DE69111835T2

DE69111835T2 - Hydroxycarbonylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Info

Publication number: DE69111835T2
Application number: DE69111835T
Authority: DE
Inventors: Peter Moldt
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 1990-02-01
Filing date: 1991-01-15
Publication date: 1995-12-07
Anticipated expiration: 2011-01-16
Also published as: FI910397L; PT96655B; JP3171400B2; ES2078357T3; DK0440037T3; FI102831B; EP0440037A1; EP0440037B1; AU7012791A; IE910106A1; ZA91324B; ATE126210T1; AU636439B2; KR100203233B1; NO300323B1; JPH06172297A; NO910361L; KR910021360A; FI910397A0; IE69959B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Hydroxycyclohexenonderivaten, speziell zur Herstellung von Astaxanthin sowie ein neues Astaxanthindihemiaminal. Astaxanthin wird weithin verwendet und hat großen Wert als Zusatz in der Fischindustrie.
Es ist seit langem bekannt, daß Astaxanthin aus Canthaxanthin in geringer Ausbeute über Astacin und Crustaxanthin hergestellt werden kann. J. chem. Soc. Chem. Commun. 49 (1967). Dieses Verfahren ist für kommerzielle Zwecke nicht geeignet.
Aus US-A-4,585,885 ist bekannt, daß Astaxanthin in einer aus vier Schritten bestehenden Synthesesequenz aus Canthaxanthin hergestellt werden kann. Es wird angegeben, daß dieses Verfahren kommerziellen Wert besitzt. Es ist jedoch offensichtlich, daß auch dieses Verfahren ziemlich arbeitsaufwendig ist und zu erheblichen Verlusten und geringen Produktausbeuten führt.
Die Reaktionssequenz, die in US-A-4,585,885 beschrieben ist, umfaßt die Bildung von entweder einem Alkylether oder einem Trialkylsilylether, welche erforderlich sind, um das ursprünglich gebildete Metallenolat vor der Zerstörung während der anschließenden Oxidationsreaktion, bei der ein saures Oxidationsmittel angewandt wird, zu schützen.
Es ist kürzlich beschrieben worden (J. Org. Chem. 49, 3241- 3243 (1984)), daß trans-2-(Phenylsulfonyl)-3-phenyloxaziridin bestimmte Metallenolate oxidieren kann. Dieses Oxidationsmittel ist auch dafür bekannt, daß es Alkendoppelbindungen epoxidiert. Tetrahedron-Letters, Seite 917 (1981).
Es ist auch eine wohlbekannte Tatsache, daß Carotenoidverbindungen extrem empfindlich gegen Sauerstoff und andere Oxidationsmittel sind, was zu einer Vielzahl von Produkten statt zu einem einzigen gewünschten Endprodukt führt. Dementsprechend war es bis zur vorliegenden Erfindung nicht bekannt, welche Wirkung ein solches Oxidationsmittel auf die extrem empfindlichen Carotenoidverbindungen, und speziell auf eine Canthaxanthinverbindung, insbesondere ein Canthaxanthindienolat, haben würde, welches als Zwischenverbindung gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird.
Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, daß Astaxanthin auf sehr einfache und selektive Weise aus Canthaxanthin durch Oxidieren eines Metalldienolats von Canthaxanthin mit einem Oxaziridin-Oxidationsmittel hergestellt werden kann.
Das beste bekannte Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin bis zum Zeitpunkt der vorliegenden Erfindung scheint das Verfahren von US-A-4,585,885, erteilt am 29. April 1986, zu sein, welches Astaxanthin durch eine Reaktionssequenz herstellt, die vier Schritte umfaßt, nämlich die Herstellung eines Lithiumenolats, die Herstellung eines Alkylsilylenolethers aus dem Lithiumenolat, die Oxidation des Alkylsilylenolethers unter Verwendung einer Percarbonsäure, und schließlich die Entfernung der Alkylsilylschutzgruppen durch Hydrolyse. