DE69103846T2

DE69103846T2 - Oximcarbamate und Oximkarbonate als Bronchodilatatoren und Antientzündungsmittel.

Info

Publication number: DE69103846T2
Application number: DE69103846T
Authority: DE
Inventors: Louis John Lombardo
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1990-08-08
Filing date: 1991-08-06
Publication date: 1995-01-12
Anticipated expiration: 2011-08-07
Also published as: CS245091A3; PT98596A; IE66049B1; GB2246777B; JP2651292B2; HU207289B; DK0470805T3; NZ239279A; IL99081A; US5124455A; IE912794A1; FI913738A0; GB9116950D0; AU640251B2; PT98596B; AU8162391A; HUT58694A; CA2048518A1; ATE111076T1; HU211643A9

Description

Diese Erfindung betrifft neue Aryloximcarbamate und -carbonate, die eine bronchodilatatorische und entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen und bei der Behandlung von Asthma verwendbar sind.
Asthma ist eine Erkrankung, bei der als Folge einer Verengung der Atemwege eine Atemnot hervorgerufen wird. Diese Verengung wird großteils 1) durch die akute Konstriktion des glatten Atemmuskels, der die Atemwege umgibt, und 2) durch eine chronische Entzündung innerhalb der Lunge verursacht. Mittel, die den Bronchospasmus umkehren und eine Lungenentzündung verhindern, sind so bei der Linderung von Asthmasymptomen nützlich.
Ein Ansatz für die Umkehr des Bronchospasmus und auch zur Inhibierung der Entzündung ist, das intrazelluläre cyclische Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP) im glatten Atemmuskel bzw. in den Entzündungszellen zu erhöhen. Mittel zur Erhöhung der cAMP- Konzentrationen im glatten Atemmuskel induzieren eine rasche Bronchodilatation und inhibieren die Freisetzung von Entzündungsvermittlern aus aktivierten Leukozyten (siehe Hardman, in Smooth Muscle, An Assessment of Current Knowledge, Univ. of Texas Press, (1981); und Nielson et al., American Review of Respiratory Disease, 137, 25 (1988)). Es ist zu erwarten, daß diese Verbindungen durch ihren doppelten Wirkungsmechanismus als Anti-Asthma-Arzneimittel äußerst wirksam sind.
Cyclische AMP-Konzentrationen in der lebenden Zelle werden sowohl von der Rate ihrer Synthese durch Adenylatcyclase als auch der Rate ihres Abbaus durch Phosphodiesterasen (PDEs) bestimmt. So können entweder stimulierende Adenylatcyclase oder inhibierende PDEs im Lungengewebe zu Anti-Asthma-Wirkungen führen. Diese Erfindung betrifft Verbindungen, die eine spezifische PDE, häufig PDE IV genannt, inhiberien, die cAMP selektiv metabolisiert, und die für die modulatorischen Wirkungen von cyclischem Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP) und Calcium unempfindlich ist. Diese PDE ist sowohl im glatten Atemmuskel als auch in Entzündungszellen zu finden, und es wurde nachgewiesen, daß sie ein Hauptregulator von cAMP in diesen Geweben ist (siehe Torphy and Cieslinkski, Molecular Pharmacology, 37, 206 (1990), und Dent et al., British Journal of Pharmacology, 90, 163P (1990)). Demgemäß wirken die Verbindungen der Erfindung bronchodilatatorisch sowie entzündungshemmend und zeigen in Tiermodellen eine Wirksamkeit für allergisches und nicht-allergisches Asthma. Da jedoch nicht gefunden wurde, daß die Verbindungen der Erfindung andere PDE-Formen inhibieren, werden sie als selektivere und sicherere Anti-Asthmatika angesehen als nicht-selektive PDE-Inhibitoren, die derzeit zur Behandlung von Asthma verwendet werden, wie Theophyllin.
Substituierte Benzaldehyde, Phenylketone und Phenylketoxime sind in den folgenden Literaturstellen geoffenbart: DE-A- 2 655 369, DE-A-3 438 839, WO-A-87/06576, EP-A-428 302, EP-A- 186 817 und Chemical Abstracts 96:142811 und 110:75441. Oximcarbonate sind in den FR-A-2 244 499, 2 204 406 und 2 201 885 geoffenbart.
Die Erfindung liefert neue Verbindungen der Formel
worin R C&sub3;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
bedeutet; R¹ Wasserstoff, nied.Alkyl oder
darstellt; a 1 bis 3 ist; b 1 bis 3 ist; c Null bis 2 ist; X, Y und Z jeweils unabhängig eine Bindung, O, S oder NH sind, mit der Maßgabe, daß, wenn eines von X oder Y die Bedeutung O, S oder NH hat, das andere eine Bindung sein muß; R² Amino, nied.Alkylamino, Arylamino, nied.Alkoxy oder Aryloxy darstellt; R³ und R3' unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, nied.Alkoxy, Aryloxy, nied.Alkanoyloxy, Amino, nied.Alkylamino, Arylamino oder nied.Alkanoylamino sind; R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig Wasserstoff oder nied.Alkyl bedeuten; m Null bis 4 ist; n 1 bis 4 ist; und o 1 bis 4 ist.
