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DE69112070T2 - Anthelmintische und coccidizide 3-carbamoyl-4-hydroxycumarine, ihre verwendung und zusammensetzungen. - Google Patents

Anthelmintische und coccidizide 3-carbamoyl-4-hydroxycumarine, ihre verwendung und zusammensetzungen.

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Publication number
DE69112070T2
DE69112070T2 DE69112070T DE69112070T DE69112070T2 DE 69112070 T2 DE69112070 T2 DE 69112070T2 DE 69112070 T DE69112070 T DE 69112070T DE 69112070 T DE69112070 T DE 69112070T DE 69112070 T2 DE69112070 T2 DE 69112070T2
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DE
Germany
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carbamoyl
compound
hydroxycoumarin
thiadiazol
hydroxy
Prior art date
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DE69112070T
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Michael Clothier
Byung Lee
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Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
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Publication date
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Publication of DE69112070T2 publication Critical patent/DE69112070T2/de
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Description

    Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Abtötung und Bekämpfung von Würmern (Eingeweidewürmern) und neue Zubereitungen zur Abtötung und Bekämpfung von Würmern bei Tieren sowie neue chemische Verbindungen. Die Erfindung betrifft insbesondere ein neues Verfahren zur Abtötung und Bekämpfung parasitischer Würmer bei Tieren mit neuen 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarinen sowie neue, diese enthaltende Wurmmittel.
  • Darüber hinaus zeigen verschiedene 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine eine Aktivität gegen Kokzidiose. Die Wurmabtreibenden 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine besitzen die allgemeine Strukturformel I. Die gegen Kokzidiose wirksamen 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine besitzen die allgemeine Strukturformel IW.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Die allgemein als Helminthiasis beschriebenen Erkrankungen oder Krankheitsgruppen beruhen auf einer Infektion des Tieres mit als Eingeweidewürmer bekannten parasitischen Würmern. Helminthiasis und Helminthose sind häufig und können bei wertvollen, warmblütigen Haustieren, wie Schafen, Schweinen, Rindern, Ziegen, Hunden, Katzen, Pferden, Geflügel und auch bei Menschen zu schwerwiegenden wirtschaftlichen Problemen führen. Von den Eingeweidewürmern verursachen als Nematoden, Trematoden und Zestoden bekannte Wurmgruppen weit verbreitete und oftmals schwerwiegende Infektionen bei den verschiedensten Tierarten, einschließlich Menschen. Die üblichsten Gattungen der die genannten Tiere infizierenden Nematoden, Trematoden und Zestoden sind Dictyocaulus, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Strongyloides, Trichuris, Fasciola, Dicrocoelium, Enterobius, Ascaris, Toxascaris, Toxocara, Ascaridia, Capillaria, Heterakis, Ancylostoma, Uncinaria, Dirofilaria, Onchocerca, Taenia, Moniezia, Dipylidium, Metastrongylus, Triodontophorus, Macracanthorhynchus, Hyostrongylus und Strongylus. Einige dieser Arten attakieren primär den Magen- Darm-Trakt, während andere sich im Magen, in der Lunge, in der Leber und im Unterhautgewebe festsetzen. Diese Helminthiasis und Helminthose verursachenden parasitischen Infektionen führen zu Anämie, Unterernährung, Schwäche, Gewichtsverlust, unzureichender Nahrungsausnutzung, schwerer Schädigung der Wände des Magen-Darm-Trakts und können - wenn der Infektion freier Lauf gelassen wird - zum Tod der infizierten Tiere führen.
  • Die wurmabtreibende Aktivität verschiedener 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine ist bekannt. Ihre Wirkung ist jedoch nicht immer zufriedenstellend, und zwar insbesondere bei Einsatz niedriger Konzentrationen.
  • Die US-PS 3 991 204 beschreibt verschiedene 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine, einschließlich 3',4'-Dichlor-4- hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxanilid, 3'-Chlor-4- hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxanilid, 3'-Fluor-4- hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxanilid, 4'-Fluor-4- hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxanilid und 2',4'- Difluor-4-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxanilid, zur Bekämpfung von Eingeweidewürmern.
  • Die DE-PS 2 643 476 und 2 643 428 beschreiben verschiedene 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine, einschließlich 3-N-(4-Bromphenyl)-carbamoyl-4-hydroxycumarin, 3-N(4- Chlorphenyl)-carbamoyl-4-hydroxycumarin und 3-N(4-Fluorphenyl)-carbamoyl-4-hydroxycumarin als Pestizide. Die EP- 14 372 beschreibt quaternäre Aluminiumsalze von 4-Hydroxy-3(4-trifluormethylphenyl)cumarin.
  • Die DE-PS 3 012 642 beschreibt verschiedene 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine, einschließlich 3-N(4-Trifluormethoxy)-carbamoyl-4-hydroxycumarin und 3-N(4-Chlor-difluormethoxy)-carbamoyl-4-hydroxycumarin als Pestizide.
  • Die US-PS 4 766 144 beschreibt verschiedene 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine, einschließlich 3-N(4-Trifluormethoxyphenyl)-carbamoyl-4-hydroxycumarin, 3-N(3-Chlor- 4-trifluormethoxyphenyl)-carbamoyl-4-hydroxycumarin, 3-N- (4-Trifluormethyl-4-methoxyphenyl)-carbamoyl-4-hydroxycumarin und 3-N-(3-Chlor-4-trifluorthiophenyl)-carbamoyl-4- hydroxycumarin zur Bekämpfung von Eingeweidewürmern.
  • Die US-PS 4 078 075 beschreibt 3-N-(4-Trifluormethylphenyl)-carbamoyl-4-hydroxycumarin als zur Schädlingsbekämpfung geeignet.
  • Die US-PS 3 511 856 beschreibt als Bakterizide und Pestizide geeignete 3-(Alkoxyphenylcarbamoyl)-4-hydroxycumarine.
  • Aus "Pharmazie", 39(2), 86-91 (1984) sind 3-N-(3- Chlorphenyl)-8-methyl-carbamoyl-4-hydroxycumarin und andere 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine bekannt.
  • Aus "Chem. Chron.", 1 (3.4), 199-202 (1972) sind 3- N-(2-Napthyl)-6-phenyl-carbamoyl-4-hydroxycumarin, 3-N- (2-Naphthyl)-carbamoyl-4-hydroxycumarin und andere 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine bekannt.
  • Aus "Chem. Ther.", 2(6), 430-440 (1967) sind 3-N-(2- Hydroxyphenyl)-carbamoyl-4-hydroxycumarin, 3-N(4-Hydroxyphenyl)-6-halo-carbamoyl-4-hydroxycumarin und andere 3- Carbamoyl-4-hydroxycumarine bekannt.
  • Das japanische Patent 4 667 (25. Februar 1967) beschreibt die Herstellung verschiedener 3-Carbamoyl-4,7- dihydroxycumarine, einschließlich 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-carbamoyl)-4,7-dihydroxycumarin, 3-(1,3-Thiazol-2-yl-carbamoyl)-4,7-dihydroxycumarin, 3-(4-Chloranilinocarbamoyl)-4,7-dihydroxycumarin und 3-(3-Trifluormethylanilinocarbamoyl)-4,7-dihydroxycumarin.
  • Das japanische Patent 4 668 (25. Februar 1967) beschreibt die Herstellung verschiedener 3-Carbamoyl-4-hydroxy-7-nitrocumarine und 3-Carbamoyl-4-hydroxy-7-acetamidcumarine, einschließlich 3(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-carbamoyl)-4-hydroxy-7-nitrocumarin und 3(4-Trifluormethylanilinocarbamoyl)-4-hydroxy-7-acetamidocumarin.
  • Aus der FR-PS 1 216 966 sind verschiedene 3-(substituierte)-Carbamoyl-4-hydroxycumarine, einschließlich 3- (Pyridin-3-yl)-carbamoyl-4-hydroxycumarine und 3- (Pyridin-2-yl)-carbamoyl-4-hydroxycumarin mit bakterizider und gegen Pilze gerichteter Aktivität bekannt (vgl. auch "CA" 55:17556f, "CA" 60:5079 und US-PS 3 122 577).
  • Die US-A-3 293 255 beschreibt 3-(Alkyl-substituierte)-Carbamoyl-4-hydrocumarine.
  • "CA" 72(19): 100433y beschreibt das 4-Hydroxy-6-phenyl-3-(phenylcarbamoyl)cumarin.
  • "CA" 78(13): 84191j beschreibt das 4-Hydroxy-N-1- naphthyl-2-oxo-6-phenyl-2H-1-benzopyran-3-carboxamid.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß der Erfindung eignen sich Verbindungen der Formel I, die sämtliche mit Ausnahme von 3-[N-(4-Trifluormethylphenyl)-carbamoyl]-4'-cumarin neu sind, oder der Formel IW oder deren Hydrate oder pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Abtötung parasitischer Würmer bei Menschen und wertvollen, warmblütigen Haustieren.
