DE69104203T2

DE69104203T2 - Verfahren und gerät zur messung des blut-glukose-gehaltes in vivo.

Info

Publication number: DE69104203T2
Application number: DE69104203T
Authority: DE
Inventors: Vaughan Clift
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1990-06-06
Filing date: 1991-06-06
Publication date: 1995-01-19
Anticipated expiration: 2011-06-07
Also published as: EP0536187B1; EP0536187A1; ATE111706T1; JPH05507866A; JP3212996B2; WO1991018548A1; DE69104203D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur in-vivo-Messung van Blutzuckerspiegeln.
Kontinuierliche Aufrechterhaltung von normalen Blutzuckerspiegeln ist zur Vermeidung der Verschlechterung einer Zahl von Körperorganen wichtig. Z.B. wird sie als eine Voraussetzung zum Verhindern des Voranschreitens von diabetischer Mikroangiopathie in der Niere, der Netzhaut, und in autonomen und peripheren Nerven angesehen. Jedoch ist es unter normalen Bedingungen zur Steuerung einer Diabetes praktisch unmöglich, die Blutzuckerkonzentration kontinuierlich auf einem normalen Niveau zu halten. Das liegt zum größten Teil daran, daß die Aufnahme von Kohlehydraten und Umwandlung in Zucker in dem Blut nicht vorhersagbar ist. Blutzuckerspiegel werden normalerweise durch regelmäßige in-vitro-Messungen bestimmt und die Insulinmenge, die erforderlich ist, um den normalen Blutzukkerspiegel zu halten, basiert auf Vorhersagen bezüglich der Zuckeraufnahme und des Verbrauchs während des Zeitraums zwischen den Messungen. So können z.B. Diabetiker, wenn sie mit unvorhergesehenen Aufgaben betraut sind, insbesondere nach einer Injektion von Insulin in ein Koma fallen. Diabetes ist daher sehr schwer für Kinder und Erwachsene zu steuern. Auch in krank oder vorzeitig Geborenen sind die Glucosereserven begrenzt und unreife Steuermechanismen geben sie bis zu einem gefährlich niedrigen Blutzuckerspiegel ab.
Gegenwärtig werden Blutzuckerspiegel normalerweise durch regelmäßige in-vitro-Messungen bestimmt, die das Löchern der Haut, das Entnehmen einer Blutprobe und Verwendung eines in- vitro-Verfahrens erfordern, das gewöhnlich zwei Minuten braucht. Das führt zu einer beträchtlichen Einschränkung für Blutzuckermessungen. Diese Einschränkungen beim Messen von Blutzuckerspiegeln und schlechte Vorhersagbarkeit von Blutzuckerspiegeln haben einen bedeutenden Einfluß auf die Lebensweise eines Diabetespatienten und das Wohlsein jedes ernsthaft kranken Patienten.
Als ein Ergebnis dieser Schwierigkeiten beim Steuern eines Diabeteszustands ergibt sich ein seit langer Zeit bestehender Bedarf nach einer Vorrichtung, die fähig ist, kontinuierlich in-vivo Blutzuckerspiegel zu messen. Solch eine Vorrichtung könnte zur Kontrolle der Injektion von Insulin in das Blut als Antwort auf Zunahmen im Blutzuckerspiegel verwendet werden. Solch eine Vorrichtung ist als eine künstliche Bauchspeicheldrüse bekannt. Versuche sind unternommen worden, die in-vivo- Bestimmung von Blutzuckerspiegeln mit einer Insulinpumpe, die von einem Mikrocomputer gesteuert wird, zu verbinden. Jedoch sind diese fehlgeschlagen, weil das Verfahren des kontinuierlichen Überwachens von Blutzuckerspiegeln nicht zuverlässig war. Versuche sind unternommen worden, kontinuierlich Blutzukkermessungen in-vivo unter Verwendung von gegenwärtig zur Verfügung stehenden Enzymtechniken durchzuführen, wie z.B. Glucose-Oxidase reduziert auf einer Elektrode. Diese Vorrichtungen umfassen im allgemeinen das Beschichten einer Anode mit einem glucosespezifischen Enzym, die anschließend mit einer glucosedurchlässigen Membran umhüllt wird, und das Messen einer geringen Potentialdifferenz bzw. eines Stroms zwischen dieser Elektrode, die in eine subkutane Schicht eingebracht wurde und einer anderen Elektrode. Jedoch hat sich dieses Verfahren als unzuverlässig erwiesen, weil die Ströme und/oder Potentiale winzig und elektrischem Rauschen ausgesetzt sind, die Membranen von dem Körper beschichtet werden, wodurch die Diffusion von Glucose in die Elektrode verhindert wird und kleine Moleküle wie Harnsäure, Enzyme und andere Faktoren das Enzym zerstören.
Optische Verfahren zur Messung des Glucosemoleküls unter Verwendung seiner physikalischen Eigenschaften, wie z.B. Brechungsindex, Fähigkeit zum Drehen der Polarisationsebene des Lichts und Absorption in dem infraroten Spektrum, insbesondere in dem nahen Infrarot, sind früher auch schon vorgeschlagen worden. Z.B. ist in CA-1,247,397 ein Infrarotabsorptionsverfahren unter Verwendung von diskreten Frequenzen von Licht im nahen Infrarot und von Licht, das transmittiert oder diffus an dem bestrahlten Gewebe reflektiert wird, offenbart worden. Die Schwierigkeit bei solch einem Verfahren wird unten diskutiert.
Infrarot-Spektroskopie ist als eine Alternative zu elektrochemischen Techniken zum kontinuierlichen in-vivo-überwachen von Blutzuckerspiegeln vorgeschlagen worden. Die mit solch einem Vorschlag verbundenen Probleme sind in einem Artikel beschrieben worden, der in "The International Journal of Artificial Organs" (Band 12, Nr. 2, 1988, S. 129 bis 135" Artificial Pancreas Blood Glucose Measured by Infrared Spectroscopy", H. Zeller, P. Novak und R. Landgraf) veröffentlicht worden ist. Die Hauptschwierigkeit betrifft die starken Hintergrundabsorptionsspektren von Wasser und anderen Blutbestandteilen, die das Unterscheiden des "Fingerabdrucks" von Glucose schwierig machen. Die Absorption ist so stark, daß sie wirksam jedes Verfahren, das die Transmission von Licht im mittleren bis zum fernen Infrarot durch irgendein Gewebevolumen verwendet, verhindert.