Die Ausdrücke "nied.Alkyl", "nied.Alkoxy" und "nied.Alkanoyl" beziehen sich auf Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette. Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor und Brom.
Beispiele von nied.Alkyl, wenn es als Gruppe oder Teil einer Gruppe, z.B. Alkoxy, verwendet wird, sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl.
Beispiele von nied.Alkanoyloxy und nied.Alkanoylamino sind Gruppen der Formel nied.Alkyl-COO- und nied.Alkyl-CONH-, wobei nied.Alkyl wie oben erläutert ist.
Beispiele von R sind Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl, und Alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Butyl. Wenn R eine Gruppe der Formel
bedeutet, ist ein Beispiel von m Null; können R&sup4; und R&sup5; beispielsweise Wasserstoff sein; kann X beispielsweise O darstellen; kann n beispielsweise 1, 2 oder 3 sein; und sind Beispiele von R³ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Amino oder Acetamido, wobei die Kombination der angegebenen Werte bevorzugt wird.
Beispiele von a, b und c sind 2, 1 bzw. 1 oder 2, 2 bzw. Null.
Beispiele von R3' sind gleich wie oben für R³.
Vorzugsweise ist Z eine direkte Bindung.
Beispiele von R² sind NH&sub2;, NHMe, NHPh, OMe, OPh.
Die besonders bevorzugten Verbindungen sind jene der Formel
worin R C&sub3;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
bedeutet; R¹ Wasserstoff, nied.Alkyl oder
darstellt; R² Amino, nied.Alkylamino, Arylamino, nied.Alkoxy oder Aryloxy bedeutet; R³ und R3' unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Amino oder Acetamido sind; o 1 bis 4 ist; und p 2 bis 4 ist.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind jene, worin R² Amino ist.
Die Verbindungen der Erfindung können durch eine Grundreaktionssequenz hergestellt werden, in der im anfänglichen Schritt Isovanillin mit einem geeigneten, eine R-Gruppe enthaltenden Derivat umgesetzt wird, wobei eine Isovanillin-Zwischenverbindung mit der geeignet substituierten Hydroxy-Gruppe erhalten wird. Dimethylformamid/Δ ROH, Diethylazodicarboxylat, Triphenylphosphin/Tetrahydrofuran
Letzteres wird dann mit einem R¹-Lithiumderivat oder geeigneten Grignard-Reagens umgesetzt, gefolgt von Oxidation mit Pyridiniumdichromat oder MnO&sub2;, wobei ein geeignetes Ketonderivat erhalten wird. Tetrahydrofuran Methylenchlorid
Das Keton wird dann mit Hydroxylaminhydrochlorid umgesetzt, wobei das entsprechende Ketonoxim erhalten wird. Pyridin
Dieses Ketonoxim wird dann mit geeigneten Reaktanten umgesetzt, wobei das gewünschte Endprodukt, Oximcarbamate oder Oximcarbonate, erhalten wird. So kann zur Herstellung der N-unsubstituierten Oximcarbamate ein Zwischen-Ketonoxim mit 1) Chlorsulfonylisocyanat in trockenem Tetrahydrofuran oder mit 2) Trichloracetylisocyanat in trockenem Tetrahydrofuran, gefolgt vom Umsetzen mit Ammoniak, oder mit 3) Natriumcyanat und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid oder mit 4) Natriumcyanat, Essigsäure und Wasser umgesetzt werden: Tetrahydrofuran Methylenchlorid
Auf die gleiche Weise können N-substituierte Carbamate unter Verwendung eines geeignet substituierten Alkyl- oder Arylisocyanats in trockenem Tetrahydrofuran hergestellt werden: Alkyl- oder Arylisocyanat Tetrahydrofuran
Schließlich können die Oximcarbonate durch das Umsetzen des Zwischen-Ketonoxims mit einem geeigneten Alkyl- oder Arylchloroformat in Pyridin und Methylenchlorid hergestellt werden: Alkyl oder Aryl Aryl Pyridin Methylenchlorid
Selbstverständlich können auch andere Herstellungsverfahren, die Fachleuten bekannt sind, zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden.
Die in den oben beschriebenen Herstellungswegen eingesetzten Ausgangsmaterialien sind im Handel erhältlich oder können gemäß in der chemischen Literatur gelehrten Verfahren hergestellt werden.
Auf Grund des Vorliegens einer Doppelbindung weisen die Verbindungen der Erfindung eine cis-trans-Isomerie auf, und daher umfassen die Verbindungen der Erfindung nicht nur geometrische Isomer-Mischungen, sondern auch die einzelnen Isomere. Die Isomere werden gemäß dem E/Z-System unter Verwendung der Sequenzregel bezeichnet.
