das Gesamtgewicht bezogen.

10. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe a) das Lipid zwischen 10 und 20%, das Wasser zwischen 12 und 20% und das co-oberflächenaktive Mittel zwischen 3 und 7%, jeweils auf das Gesamtgewicht bezogen, umfaßt.

11. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe b) die Menge des verwendeten Wassers zwischen 10 und 200 Volumen pro Volumen der Mikroemulsion beträgt.

12. Verwendung von festen Lipid-Mikrokugeln nach Anspruch 1 als Träger für pharmakologisch aktive und phytopharmakologische Substanzen.