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet vollkommen andere Zwischenverbindungen als das frühere Verfahren und beinhaltet nicht den Einsatz einer Alkylsilylschutzgruppe und deren Entfernung, so daß infolgedessen das Verfahren durch die Weglassung zweier Schritte verkürzt wird, wodurch das vorliegende Verfahren wirtschaftlich leistungsfähiger gemacht wird, insbesondere, da es bequem als Eintopfreaktion durchgeführt werden kann. Darüber hinaus liegt das in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzte Oxidationsmittel bei Beendigung der Reaktion in Form einer Verbindung vor, welche tatsächlich eine unmittelbare Vorstufe zur Herstellung des Oxidationsmittels selbst ist, wodurch sich die Gelegenheit zu noch größeren Einsparungen durch einfaches Recyclen des Umwandlungsprodukts des eingesetzten Oxidationsmittels zum Erzeugen von zusätzlichem Ausgangsoxidationsmittel bietet.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zum Herstellen von Astaxanthin aus Canthaxanthin bereitzustellen, worin das Enolat von Canthaxanthin ohne Verwendung von Schutzgruppen oxidiert wird, sowie wichtige Zwischenverbindungen in diesem Verfahren bereitzustellen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird dies erreicht durch ein Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin mit der Formel
umfassend die Schritte:
Behandeln von Canthaxanthin mit einer Alkalimetallbase, um ein Canthaxanthinalkalimetalldienolat der Formel
herzustellen, worin Me ein Alkalimetall ist,
Behandeln des Canthaxanthinalkalimetalldienolats mit einer Verbindung mit der Formel
worin R¹ Phenyl, Phenyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, der unter den Bedingungen der Reaktion stabil ist, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Camphoryl oder ein anderer cyclischer oder bicyclischer Rest ist, welcher Alkyl-, Keto- oder andere Substituenten, die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind, tragen kann und worin R² unabhängig Wasserstoff oder den gleichen Rest wie R¹ bedeutet, oder worin R¹ und R² zusammen einen cyclischen oder bicyclischen Rest bilden;
um ein Astaxanthindihemiaminal mit der Formel herzustellen
worin R¹, R² und Me wie oben definiert sind,
und Zersetzen des Astaxanthindihemiaminals, um das Astaxanthin zu erhalten.
In einem bevorzugten Verfahren sind sowohl R¹ als auch R² Phenyl oder Camphoryl.
Darüber hinaus wird die vorliegende Aufgabe der Bereitstellung von wichtigen Zwischenverbindungen gelöst mit einem Astaxanthindihemiaminal mit der Formel
worin R¹ Phenyl, Phenyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, der unter den Bedingungen des Verfahrens, das in Anspruch 1 definiert ist, stabil ist, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Camphoryl oder ein anderer cyclischer oder bicyclischer Rest ist, welcher Alkyl-, Keto- oder andere Substituenten, die unter den Bedingungen des Verfahrens, das in Anspruch 1 definiert ist, stabil sind, tragen kann und worin R² unabhängig Wasserstoff oder den gleichen Rest wie R¹ bedeutet, oder worin R¹ und R² zusammen einen cyclischen oder bicyclischen Rest bilden und Me ein Alkalimetall ist.
Eine Verbindung, worin sowohl R¹ als auch R² Phenyl sind, oder worin R¹ und R² zusammen Camphoryl sind, ist bevorzugt. Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung, die eine solche Verbindung in einem organischen Lösungsmittel enthält; und eine solche Zusammensetzung, worin das Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan oder ein aromatisches Lösungsmittel ist, bereit.
Es ist weiterhin bevorzugt, daß die Oxidation in dem vorliegenden Verfahren in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird, welches mit den Reaktanten und Reaktionsprodukten unter den Reaktionsbedingungen nicht reagiert. Vorzugsweise ist dieses Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan oder ein aromatisches Lösungsmittel. Ferner wird die Oxidation vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -78ºC und -20ºC durchgeführt; und die Oxidation wird vorzugsweise in einer Inertatmosphäre durchgeführt. Weiterhin ist ein Verfahren bevorzugt, worin die Zersetzung mit einem Protonendonor bei einer Temperatur bis 30ºC durchgeführt wird, wobei der Protonendonor vorzugsweise Essigsäure oder Ammoniumchlorid ist. Wenn sowohl R¹ als auch R² Phenyl sind, ist es bevorzugt, daß das Verfahren in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, welches mit den Reaktanten und Reaktionsprodukten unter den Reaktionsbedingungen nicht reagiert,und bei einer Temperatur bis 30ºC und unter Verwendung eines Protonendonors durchgeführt wird.