E/Z-Isomere können allgemein aus den entsprechenden Oxim- Vorläufern durch vorstehend beschriebene Verfahren hergestellt werden. E/Z-Isomere der Oxime können selbst allgemein durch die Oximierung des Ketons erzeugt werden, wobei kürzere Reaktionszeiten allgemein die Bildung des Z-Isomers und längere Reaktionszeiten die Bildung des E-Isomers begünstigen. Die E- und Z-Isomere können allgemein entweder im Oxium-Stadium oder im Endprodukt-Stadium getrennt werden.
Die E-Form wird bevorzugt.
Bestimmte Zwischen-Oxime und Ketone der Formel (II) und (III), wie oben definiert, liegen auch im Umfang dieser Erfindung, einschließlich der Verfahren zu ihrer Herstellung.
Diese Erfindung liefert insbesondere (i) Oxime der Formel (III), wie vorstehend definiert, worin R und R¹ wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ Wasserstoff darstellt, R von C&sub3;-C&sub7;-Alkyl verschieden ist; (ii) Verbindungen der Formel (II), wie oben definiert, worin R¹ die Bedeutung
hat; und (iii) eine Verbindung der Formel (II), wie oben definiert, worin
a) R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, und R die Bedeutung
hat, mit der Maßgabe, daß die letztere Gruppe mehr als 8 Kohlenstoffatome aufweist, wenn X und Y beide Bindungen sind, und ferner mit der Maßgabe, daß R von PhCH&sub2;OCH&sub2;- verschieden ist, wenn R¹ Methyl bedeutet, oder
b) R¹ Alkyl, wobei die Anzahl von Kohlenstoffatomen größer als 4 und nicht mehr als 6 ist, darstellt, und R wie hier definiert ist.
Die Verbindungen der Erfindung wirken auf Grund ihrer Fähigkeit zur Inhibierung von PDE IV bronchodilatatorisch sowie entzündungshemmend und sind bei der Behandlung von akutem und chronischem Bronchialasthma sowie assoziierten Pathologien verwendbar.
Wenn die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von akutem oder chronischem Bronchialasthma eingesetzt werden, können sie in orale Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln und dgl., formuliert werden. Die Verbindungen können allein oder durch Kombinieren derselben mit herkömmlichen Trägern, wie Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrig schmelzendem Wachs, Kakaobutter und dgl., verabreicht werden. Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Solubilisatoren, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Tablettendesintegriermittel und dgl. können verwendet werden. Die Verbindungen können auch parenteral injiziert werden, in welchem Fall sie in Form einer sterilen Lösung eingesetzt werden, die andere gelöste Stoffe enthält, beispielsweise ausreichend Kochsalzlösung oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen. Zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation können die Verbindungen in eine wässerige oder teilweise wässerige Lösung formuliert werden, die dann in Form eines Aerosols verwendet werden kann.
Die Dosierungsanforderungen variieren mit den bestimmten eingesetzten Zusammensetzungen, dem Verabreichungsweg, dem Schweregrad der vorliegenden Symptome und dem bestimmten zu behandelnden Patienten. Die Behandlung wird allgemein mit kleinen Dosierungen, weniger als der optimalen Dosis der Verbindung, initiiert. Danach wird die Dosierung erhöht, bis die optimale Wirkung unter den gegebenen Umständen erzielt wird. Allgemein werden die Verbindungen der Erfindung am zweckmäßigsten bei einer Konzentration verabreicht, die allgemein zu wirksamen Ergebnissen führt, ohne irgendwelche schädliche oder nachteilige Nebenwirkungen hervorzurufen, und können entweder als Einzeldosis verabreicht werden, oder gewünschtenfalls kann die Dosierung in zweckmäßige Untereinheiten geteilt werden, die zu geeigneten Zeiten während des Tages verabreicht werden.
Demgemäß sieht diese Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche eine Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, und einen pharmazeutischen Träger umfaßt.
Die PDE IV-inhibierenden Wirkungen der Verbindungen der Erfindung können durch pharmakologische Standard-Verfahren nachgewiesen werden, die detaillierter in den nachstehend angegebenen Beispielen beschrieben werden.
Diese Verfahren erläutern die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung, aus der Trachea von Hunden isolierte PDE IV zu inhibieren.
Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung und pharmakologische Tests von Verbindungen im Umfang der Erfindung.