  • In Formel I bedeuten:
  • X
  • (1) 4-Halophenyl, gegebenenfalls substituiert in 2- Stellung durch Cl, Br, F oder I;
  • (2) (5-R'&sub5;)-1,3,4-Thiadiazol-2-yl, wobei R'&sub5; für Cl, Br, F, I, Cyano, -CF&sub3;, -CF&sub2;Cl, -CF&sub2;CF&sub3; oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl steht, wobei irgendwelche Substituenten aus einem, zwei oder drei Glied(ern), nämlich Cl, Br, F, I, CN, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl und C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, ausgewählt sind;
  • (3) (2-SR''&sub5;)-1,3,4-Thiadiazol-5-yl, wobei R''&sub5; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Cl, Br, F, I, Cyano, -CF&sub3;, -CF&sub2;Cl, -CF&sub2;CF&sub3; oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Pyridin-2-yl (CH&sub2;)-, Pyridin-3-yl (CH&sub2;)- oder Pyridin-4-yl- (CH&sub2;)- steht, wobei irgendwelche Substituenten aus einem, zwei oder drei Glied(ern) der zuvor angegebenen Definition ausgewählt sind,
  • (4) gegebenenfalls substituiertes Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrimidin-2-yl oder -NH-Phenyl, wobei irgendwelche Substituenten aus einem, zwei oder drei Glied(ern) der zuvor angegebenen Definition bestehen;
  • (5) 4-[Di(C&sub1;-C&sub5;)alkoxyphosphonomethyl]phenyl; oder
  • (6) 4-(Pyridin-4-ylmethyl)phenyl, gegebenenfalls substituiert in der Pyridineinheit mit einem oder zwei Glied(ern) der zuvor angegebenen Definition, und
  • R T Wasserstoff, Phenyl, Cl, Br, F, CN, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;- Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy;
  • R'&sub2; = Wasserstoff, CF&sub3;, Cl, Br, F oder I;
  • R'&sub4; = Br, F, Cl oder CF&sub3;; und
  • R' = Br, F oder CF&sub3;;
  • wobei gilt, daß im Falle, daß X für 4-Halophenyl steht, R T Cl, F, Br, CF&sub3; oder Phenyl darstellt die Verbindung der Formel IW nicht 3-[N-(4-Chlorphenyl)carbamoyl]-7-trifluormethyl-4-hydroxycumarin ist und daß die Verbindung der Formel I verschieden ist von:
  • 3-[N(5-Benzyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)carbamoyl]-7- chlor-4-hydroxycumarin,
  • 7-Chlor-4-hydroxy-3-[N-[5-(2-pyridinylmethyl)thio- 1,3,4-thiadiazol-5-yl]carbamoylcumarin,
  • 7-Chlor-4-hydroxy-3-[N-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2- yl]carbamoylcumarin,
  • 3-[N-(2-Benzylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yl)carbamoyl]- 7-chlor-4-hydroxycumarin,
  • 4-Hydroxy-3-[N-(2-pyridinylcarbamoyl)]cumarin,
  • 4-Hydroxy-3-[N-(3-pyridinylcarbamoyl)]cumarin,
  • 7-Trifluormethyl-3-[N(3-chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin,
  • 3-[N-(6-Chlorpyridin-3-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin,
  • 3-[N-(6-Methylpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin,
  • 3-[N-(5-Brompyridin-2-yl)carbamoyl]-7-methoxy-4-hydroxycumarin oder
  • 3-[N-(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin.
  • Halogen bedeutet ein Brom-, Chlor-, Jod- oder Fluoratom.
  • "Halo" steht für ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom.
  • 4-Halophenyl (Formel A) steht für 4-Chlorphenyl, 4- Fluorphenyl und 4-Bromphenyl, vorzugsweise 4-Bromphenyl.
  • R ist vorzugsweise aus der Gruppe Halo (Cl, Br oder F) oder CF&sub3; ausgewählt.
  • Beispiele für 4-[Di(C&sub1;-C&sub5;)alkoxyphosphonomethyl]phenyl sind 4-(Diethoxyphosphonomethyl)phenyl, 4-(Dimethoxyphosphonomethyl)phenyl und 4-(Ethoxmethoxyphosphonomethyl)phenyl.
  • Beispiele für C&sub1;-C&sub5; sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und deren isomere Formen. Beispiele für C&sub1;- C&sub5;-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy und deren isomere Formen.
  • Pharmazeutisch akzeptabel bezeichnet diejenigen Eigenschaften und/oder Substanzen, die für den Patienten aus pharmakologisch-toxikologischen Gesichtspunkten und für den herstellenden Arzneimittelchemiker aus physikalisch-chemischen Gesichtspunkten bezüglich Zusammensetzung, Rezeptur, Stabilität, Akzeptanz durch den Patienten und Bioverfügbarkeit akzeptabel sind.
  • C_-C_ bedeutet, daß der Kohlenstoffgehalt verschiedener kohlenwasserstoffhaltiger Einheiten durch ein die Mindest- und Höchstzahl der Kohlenstoffatome in der Einheit bezeichnendes Präfix angegeben ist. So bedeutet (C&sub1;- C&sub3;)Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), z.B. Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
  • Bevorzugte 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine der Formel I sind solche, worin X für 4-Halophenyl (d.h. ein 3-N-(4- Halophenyl)-carbamoyl-4-hydroxycumarin (Formel IA)) oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl (d.h. ein 3-N-(1,3,4-Thiadiazol-2- yl)-carbamoyl-4-hydroxycumarin (Formel IB)), substituiert in 5-Stellung durch ein Halogen (Cl, Br, F oder I)-Atom, Cyano(-CN), -CF&sub3;, -CF&sub2;Cl, -CF&sub2;CF&sub3;, -CN, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Benzyl, gegebenenfalls substituiert durch (einen) Substituenten (ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -CN oder Trifluormethyl), oder Pyridinyl (gegebenenfalls substituiert durch (einen) Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -CN oder Trifluormethyl) steht.
  • Stärker bevorzugte 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine der Formel I sind solche, worin X für 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, d.h. ein 3-N-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-carbamoyl-4-hydroxycumarin (Formel IB), substituiert in 5-Stellung durch ein Halogen (Cl, Br, F oder I)-Atom, Cyano, -CF&sub3;, -CF&sub2;Cl oder -CF&sub2;CF&sub3;, steht.
  • Besonders bevorzugte wurmabtreibende 3-Carbamoyl-4- hydroxycumarine der Formel I sind 7-Chlor-4-hydroxy-3-[N- [5-(trifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 11), 7-Chlor-4-hydroxy-3-[N-[5- (chlordifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 17), 7-Chlor-4-hydroxy-3-[N-[5- (trifluormethyldifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 18), 3-[N-(4-Chlorphenyl)carbamoyl]-7-fluor-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 6) und 3-[N-(4-Fluorphenyl)carbamoyl]-7-trifluormethyl-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 8).
  • Besonders bevorzugte 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine der Formel IW mit Wirkung gegen Xokzidiose sind:
  • 3-[N-2,4-Difluorphenylcarbamoyl]-7-brom-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 53) und 3[N-(4-Chlorphenyl)carbamoyl]-7-brom-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 54).
  • A ist 4-Halophenyl (vorzugsweise 4-Bromphenyl), gegebenenfalls substituiert in 2-Stellung durch Halogen (Cl, Br, F oder I, vorzugsweise F).
  • B ist 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, substituiert in 5-Stellung durch Halogen (Cl, Br, F oder I), Cyano, -CF&sub3;, -CF&sub2;Cl, -CF&sub2;CF&sub3;, Benzyl, Benzyl, substituiert durch (einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen (Cl, Br, F oder I), CN, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy), Pyridin-2-yl, Pyridin-2-yl, substituiert durch (einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen (Cl, Br, F oder I), CN, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy), Pyridin-3-yl, Pyridin-3-yl, substituiert durch (einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen (Cl, Br, F oder I), CN, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy), Pyridin-4-yl oder Pyridin-4-yl, substituiert durch (einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen (Cl, Br, F oder I), CN, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy.
  • C ist 5-(SR''&sub5;)-1,3,4-Thiadiazol-2-yl, wobei R''&sub5; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen (Cl, Br, F oder I), Cyano, -CF&sub3;, -CF&sub2;Cl, -CF&sub2;CF&sub3;, Phenyl, Phenyl, substituiert durch (einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen (Cl, Br, F oder I), CN, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy), Benzyl, Benzyl, subsituiert durch (einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen (Cl, Br, F oder I), CN, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy), Pyridin-2-yl, Pyridin-2-yl, substituiert durch (einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen (Cl, Br, F oder I), CN, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy), Pyridin-3-yl, Pyridin-3-yl, substituiert durch (einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen (Cl, Br, F oder I), CN, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;- Alkoxy), Pyridin-4-yl oder Pyridin-4-yl, substituiert durch (einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen (Cl, Br, F oder I), CN, CF&sub3;, C&sub1;- C&sub5;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy).
  • F steht für Pyrimidin-5-yl, gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen (Cl, Br, F oder I), CN, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy.
  • G bedeutet Pyrazin-2-yl, gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen (Cl, Br, F oder I), CN, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;- Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy.
  • H steht für Pyrimidin-2-yl, gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen (Cl, Br, F oder I), CN, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy.
  • I entspricht -NH-Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen (Cl, Br, F oder I), CN, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;- Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy.
  • J = 4-[Di(C&sub1;-C&sub5;)alkoxyphosphonomethyl]phenyl.
  • K = 4-(Pyridin-4-ylmethyl)phenyl, wobei die Pyridinyleinheit gegebenenfalls durch C&sub1;-C&sub5;-Alkyl substituiert ist.
  • X steht für Pyridin-2-yl, gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen (Cl, Br, F oder I), CN, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy.
  • Y bedeutet Pyridin-2-yl, gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen (Cl, Br, F oder I), CN, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;- Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy.
  • Z steht für Pyridin-2-yl, gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen (Cl, Br, F oder I), CN, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy.
  • Die 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine gemäß der Erfindung (Formel I) lassen sich ohne weiteres durch Erwärmen geeigneter 4-Hydroxycumarinester (1) mit geeigneten Arylaminen (2) (Reaktionsschema A. Schema A) oder durch Umsetzen geeigneter 4-Hydroxycumarine (4) mit geeigneten Arylisocyanaten (5) (Reaktionsschema A, Schema B) herstellen.