Wenn R¹ und R² beide Phenyl sind oder zusammen Camphoryl sind, wird die Zersetzung vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, welches mit den Reaktanten und Reaktionsprodukten unter den Reaktionsbedingungen nicht reagiert, bei einer Temperatur bis 30ºC und in Gegenwart eines Protonendonor durchgeführt, wobei die Oxidation in Gegenwart eines Inertgases bei einer Temperatur zwischen -78ºC und -20ºC und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, welches mit den Reaktanten und Reaktionsprodukten und den Reaktionsbedingungen nicht reagiert, durchgeführt wird.
Schließlich ist ein solches Verfahren, bei dem ein Überschuß des Oxidationsmittels eingesetzt wird, bevorzugt.
Wie bereits festgestellt wurde, ist gemäß dem durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Verfahren Astaxanthin in weniger Schritten aus Cantaxanthin zugänglich, als vorher, z.B. in US-A-4,585,885, bekannt war.
Das folgende Schema erläutert das neuartige Verfahren der Erfindung, welches bequem als Eintopfreaktion durchgeführt wird: Canthaxanthin Schritt Alkalimetallbase Alkalimetalldienolat Oxaziridin-Oxidationsmittel Schritt Dihemiaminal von Astaxanthin (Übergangsverbindung) Zersetzung Astaxanthin (3,3'-Dihydroxy-β,β-carotin-4,4'-dion, Merck Index, 11. Ausgabe, Nr. 866 auf Seite 124)
worin R¹ und R² wie nachstehend definiert sind.
Die Reaktionen der Erfindung, wie sie vorstehend dargestellt sind, werden in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches nicht von kritischer Bedeutung ist. Bevorzugte organische Lösungsmittel oder Gemische davon werden ausgewählt aus Ethern, besonders cyclischen Ethern wie z.B. Tetrahydrofuran (THF) und Dioxan, und aromatischen Lösungsmitteln wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol.
Als weitere geeignete Lösungsmittel können Glyme und Dimethylformamid (DMF) erwähnt werden. THF und Toluol sind besonders geeignete Lösungsmittel.
Als bevorzugte Alkalimetallbasen zur Herstellung des ursprünglich gebildeten Metallenolats in Schritt 1 des vorstehenden Schemas können Lithiumdiisopropylamid und ein Alkalimetall- bis(trimethylsilyl)amid erwähnt werden. Andere starke Alkalimetallbasen können anstelle dieser verwendet werden. Zum Beispiel sind Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Kalium-t-butanolat geeeignet. Es wurde gefunden, daß Natrium-bis(trimethylsilyl)- amid zur Herstellung eines reaktiven Canthaxanthindialkalimetallenolats in Schritt 1 des vorstehenden Schemas besonders geeignet ist.
Der Zersetzungsschritt, wie er in dem vorstehenden Schema dargestellt ist, ist eine unvermeidliche Folge im Anschluß an die Herstellung der Dihemiaminal-Verbindung von Astaxanthin. Die Zersetzungsreaktion findet entweder als Zersetzung des Alkalimetalldihemiaminals selbst statt, was zu dem Astaxanthindialkalimetallalkoholat (welches dann gelöscht wird, um Astaxanthin zu ergeben) und einem Sulfonimin führt, oder das Alkalimetalldihemiaminal wird durch Zugabe des Löschmittels protoniert und dann zersetzt sich das Dihemiaminal, um Astaxanthin zu ergeben.
Das erfindungsgemäß eingesetzte Löschmittel kann irgendein Protonendonor sein. Deshalb kann jede protische Verbindung verwendet werden. Als protische Verbindungen können Wasser, Alkohole und Wasserstoffdonorsäuren als repräsentative Beispiele erwähnt werden. Es ist bevorzugt, daß der löschende Protonendonor mindestens leicht sauer ist, um die Bildung einer starken Base während des Löschschritts zu vermeiden.