Beispiel 1: 1-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]ethanon-(E)-O-(aminocarbonyl)-oxim

A) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd

Einer megnetisch gerührten Lösung von 85,0 g (0,557 Mol) Isovanillin in 500 l trockenem Dimethylformamid bei Raumtemperatur wurden 77,1 g (0,558 Mol) pulverförmiges K&sub2;CO&sub3; in einer Portion zugesetzt, gefolgt vom tropfenweisen Zusatz von 91,5 g (0,614 Mol; 65,9 ml) Cyclopentylbromid in reiner Form. Die erhaltene Suspension wird auf 60ºC erwärmt und die Reaktion durch DC überwacht, bis sie beendet ist. Bei der Beendigung wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und das Dimethylformamid im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die wässerige Phase mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen. Die organischen Stoffe werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei 70,1 g (0,317 Mol; 57 %) des alkylierten Produkts als viskoses Öl erhalten wurden, das eine ausreichende Reinheit aufweist, um als solches in der nachfolgenden Transformation verwendet zu werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 9,83 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,70 (m, 8H).

B) α-Methyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylalkohol

Einer magnetisch gerührten Lösung von 13,0 g (59,0 mMol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78ºC werden 90,0 ml (100 mMol; 1,4 M Lösung in Ethylether) Methyllithium 30 min lang tropfenweise zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 30 min bei -78ºC gerührt und bei -78ºC durch den raschen Zusatz von 140 ml wässerigem gesättigten NH&sub4;Cl abgeschreckt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird Wasser zugesetzt, um die Feststoffe zu lösen, und das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen 500 ml Wasser und 500 ml Ethylacetat verteilt, die wässerige Phase mit 500 ml Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten werden mit 500 ml Wasser gewaschen. Die organischen Stoffe werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei 13,7 g (58,3 mMol; 99 %) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten werden. Dieses Material weist gemäß DC und NMR eine ausreichende Reinheit auf, um als solches in der nachfolgenden Transformation verwendet zu werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 6,91 (d, 1H), 6,84 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,70 (m, 8H), 1,27 (d, 3H).

C) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyacetophenon

Einer magnetisch gerührten Lösung von 13,7 g (58,3 mMol) α-Methyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylalkohol in 400 ml trockenem Methylenchlorid bei Raumtemperatur werden 32,8 g (87,3 mMol) Pyridiniumdichromat in einer Portion zugesetzt. Die erhaltene heterogene Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, wonach DC die vollständige Überführung in einem schneller laufenden, UV-aktiven Fleck anzeigte. Die Reaktionsmischung wird mit einem gleichen Volumen an Ethylether verdünnt und 1 h gerührt. Die Mischung wird durch Celite filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 300 ml Ethylether und 300 ml Ethylacetat gewaschen. Das braune Filtrat wird im Vakuum konzentriert und mittels Filtration durch einen Silikagel-Stopfen gereinigt (Methylenchlorid Eluierungsmittel). Die organischen Stoffe werden im Vakuum entfernt, wobei 13,6 g (58,3 mMol; 100 %) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,59 (dd, J = 8,5 Hz; 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,0, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,70 (m, 8H).

D) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyacetophenonoxim

Einer magnetisch gerührten Lösung von 13,6 g (58,3 mMol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyacetophenon in 300 ml trockenem Pyridin bei Raumtemperatur werden 4,45 g (64,0 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in einer Portion zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird langsam homogen, und die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Pyridin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 500 ml Ethylacetat und 500 ml Wasser verteilt. Die wässerige Phase wird mit 400 ml Wasser extrahiert. Die organischen Stoffe werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei 14,1 g (56,5 mMol; 97 %) der Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff erhalten werden. Dieses Material weist gemäß DC und NMR eine ausreichende Reinheit auf, um als solches in der nachfolgenden Transformation ohne Reinigung verwendet zu werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 11,0 (s, 1H), 7,24 (d, J = 2,0, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,80 (m, 8H).

E) 1-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-ethanon-(E)-O- (aminocarbonyl)-oxim

Einer langsam gerührten Suspension von 10,4 g (160 mMol) NaOCN in 30 ml Methylenchlorid wurden 9,12 g (80,0 mMol; 6,16 ml) wasserfreie Trifluoressigsäure 10 min lang bei Raumtemperatur tropfenweise zugesetzt, und das Reaktionsgefäß wird mit einem Kunststoffstopfen lose verschlossen. Die Suspension dickte langsam zu einer gelatineartigen Masse ein, die periodisch vorsichtig händisch gerührt wird. Nach 2 h bei Raumtemperatur werden 4,98 g (20,0 mMol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyacetophenonoxim in 5 ml Methylenchlorid in einer Portion zugesetzt, und das Reaktionsgefäß wird erneut mit einem Stopfen verschlossen. Die Reaktionsmischung wird periodisch 30 min lang händisch gerührt, dann in 250 ml gesättigtes NaHCO&sub3; gegossen und 2 x mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei ein farbloses Öl erhalten wird. Das Öl wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO&sub2;: 1) 2,5 % Ethylacetat/Methylenchlorid, 2) 5 % Ethylacetat/Methylenchlorid), mit Ethylether/Hexan zerrieben und im Vakuum bei 50ºC getrocknet, wobei 3,37 g (11,5 mMol; 58 %) analytisch reine Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 7,08 (br s, 2H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,71 (m, 8H).
IR (KBr) (cm&supmin;¹) 3460, 3250, 2960, 1715, 1600, 1522, 1375, 1265, 1225, 1143, 993, 978.
MS (EI, m/e (%)) 292 (M&spplus;, 10), 249 (18), 181 (100), 164 (20), 124 (20).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;: C 61,63; H 6,90; N 9,58
Gefunden: C 61,66; H 7,06; N 9,60.

F) Ein alternatives Verfahren zu Schritt E) ist das folgende: 1-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-ethanon-(E)-O- (aminocarbonyl)-oxim

Einer magnetisch gerührten Lösung von 5,83 g (23,4 mMol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyacetophenonoxim in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0ºC werden 4,97 g (35,1 mMol; 3,06 ml) Chlorsulfonylisocyanat 5 min lang tropfenweise zugesetzt. Die erhaltene gelbe Lösung wird 15 min bei 0ºC gerührt, das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser verteilt. Die wässerige Phase wird mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten werden mit 200 ml Wasser und 200 ml wässerigem gesättigten NaHCO&sub3; gewaschen. Die organischen Stoffe werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei ein dunkles Öl erhalten wird. Dieses Material wird durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO&sub2;: 5 % Etylacetat/ Methylenchlorid), wobei ein hellgelber Feststoff erhalten wird, der anschließend mit einem Minimum an Ethylether in Hexan zerrieben und abgenutscht wird, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird über Nacht im Vakuum bei 50ºC getrocknet, wobei 3,97 g (13,6 mMol, 58 %) des analytisch reinen Materials erhalten werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 7,08 (br s, 2H), 6,85 (d, J = 2,0, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,71 (m, 8H).
IR (KBr) (cm&supmin;¹) 3460, 3250, 2960, 1715, 1600, 1522, 1375, 1265, 1225, 1143, 993, 978.
MS (EI, m/e (%)) 292 (M&spplus;, 16), 224 (18), 182 (78), 180 (100), 164 (35), 140 (20), 124 (26).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;: C 61,63; H 6,90; N 9,58
Gefunden: C 61,50; H 6,88; N 9,54.