  • Die Umsetzung gemäß Schema A erfolgt in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflußtemperatur in Gegenwart eines zum vollständigen Auflösen der Ausgangsmaterialien geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs, beispielsweise Xylol, Xylol/DMF, DMSO oder DMF. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch zur Ausfällung des gewünschten Produkts auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit (einem) geeigneten Lösungsmittel(n), wie Methanol, Xylol, Ether, Ethylacetat oder Chloroform, gewaschen, wobei das Produkt in einer Ausbeute von 30 bis 90% anfällt. Das Produkt kann aus DMF, DMSO oder vorzugsweise Dioxan umkristallisiert werden.
  • Die Acylierungsreaktion gemäß Schema B erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. eines tertiären Amins, wie N-Methylmorpholin, DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) DBN (1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5- en), DABCO (1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan), Pyridin oder Triethylamin.
  • Vorzugsweise werden die Cumarinester (1) aus den entsprechenden Salicylaten hergestellt (vgl. Reaktionsschema B). Die Acetylierung der Salicylsäure 6 und anschließende Behandlung des gebildeten Acetats 7 mit Thionylchlorid bei Rückflußtemperatur liefert das Säurechlorid 8. Nach Zugabe des Säurechlorids 8 zu einer Lösung von Natriummethoxid und Diethylmalonat in Toluol erhält man beim anschließenden Erwärmen auf Rückflußtemperatur den gewünschten Cumarinester 1. Verbesserte Ausbeuten erhält man durch Zusatz des Säurechlorids 8 zu dem mit Natriumhydrid erzeugten Malonatanion (1,2 Äquivalente) und anschließende Cyclisierung des gebildeten acylierten Malonats 9 mit Natriummethoxid in rückfließendem Tetrahydrofuran (THF).
  • Die Ausgangsamine (2) und -isocyanate (5) sind im Handel erhältlich oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
  • Die folgenden detaillierten Beispiele/Maßnahmen beschreiben in lediglich veranschaulichender und keinesfalls beschränkender Weise die Herstellung der verschiedensten erfindungsgemäßen 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine. Für den Fachmann dürften Abänderungen der geschilderten Maßnahmen sowohl hinsichtlich der Reaktionsteilnehmer als auch der Reaktionsbedingungen und -techniken selbstverständlich sein.
    • Beispiel 1: Herstellung von 3-[N-(4-Bromphenyl)carbamoyl]-7-chlor-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 1),
  • Ein Gemisch aus 3-Ethoxycarbonyl-4-hydroxy-7-chlorcumarin (8,0 g) und 4-Bromanilin (5,1 g) wird in Xylol (60 ml) und Dimethylformamid (5 ml) 1 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das gewünschte Produkt aus. Das Rohprodukt wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei 10,4 g der Titelverbindung eines Fp von 228,4ºC erhalten werden.
  • Entsprechend den allgemeinen Maßnahmen des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung geeigneter Cumarinester (1) und Amine (2) und Durchführung unkritischer Änderungen werden folgende Verbindungen hergestellt: Beispiel Nr./Verbindung Nr. Chemische Bezeichnung 3-[N(4-Bromphenyl)carbamoyl]-7-trifluormethyl-4-hydroxycumarin 3-[N-(4-Bromphenyl)carbamoyl]-7-fluor-4-hydroxycumarin 3-[N-(4-Chlorphenyl)carbamoyl]-7-chlor-4-hydroxycumarin 3-[N-(4-Chlorphenyl)carbamoyl]-7-trifluormethyl-4-hydroxycumarin 3-[N-(4-Chlorphenyl)carbamoyl]-7-fluor-4-hydroxycumarin 3-[N-(4-Fluorphenyl)carbamoyl]-7-chlor-4-hydroxycumarin 3-[N-(4-Fluorphenyl)carbamoyl]-7-trifluormethyl-4-hydroxycumarin 3-[N-(4-Fluorphenyl)carbamoyl]-7-fluor-4-hydroxycumarin
    • Beispiel 10: Herstellung von 3-[N-(Bromphenyl)carbamoyl]- 7-fluor-4-hydroxycumarin, Triethylamin-Salz
  • Ein Gemisch aus 7-Fluor-4-hydroxycumarin (180 mg), p-Bromphenylisocyanat (198 mg) und Triethylamin (101 mg) wird 1 h lang in Tetrahydrofuran (THF, 6 ml) auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abgedampft. Der hierbei angefallene Feststoff wird mit Methanol verrieben, wobei 200 mg Titelverbindung eines Fp von 187 - 189ºC erhalten werden.
    • Beispiel 11: Herstellung von 7-Chlor-4-hydroxy-3[N-[5- (trifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 11)
  • Ein Gemisch von 3-Ethoxycarbonyl-4-hydroxy-7-chlor- cumarin (6,0 g) und 2-Amino-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol (3,7 g) wird 1 h lang in Xylol (170 ml) auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nachdem über 2 h hinweg 70 ml des Xylols abdestilliert worden waren, wird das erhaltene Gemisch 17 h in Xylol auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das gewünschte Produkt aus. Der Feststoff wird mit 20 ml Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 8 g Titelverbindung eines Fp von 246ºC erhalten werden.
  • Entsprechend dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 11, jedoch unter Verwendung geeigneter Cumarinester und Amine und unter Durchführung unkritischer Veränderungen werden folgende Verbindungen hergestellt: Beispiel Nr./Verbindung Nr. Chemische Bezeichnung 4-Hydroxy-3-[N-[5-(trifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-carbamoyl]cumarin 4-Hydroxy-7-methyl-3-[N-[5-(trifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin 4-Hydroxy-7-methoxy-3-[N-[5(trifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin 7-Fluor-4-hydroxy-3-[N-[5-(trifluormethyl)-1,3,4-thidiazol-2-yl)carbamoyl]cumarin 7-Trifluormethyl-4-hydroxy-3-[N-[5-(trifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2yl]-carbamoyl)cumarin 7-Chlor-4-hydroxy-3-[N-[5(chlordifluor-methyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoylj-cumarin 7-Chlor-4-hydroxy-3-[N-[5(trifluorme-thyldifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin 4-Hydroxy-3-[N-[5-(trifluormethyldifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin 7-Fluor-4-hydroxy-3-[N-[5-(trifluormethyldifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin 4-Hydroxy-3-[N-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) carbamoyl] cumarin 3-[N-(5-Benzyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N-(5-Benzyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxy-7-methylcumarin 3-[N-[5-(4-Chlorphenyl)methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl)-4-hydroxy-cumarin 7-Chlor-3-[N-[5-(4-chlorphenyl)methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N-[2-[(4-Fluorphenyl)methyl]thio-1,3,4-thiadiazol-5-yl]carbamoyl]-4-hydroxycumarin 4-Hydroxy-3-[N-(2-mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-yl)carbamoyl]cumarin 4-Hydroxy-3-[N-[2-(methylthio)-1,3,4-thiadiazol-5-yl]carbamoyl]cumarin (Zersetzung) 4-Hydroxy-3-[N-[5-(3,5-dichlorpyridin-2-yl)thio-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin 4-Hydroxy-3-[N-[2-(2-pyridinylmethyl)thio-1,3,4-thiadiazol-5-yl]carbamoyl]cumarin 4-Hydroxy-7-methyl-3-[N-[2-(2-pyridinylmethyl)thio-1,3,4-thiadiazol-5-yl]carbamoyl]cumarin 3-[N-[2-(4-Pyridinylmethyl)thio-1,3,4-thiadiazol-5-yl]carbamoyl]4-hydroxycumarin 3-[N-[2-(Benzylthio)-1,3,4-thiadiazol-5-yl]carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N-(5-Brompyrimidin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 4-Hydroxy-3-[N(phenylamino)carbamoyl]cumarin 4-Hydroxy-3-[N-[(4-bromphenyl)amino]carbamoyl]cumarin 4-Hydroxy-3-[N-(2-brom-1,3,4-thiadiazol-5-yl)carbamoyl]cumarin 4-Hydroxy-3-[N-(2-chlor-1,3,4-thiadiazol-5-yl)carbamoyl]cumarin 3-[N-(4-Chlor-6-methylpyrimidin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N(6-Chlorpyrazin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N(4,6-Dichlorpyrimidin-5-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N-(3,6-Dichlorpyridazin-4-yl)carbamyol]-4-hydroxycumarin 4-Hydroxy-3-[N-[5-(2-fluorphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin 7-Phenyl-4-hydroxy-3-[N-[5-(trifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl)cumarin (Zersetzung) 3-[N(4-Bromphenyl) carbamoyl]-7-phenyl-4-hydroxycumarin 3-[N-(5-Brompyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N-(2-Pyridinyl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N(5-Chlorpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N(2-Chlorpyridin-3-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N-(5-Methylpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N-(6-Methoxypyridin-3-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 7-Trifluormethyl-3-[N-[4-(2,4-difluor)phenyl]]-4-hydroxycumarin 7-Brom-3-[N(4-chlorphenyl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N-(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N-(5-Brompyridin-2-yl)carbamoyl]-7-chlor-4-hydroxycumarin 7-Brom-3-[N-[4-(2,4-Difluor)phenyl]carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N-[5-(1,1-Dimethylethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N(5-Brompyridin-2-yl) carbamoyl]-7-methyl-4-hydroxycumarin 7-Brom-3-[N-(4-fluorphenyl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N-(2,3,5,6-Tetrafluorpyridin-4-yl)carbamoyl]-6-methoxy-4-hydroxycumarin 7-Chlor-3-[N-(5-chlorpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Zersetzung) 7-Chlor-3-[N(5-chlorpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin, Triethylaminsalz 7-Fluor-3-[N(5-brompyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 7-Chlor-3-[N(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N-(3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 3-[N-(3,5-Ditrifluormethylpyridin-2-yl)-carbamoyl]-4-hydroxycumarin 7-Trifluormethyl-3-[N-(5-brompyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 7-Trifluormethyl-3-[N-(5-chlorpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 7-Trifluormethyl-3-[N-(2-chlorpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 7-Trifluormethyl-3-[N(6-chlorpyridin-3-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 7-Chlor-3-[N-(6-methoxypyridin-3-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 7-Trifluormethyl-3-[N-(6-methoxypyridin-3-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 7-Chlor-3-[N-(2-chlorpyridin-3-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 7-Chlor-3-[N-(6-chlorpyridin-3-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 7-Chlor-3-[N(3,5-ditrifluormethylpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 7-Trifluormethyl-3-[N-(2,3,5,6-tetrafluorpyridin-4-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin 7-Chlor-4-hydroxy-3-[N-[5-(1,1,2,2,3,3,3-heptafluorpropyl)-1,2,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Zersetzung) 7-Brom-3-[N-(4-bromphenyl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin
  • Die 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine gemäß der Erfindung (Formel I) sind gegen parasitische Würmer, insbesondere solche bei wertvollen, warmblütigen Tieren und vornehmlich gegen parasitäre Eingeweidewürmer bei Schafartigen (Schafen) und Rinderartigen (Rindern), wirksam.