Es ist bevorzugt, die Herstellung von Astaxanthin aus Canthaxanthin als Eintopfreaktion durchzuführen.
In einer bevorzugten Verfahrensweise zur Herstellung von Astaxanthin gemäß der Erfindung wird Cantaxanthin in einem organischen Lösungsmittel gelöst und die Reaktion bei reduzierter Temperatur unter einer Inertatmosphäre durchgeführt wird. Zum Beispiel kann, wenn das Lösungsmittel THF ist und die Inertatmosphäre Stickstoff ist, die Temperatur von -78ºC bis -20ºC betragen. Die Alkalimetallbase in einem organischen Lösungsmittel wird dann tropfenweise zu der Canthaxanthinlösung zugegeben, um das Alkalimetalldienolat herzustellen. Dann wird das ausgewählte Oxidationsmittel in einem organischen Lösungsmittel direkt zu dem bereits hergestellten Gemisch aus Canthaxanthin und Alkalimetallbase, umfassend das Alkalimetalldienolat in Lösung oder Suspension, zugegeben. Nach der Zersetzung kann das gewünschte Astaxanthin direkt durch übliche Methoden isoliert werden.
In einer weiteren sehr bevorzugten Verfahrensweise zur Ausführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden das Oxidationsmittel und Canthaxanthin in einem organischen Lösungsmittel oder Gemisch aus organischen Lösungsmitteln bei einer reduzierten Temperatur unter einer Inertatmosphäre vermischt. Danach wird die Alkalimetallbase in einem organischen Lösungsmittel schrittweise zugegeben, um die schrittweise Umwandlung des Alkalimetalldienolats und seine damit einhergehende oder gleichzeitige Oxidation zu Astaxanthin zu bewirken. Dieses Verfahren ist besonders für die großtechnische Herstellung von Astaxanthin geeignet, da es die Ausfällung des als Zwischenverbindung auftretenden Alkalimetalldienolats vermeidet.
Es wurde gefunden, daß es vorteilhaft ist, leichte Überschüsse der Alkalimetallbase und des Oxidationsmittels einzusetzen, um die Reaktionen der Erfindung auszuführen. Zum Beispiel wurde gefunden, daß 1,2 Äquivalente der Base und 1,3 Äquivalente des Oxidationsmittels ausgezeichnete Ausbeuten des Endprodukts (Astaxanthin) ergeben. Äquivalente oder nahezu äquivalente Mengen von Base und Oxidationsmittel ergeben jedoch immer noch zufriedenstellende Mengen des gewünschten Endprodukts.
Die Oxaziridin-Oxidationsmittel,die gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, sind bekannt und haben die Formel worin der R¹-Rest Phenyl, Phenyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, der unter den Reaktionsbedingungen stabil ist, z.B. Phenyl, das mit Halogen, Nitro, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert ist; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; oder Camphoryl, oder ein anderer cyclischer oder bicyclischer Rest ist, der Alkyl-, Keto- oder andere Substituenten, die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind, tragen kann, und R² unabhängig Wasserstoff oder den gleichen Rest wie R¹ bedeutet, oder worin R¹ und R² zusammen einen cyclischen oder bicyclischen Rest bilden.
Um die Produktionskosten von Astaxanthin zu verringern, wenn es gemäß der Erfindung hergestellt wird, ist es bevorzugt, ein Oxidationsmittel wie oben definiert zu verwenden, worin R¹ und R² beide Phenyl sind. Dieses Oxidationsmittel ergibt ausgezeichnete Astaxanthinausbeuten, wenn letzteres aus Canthaxanthin in der Art und Weise der Erfindung hergestellt wird.
Die hohen Ausbeuten und die Reinheit von Astaxanthin gemäß der vorliegenden Erfindung (in Beispiel 1, 71% isolierte Ausbeute mit mehr als 95% Reinheit) schneiden im Vergleich mit den nicht isolierten Ausbeuten gemäß dem Verfahren von US-A- 4,585,885 (Spalte 8) von 67,5% und der isolierten Ausbeute von 48% Astaxanthin mit etwa 90% Reinheit (Spalte 10, Zeile 19) sehr gut ab.
Die Erfindung wird nun ausführlicher mit Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben.