Beispiel 2: 1-[3-(Butoxy)-4-methoxyphenyl]-ethanon-(E)- O-(aminocarbonyl)-oxim

A) 3-Butoxy-4-methoxybenzaldehyd

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1A werden, aus 85,0 g (0,557 Mol) Isovanillin, 77,1 g (0,558 Mol) pulverförmigem K&sub2;CO&sub3; und 76,6 g (0,559 Mol; 60,0 ml) n-Butylbromid in 500 ml trockenem Dimethylformamid, 118 g (0,557 Mol; 100 %) des alkylierten Produkts als weißer Feststoff in ausreichender Reinheit erhalten, um als solcher verwendet zu werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 9,83 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).

B) α-Methyl-3-butoxy-4-methoxybenzylalkohol

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B werden, aus 5,0 g (24 mMol) 3-Butoxy-4-methoxybenzaldehyd und 18,9 ml (26,4 mMol; 1,4 M Lösung in Ethylether) Methyllithium in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran, 5,15 g (23,0 mMol; 96 %) des Alkohls erhalten, dessen Reinheit durch NMR mit etwa 93 % angegeben wird. Dieses Material wird als solches in der nachfolgenden Transformation ohne weitere Reinigung verwendet.
NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): δ 6,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,82 (q, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,82 (p, 2H), 1,50 (m, 3H), 0,97 (t, 2H).

C) 3-Butoxy-4-methoxyacetophenon

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C werden, aus 5,15 g (23 mMol) α-Methyl-3-butoxy-4-methoxybenzylalkohol und 12,95 g (34,4 mMol) Pyridiniumdichromat in 150 ml trockenem Methylenchlorid, 4,81 g (21,6 mMol; 94 %) des Ketons als gelber Feststoff mit ausreichender Reinheit erhalten, um als solcher ohne weitere Reinigung verwendet zu werden.
NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): δ 7,52 (dd, J = 8,5 Hz; 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).

D) 3-Butoxy-4-methoxyacetophenonoxim

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1D werden, aus 3,33 g (15 mMol) 3-Butoxy-4-methoxyacetophenon und 1,15 g (16,5 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml trockenem Pyridin, 3,12 g (13,17 mMol; 88 %) des Acetophenonoxims als hellgelber Feststoff mit ausreichender Reinheit erhalten, um ohne weitere Reinigung verwendet zu werden.
NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): δ 11,0 (s, 1H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

E) 1-[3-(Butoxy)-4-methoxyphenyl]-ethanon-(E)-O-(aminocarbonyl)-oxim

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1E wird, aus 1,94 g (8,73 mMol) 3-Butoxy-4-methoxyacetophenonoxim und 0,655 g (4,63 mMol; 0,403 ml) Chlorsulfonylisocyanat in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran, ein gelbes Öl erhalten, das durch Flash- Chromatographie gereinigt wird (SiO&sub2;: 1) Methylenchlorid, 2) 2 % Ethylacetat/Methylenchlorid, 3) 5 % Ethylacetat/Methylenchlorid). Der Rückstand wurde mit einem Minimum an Ethylether in Hexan zerrieben und abgenutscht, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde über Nacht im Vakuum bei 50ºC getrocknet, wobei 0,306 g (1,14 mMol; 13 %) analytisch reines Material gewonnen wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,53 (t, 3H).
IR (KBr) (cm&supmin;¹) 3445, 3250, 2970, 1734, 1605, 1517, 1370, 1257, 1156, 1023, 975.
MS (EI, m/e (%)) 280 (14, M&spplus;), 237 (100), 181 (99), 164 (65), 150 (48), 125 (37), 124 (94), 79 (30).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;: C 59,99; H 7,19; N 9,99
Gefunden: C 59,97; H 7,10; N 9,87.