  • Obwohl eine signifikante Anzahl der 3-Carbamoyl-4- hydroxycumarine keine signifikante Aktivität gegen Caenorhabditis elegans in vitro gezeigt haben, haben Beobachtungen von Jirds an mit Haemonchus contortus infiziertem Meriones unguiculatus im Rahmen der in "J. Parasitol." 76(2), 1990, Seiten 168-170 beschriebenen Maßnahmen im allgemeinen eine wurmabtreibende Aktivität (vgl. Tabelle I) bestätigt.
  • Darüber hinaus wurden verschiedene 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine bei Mäusen nach dem Verfahren I auf ihre in-vivo-Aktivität gegen den Hakenwurm Nematospiroides dubius getestet. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle II.
  • Weitere Beobachtungen bei experimentell nach dem Verfahren II mit Haemonchus contortus infizierten Schafen bestätigten eine wurmabtreibende Aktivität (Tabelle III).
    • Verfahren I
  • Mäuse werden mit N. dubius infiziert. Jede Maus erhält per os ungefähr 100 infektiöse Larven von N. dubius. Zwei Wochen später werden Mäuse aus jedem Gemeinschaftskäfig getötet und auf die Anwesenheit von Hakenwürmern hin untersucht. Nach der Probenahme werden die restlichen Tiere willkürlich in Behandlungsgruppen von 5 Mäusen/Gruppen eingeteilt. Während der Versuche erhielten die Mäuse Futter und Wasser ad libitum.
    • Methode A (Orale Verabreichung)
  • Testverbindungen wurden oral bei 5 Mäusegruppen in folgender Dosierung bewertet: Dosis mg/Mäuse/Tag Anzahl der Dosen mg/kg Maus
  • Die oralen Verabreichungen erfolgten mit Hilfe einer 1 ml-Tuberkulinspritze mit Kanüle. Jede Maus erhält 1/4 der Testdosis/Tag an vier aufeinanderfolgenden Tagen in 0,1 ml Träger (40% Glycerinformal, 5% Polyvinylpyrrolidon C-15 in Propylenglycol). Bei jedem getrennten Versuch werden 10 Mäuse als nicht behandelte Kontrollen verwendet.
    • Methode B (Mittel im Futter)
  • Die futterhaltige Testverbindung wird abgewogen und willkürlich auf Käfige, in denen die einzelnen Mäusegruppen während der Versuchsdauer (6 Tage) untergebracht sind, aufgeteilt. Das Futter ist in einem Füttergerät mit gesteuertem Zugang enthalten. Futter und Wasser sind für die Mäuse ad libitum verfügbar.
  • Für die Testverbindung werden folgende Dosen verwendet: % Mittel im Futter mg Mittel/120 g Futter Geschätzte Dosis mg/Maus Geschätzte Dosis mg/kg Maus
  • Sämtliche Mäuse aus jedem Versuch werden 3 Tage nach der letzten Verabreichung getötet und auf N. dubius hin untersucht. Die Clearancerate wird nach folgender Formel berechnet:
  • Clearancerate = Anzahl der "geklärten" Mäuse/Anzahl der behandelten Mäuse x 100
    • Verfahren II
  • In Einzelversuchen werden sämtliche Schafe identisch behandelt, unter den Versuchen kommt es jedoch zu unkritischen Änderungen. Sämtliche bei diesem Verfahren benutzten Schafe werden 2-mal mit 8 mg/kg Levamisolhydrochlorid oral oder 1-mal jeweils mit 200 kg/kg Ivermectin parenteral und 8 mg/kg Levamisolhydrochlorid oral behandelt. Die zweite Behandlung erfolgt in jedem Falle 4 bis 7 Tage nach der ersten Behandlung. Zwei Wochen nach der zweiten Behandlung werden sämtliche Schafe per os mit ungefähr 3500 bis 7500 infektiösen Larven von H. contortus beimpft Von jedem Schaf werden 26 bis 41 Tage nach der Beimpfung (PI) rektale Fäkalproben entnommen. Diese Proben werden unter Benutzung der Zählkammertechnik nach Mc-Master auf Eier von H. contortus hin untersucht. Sämtliche Schafe, die gründlich mit H. contortus infiziert waren, werden willkürlich einer Behandlungsgruppe zugeordnet. Diejenigen ohne geeignete Infektionen werden aus der Untersuchung genommen. Ein bis drei Tag(e) später an den Tagen 27 bis 42 PI wird jedes in der Untersuchung verbliebene Schaf (ausschließlich der unbehandelten Kontrollen) mit einer Testverbindung (oral in einer Dosis von 12,5 mg/kg, sofern nicht anders angegeben) oder einem Standard (Levamisolhydrochlorid, oral in einer Dosis von 8 mg/kg) behandelt oder als unbehandelte Kontrolle benutzt. Sämtliche Schafe erhalten während des Versuchs Futter und Wasser ad libitum.
  • Vor der Verabreichung werden sämtliche feste Verbindungen mit Mörser und Pistill fein vermahlen. Die Verbindungen werden in 20 bis 30 ml sterilem Träger Nr. 98 (jeder ml enthält: Carboxymethylcellulose - 10 mg, Polysorbat 80 - 4 mg, Propylparaben - 0,42 mg) mittels einer Beschallungsvorrichtung suspendiert und zusammen mit Leitungswasser über eine Magensonde verabreicht. Sämtliche Testverbindungen werden einem einzelnen Schaf/Verabreichungsroute gegeben. Zwei oder mehrere Schafe werden mit Levamisolhydrochlorid behandelt. Fünf dienen als unbehandelte Kontrollen. Sämtliche Tiere werden nach der Behandlung auf irgendwelche Anzeichen einer Toxizität hin überwacht.
  • Die Schafe werden 7 bis 12 Tage nach der Behandlung (Tage 35 bis 49 PI) getötet. Nach dem Abbinden wird der Labmagen aus jedem Schaf entfernt. Jeder Labmagen wird in Längsrichtung aufgeschnitten und (dessen Inhalt) in ein Sieb einer Maschenweite von 80 gespült. Der Siebinhalt wird in einzelnen Behältern gesammelt und in Formolalkohol fixiert. Später wird jede Probe in ein 1000 oder 2000 ml-Becherglas überführt und mit Leitungswasser auf ein Volumen von 400 bis 1000 ml aufgefüllt. Danach wird die Gesamtzahl der Würmer in 40 bis 100 ml aliquoten Teilen (10%) bestimmt. Wenn in dem 10% aliquoten Teil keine Würmer gefunden werden, wird die gesamte Probe untersucht. Für jede Behandlung werden die Gesamtwurmzahl/Schaf und die prozentuale Clearance bestimmt. Die prozentuale Clearance für eine spezielle Testverbindung bei einem gegebenen Versuch ergibt sich aus folgender Gleichung:
  • Prozentuale Clearance (Testverbindung) = [(Mittlere Anzahl von Würmern aus einem unbehandelten Kontrollschaf - Anzahl der aus einem behandelten Schaf gesammelten Würmer)/Mittlere Anzahl von Würmern aus dem unbehandelten Kontrollschaf] x 100.
  • Schafe, die innerhalb 24 h nach der Behandlung-eingehen, werden nicht auf Würmer untersucht. Schafe, die zwischen 24 h nach der Behandlung und der Sektion eingehen, werden in entsprechender Weise - wie beschrieben - untersucht. Die Ergebnisse der verschiedenen Versuche werden kombiniert und sind in Tabelle III als prozentuale Clearance angegeben.
  • Darüber hinaus wurden verschiedene 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine in vivo auf ihre Antikokzidiose-Aktivität gegen den.Kokzidioseparasiten Eimeria tenella bei Hühnern getestet. Der Test wurde entsprechend Verfahren III durchgeführt. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle IV.
    • Verfahren III Maßnahmen zur Handhabung des Geflügels:
  • Einen Tag alte Leghorn- oder Leghorn-Broiler-Kreuzungshähnchen werden in Petersime-Bruteinheiten (25 Hähnchen pro Abschnitt) gesetzt und unter kontinuierlicher Lichtzufuhr bei etwa 75ºF zwei Wochen lang großgezogen. Futter (Diät P-607) und Wasser stehen ad libitum zur Verfügung.