BEISPIEL 1

2,82 g (5 mMol) Canthaxanthin (von Fluka, Basel, Schweiz, ohne vorherige Reinigung verwendet) wurden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf -20ºC unter Stickstoff abgekühlt. 12 ml einer 1M Lösung (in Tetrahydrofuran) von Natriumhexamethyldisilazan (12 mMol) wurden über einen Zeitraum von 5 min zugegeben, und das heterogene Gemisch wurde 30 min lang gerührt und auf -78ºC gekühlt, um das Alkalimetalldienolat zu ergeben. Eine Lösung von 3,40 g (13 mMol) trans-2-(Phenylsulfonyl)-3-phenyloxaziridin in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 5 min zugegeben und das Gemisch wurde bei -78ºC weitere 30 min lang gerührt, um das Dihemiaminal von Astaxanthin zu ergeben, welches sich wahrscheinlich anschließend zersetzt, um ein Sulfonimin und das Astaxanthindienolatanion zu ergeben. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von 698 ul (12,2 mMol) Eisessig gelöscht, und wurde 0ºC erreichen gelassen. Nach der Verdampfung im Vakuum bei 30ºC wurde das rohe Reaktionsprodukt auf Silicagel mit Methylenchlorid/Diethylether (9:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktion, welche Astaxanthin enthielt, wurde im Vakuum konzentriert, wobei Astaxanthin als violette Kristalle erhalten wurde. Das Astaxanthin wurde in einer minimalen Menge Methylenchlorid gelöst, mit Pentan ausgefällt und 2,12 g (71%, bezogen auf das Ausgangs-Canthaxanthin) violette Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Reinheit, die durch TLC abgeschätzt wurde [Diethylether/Pentan (2:1)] betrug mehr als 95%; identifiziert wurde es durch Vergleich mittels ¹³C-NMR mit einer authentischen Astaxanthinprobe.

BEISPIEL 2 (Oxidation von in situ gebildetem Alkalimetalldienolat)

113 mg (0,2 mMol) Canthaxanthin und 157 mg (0,6 mMol) trans-2- (Phenylsulfonyl)-3-phenyloxaziridin wurden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf -78*C unter Stickstoff gekühlt. 600 ul einer 1M Lösung (0,6 mMol) von Natriumhexamethyldisilazan wurden über einen Zeitraum von 20 min zugegeben und das Gemisch wurde weitere 20 min lang gerührt, um das Astaxanthindihemiaminal durch Oxidation des in situ gebildeten Canthaxanthinalkalimetalldienolats zu ergeben. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 46 ul (0,8 mMol) Eisessig gelöscht und die Ausbeute an Astaxanthin wurde durch TLC mit Diethylether/Pentan (2:1) auf 20%, bezogen auf das Ausgangs- Canthaxanthin, geschätzt.

BEISPIEL 3 (Unterschiedliches Lösungsmittel)

565 mg (1 mMol) Canthaxanthin wurden in 60 ml absolutem Toluol gelöst und auf -10ºC unter Stickstoff gekühlt. 3 ml einer 1M Lösung (in Tetrahydrofuran) von Natriumhexamethyldisilazan (3 mMol) wurden über einen Zeitraum von 2 min zugegeben, und das heterogene Gemisch wurde 60 min lang gerührt und auf -78ºC gekühlt, um das Alkalimetalldienolat herzustellen. Eine Lösung von 800 mg (3 mMol) trans-2-(Phenylsulfonyl)-3-phenyloxaziridin in 20 ml absolutem Toluol wurde innerhalb von 5 min zugegeben und das Gemisch wurde bei -78ºC weitere 30 min lang gerührt, um das Astaxanthindihemiaminal herzustellen, welches sich anschließend wahrscheinlich zersetzt, um ein Sulfonimin und das Astaxanthindienolatanion zu ergeben. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 172 um (3 mMol) Eisessig gelöscht und wurde 0ºC erreichen gelassen. Nach der Verdampfung im Vakuum bei 30ºC wurde das rohe Reaktionsprodukt auf Silicagel mit Methylenchlorid/Diethylether (9:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktion, welche Astaxanthin enthielt, wurde im Vakuum konzentriert, wobei 80 mg (13%) Astaxanthin als violette Kristalle erhalten wurde.