Beispiel 3: 1[4-Methoxy-3-(3-phenoxypropoxy)-phenyl]- ethanon-(E)-O-(aminocarbonyl)-oxim

A) 4-Methoxy-3-(3-phenoxypropoxy)-benzaldehyd

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1A werden, aus 3,04 g (20 mMol) Isovanillin, 3,04 g (22 mMol) pulverförmigem K&sub2;CO&sub3; und 4,73 g (22 mMol; 3,47 ml) 3-Phenoxypropylbromid in 100 ml trockenem Diinethylformamid, 5,75 g (20,0 mMol; 100 %) des alkylierten Produkts als gelbbrauner Feststoff in ausreichender Reinheit erhalten, um als solcher verwendet zu werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 9,84 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,94 (m, 3H), 4,20 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,20 (m, 2H).

B) α-Methyl-4-methoxy-3-(3-phenoxypropoxy)-benzylalkohol

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B werden, aus 2,30 g (8,03 mMol) 4-Methoxy-3-(3-phenoxypropoxy)-benzaldehyd und 8,61 ml (12,05 mMol; 1,4 M Lösung in Ethylether) Methyllithium in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran, 2,29 g (7,57 mMol; 94 %) der Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff erhalten.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,30 (m, 2H), 6,90 (m, 6H), 5,02 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,12 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,15 (p, 2H), 1,27 (d, 3H).

C) 4-Methoxy-3-(3-phenoxypropoxy)-acetophenon

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C werden, aus 2,27 g (7,51 mMol) α-Methyl-4-methoxy-3-(3-phenoxypropoxy)-benzylalkohol und 4,23 g (11,26 mMol) Pyridiniumdichromat in 75 ml trockenem Methylenchlorid, 2,12 g (7,06 mMol; 94 %) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff mit ausreichender Reinheit erhalten, um direkt in der nachfolgenden Transformation verwendet zu werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,61 (dd, J = 8,5 Hz; 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,93 (m, 3H), 4,15 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,18 (m, 2H).

D) 4-Methoxy-3-(3-phenoxypropoxy)-acetophenonoxim

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1D werden, aus 2,12 g (7,06 mMol) 4-Methoxy-3-(3-phenoxypropoxy)-acetophenon und 540 mg (7,76 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 70 ml trockenem Pyridin, 2,08 g (6,60 mMol; 93 %) der Titelverbindung als grauweißer Feststoff mit ausreichender Reinheit erhalten, um als solcher in der nachfolgenden Transformation verwendet zu werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 10,95 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,93 (m, 4H), 4,12 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).

E) 1-[4-Methoxy-3-(3-phenoxypropoxy)-phenyl]-ethanon-(E)-O- (aminocarbonyl)-oxim

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1E werden einer langsam gerührten Suspension von 1,24 g (19,02 mMol) Natriumisocyanat in 20 ml trockenem Methylenchlorid 4,34 g (38,05 mMol; 2,93 ml) wasserfreie Trifluoressigsäure und eine Lösung von 1,50 g (4,76 mMol) 4-Methoxy-3-(3-phenoxypropoxy)-acetophenonoxim in 6 ml Methylenchlorid zugesetzt, wobei ein gelbes Öl erhalten wird, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird (SiO&sub2;: 1) 5 % Ethylacetat/Methylenchlorid, 2) 8 % Ethylacetat/Methylenchlorid, 3) 10 % Ethylacetat/Methylenchlorid). Der erhaltene weiße Feststoff wird im Vakuum getrocknet, wobei 1,12 g (3,12 mMol; 66 %) der analytisch reinen Titelverbindung erhalten werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,11 (s, 2H), 6,95 (m, 4H), 4,19 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (t, 2H).
IR (KBr) (cm&supmin;¹) 3470, 3250, 2940, 1730, 1605, 1590, 1520, 1370, 1258, 1152, 975, 758.
MS (EI, m/e (%)) 358 (M&spplus;, 0,6), 315 (55), 164 (23), 107 (100), 77 (75).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;: C 63,67; H 6,19; N 7,82
Gefunden: C 64,01; H 6,08; N 7,71.