Eine weitere Schwierigkeit im nahen Infrarot besteht darin, daß die Technik die Einhaltung einer festen Weglänge erfordert, die das Licht zurücklegt. Auch führen die variierenden Konzentrationen der anderen Komponenten im Blut, die auch Infrarotlicht absorbieren, zu erheblichen Meßfehlern.
Bis heute hat sich die Forschung auf Infrarotspektroskopie oder photometrische Verfahren in dem nahen Infrarot konzentriert, da Lichtwellenlängen in diesem Bereich fähig sind, durch Fleisch hindurchzudringen. Jedoch haben Wellenlängen oberhalb dieses Bereichs den Vorteil, daß Absorption durch das Glucose-Molekül stärker und schärfer abgegrenzt ist, wodurch es leichter von den anderen Blutkomponenten unterscheidbar ist.
Versuche, das nahe Infrarot zu verwenden, sind zum größten Teil wegen der begrenzten Absorption durch die erkennbar gedämpften Glucose-Oberschwingungen in diesem Bereich und die überlagerten Spektren zahlreicher Moleküle einschließlich Wasser erfolglos gewesen. Auch mußten die vorher beschriebenen Systeme eine feste Weglänge einhalten.
Aus US-A-4882492 ist ein Verfahren zur Messung der Absorption in dem Infrarotband im Bereich von 900 bis 1700 nm bzw. von 1800 bis 3400 nm bekannt. Mittels dieses Verfahrens wird gemessen, wie das Spektrum modifiziert wird, wenn Infrarotlicht an dem Gewebe reflektiert wird. Die Absorptionen bei einer Glucose-Meßwellenlänge und einer Referenzwellenlänge für Glucose werden bestimmt und eine Korrektur wird für die Referenzwellenlängenmessung durchgeführt, um eine Glucose-Abhängigkeit bei der Referenzwellenlänge auszugleichen.
Andere Verfahren, wie z.B. in CH-612,271 offenbart, haben die Verwendung eines ATR (Attenuated Total Reflection)-Prismas und die Verwendung von Spektroskopie mit Hilfe eines Fourier- Transformation-Infrarot-Spektralapparats beschrieben. Diese Verfahren sind ungenau aufgrund ihrer Unfähigkeit, die verschiedenen Konzentrationen anderer Blutkomponenten, z.B. variierende Hämoglobin- und Fettkonzentration, deren Spektren das von Glucose (s. auch Clinical Chemistry, Band 35, Nr. 9, S. 1854-1856) überlagern, durch eine genaue Korrektur zu berücksichtigen. Das Licht muß unter einem genauen Winkel in das Prisma ein- und auch wieder heraustreten, und eine Flüssigkeit, die untersucht wird, muß ein konstantes Oberflächengebiet bedecken. Sowohl die Anforderungen als auch andere Variablen, wie z.B. Temperatur des Prismas, machen die Anwendung für einen Patienten schwierig und Fernüberwachung, wie z.B. Bettüberwachung, unmöglich. Auch die "verschwindende" Welle, die durch diese ATR-Systeme erzeugt wird, dringt weniger als 1 Mikron in die umgebende Flüssigkeit ein, wodurch es unmöglich wird, sie durch eine Membran oder durch Haut zur Messung von Blutzucker zu verwenden.
Verfahren sind auch beschrieben worden, die solche Quellen wie CO&sub2;-Laser als eine Quelle diskreter Frequenzen benutzen, die von dem Glucose-Molekül absorbiert werden. Diese Verfahren können auch nicht variierende Konzentrationen von Protein und Fett und ihre Wirkung auf die Genauigkeit ausgleichen. Sie haben den zusätzlichen Nachteil, daß sie teure und hochspezialisierte, unhandliche Ausrüstung erfordern und das Risiko mit sich bringen, das zu analysierende Gewebe zu verbrennen.
Es ist daher die Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur in- vivo-Messung der Blutzuckerkonzentration zur Verfügung zu stellen, das diese Schwierigkeiten bewältigt und bei dem die Messung unter Verwendung eines günstigen und tragbaren Systems trotz der variierenden Konzentrationen störender Substanzen, wie z.B. andere Blutbestandteile einschließlich Protein und Fett, durchgeführt werden kann.
Dies wird durch ein Verfahren nach Anspruch 1 erzielt.
Bekannte Verfahren haben sich auf Infrarot-Spektroskopie in dem nahen Bereich von 0,7 bis 1,5 um konzentriert, da diese Wellenlängen die Haut durchdringen können. Infrarot-Spektroskopie in dem fernen Infrarotbereich ist außer acht gelassen worden, da es Schwierigkeiten beim Durchdringen der Haut hat und die schwachen Meßsignale stark durch Absorption in den anderen Blutbestandteilen, Wasser, Protein und Fett gestört werden. Jedoch wird das Glucose-Molekül leichter von den anderen Komponenten des Bluts durch sein Absorptionsspektrum in dem fernen Infrarotbereich, insbesondere in dem Bereich von 9 bis 10 um, unterschieden.
Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung werden die klareren "Fingerabdrücke" von Glucose in dem fernen Infrarotbereich ausgenutzt und das "Rauschen", das durch die Absorption in anderen Blutkomponenten verursacht wird, werden durch gleichzeitige Messung der Konzentrationen dieser Komponenten mit separaten Referenzmeßwellenlängen und unter Verwendung von experimentell erhaltenen Konstanten Meßfehler ausgeglichen.
Ein ähnliches System ist erfolgreich in einer kommerziellen Vorrichtung, die Foos Milko-Scan 104A/B genannt wird, zur Messung von Laktose in Proben von Molkereiprodukten (s. US- 931621) verwendet worden. Dieses System untersucht Milch unter Verwendung von Transmission durch eine Probe in einer Testküvette und mißt das absorbierte Licht unter Verwendung eines Thermosäulenlichtdetektors. Solch ein System ist natürlich nicht für in-vivo Messung von Glucose anwendbar, aber dient dazu, die Wirksamkeit des Prinzips darzustellen.