BEISPIEL 4 (Unterschiedliche Base und Löschmittel)

1 g (1,77 mMol) Canthaxanthin wurde in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf -10ºC unter Stickstoff abgekühlt. 10,6 ml einer 0,5 M Lösung (in Toluol) von Kaliumhexamethyldisilazan (5,31 mMol) wurde über einen Zeitraum von 5 min zugegeben und das heterogene Gemisch wurde 30 min lang gerührt und auf -78ºC gekühlt, um das Alkalimetalldienolat herzustellen. Eine Lösung von 1,39 g (5,31 mMol) trans-2-(Phenylsulfonyl)-3-phenyloxaziridin in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 5 min zugegeben und das Gemisch wurde bei -78ºC weitere 30 min lang gerührt, um das Astaxanthindihemiaminal herzustellen, welches sich wahrscheinlich anschließend zersetzt, um ein Sulfonimin und das Astaxanthindienolatanion zu ergeben. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 4 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gelöscht und wurde 0ºC erreichen gelassen. Das Tetrahydrofuran wurde an einem Rotationsverdampfer bei 30ºC entfernt, 10 ml Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 30ºC konzentriert. Das rohe Reaktionsprodukt wurde auf Silicagel mit Methylenchlorid/Diethylether (9:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die Astaxanthin enthielten, wurden im Vakuum konzentriert, wobei 82 mg (8%) Astaxanthin als violette Kristalle erhalten wurde.

BEISPIEL 5 (Verwendung von Lithiumdienolat)

Das Verfahren wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben durchgeführt, wobei Lithiumhexamethyldisilazan anstelle von Natriumhexamethyldisilazan eingesetzt wird, was im wesentlichen das gleiche Ergebnis bringt.

BEISPIEL 6 (Unterschiedliches Oxidationsmittel)

Das Verfahren wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben wiederholt, wobei lediglich anstelle von trans-2- (Phenylsulfonyl)-3-phenyloxaziridin das bicyclische Oxidationsmittel (+)-(2R,8aS)-Camphorylsulfonyloxaziridin verwendet wird. Das Ergebnis ist im wesentlichen das gleiche wie in Beispiel 1.

BEISPIEL 7 (Unterschiedliches Lösungsmittel)

Das Verfahren von Beispiel 1 wird genauso wiederholt, mit der Ausnahme, daß Dioxan als Lösungsmittel anstelle von Tetrahydrofuran tritt. Die Ergebnisse sind im wesentlichen die gleichen wie in Beispiel 1 angegeben.

BEISPIEL 8 Astaxanthin (Oxidation unter Verwendung von Camphoryloxaziridin)

1,41 g (2,5 mMol) Canthaxanthin wurden in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf -20ºC unter Argon gekühlt. 6 ml einer 1M Lösung (in Tetrahydrofuran) von Natriumhexamethyldisilazan (6 mMol) wurden über einen Zeitraum von 5 min zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min lang gerührt und auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung von 1,5 g (6,5 mMol) (+)-(2R,8aS)- 10-(Camphorylsulfonyl)oxaziridin (hergestellt wie in Organic Synthesis 69, 158-168 (1990) beschrieben) in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 5 min zugegeben und das Gemisch wurde weitere 60 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 0,35 ml Eisessig gelöscht und das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 25 ml Methanol verrieben und bei 4ºC über Nacht stehengelassen und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel mit Methylenchlorid/Diethylether (9:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die Astaxanthin enthielten, wurden im Vakuum konzentriert, wobei 0,68 g (46%, bezogen auf Canthaxanthin) Astaxanthin als violette Kristalle erhalten wurde. Die optische Reinheit des Astaxanthins wurde durch HPLC-Analyse der (-)Camphansäureester von Astaxanthin bestimmt, wie es in Journal of High Resolution Chromatography & Chromatography Communications 2, 195-196 (1979) beschrieben ist, die Isomerverteilung betrug 15% (3S, 3'S), 49% (3S, 3'R) und 36% (3R, 3'R).
Es ist folglich ersichtlich, daß die vorliegende Erfindung ein neues und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin aus Canthaxanthin gemäß dem Verfahren bereitstellt, welches die Weglassung zweier Schritte ermöglicht, d.h. durch ein Verfahren, welches zwei Schritte weniger als das beste bekannte Verfahren des Standes der Technik beinhaltet, umfassend den Einsatz neuer Zwischenverbindungen und die Anwendung neuer Oxidationsmittel auf die neuen Zwischenverbindungen, was zur Herstellung des sehr wünschenswerten Astaxanthinprodukts, für das in der Fischindustrie und in der Lebensmittelindustrie im allgemeinen zum Färben von Lebensmittelprodukten eine große Nachfrage besteht, mit hohen Ausbeuten und Reinheit führt, wobei auf diese Weise ein technologisches und wirtschaftliches Bedürfnis nach einem leistungsfähigeren und einfachen Verfahren befriedigt wird, insbesondere da das Verfahren der vorliegenden Erfindung sich als Eintopfreaktion sehr gut eignet und vorzugsweise als solche durchgeführt wird.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin mit der Formel