  • Wenn die Hähnchen 2 Wochen alt sind, wird die für einen Versuch erforderliche Anzahl (Hähnchen) in die 75ºF warmen Testräume mit kontinuierlicher Lichtzufuhr überführt. In jedem Käfig ist für eine getrennte Futterzufuhr gesorgt. Hinter jeder Käfigreihe ist Wasser verfügbar. Die Hähnchen werden täglich überprüft, und der Käfigboden wird gewaschen. Nachdem ein Versuch beendet ist, werden die Käfige und die Trinkrinnen mit einem Hochdrucksprühgerät gewaschen.
    • Herstellung der Testprüflinge:
  • Die Testverbindungen werden zunächst bei 400 bis 500 ppm technischem Material im Futter untersucht. Zur Herstellung einer Testprobe wird eine geringe Menge der Testprobe in einige wenige g feines Futter (Sieb einer Maschenweite von 60) eingemischt, worauf das Ganze zur Herstellung einer Vormischung mittels Mörser und Pistill vermahlen wird. Diese Probe wird mit weiterem Futter auf einem Chargenmischer gemischt.
  • Der derzeit benutzte Standard ist Coban (Eli Lilly) mit 45 g Monensin in Form von Monensin, Natrium pro pound. Es wird in das Futter in einer technischen Mittelkonzentration von 121 ppm eingearbeitet.
    • Testverfahren:
  • Jede Versuchseinheit besteht aus drei Hähnchen in einem einzelnen Käfig. Man bedient sich einer vollständig willkürlichen Versuchsausgestaltung mit einer Kopie. Es gibt vier Gruppen von Hähnchen. Die Gruppe I stellt eine Umweltkontrolle dar. Diese Hähnchen erhalten ein medikamentfreies Futter (Diät P-607) und werden nicht infiziert. Die Gruppe II ist eine positive Kontrolle. Diese Hähnchen werden künstlich mit Oocysten, die Sporen gebildet haben, infiziert und mit einem ein handelsübliches Antikokzidiosemittel enthaltenden Futter gefüttert. Die Gruppe III ist eine infizierte Kontrolle. Diese Hähnchen werden mit Oocysten, die Sporen gebildet hatten, infiziert und erhalten ein medikamentfreies Futter. Die Gruppe IV entspricht dem Testgeflügel. Diese Hähnchen werden mit Oocysten, die Sporen gebildet hatten, infiziert und mit Testprüflinge enthaltendem Futter gefüttert.
  • Die Hähnchen werden gewogen, in Käfige gesetzt und am Montagmorgen mit in geeigneter Menge mit einem Medikament versehenem Futter gefüttert. 48 h später werden die Hähnchen mit den Oocysten (die Sporen gebildet hatten) von Mischpopulationen von Eimeria acervulina, E. maxima und E. tenella enthaltendem Impfstoff intubiert.
    • Variablenbewertung:
  • Die Hähnchen werden während des Testzeitraums (8 Tage) auf Mortalität überwacht. Am Tag 8 werden Blutuntersuchungen im Mist durchgeführt. Die Bewertungsskala für den Mist ist folgende: 0 = normal; 1 = etwas loser Mist; 2 = loser Mist mit Blut; 3 = Mist mit zahlreichem Blutvorkommen. Am Tag 8 der Testdauer (nach dem Dienstag) werden die Hähnchen durch Halsumdrehen getötet und dann gewogen. Ihre Eingeweide werden auf hämorrhagische Verletzungen (obere Eingeweide: E. acervulina, mittlere Eingeweide: E. maxima, Zoekum: E. tenella) nach einem modifizierten Verfahren von Johnson und Reid (1970) bewertet. Die modifizierte Bewertungsskala für Schädigungen ist folgende: 0 = keine Schädigungen; 1 = wenige Schädigungen; 2 = mäßige Schädigungen und 3 = schwere Schädigungen. Hähnchen, die während des Versuchs eingehen, werden gewogen und auf Schädigungen zum Zeitpunkt des Eingehens oder nahe diesem Zeitpunkt bewertet. Eine Verbindung wird gegen eine spezielle Kokzidioseart als aktiv angesehen, wenn die Bewertung für diese Art ≤ 2,0 ist. Futterdiät: Futterdiät P-607 für Geflügel Bestandteile Prozent Mais, grob vermahlen Sojabohnenöl-Mehl, 48,5 gelber Talk, stabilisiert Kalk Dicalciumphosphat (18,5%) Salz DL-Methionin (98%) Vitamin D, 15000 ICU/g Vitamin A, 30090 IU/g Dawes 3-6-9-90 (B-Vitamine) Vitamin B&sub1;&sub2;-Ergänzung, 10mg/pound Spurenmineralien (CCC 10% Zn) Nutrigard - 25 (25%Ethoxyquin)
    • Detaillierte Beschreibung (Fortsetzung)
  • Die 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarine der Formel I (einschließlich TA, IB, IC, IF, IG, IH, II, IJ, IK, IW, IX, IY und IZ) können als reine Verbindungen oder Gemische reiner Verbindungen verwendet werden. Aus praktischen Gründen werden die Verbindungen jedoch vorzugsweise zu wurmabtreibenden Mitteln verarbeitet und als Einzel- oder Mehrfachdosis alleine oder in Kombination mit anderen wurmabtreibenden Mitteln (beispielsweise Avermectine, Benzimidazole, Levamisol, Praziquantel und dgl.) verabreicht. So können beispielsweise wäßrige oder ölige Suspensionen oral verabreicht oder die Verbindungen mit einem festen Träger zum Verfüttern verschnitten werden. Weiterhin kann eine Ölsuspension durch Mischen mit Wasser in eine wäßrige Emulsion überführt und die Emulsion intramuskulär, subkutan oder in die Bauchhöhle injiziert werden. Darüber hinaus kann (können) die aktive(n) Verbindung(en) topisch an das Tier in Form einer üblichen Aufgießrezeptur verabreicht werden.
  • Reine Verbindungen, Mischungen der aktiven Verbindungen oder Kombinationen derselben mit einem festen Träger können dem Tierfutter beigemischt oder in Form von Tabletten, Pillen, Boli, Oblaten, Pasten und sonstigen üblichen Dosiereinheitsformen sowie in Form von Arzneimittelzubereitungen mit verzögerter Freigabe, welche die aktive Verbindung über längere Zeit hinweg, z.B. Tage, Wochen oder Monate, abgeben, verabreicht werden. Sämtliche dieser verschiedenen Formen der aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich unter Verwendung physiologisch akzeptabler Träger nach bekannten Formulierungsund Herstellungsverfahren bereitstellen.
  • Repräsentative, für physiologisch akzeptable Dosiereinheitsformen geeignete und üblicherweise verfügbare feste Träger sind Maisstärke, pulverisierte Lactose, pulverisierter Rohrzucker, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, feinteiliger Bentonit und dgl.. Der aktive Bestandteil kann mit einem Träger in verschiedenen Mengen, beispielsweise etwa 0,001 Gew.-% im Tierfutter bis etwa 90 bis 95% oder mehr in einer Pille oder Kapsel gemischt werden. In letzterer Form dürfte man nicht mehr Träger, als zur Bindung der Teilchen der aktiven Verbindung ausreichend, benutzen.
  • Im allgemeinen können die Verbindungen in stabile Pulver oder Granulate zum Einmischen in eine bestimmte Futtermenge zur Einzelfütterung oder in genügend Futter für einen Tag verarbeitet werden, um ohne Komplikationen die (gewünschte) therapeutische Wirkung zu erreichen. Es sind die (einmal) zubereiteten und gelagerten Futtermittel oder Futtervormischungen, die Sorgfalt erfordern. Eine empfohlene Praxis ist es, ein körniges Präparat zum Schutz und Erhalt des aktiven Bestandteils mit einem Überzug zu versehen. Ein Schaffutterpräparat mit etwa 0,2% an der aktiven Verbindung liefert für jedes 100- pound-Schaf in seiner täglichen Ration eine Dosis von etwa 100 mg pro kg Körpergewicht.
  • Ein fester Verdünnungsmittel-Träger braucht nicht aus einer homogenen Einheit zu bestehen, Mischungen unterschiedlicher verdünnender Träger können kleine Mengen an Hilfstoffen, wie Wasser, Alkoholen, Proteinlösungen und Suspensionen, wie Magermilch, eßbare Öle, Lösungen, z.B. Sirups, und organische Hilfsstoffe, wie Propylenglykole, Sorbit, Glycerin, Diethylcarbonat und dgl., enthalten.
  • Die festen Trägerpräparate gemäß der Erfindung werden üblicherweise zur leichteren Ver.abreichung an Tiere in Einheitsdosisform hergestellt. Folglich sind für eine Einzeldosis an ein 900 pound-Pferd bei einer Dosierrate von 50 mg/kg Körpergewicht mehrere große Pillen (etwa 20 g Gewicht) mit bis zu etwa 54 g an aktiver Verbindung erforderlich. In ähnlicher Weise benötigt ein 60 pound-Lamm bei einer Dosierrate von 100 mg/kg Körpergewicht eine Pille, Kapsel oder einen Bolus mit etwa 2,7 g an aktiver Verbindung. Ein kleiner Hund eines Gewichts von etwa 20 pound benötigt andererseits bei einer Dosierrate von 25 mg/kg Körpergewicht eine Gesamtdosis von etwa 225 mg. Die festen Dosiereinheitsformen lassen sich üblicherweise in verschiedenen Größen und Konzentrationen an aktivem Bestandteil herstellen, um die Behandlung den verschiedenen Größen von mit Würmern befallenen Tieren anzupassen.