Das Licht kann zum Gewebe unter der äußeren Hautschicht transmittiert und die Absorption anhand gedämpfter Totalreflektion gemessen werden. Bei diesem invasiven Verfahren und der Messung wird die Schwierigkeit, daß das langwellige Infrarotlicht nicht die Haut durchdringt, bewältigt, aber das Licht kann auch nicht-invasiv zur Außenseite der Haut transmittiert und die Absorption kann durch Detektion der Wärme, die im Gewebe erzeugt wird, gemessen werden, wobei beide Verfahren nicht- invasiv in Gebieten angewandt werden können, in denen das Gewebe nicht durch dicke Epithelschichten, wie im Inneren des Mundes, bedeckt ist.
Das zum Gewebe transmittierte Licht kann moduliert werden und unter Verwendung von verschiedenen Modulationsfrequenzen für die verschiedenen Lichtwellenlängen, die zur Messung der Konzentration verschiedener Komponenten verwendet werden, können die verschiedenen Paare von Wellenlängen unterschieden werden.
Wenn weiterhin die verschiedenen Modulationsfrequenzen nicht harmonisch sind, können die jeweiligen Paare von Meß- und Referenzwellenlängen unterschieden werden, auch wenn sie simultan durch denselben Transmissionskanal transmittiert werden.
Wenn die Modulation der Meßwellenlänge und die Modulation der Referenzwellenlänge nicht in Phase ist, können die für jede dieser Wellenlängen durchgeführten Messungen unterschieden werden. Mit diesem Verfahren können Probleme wie z.B. sich ändernde Temperatur oder bestrahlte Oberflächen bewältigt werden, da beiden Wellenlängen, Meß- und Referenzwellenlänge denselben Bedingungen ausgesetzt sind.
Die Modulation kann durch Choppen des Lichts zur Verfügung gestellt werden. Die Ergebnisse der Messungen können als berechenbare elektrische Signale erscheinen, und die Korrektur und Interpretation der gemessenen Werte kann durch auf den elektrischen Signalen basierenden Berechnungen durchgeführt werden.
Die Substanz, deren Konzentration gemessen wird, ist vorzugsweise Glucose, aber das Verfahren kann auch zur Messung der Konzentration von CO&sub2; oder Ethanol in Blut oder des Produkts einer Enzymreaktion von Glucose verwendet werden.
Die verwendete Meßwellenlänge und Referenzwellenlänge betragen vorzugsweise für Glucose jeweils 9,5 ±05 um und 7,7 ±0,5 um oder jeweils 3,47 ±0,5 um und 2,96 ±0,5 um, für Fett jeweils 5,74 ±0,5 um und 5,58 ±0,5um oder 3,513 ±0,5 um und 3,57 ±0,5 um, für Protein jeweils 6,5 ±0,5 um und 6,7 ±0,5 um.
Die Erfindung umfaßt auch eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens, die in Anspruch 17 definiert ist.
Das Lichtaggregat kann eine breitbandige Lichtquelle und eine Anzahl von Filtern, wobei jedes eines der gewählten engen Lichtbänder transmittiert, und eine Anzahl von oberflächenemittierenden Leuchtdioden, wobei jede infrarotes Licht einer gewählten Wellenlänge emittiert, umfassen.
Das Lichtaggregat kann weiterhin Mittel zur Fokussierung des Lichts auf eine optische Koppeleinrichtung für die Lichttransmissionseinrichtung umfassen.
Weiterhin kann das Lichtaggregat Chop-Mittel zum Choppen der Lichtwellenbänder, die vom Lichtaggregat transmittiert werden, mit vorher festgelegten Chop-Frequenzen umfassen. Das Chop- Mittel kann mechanisch in Form einer rotierenden Membran mit Ausschnitten sein oder, wenn das Lichtaggregat eine Zahl von Leuchtdioden oder Halbleiterwärmequellen umfaßt, ein elektronischer Schaltkreis, der die Anregung der Leuchtdioden oder Halbleiterquellen steuert.
Der Detektor kann in seiner invasiven Form eine optische Einrichtung umfassen, die in ihrer einfachsten Form aus einer Einkoppelfaser, die Licht von dem Lichtaggregat transmittiert, einem mit Gewebeflüssigkeit oder Blut gefüllten Spalt, den das Licht durchquert, und einer Auskoppelfaser, durch die das transmittierte Licht zu einem Lichtdetektor gelangt, besteht.
Der Detektor kann in seiner invasiven Form eine optische ATR- Nadelsonde umfassen, die eine Einkoppelfaser und eine Auskoppelfaser hat, und an der Auskoppelfaser einen Lichtdetektor hat, der ein Ausgabesignal liefert, das die gemessene Lichtabsorption anhand eines elektrischen Signals darstellt. Die Empfindlichkeit solch einer ATR-Zelle kann durch Hinzufügen einer dünnen Metallschicht auf der Außenseite der Zelle verstärkt werden, so daß sie wie eine Oberflächenplasmaresonanzeinrichtung wirkt.
Der Detektor kann eine darüber gelagerte Einhüllung aus einer glucosedurchlässigen Membran mit einem Spalt für zu sammelnde Flüssigkeit haben, um die Konzentration störender Substanzen weiter zu verringern. Der Detektor kann auch in seiner invasiven Form die mit der glucosedurchlässigen Membran eingehüllte ATR-Nadel in Verbindung mit einem Enzym verwenden, und das Verfahren verwendet werden, um Glucose indirekt durch Messen eines Produkts einer Enzymreaktion, dessen Absorption im Infraroten genauso gemessen wird wie bei Glucose, zu messen.
Für eine nicht-invasive Messung kann der Detektor ein Paar von Kammern, die eine offene Seite haben, die zur Haut auf dem Meßpunkt angeordnet ist, und einen Druckwandler umfassen, der die Druckdifferenz zwischen den Kammern mißt und diesen Differenzdruck durch ein elektrisches Signal darstellt. Die eine Kammer hat auf ihrer Seite gegenüber der offenen Seite einen Einlaß für infrarote Strahlung, die vom Lichtaggregat transmittiert wird. Diese Konstruktion macht es möglich, den Druck zu detektieren, der in der Kammer erzeugt wird, die über dem Gewebe liegt, das infrarote Strahlung empfängt, wenn die Absorption dieser Strahlung in Wärme im Gewebe umgewandelt wird. Gewöhnlich erzeugtes Rauschen, z.B. solches aufgrund der Pulsbewegung oder aufgrund von Druckänderungen verursacht durch übliche Temperaturschwankungen in der Haut, wird zurückgewiesen.