umfassend die Schritte:

Behandeln von Canthaxanthin mit einer Alkalimetallbase, um ein Canthaxanthinalkalimetalldienolat der Formel

herzustellen, worin Me ein Alkalimetall ist,

Behandeln des Canthaxanthinalkalimetalldienolats mit einer Verbindung mit der Formel

worin R¹ Phenyl, Phenyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, der unter den Reaktionsbedingungen stabil ist, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Camphoryl oder ein anderer cyclischer oder bicyclischer Rest ist, welcher Alkyl-, Keto- oder andere Substituenten, die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind, tragen kann, und worin R² unabhängig Wasserstoff oder den gleichen Rest wie R¹ bedeutet, oder worin R¹ und R² zusammen einen cyclischen oder bicyclischen Rest bilden;

um ein Astaxanthindihemiaminal mit der Formel

herzustellen, worin R¹, R² und Me wie vorstehend definiert sind, und

Zersetzen des Astaxanthindihemiaminals, um das Astaxanthin zu erhalten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin sowohl R¹ als auch R² Phenyl sind.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹ und R² zusammen Camphoryl sind.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Oxidation in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels ausgeführt wird, welches mit den Reaktanten und Reaktionsprodukten unter den Reaktionsbedingungen nicht reagiert.

5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan oder ein aromatisches Lösungsmittel ist.

6. Verfahren nach Anspruch 4, worin die Oxidation bei einer Temperatur zwischen -78ºC und -20ºC durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Oxidation in einer Inertatmosphäre durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Zersetzung mit einem Protonendonor bei einer Temperatur bis zu 30ºC durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 2, worin die Zersetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, welches mit den Reaktanten und Reaktionsprodukten unter den Reaktionsbedingungen nicht reagiert, und bei einer Temperatur bis zu 30ºC und unter Verwendung eines Protonendonors durchgeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 8, worin der Protonendonor Essigsäure oder Ammoniumchlorid ist.

11. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, worin die Zersetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, welches mit den Reaktanten und Reaktionsprodukten unter den Reaktionsbedingungen nicht reagiert, bei einer Temperatur bis zu 30ºC und in Gegenwart eines Protonendonors durchgeführt wird, und worin die Oxidation in Gegenwart eines Inertgases bei einer Temperatur zwischen -78ºC und -20ºC und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, welches mit den Reaktanten und Reaktionsprodukten unter den Reaktionsbedingungen nicht reagiert, durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, worin ein Überschuß des Oxidationsmittels eingesetzt wird.

13. Astaxanthindihemiaminal mit der Formel

worin R¹ Phenyl, Phenyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, der unter den Bedingungen des Verfahrens, wie es in Anspruch 1 definiert ist, stabil ist, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Camphoryl oder ein anderer cyclischer oder bicyclischer Rest ist, welcher Alkyl-, Keto- oder andere Substituenten, die unter den Bedingungen des Verfahrens, wie es in Anspruch 1 definiert ist, stabil sind, tragen kann, und worin R² unabhängig Wasserstoff oder den gleichen Rest wie R¹ bedeutet, oder worin R¹ und R² zusammen einen cyclischen oder bicyclischen Rest bilden, und Me ein Alkalimetall ist.

14. Verbindung nach Anspruch 13, worin sowohl R¹ als auch R² Phenyl sind.

15. Verbindung nach Anspruch 13, worin R¹ und R² zusammen Camphoryl sind.

16. Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 13-15, in einem organischen Lösungsmittel.

17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, worin das Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan oder ein aromatisches Lösungsmittel ist.