  • Es können auch flüssige Zubereitungen verwendet werden. Repräsentative flüssige Zubereitungen sind wäßrige (einschließlich isotonischer Kochsalz-) Suspensionen, Öllösungen und -Suspensionen und Öl-in-Wasser-Emulsionen.
  • Wäßrige Suspensionen erhält man durch Dispergieren der aktiven Verbindung in Wasser, vorzugsweise mit einem geeigneten oberflächenaktiven Dispergiermittel, z.B. kationischen, anionischen oder nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln. Geeignete Beispiele hierfür sind Polyoxyalkylenderivate von Fettalkoholen und Sorbitanestern und Glycerin- und Sorbitanester von Fettsäuren. Es können verschiedene Dispergier- oder Suspendiermittel mitverwendet werden. Beispiele hierfür sind synthetische und natürliche Gummis, Traganth, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Gelatine, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Natriumpolyvinylpyrrolidon und dgl.. Die Menge der aktiven Verbindung in den erfindungsgemäßen wäßrigen Suspensionen kann von etwa 1 bis etwa 20% oder mehr reichen.
  • Öllösungen erhält man durch Vermischen der aktiven Verbindung mit einem Öl, z.B. einem eßbaren Öl, wie Baumwollsaat-, Erdnuß-, Kokosnuß-, modifiziertes Sojabohnen- und Sesamöl. Üblicherweise ist die Löslichkeit in Öl be-15 grenzt. Ölsuspensionen lassen sich durch Zumischen von weiterer feinteiliger Verbindung zu dem Öl zubereiten.
  • Öl-in-Wasser-Emulsionen erhält man durch Vermischen und Dispergieren einer Öllösung oder -Suspension der aktiven Verbindung in Wasser, vorzugsweise mit Hilfe der genannten oberflächenaktiven Mittel und Dispergier- oder Suspendiermittel.
  • Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Zubereitungen in solcher Menge an Tiere verabreicht, daß man den therapeutischen oder prophylaktischen Spiegel der aktiven Verbindung erreicht. Für wirksam werden Dosen der verschiedenen Verbindungen im Bereich von 1 bis 75 mg/kg Körpergewicht angesehen.
  • Bei anderen Tieren und für andere Arten parasitischer Würmer lassen sich ebenfalls Enddosen angeben. In Betracht gezogen werden Dosismengen von etwa 1 mg bis etwa 800 mg/kg Körpergewicht. Ein bevorzugt in Betracht gezogener Dosisbereich reicht von etwa 1 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht. In dieser Hinsicht sei darauf hingewiesen, daß die Konzentration an aktiver Verbindung in dem zur Verabreichung jeweils vorgesehenen Mittel in zahlreichen Situationen nicht kritisch ist. Man kann eine größere Menge eines relativ niedrig konzentrierten Präparats verabreichen und dabei dieselbe therapeutische oder prophylaktische Dosis erreichen, wie bei Verabreichung einer relativ geringen Menge einer relativ hoch konzentrierten Rezeptur. Mehrere häufig verabreichte kleine Dosen liefern in gleicher Weise vergleichbare Ergebnisse wie eine einzige große Dosis. Man kann auch ein Dosiersystem mit verzögerter Freigabe (Rezeptur mit hinausgezögerter Abgabe) verabreichen, um über längere Zeit hinweg für therapeutisch und/oder prophylaktische Dosismengen zu sorgen. Erfindungsgemäße Dosiereinheitsformen können pro Einheit irgendeine Menge von weniger als 1 mg bis 500 g an aktiver Verbindung enthalten.
  • Obwohl die erfindungsgemäßen wurmabtreibenden Mittel primär zur Behandlung gegen und/oder zur Verhinderung (eines Befalls mit) parasitisären Eingeweidewürmern bei wertvollen warmblütigen Haustieren, wie Schafen, Rindern, Pferden, Hunden, Schweinen, Ziegen und Geflügel, eingesetzt werden, eignen sie sich auch wirksam zur Behandlung anderer warmblütiger Tiere, einschließlich von Menschen. Die für optimale Ergebnisse einzusetzende optimale Menge hängt selbstverständlich von der jeweils verwendeten Verbindung, der Art des zu behandelnden Tieres, der Behandlungsvorschrift und der Art und Schwere des Wurmbefalls ab. In der Regel erreicht man gute Ergebnisse mit Verbindungen der Formel I bei oraler oder parenteraler Verabreichung von etwa 1 bis 300 mg/kg Tierkörpergewicht (wobei die Gesamtdosis auf einmal in hinausgezögerter Weise oder in unterteilten Dosen über eine sehr kurze Zeit hinweg, z.B. 1 bis 4 Tage, gegeben wird). Die Technik zur Verabreichung dieser Materialien an Tiere sind den Tierärzten und Ärzten bekannt.
  • Die Verbindungen der Formel I werden zur Behandlung verschiedener Wurmerkrankungen bei Menschen, einschließlich solcher durch Ascaris, Enterobius, Ancylostoma, Trichuris, Spongyloides, Fasciola, Taenia und/oder Onchocerca oder sonstige Filarien hervorgerufenen, in einer Dosis von 1 mg/kg bis 300 mg/kg Körpergewicht bei oraler und/oder parenteraler Verabreichung in Betracht gezogen.
  • Die gegen Kokzidiose gerichteten erfindungsgemäßen Zubereitungen mit einem 3-Carbamoyl-4-hydroxycumarin der Formel IW (mit R'2 gleich Wasserstoff, CF&sub3; oder Halogen (Cl, Br, F oder I), R'&sub4; gleich Br, F oder CF&sub3; und R gleich Br, F oder CF&sub3;) (vorzugsweise 4-Chlorphenyl, insbesondere 2,4-Difluorphenyl), dessen Hydraten oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen erhält man durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit einem inerten Verdünnungsmittel. Bei dem inerten Verdünnungsmittel kann es sich um ein Futter, ein Streckmittel und dgl. handeln. Der Ausdruck "inertes Verdünnungsmittel" bedeutet ein Material, das nicht als antiparasitäres Mittel, z.B. Antikokzidiose-Mittel, wirkt, in bezug auf den aktiven Bestandteil inaktiv ist und als solches von den zu behandelnden Tieren sicher verdaut wird. Bei diesen inerten Materialien handelt es sich um für den Erfindungszweck inaktive Materialien.
  • Der aktive Bestandteil ermöglicht bei oraler Verabreichung an für Kokzidiose anfällige Haustiere, insbesondere Geflügel, wie Truthühner und Hühner, als Futterkomponente eine wirksame Bekämpfung der Erkrankung, indem er sie verhindert. (Weiterhin behält das behandelte Geflügel entweder sein Gewicht oder erfährt im Vergleich zu Kontrolltieren tatsächlich eine Gewichtszunahme. Somit bekämpfen die erfindungsgemäßen Zubereitungen nicht nur eine Kokzidiose, sie tragen auch zu einer Wirksamkeitsverbesserung der Umwandlung von Futter in Gewichtszunahme bei.)
  • Die tatsächliche Konzentration des aktiven Bestandteils im Tierfutter kann selbstverständlich dem individueilen Bedarf angepaßt werden und über einen breiten Bereich hinweg variieren. Die limitierenden Konzentrationskriterien sind die Mindestkonzentration (d.h. die zur Herbeiführung der gewünschten Kokzidiosebekämpfung ausreichende Menge an aktivem Bestandteil) und die maximale Konzentration (d.h. die Menge an aufgenommener Zubereitung, die keine zusätzliche Wirkung mehr bringt oder unerwünschte Nebenwirkungen zur Folge hat).
  • So enthält beispielsweise eine Futtervormischung oder ein Vollfutter eine zur Gewährleistung von etwa 1 bis 250 ppm im Futter ausreichende Menge an aktivem Bestandteil.
  • Die optimale Dosis variiert selbstverständlich mit der Größe des Tiers. Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Antibiotika zur Behandlung oder Verhinderung von Kokzidiose können diese zuerst mit einem Futterbestandteil oder Träger zu einer Futterzusatzvormischung, einem Futterkonzentrat oder einer Futterzusatzergänzung vermischt oder verschnitten werden. Ein Futterzusatz in Form eines Konzentrats oder einer Vormischung ist ein Produkt, das zur Herstellung eines Vollfutters, d.h. eines als Einzelration zu verabreichenden Produkts, verdünnt werden soll. Eine Futterzusatzergänzung ist ein Produkt, das für den direkten Verbrauch durch das Tier bestimmt ist oder zur Herstellung eines Vollfutters weiter verdünnt werden kann oder als Ergänzung zu anderen Rationen aufgenommen und ausgenutzt werden kann. Futterzusatzergänzungen, -konzentrate und -vormischungen enthalten den aktiven Bestandteil in einem geeigneten Träger und in geeigneter Mischung, um in dem Träger eine praktisch gleichförmige Dispersion des gegen Kokzidiose gerichteten Mittels sicherzustellen. Geeignete Träger sind Feststoffe, die in bezug auf den aktiven Bestandteil inert sind und durch die zu behandelnden Tiere sicher verdaut werden können. Typische solche Träger sind handelsübliche Geflügelfutter, gemahlenes Getreidekorn, Kornnebenprodukte, Pflanzenproteinkonzentrate (Soja' Erdnüsse und dgl.), Fermentationsnebenprodukte, Salze, Kalk, anorganische Verbindungen und dgl. oder Mischungen derselben. Flüssige Dispersionen lassen sich unter Verwendung von Wasser oder Pflanzenöl, vorzugsweise mit einem oberflächenaktiven Mittel, Emulgator und dgl. in der flüssigen Dispersion, z.B. Ethylendiamintetraessigsäure, und dgl. und löslich machenden Mitteln zubereiten. Als inerter Bestandteil der festen Form des Parasitenmittels können sämtliche geeigneten Träger oder Streckmittel verwendet werden, sofern sie nur gegenüber dem aktiven Material inert und für das Tier, dem sie verabreicht werden sollen, nicht-toxisch sind.