Solch ein Verfahren zur Verwendung mit UV-Licht und sichtbarem Licht ist zur Messung von Hautpigment verwendet und von Poulet und Chambron in "The Journal of Medical and Biological Engineering and Computing" (1985, Band 23, S. 585 bis 588) veröffentlicht worden. Ein ähnliches Verfahren wird in EP-282,234 beschrieben. Jedoch bei dem Verfahren, das wir verwenden, wird Licht vom mittleren bis zum fernen Infrarotbereich verwendet, was bisher noch nicht für in-vivo-Anwendungen beschrieben worden ist. Auch gibt es bei den vorher beschriebenen Verfahren kein Verfahren, um das Problem störender Substanzen zu lösen, die einen Fehler bei einer quantitativen Auswertung erzeugen, was durch dieses Verfahren bewältigt ist.
Die Verwendung solch eines Zweikammerdetektors, der infrarotes Licht in beiden seiner Kammern empfängt, ermöglicht es, die Antwort, die durch die Lichtabsorption einer Meßwellenlänge erzeugt wird, gegen die Antwort, die durch die entsprechende Referenzwellenlänge erzeugt wird, zu messen.
Um Rauschen auszugleichen, das durch Schwingungen in die Richtung senkrecht zu der Membran des Druckwandlers zwischen den Kammern erzeugt wird, kann ein weiterer Wandler jeder Kammer an den Enden derselben und mit ihren Membranen in Ebenen parallel zu der Membran des Wandlers zwischen den Kammern hinzugefügt werden.
Eine weitere wichtige Störquelle ist Schweiß, der in die Kammern abgegeben wird. Diese kann dadurch, daß jede Kammer einen Einlaß für infrarote Strahlung hat, der mit einer Kammer in Verbindung steht, die ein Trocknungsmittel enthält, eliminiert werden. Auf diese Weise kann das Wasser entfernt werden, wohingegen der Druck in der Kammer aufrechterhalten wird. Das kann auch mit Hilfe einer starren, aber wasserdurchlässigen Membran, um das Wasser nach außen zu transportieren, erzielt werden.
Im folgenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die Abbildungen erklärt, in denen:
Fig. 1 ein Lichtaggregat, mit dem gechoppte infrarote Strahlung ausgewählter Wellenlängen zur Verfügung gestellt wird, schematisch zeigt;
Fig. 2 eine Membran, die verschiedene Chop-Frequenzen zur Verfügung stellt, zeigt;
Fig. 3 eine Seitenansicht eines Lichtwellenleiterdetektors mit ATR-Nadelsonde schematisch zeigt;
Fig. 4 Einzelheiten einer ATR-Nadelsonde mit einem internen Infusionskanal zeigt;
Fig. 5 Einzelheiten einer ATR-Nadelsonde, die an einer Infusionsnadel befestigt ist, zeigt;
Fig. 6 einen Lichtwellenleiter-Detektor mit einer ATR- Nadelsonde mit separaten Einkoppelfasern für jede Wellenlänge zeigt;
Fig. 7 eine ATR-Nadelsonde, die durch die Haut eingeführt ist, schematisch zeigt;
Fig. 8 einen Detektor, der die Wärmereaktion des Gewebes unter der Haut detektiert, wenn infrarote Strahlung zur Haut transmittiert wird, zeigt;
Fig. 9 eine weitere Ausführungsart eines Wärmereaktionsdetektors zeigt;
Fig. 10 eine weitere Entwicklung des Wärmereaktionsdetektors nach Fig. 9 zeigt
Fig. 11 eine elektrische Kopplung, die die Ausgänge der Wandler des Detektors nach Fig. 10 zusammenfügt, zeigt;
Fig. 12 einen Wärmereaktionsdetektor mit einer Quelle infraroter Strahlung in Form von Leuchtdioden, die auf dem Detektor getragen werden, zeigt;
Fig. 13 von unten gesehen, einen Doppeldetektor der in Fig. 9 gezeigten Art zeigt;
Fig. 14 eine Sicht von unten eines Dreifachdetektors der in Fig. 9 gezeigten Art schematisch zeigt;
Fig. 15 eine weitere Ausführungsform des Detektors mit einer Trockenmittelkammer zeigt;
Fig. 16 eine weitere Ausführungsform des Detektors mit einer wasserdurchlässigen Membran zeigt;
Fig. 17 eine weitere Entwicklung des ATR-Nadelsondendetektors mit einer glucosedurchlässigen Membran zeigt; und
Fig. 18 einen Detektor, der die Transmission von Licht durch eine Probe detektiert, zeigt.
Ein Lichtaggregat, das infrarotes Licht in ausgewählten Wellenlängenbändern zur Verfügung stellt, ist schematisch in Fig. 1 gezeigt, worin 2 eine Quelle breitbandigen Lichts und 1 ein Konkavspiegel ist, der das Licht von der Quelle 2 in einen Lichstrahl 20 bündelt, der durch eine Strahlteilereinrichtung geleitet wird, die eine halbdurchlässige, reflektierende Oberfläche 26a und eine totalreflektierende Oberfläche 26b umfaßt. Die zwei auf diese Weise zur Verfügung gestellten Lichtstrahlen 20a, 20b werden durch zwei verschiedene Gebiete einer drehbaren Filterscheibe 4 transmittiert, deren Gebiete Filter f&sub1; bis f&sub8; jeweils für Meßwellenbänder und Referenzwellenbänder bilden.
In den Weg der beiden Strahlen 20a und 20b ist eine Drehmembran 3 plaziert, deren Mitte zwischen den beiden Strahlen ist und die einen Ausschnittbereich hat. Durch Drehen dieser Membran 3 werden die zwei Lichtstrahlen mit derselben Frequenz, die durch die Drehgeschwindigkeit der Membran 3 definiert ist, gechoppt und, wie gekennzeichnet durch die gepunkteten Kreise, sind die Strahlen 20a und 20b so positioniert, daß das Choppen der jeweiligen Strahlen außer Phase sein wird. Das Aggregat ist so gestaltet, daß die zwei gechoppten Strahlen in Richtung einer optischen Koppeleinrichtung 5 zum Koppeln in die Transmissionseinrichtung geleitet werden, die das Licht zu einem Sensor transmittiert. Die Transmissionseinrichtung kann ein Lichtwellenleiter sein oder die Transmission kann direkt durch die Luft geschehen.
Fig. 2 zeigt eine weitere Ausführungsform der Membran 3. Diese Membran ist gestaltet, um um ein Zentrum, daß an einer Seite der zwei Strahlen angeordnet ist, zu drehen, und hat zwei Sätze von Öffnungen 6, wobei jeder Satz auf einem Kreis konzentrisch zur Membran angeordnet ist, und die Anzahl der Öffnungen und die Radien der Kreise für die jeweiligen Sätze verschieden sind. Der Unterschied der Radien entspricht dem Abstand zwischen den zwei Strahlen infraroten Lichts. Auf diese Weise können die zwei Lichtstrahlen mit unterschiedlichen Frequenzen gechoppt werden.
Fig. 3 zeigt schematisch eine Detektionseinrichtung, die auf dem Prinzip der gedämpften Totalreflektion (ATR) basiert. Von der Koppeleinrichtung 5 wird Licht durch einen Lichtwellenleiter 7 oder ein Faserbündel durch eine optische Einrichtung 27 transmittiert, die das Licht von dem Lichtwellenleiter 7 durch einen weiteren Lichtwellenleiter 28 zu einer einendigen ATR- Nadelsonde 29 leitet. Das reflektierte Licht tritt durch den Lichtwellenleiter 28 und wird in der Einrichtung 27 durch den Lichtwellenleiter 10 zu einem Detektor 30 geleitet. Da das aktive Gebiet der ATR-Nadel die äußere Oberfläche ist, schließt eine weitere Ausführungsform dieser Einrichtung die ATR-Nadel 29 ein, die einen zentralen Kanal wie in Fig. 4 dargestellt hat. Fig. 5 zeigt eine ähnliche Ausführungsform, bei der die ATR-Nadel 29 an einer Metallnadel 24 zur Infusion von Flüssigkeiten befestigt ist.
In Fig. 6 umfaßt eine Einkoppelfaser zur ATR-Nadel 29 eine Zahl von Fasern, wobei jede mit ihrer individuellen Halbleiterwärmeeinrichtung 31 verbunden ist. Monochromatische IR-Filter 32 zwischen jeder Wärmeeinrichtung 31 und ihrer entsprechenden Faser erlauben jeder Faser in dem Bündel, ein spezifisches Lichtwellenband zu tragen. Ein spezifisches Lichtwellenband für die Faser kann auch unter Verwendung einer einzelnen Wärmeeinrichtung 31 und eines Filterrads erzeugt werden. In einer weiteren Ausführungsform, die nicht gezeigt ist, können die Einrichtungen 31 schmalbandige Leutdioden sein, wobei jede infrarotes Licht in einem gewählten Band emittiert. In diesem Fall würden keine monochromatische IR-Filter notwendig sein. Das reflektierte Licht tritt in den Faserkern des Bündels 33 zum Detektor 30.
Die ATR-Nadel 29 wird durch die Haut 8 in das subkutane Gewebe 17, wie in Fig. 7 gezeigt, eingeführt. Wie in Fig. 4 und 5 gezeigt, kann die ATR-Nadelsonde einen Kanal zur Infusion von Flüssigkeit haben oder an einer Nadel für subkutane Infusion einer Flüssigkeiten, z.B. Insulin, befestigt werden.
Fig. 8 zeigt einen Detektor, der zur nicht-invasiven Detektion der Absorption von infrarotem Licht, das zur Haut transmittiert wird, verwendet wird. Der Detektor umfaßt eine Meßkammer 15 und eine Referenzkammer 16 und einen Differenzdruckwandler 14, der den Differenzdruck zwischen den Kammern 15 und 16 mißt und ein elektrisches Signal durch Leitungen 12 abgibt, wobei dieses Signal repräsentativ für den Differenzdruck ist. Die Referenzkammer 16 hat eine Schraube 13 zum Einstellen der Stärke der Antwort durch Dämpfen von Hintergrundrauschen.
Infrarotlicht wird vom Lichtaggregat zur Meßkammer durch einen Lichtwellenleiter 10 transmittiert und wird den Luftraum in der Meßkammer durchqueren und in die Haut hineingehen.
Da der Strahl durch die Haut in das darunter befindliche Gewebe eindringt, werden bestimmte Moleküle Strahlung bestimmter Wellenlängen absorbieren und in Wärme umwandeln. Diese Wärme breitet sich dann zur Oberfläche aus und erwärmt die Luft in der Kammer, wodurch eine Druckwelle erzeugt wird. Das Licht, das gepulst ist, regt Zyklen von Aufwärmen und nachfolgendem Abkühlen der Haut an, was wiederum Druckwellen in der Kammer mit derselben Frequenz wie die Lichtpulse erzeugt. Das wird vom Druckwandler 14 detektiert und in ein elektrisches Signal umgewandelt. Die Amplitude des elektrischen Signals ist proportional zur erzeugten Wärmemenge, die proportional zur Anzahl von Molekülen oder der Konzentration der Substanz ist.
Druckwellen in dem Detektor können durch Schallwellen erzeugt werden, die sich aus dem Körper ergeben, und stellen somit Rauschen dar, erreichen beide Kammern, und die in beiden Kammern somit gleichen Druckänderungen bewegen nicht die Wandlermembran, die zwischen den Kammern angeordnet ist.
Da die Wärme aus den tieferen Schichten mehr Zeit brauchen wird, um sich zur Oberfläche auszubreiten, kann die Verzögerung im Signal dazu verwendet werden, ein Gebiet der tieferen Hautschichten relativ auszuwählen. Auf diese Weise kann die Konzentration des Blutzuckers in den Gefäßen der Haut gemessen werden.
In einer weiteren, in Fig. 9 gezeigten Ausführungsform wird infrarotes Licht zu beiden Kammern des Detektors transmittiert, wobei Licht der Meßwellenlänge zu einer Kammer 15 und Licht der Referenzwellenlänge zu der anderen 15a transmittiert wird. Der Wandler 14 mißt den Differenzdruck zwischen den zwei Kammern 15 und 15a, und das Antwortsignal wird mit Hilfe der Leitungen 12 zu einer Meßeinrichtung geleitet.
Durch Einstellen der Strahlung des Referenz- und Meßstrahls in der Form, daß der Differenzdruck zwischen den zwei Kammern gering ist, wenn die Konzentration der gemessenen Substanz in der Haut gering ist, kann erheblich verbesserte Sensibilität des Druckwandlers durch Erhöhen der Sensibilität des Differenzdruckwandlers erzielt werden.
In einer weiteren Entwicklung des obigen Detektors werden zwei weitere Druckwandler 14a und 14b, wie in Fig. 10 gezeigt, hinzugefügt, an der Seite der Kammer, die gegenüber dem Wandler 14 zwischen den Kammern 15 und 15a liegen, und mit ihren Membranen in Ebenen parallel zur Ebene der Membran des Wandlers 14. Da die zwei weiteren Wandler 14a und 14b zueinander zeigen, sind ihre Signale gegensätzlich, wenn ihre Membranen relativ aufgrund der Bewegung der gesamten Einrichtung in eine Richtung senkrecht zu den Ebenen der Membranen bewegt werden.