  • Der aktive Bestandteil kann mit dem inerten festen Träger- oder Streckmittelmaterial nach üblichen bekannten Maßnahmen zu einem Netz, Pellet oder zu einer beliebigen Konfiguration gemischt werden. So können beispielsweise durch feines Vermahlen oder Pulverisieren des aktiven Bestandteils und des inerten Bestandteils mit Hilfe eines handelsüblichen Mahlwerks oder einer handelsüblichen Pulverisiervorrichtung mit oder ohne vorhandenem (vorhandenes) Futtermittel Zubereitungen bereitgestellt werden. Ist das Futtermittel während des Vermahlens oder Pulverisierens nicht vorhanden, kann das erhaltene Material erfindungsgemäß in irgendeinem üblichen verfügbaren Futtermittel verteilt werden. In typischer Weise können Geflügelfutter, die mit dem erfindungsgemäßen aktiven Bestandteil vereinigt werden können, mehrere Bestandteile enthalten. So können sie beispielsweise hochenergetische Getreideprodukte, wie Mais, Weizen, Weizen-"Red dog"- Mehl, Milo, Hafermehl und dgl., mittel- und niedrigenergetische Getreideprodukte, wie Hafer, Gerste, Weizenmehl, Produkte mittlerer Güte, Standardprodukte mittlerer Güte und dgl., stabilisierte Fette, Pflanzenproteine, wie Sojabohnenmehl, Maisglutenmehl, Erdnußmehl und dgl., tierische Proteine, wie Fischmehl, lösliche Fischprodukte, Fleischabfälle und dgl., UGF (Unidentifizierter Wachstumsfaktor)-Lieferanten und sonstige B-Vitaminträger, wie Trockenmilchprodukte, Trockenhefe, getrocknete lösliche Bestandteile aus Destillerien, lösliche Bestandteile aus der Fermentation und dgl., entwässertes Alfalfa-Mehl, und verschiedene Spezialzusätze, wie weiteres Riboflavin, Vitamin B&sub1;&sub2;, Calciumpanthothenat, Niacin, Cholin, Vitamin K und Vitamin E und dgl., sowie stabilisiertes Vitamin A, Vitamin D&sub3; (D-aktivierte tierische Sterine), Calcium- und Phosphorergänzungsmittel, wie Dicalciumphosphat, dampfbehandeltes Knochenmehl, entfluorisiertes Phosphat, Kalk und dgl., jodiertes Salz, Mangansulfat, Zinkcarbonat und Antibiotika-Futterergänzungen, Methionin oder sein Hydroxyanaloges und das Antioxidationsmittel, enthalten.
  • Aus den vorherigen Ausführungen ergibt sich, daß die Kokzidiose-Mittel für die orale Aufnahme vorgesehen sind. Sie können der normalen Fütterung für das behandelte Tier zugesetzt oder nach anderen Maßnahmen, z.B. durch Einarbeiten derselben in eine Tablette, eine Pille oder einen Bolus und Zwangsverabreichung derselben bzw. desselben an das Tier verabreicht werden. Für die Verabreichung des aktiven Bestandteils müssen die speziellen Verhältnisse bezüglich (der zu behandelnden Tiere) unter den in der Landwirtschaft auftretenden Praktiken in Betracht gezogen werden. Formeln Halo Alkyl Spezielle Formeln Verbindung Nr. Reaktionsschema A Schema Xylol Reaktionsschema B Toluol Tabelle 1 Anthelmintische C-elegans Phase I (EGG-Test) Anthelmintische Jird-Phase 2 Bewertungen Verbindung Nr. Konzentration Bewertung Tag 7 Dosis Anthelmintische C-elegans Phase I (EGG-Test) Anthelmintische Jird-Phase 2 Bewertungen Verbindung Nr. Konzentration Bewertung Tag 7 Dosis Anthelmintische C-elegans Phase I (EGG-Test) Anthelmintische Jird-Phase 2 Bewertungen Verbindung Nr. Konzentration Bewertung Tag 7 Dosis Anthelmintische C-elegans Phase I (EGG-Test) Anthelmintische Jird-Phase 2 Bewertungen Verbindung Nr. Konzentration Bewertung Tag 7 Dosis Anthelmintische C-elegans Phase I (EGG-Test) Anthelmintische Jird-Phase 2 Bewertungen Verbindung Nr. Konzentration Bewertung Tag 7 Dosis Anthelmintische C-elegans Phase I (EGG-Test) Anthelmintische Jird-Phase 2 Bewertungen Verbindung Nr. Konzentration Bewertung Tag 7 Dosis Tabelle II Anthelmintische Maus-Phase 2 Bewertungen Verbindung Nr. Dosis Num-Dosis Mittel im Futter mg/Mäuse/Tag Anthelmintische Maus-Phase 2 Bewertungen Verbindung Nr. Dosis Num-Dosis Mittel im Futter mg/Mäuse/Tag Tabelle III Anthelmintische Jungschaf-Phase 3 Verbindung Nr. Parasit Behandlungsdosis Prozent-Clearance Tabelle IV in-vivo-Antikokzidiose-Wirkung bei Hühnern Verbindung Nr. Dosis Gew.-zunahme % Überlebende Mist (Blut im) Wunden oben Wunden in der Mitte Wunden im Zoekum in-vivo-Antikokzidiose-Wirkung bei Hühnern Verbindung Nr. Dosis Gew.-zunahme % Überlebende Mist (Blut im) Wunden oben Wunden in der Mitte Wunden im Zoekum

Claims (14)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Hydrats oder pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Abtötung parasitischer Würmer bei Menschen und wertvollen, warmblütigen Haustieren, wobei die Formel I folgende ist:
worin bedeuten:
X
(1) 4-Halophenyl, gegebenenfalls substituiert in 2- Stellung durch Cl, Br, F oder I;
(2) (5-R'&sub5;)-1,3,4-Thiadiazol-2-yl, wobei R'&sub5; für Cl, Br, F, I, Cyano, -CF&sub3;, -CF&sub2;Cl, -CF&sub2;CF&sub3; oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl steht, wobei irgendwelche Substituenten aus einem, zwei oder drei Glied(ern), nämlich Cl, Br, F, I, CN, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl und C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, ausgewählt sind;
(3) (2-SR"&sub5;)-1,3,4-Thiadiazol-5-yl, wobei R"&sub5; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Cl, Br, F, I, Cyano, -CF&sub3;, -CF&sub2;Cl, -CF&sub2;CF&sub3; oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Pyridin-2-yl(CH&sub2;)-, Pyridin-3-yl(CH&sub2;)- oder Pyridin-4-yl- (CH&sub2;)- steht, wobei irgendwelche Substituenten aus einem, zwei oder drei Glied(ern) der zuvor angegebenen Definition ausgewählt sind;
(4) gegebenenfalls substituiertes Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrimidin-2-yl oder -NH-Phenyl, wobei irgendwelche Substituenten aus einem, zwei oder drei Glied(ern) der zuvor angegebenen Definition ausgewählt sind;
(5) 4-[Di (C&sub1;-C&sub5;) alkoxyphosphonomethyl]phenyl; oder
(6) 4-(Pyridin-4-ylmethyl)phenyl, gegebenenfalls substituiert in der Pyridineinheit mit einem-oder zwei Glied(ern) der zuvor angegebenen Definition und
R T Wasserstoff, Phenyl, Cl, Br, F, CN, CF&sub3;&sub1; C&sub1;-C&sub5;- Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy;
wobei gilt, daß im Falle, daß X für 4-Halophenyl steht, R T Cl, F, Br, CF&sub3; oder Phenyl darstellt und daß die Verbindung der Formel I verschieden ist von:
3-[N-(5-Benzyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)carbamoyl)-7- chlor-4-hydroxycumarin,
7-Chlor-4-hydroxy-3-[N-[5-(2-pyridinylmethyl)thio- 1,3,4-thiadiazol-5-yl)carbamoylcumarin,
7-Chlor-4-hydroxy-3-[N(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2- yl]carbamoylcumarin,
3-[N-(2-Benzylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yl)carbamoyl]- 7-chlor-4-hydroxycumarin,
4-Hydroxy-3-[N(2-pyridinylcarbamoyl)]cumarin,
4-Hydroxy-3-[N(3-pyridinylcarbamoyl)]cumarin,
7-Trifluormethyl-3-[N(3-chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin,
3-[N-(6-Chlorpyridin-3-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin
3-[N(6-Methylpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin
3-[N(5-Brompyridin-2-yl)carbamoyl]-7-methoxy-4-hydroxycumarin oder
3-[N(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin.
2. Verbindung der Formel IW oder ein Hydrat oder pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, wobei die Formel IW folgende ist:
worin R'&sub2; für Wasserstoff, CF&sub3;, Cl, Br, F oder I steht, und R'&sub4; T Br, F, Cl oder CF&sub3; darstellt und R' Br, F oder CF&sub3; bedeutet, wobei gilt, daß es sich bei der Verbindung nicht um 3-[N-(4-Chlorphenyl)carbamoyl)-7-trifluormethyl-4-hydroxycumarin handelt.
3. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, oder ein Hydrat oder pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, die von 3-[N(4-Trifluormethylphenyl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin verschieden ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei X für 4-Halophenyl steht.
5. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich
3-[N(4-Bromphenyl)carbamoyl]-7-chlor-4-hydroxycumarin,
3-[N(4-Bromphenyl)carbamoyl]-7-trichlormethyl-4-hydroxycumarin,
3-[N(4-Chlorphenyl)carbamoyl]-7-chlor-4-hydroxycumarin,
3-[N(4-Chlorphenyl)carbamoyl]-7-trifluormethyl-4- hydroxycumarin,
3-[N(4-Chlorphenyl)carbamoyl)-7-fluor-4-hydroxycumarin,
3-[N(4-Fluorphenyl) carbamoyl]-7-chlor-4-hydroxycumarin
3-[N(4-Fluorphenyl)carbamoyl]-7-trifluormethyl-4- hydroxycumarin,
3-[N(4-Fluorphenyl)carbamoyl]-7-fluor-4-hydroxycumarin,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer der vorhergehenden Verbindungen.
6. Verbindung nach Anspruch 3, wobei X für 5(-R'&sub5;)- 1,3,4-Thiadiazol-2-yl steht.
7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R'&sub5; für CF&sub3;, Cl, Br, F, I, CN, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder Benzyl oder Pyridinyl, gegebenenfalls einfach substituiert durch Cl, Br, F, I, -CN und CF&sub3;, steht.
8. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R für Cl, Br oder CF&sub3; steht.
9. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich
3-[N(4-Bromphenyl)carbamoyl]-7-chlor-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 1),
3-[N(4-Bromphenyl)carbamoyl]-7-trifluormethyl-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 2),
3-[N(4-Bromphenyl)carbamoyl]-7-fluor-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 3),
7-Chlor-4-hydroxy-3-[N-[5(trifluormethyl)-1,3,4- thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 11),
7-Chlor-4-hydroxy-3-[N-[5(chlordifluormethyl)- 1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 17),
7-Chlor-4-hydroxy-3-[N-[5(trifluormethyldifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 18),
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz irgendeiner der vorhergehenden Verbindungen.
10. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich
3-[N(4-Bromphenyl)carbamoyl]-7-chlor-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 1),
3-[N(4-Bromphenyl)carbamoyl]-7-trifluormethyl-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 2),
3-[N(4-Bromphenyl)carbamoyl]-7-fluor-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 3),
3-[N(4-Chlorphenyl)carbamoyl]-7-chlor-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 4),
3-[N(4-Chlorphenyl)carbamoyl]-7-trifluormethyl-4- hydroxycumarin (Verbindung Nr. 5),
3-[N(4-Chlorphenyl)carbamoyl]-7-fluor-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 6),
3-[N(4-Fluorphenyl)carbamoyl]-7-chlor-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 7),
3-[N-(4-Fluorphenyl)carbamoyl]-7-trifluormethyl-4- hydroxycumarin (Verbindung Nr. 8),
3-[N(4-Fluorphenyl)carbamoyl]-7-fluor-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 9),
7-Chlor-4-hydroxy-3-[N-[5(trifluormethyl)-1,3,4- thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 11),
4-Hydroxy-3-[N-[5(trifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 12),
4-Hydroxy-7-methyl-3-[N-[5(trifluormethyl)-1,3,4- thiadiazol-2-yl] carbamoyl] cumarin (Verbindung Nr. 13),
4-Hydroxy-7-methoxy-3-[N-[5(trifluormethyl)-1,3,4- thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 14),
7-Fluor-4-hydroxy-3-[N-[5-(trifluormethyl)-1,3,4- thidiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 15),
7-Trifluormethyl-4-hydroxy-3-[N-[5-(trifluormethyl)- 1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung-Nr. 16),
7-Chlor-4-hydroxy-3-[N-[5-(chlordifluormethyl)- 1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 17),
7-Chlor-4-hydroxy-3-[N-[5(trifluormethyldifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 18),
4-Hydroxy-3-[N-[5-(trifluormethyldifluormethyl)1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 19),
7-Fluor-4-hydroxy-3-[N-[5(trifluormethyldifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoy]cumarin (Verbindung Nr. 20),
4-Hydroxy-3-[N(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2- yl)carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 21),
3-[N-(5-Benzyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)carbamoyl]-4- hydroxycumarin (Verbindung Nr. 23),
3-[N(5-Benzyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)carbamoyl]-4- hydroxy-7-methylcumarin (Verbindung Nr. 24),
3-[N-[5-(4-Chlorphenyl)methyl-1,3,4-thiadiazol-2- yl]carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 25),
7-Chlor-3-[N-[5(4-chlorphenyl)methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 26),
3-[N-[2-[(4-Fluorphenyl)methyl]thio-1,3,4-thiadiazol-5-yl]carbamoyl)-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 27),
4-Hydroxy-3-[N(2-mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-yl)- carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 28),
4-Hydroxy-3-[N-[2(methylthio)-1,3,4-thiadiazol-5- yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 29),
4-Hydroxy-3-[N-[5(3,5-dichlorpyridin-2-yl)thio- 1,3,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 30),
4-Hydroxy-3-[N-[2(2-pyridinylmethyl)thio-1,3,4- thiadiazol-5-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 31),
4-Hydroxy-7-methyl-3-[N-[2-(2-pyridinylmethyl)thio- 1,3,4-thiadiazol-5-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 32),
3-[N-[2-(4-Pyridinylmethyl)thio-1,3,4-thiadiazol-5- yl]carbamoyl]4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 33),
3-[N-[2(Benzylthio)-1,3,4-thiadiazol-5-yl]carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 34),
3-[N(5-Brompyrimidin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 35),
4-Hydroxy-3-[N(phenylamino)carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 36),
4-Hydroxy-3-[N-[(4-bromphenyl)amino]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 37),
4-Hydroxy-3-[N-(2-brom-1,3,4-thiadiazol-5-yl)carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 38)
4-Hydroxy-3-[N-(2-chlor-1,3,4-thiadiazol-5-yl)carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 39),
3-[N(4-Chlor-6-methylpyrimidin-2-yl) carbamoyl]-4- hydroxycumarin (Verbindung Nr. 40),
3-[N-(6-Chlorpyrazin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 41),
3-[N(4,6-Dichlorpyrimidin-5-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 42),
4-Hydroxy-3-[N-[5-(2-fluorphenyl)-1,3,4-thiadiazol- 2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 44),
7-Phenyl-4-hydroxy-3-[N-[5(trifluormethyl)-1,3,4- thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 45),
3-[N(4-Bromphenyl)carbamoyl]-7-phenyl-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 46),
3-[N(5-Brompyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 47),
3-[N(2-Pyridinyl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 48),
3-[N(5-Chlorpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 49),
3-[N(2-Chlorpyridin-3-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 50),
3-[N(5-Methylpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 51),
3-[N(6-Methoxypyridin-3-yl)carbamoyl)-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 52),
7-Trifluormethyl-3-[N-[4-(2,4-difluor)phenyl]]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 53),
7-Brom-3-[N(4-chlorphenyl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 54),
3-[N(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 55),
3-[N-(5-Brompyridin-2-yl)carbamoyl]-7-chlor-4- hydroxycumarin (Verbindung Nr. 56),
7-Brom-3-[N-[4-(2,4-Difluor)phenyl]carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 58),
3-[N-[5(1,1-Dimethylethyl)-1,3,4-thiadiazol-2- yl]carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 60),
3-[N(5-Brompyridin-2-yl)carbamoyl]-7-methyl-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 61),
7-Brom-3-[N(4-fluorphenyl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 62),
3-[N-(2,3,5,6-Tetrafluorpyridin-4-yl)carbamoyl]-6- methoxy-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 63),
7-Chlor-3-[N-(5-chlorpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 64),
7-Chlor-3-[N(5-chlorpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin, Triethylaminsalz (Verbindung Nr. 65),
7-Fluor-3-[N(5-brompyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 67),
7-Chlor-3-[N-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2- yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 68),
3-[N(3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 69),
3-[N(3,5-Ditrifluormethylpyridin-2-yl)carbamoyl]-4- hydroxycumarin (Verbindung Nr. 70),
7-Trifluormethyl-3-[N(5-brompyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 71),
7-Trifluormethyl-3-[N(5-chlorpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 72).,
7-Trifluormethyl-3-[N-(2-chlorpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 73),
7-Trifluormethyl-3-[N-(6-chlorpyridin-3-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 74),
7-Chlor-3-[N(6-methoxypyridin-3-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 75),
7-Trifluormethyl-3-[N(6-methoxypyridin-3-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 76),
7-Chlor-3-[N(2-chlorpyridin-3-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 77),
7-Chlor-3-[N(6-chlorpyridin-3-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 78),
7-Chlor-3-[N-(3,5-ditrifluormethylpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 79),
7-Trifluormethyl-3-[N(2,3,5,6-tetrafluorpyridin-4- yl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 80),
7-Chlor-4-hydroxy-3-[N-[(1,1,2,2,3,3,3-heptafluorpropyl)-1,2,4-thiadiazol-2-yl]carbamoyl]cumarin (Verbindung Nr. 81),
7-Brom-3-[N(4-bromphenyl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin (Verbindung Nr. 91),
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer der vorhergehenden Verbindungen.
11. Verbindung nach Anspruch 3, bei der es sich um die Verbindungen Nr. 6, 8, 11, 17 oder 18 entsprechend Anspruch 10 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben handelt.
12. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-Brom-3-[N-(4- chlorphenyl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin oder 7-Brom-3-[N- (2,4-difluorphenyl)carbamoyl]-4-hydroxycumarin oder ein Hydrat oder pharmazeutisch akzeptables Salz eines der beiden.
13. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung unter die Definition nach einem der Ansprüche 3 bis 12 fällt.
14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Verhinderung oder Behandlung von Kokzidiose bei Geflügel.
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