Signale von den Wandlern 14a und 14b werden verstärkt und angeglichen und elektrisch addiert zu dem Signal des Druckdifferenzwandlers 14, wie anhand des elektrischen Diagramms in Fig. 11 gezeigt. Eines der Signale von Leitungen 12a und 12b wird invertiert und im Verstärker 34 zum anderen addiert, und das addierte Signal wird zum Differenzsignal in Leitungen 12 addiert, das in einem Verstärker 35 verstärkt wird. Auf diese Art wird die Antwort in den Kammern erhöht und das Rauschen aufgrund horizontaler Schwingung reduziert.
In den obigen Ausführungsformen wird das Licht von einem Lichtaggregat zu einem Detektor durch Lichtwellenleiter oder andere Arten von Lichttransmissionseinrichtungen transmittiert. In einer weiteren Ausführungsform, die in Fig. 12 gezeigt ist, wird das Licht in dem Detektor von oberflächenemittierenden Leuchtdioden 37 und 37a erzeugt, die infrarotes Licht jeweils bei der Meßwellenlänge und der Referenzwellenlänge erzeugen. Von den Leuchtdioden 37 und 37a gelangt Licht über den Raum der Kammern 15 und 15a in das Gewebe 17. Die erzeugte Druckänderung wird von dem Druckwandler 14 gemessen und das Antwortsignal über die Leitungen 12 zu einer Meß- und Recheneinrichtung getragen.
Die Verwendung von Leuchtdioden wird den Detektor mobiler machen, da nur elektrische Verbindungen zu Steuereinrichtungen und zur Meß- und Recheneinrichtung notwendig sein werden. Weniger mobil ist ein Detektor, der weiterhin mit einem Lichtaggregat über einen Lichtwellenleiter verbunden werden muß. Ausführungsformen, die eine herkömmliche optische Transmission verwenden, werden zu einem Maße unbeweglich sein, daß es notwendig ist, das Meßobjekt zur Einrichtung als den Detektor zum Meßpunkt des Patienten zu bringen.
Mit den obigen Wärmedetektoren kann die Beziehung zwischen der Antwort des Gewebes auf eine Meßwellenlänge und ihre Referenzwellenlänge gemessen werden. Die Antwort kann für alle Wellenlängen und die Referenzwellenlängen hintereinander oder gleichzeitig auf eine Weise gemessen werden, die ermöglicht, die individuellen Beziehungen zu unterscheiden.
Eine weitere Art der Durchführung einer simultanen Messung bei zwei Wellenlängen, z.B. einer Meßwellenlänge und einer Referenzwellenlänge, und Auslöschen des Effekts lateraler Bewegung besteht in Verwendung eines Detektors, der eine Verdopplung der Einrichtung gemäß Fig. 9 umfaßt. Auf diese Weise werden vier Kammern 115, 115a, 215 und 215a, wie in Fig. 13 zu sehen ist, die den Doppeldetektor von unten gesehen zeigt, zur Verfügung gestellt. Die zwei Sätze von Meß- und Referenzwellenlängen werden zu den jeweiligen Detektoreinheiten durch Lichtwellenleiter transmittiert und die Antwort des Gewebes auf die zwei Sätze von Wellenlängen wird von Wandlern 114 und 214 gemessen. Die Detektoreinheiten, die gegeneinander orientiert sind, bedeuten, daß Signale von den zwei Wandlern 114 und 214 aufgrund von longitudinalen Schwingungen zueinander addiert und ausgeglichen werden können.
Auf dieselbe Weise kann der Detektor von Fig. 9 bis 12 verdreifacht werden, um die Beziehungen der Antworten auf drei Paare von Wellenlängen, die drei Paare von Meßwellenlängen und Referenzwellenlängen sind, gemessen werden, wodurch die Meßzeit verringert und Rauschen durch horizontale Schwingung eliminiert wird. Solch ein verdreifachter Detektor ist schematisch von unten gesehen in Fig. 14 gezeigt. Die Meß- und Referenzkammern haben jeweils die Bezugszeichen 115, 215, 315 und 115a, 215a, 315a. Infrarotes Licht wird zu jeder Kammer durch Lichtwellenleiter transmittiert. Jede transmittierende Faser trägt eine individuelle Wellenlänge.
Da Ansammeln von Kondenswasser insbesondere in einer Kammer, zu der infrarote Strahlung in einen Wärmedetektor der beschriebenen Art transmittiert wird, die Messung beeinträchtigt, sollten Vorkehrungen getroffen werden, um Wasser und Wasserdampf aus solchen Kammern zu entfernen. Das kann, wie in Fig. 15 skizziert, dadurch geschehen, daß Kammern 38 vorgesehen werden, die mit der Kammer, die zu entwässern ist, in Verbindung stehen, und ein Trockenmittel in diese Kammer gebracht wird. Eine andere Möglichkeit besteht, wie in Fig. 16 skizziert, darin, die Kammern 15, 15a mit wasserdurchlässigen Membranen 39 jeweils zwischen dem Inneren der Kammern 15, 15a und der Atmosphäre zu versehen.
Die Wirksamkeit der ATR-Nadelprobe 29, die in Fig. 3 gezeigt ist, kann weiter durch das Hinzufügen einer extrem dünnen Metallbeschichtung auf der Außenseite der ATR-Nadel (nicht gezeigt) verstärkt werden, so daß sie wie eine Oberflächenplasmaresonanzeinrichtung wirkt. Fig. 17 zeigt eine weitere Ausführungsart der ATR-Nadel, die in Fig. 3 gezeigt ist. Die Sonde ist mit einer glucosedurchlässigen Membran 40 mit einem Raum darunter 41 für zu sammelnde Flüssigkeit zwischen der Membran 40 und der ATR-Nadel 29 eingehüllt. Weiterhin kann die Membran ein Enzym (nicht gezeigt) und einen ATR-Nadeldetektor enthalten, der zum Messen eines Produkts dieser Enzymreaktion in dem Flüssigkeitsraum 41 verwendet wird.
Fig. 18 stellt einen weiteren Detektor dar, wobei das Licht von einer Koppeleinrichtung (nicht gezeigt) in eine Einkoppelfaser 7, durch eine Linse (nicht gezeigt) und von einem Spiegel 42a durch einen Spalt 43 reflektiert wird, in den Gewebeflüssigkeit frei eintreten kann, und das transmittierte Licht von Spiegel 42b in die Auskoppelfaser 10 und zu einem Lichtdetektor (nicht gezeigt) reflektiert wird.

Claims

1. Verfahren zur in-vivo-Messung der Konzentration einer Substanz, insbesondere Glucose, im Blut trotz variierender Konzentrationen störender Komponenten, wie z.B. Protein und Fett, durch Messung der Absorption ausgewählter Wellenlängen infraroten Lichts im Bereich von 1 bis 40 um, die zum Gewebe einer Person transmittiert werden, deren Blut bezüglich seines Gehalts an der Substanz getestet wird, wobei wenigstens eine der Wellenlängen im Bereich von 3 bis 10 um gewählt ist, das die folgenden Schritte umfaßt:

Transmission von zwei verschiedenen Wellenlängen infraroten Lichts für die zu messende Substanz und jede der Komponenten, wobei eine eine Meßwellenlänge ist, bei der die zu messende Komponente oder Substanz eine besondere Absorption zeigt, und die andere eine Referenzwellenlänge ist, bei der die gemessene Komponente oder Substanz eine geringe Absorption zeigt,

Messung der vom Gewebe absorbierten Strahlung für jede transmittierte Wellenlänge unter Verwendung eines Detektors, der in oder auf der Haut angeordnet ist und ein elektrisches Signal liefert, das ein Ausdruck für die absorbierte Strahlung ist,

Berechnung der Konzentrationen der störenden Komponenten, und

Berechnung der Konzentration der Substanz unter Verwendung der Absorptionsmessung bei der Substanz-Meß- und -Referenzwellenlänge unter Berücksichtigung der störenden Absorption, die durch die störenden Komponenten bei den Meß- und Referenzwellenlängen für diese Substanz verursacht wird, wobei die störne Absorption unter Berücksichtigung der gemessenen Konzentrationen der störenden Komponenten und der experimentell erhaltenen Konstanten berechnet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Licht zum Gewebe transmittiert wird und die Lichtabsorption transkutan, d.h. invasiv oder nicht-invasiv, anhand gedämpfter Totalreflexion gemessen wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Licht zur Außenseite der Haut transmittiert wird und die Absorption durch Detektion der Wärme, die in dem Gewebe unter der Haut erzeugt wird, gemessen wird.

4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das zum Gewebe transmittierte Licht moduliert ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß verschiedene Modulationsfrequenzen für das Licht, das zur Messung der Konzentration verschiedener Komponenten und Substanzen verwendet wird, verwendet werden.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die verschiedenen Modulationsfrequenzen nicht harmonisch sind.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Modulation der Meßwellenlänge und die Modulation der Referenzwellenlänge nicht in Phase sind.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Modulation durch Choppen des Lichts ausgeführt wird.

9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz, deren Konzentration gemessen wird, Glucose ist.

10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz, deren Konzentration gemessen wird, CO&sub2; ist.

11. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz, deren Konzentration gemessen wird, Ethanol ist.

12. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die für Glucose verwendete Meßwellenlänge und die Referenzwellenlänge jeweils 9,5 ±0,5 um und 7,7 ±0,5 um betragen.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die für Glucose verwendete Meßwellenlänge und die Referenzwellenlänge jeweils 3,47 ±0,5 um und 2,96 ±0,5 um betragen.

14. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßwellenlänge und die Referenzwellenlänge für Fett jeweils 5,74 ±0,5 um und 5,58 ±0,5 um betragen.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßwellenlänge und die Referenzwellenlänge für Fett jeweils 3,513 ±0,5 um und 3,57 ±0,5 um betragen.

16. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßwellenlänge und die Referenzwellenlänge für Protein jeweils 6,5 ±0,5 um und 6,7 ±0,5 um betragen.

17. Vorrichtung zur in-vivo-Messung der Konzentration einer Substanz, insbesondere Glucose, im Blut trotz variierender Konzentrationen störender Komponenten, wie z.B. Protein und Fett, durch Messung der Absorption ausgewählter Wellenlängen infraroten Lichts im Bereich von 1 bis 40 um, die zum Gewebe einer Person transmittiert werden, deren Blut bzgl. seines Gehalts an der Substanz getestet wird, wobei wenigstens eine der Wellenlängen im Bereich von 3 bis 10 um gewählt ist, die umfaßt:

Mittel zur Transmission von zwei verschiedenen Wellenlängen infraroten Lichts für die zu messenden Substanz und jede der Komponenten, wobei eine eine Meßwellenlänge ist, bei der die zu messende Komponente oder Substanz eine besondere Absorption zeigt, und die andere eine Referenzwellenlänge ist, bei der die zu messende Komponente oder Substanz eine geringe Absorption zeigt,

Mittel zum Messen der vom Gewebe absorbierten Strahlung für jede transmittierte Wellenlänge unter Verwendung eines Detektors, der in oder auf der Haut angeordnet ist und ein elektrisches Signal liefert, das ein Ausdruck für die absorbierte Strahlung ist,

ein Computer zur Berechnung der Konzentrationen der störenden Komponenten, und

zur Berechnung der Konzentration der Substanz unter Verwendung der Absorptionsmessungen bei der Substanz-Meß- und -Referenzwellenlänge unter Berücksichtigung der störenden Absorption, die durch die störenden Komponenten bei den Meß- und Referenzwellenlängen für diese Substanz verursacht wird, wobei die störende Absorption unter Berücksichtigung der gemessenen Konzentrationen der störenden Komponenten und der experimentell erhaltenen Konstanten berechnet wird.

18. Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Lichtaggregat eine breitbandige Lichtquelle und eine Anzahl von Filtern, wobei jedes eines der gewählten engen Lichtbänder transmittiert, umfaßt.

19. Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Lichtaggregat eine Anzahl von oberflächenemittierenden Leuchtdioden, wobei jede infrarotes Licht einer gewählten Wellenlänge emittiert, umfaßt.

20. Vorrichtung nach Anspruch 17, 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Lichtaggregat Mittel zur Fokussierung des Lichts auf eine optische Koppeleinrichtung für die Lichttransmissionseinrichtung umfaßt.

21. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Lichtaggregat Chop-Mittel zum Choppen der Lichtwellenbänder, die vom Lichtaggregat transmittiert werden, mit vorher festgelegten Chop-Frequenzen umfaßt.

22. Vorrichtung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Chop-Mittel eine rotierende Membran mit Ausschnitten ist.

23. Vorrichtung nach Anspruch 19 und 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Chop-Mittel ein elektronischer Schaltkreis ist, der die Anregung der Leuchtdioden oder Halbleiterquellen steuert.

24. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Detektor eine optische ATR-Nadelsondenzelle, die eine Einkoppel- und eine Auskoppelfaser hat und an der Auskoppelfaser einen Lichtdetektor umfaßt, der ein Ausgabesignal liefert, das anhand eines elektrischen Signals die gemessene Lichtabsorption darstellt.

25. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 17 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Detektor ein Paar Kammern, die eine offene Seite haben, die zur Haut auf dem Meßpunkt angeordnet ist, und einen Druckwandler umfaßt, der die Druckdifferenz zwischen den Kammern mißt und diesen Differenzdruck durch ein elektrisches Signal dargestellt.

26. Vorrichtung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die eine Kammer auf ihrer Seite gegenüber der offenen Seite einen Einlaß für infrarote Strahlung hat, die vom Lichtaggregat transmittiert wird.

27. Vorrichtung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß beide Kammern an ihren Seiten gegenüber den offenen Seiten Einlässe für infrarote Strahlung haben, die von dem Lichtaggregat transmittiert wird.

28. Vorrichtung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß ein weiterer Wandler jeder Kammer an den Enden derselben und mit seiner Membran in einer Ebene parallel zur Ebene der Membran des Aufnehmers zwischen den Kammern hinzugefügt ist.

29. Vorrichtung nach der Ansprüche 25 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß jede Kammer, die einen Einlaß für infrarote Strahlung hat, mit einer Kammer in Verbindung steht, die ein Trockenmittel enthält.

30. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 25 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß jede Kammer, die einen Einlaß für infrarote Strahlung hat, eine Wand mit einer starren, wasserdurchlässigen Membran hat.

31. Vorrichtung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die ATR-Nadelsondenzelle mit einem Metall so beschichtet ist, daß sie wie eine Oberflächenplasmaresonanzeinrichtung wirkt.

32. Vorrichtung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß die mit dem Metall beschichtete ATR-Nadelsonde von einer zellulosedurchlässigen Membran mit einem Spalt zwischen der Membran und der Sonde eingehüllt sein kann.

33. Vorrichtung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran ein glucosespezifisches Enzym oder Enzymsystem hat und die ATR-Sonde verwendet wird, um das Produkt der Enzymreaktion des Glucose-Moleküls zu messen.

34. Vorrichtung nach Anspruch 17 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Detektor eine optische Einrichtung mit optischen Einkoppel- und Auskoppelfasern mit einem optischen Element umfaßt, das einen Probenraum für eine Flüssigkeitsprobe und eine Transmissionsmessung an dieser Probe umfaßt.