Beispiel 4: 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- phenylethanon-(E)-O-(aminocarbonyl)-oxim

A) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethan-1-ol

Einer magnetisch gerührten Lösung von 0,888 g (36,54 mMol) frisch zerkleinerten Magnesiumspänen in 20 ml wasserfreiem Ethylether bei Raumtemperatur werden 4,35 ml (36,54 mMol) Benzylbromid in 15 ml wasserfreiem Ethylether über einen Zusatztrichter tropfenweise zugesetzt. Zuerst erfolgt der Zusatz langsam; nur 2 bis 3 ml Reagens werden zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird erhitzt, bis eine Gasentwicklung beobachtet wird. Zu diesem Zeitpunkt wird mit dem tropfenweisen Zusatz des Benzylbromids begonnen und die Reaktionsmischung mit 20 ml Ethylether verdünnt, um eine Dimerisation des Grignard-Reagens zu verhindern. Sobald der Zusatz des Benzylbromids abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 h lang rühren gelassen und dann eine Lösung von 6,61 g (30,00 mMol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd in 30 ml wasserfreiem Ethylether tropfenweise bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 min bei Raumtemperatur rühren gelassen und dann in eine Lösung von 500 ml Eiswasser, enthaltend 7 ml konzentrierte H&sub2;SO&sub4;, gegossen. Die wässerige Mischung wird mit 2 x je 300 ml Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten werden mit 300 ml gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei 8,06 g (25,97 mMol; 86 %) der Titelverbindung mit ausreichender Reinheit erhalten werden, um direkt in der nachfolgenden Transformation verwendet zu werden.

B) 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethanon

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C werden, aus 3,12 g (10,0 mMol) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethan- 1-ol und 5,64 g (15,0 mMol) Pyridiniumdichromat in 100 ml trockenem Methylenchlorid, 2,81 g (9,05 mMol; 90 %) des Ketons als hellgelber Feststoff mit ausreichender Reinheit erhalten, um als solcher in der nachfolgenden Transformation ohne weitere Reinigung verwendet zu werden.
NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): δ 7,63 (dd, J = 8,5 Hz; 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,80 (m, 8H).

C) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethanonoxim

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1D werden, aus 1,55 g (5,0 mMol) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethanon und 0,382 g (5,50 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 25 ml trockenem Pyridin, 1,50 g (4,61 mMol; 93 %) der Titelverbindung als gelber Feststoff mit ausreichender Reinheit erhalten, um als solcher in der nachfolgenden Transformation verwendet zu werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 11,27 (s, 1H), 7,20 (m, 7H), 6,89 (m, 8H), 4,70 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,65 (m, 8H).

D) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethanon- (E)-O-(aminocarbonyl)-oxim

Einer magnetisch gerührten Lösung von 1,48 g (4,51 mMol) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethanonoxim in 45 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0ºC werden 0,943 mg (5,00 mMol; 0,596 ml) Trichloracetylisocyanat 2 min lang tropfenweise zugesetzt, und die erhaltene Mischung wird rühren gelassen, während die Temperatur über Nacht langsam von 0ºC auf Raumtemperatur ansteigt. Dann wird die Reaktionsmischung auf 0ºC gekühlt, und 25 ml gesättigte NH&sub3;/Acetonitril-Lösung (hergestellt, indem gasförmiger Ammoniak 1 h lang bei Raumtemperatur durch CH&sub3;CN geperlt wird) werden der Reaktionsmischung tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wird rühren gelassen, während sie sich langsam von 0ºC auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1,5 h wird das Tetrahydofuran im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser verteilt. Die wässerige Phase wird mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Stoffe werden mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei eine Mischung von Produkt und Oxim ( 1:1) erhalten wird. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO&sub2;: 1) 2 % Ethylacetat-Methylenchlorid, 2) 5 % Ethylacetat/Methylenchlorid, 3) 7 % Ethylacetat/Methylenchlorid), wobei ein weißer Feststoff erhalten wird, der mit Ether-Hexan zerrieben und im Vakuum bei 50ºC getrocknet wird, um 0,450 g (1,22 mMol; 27 %) der analytisch reinen Titelverbindung zu ergeben.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,38 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,17 (m, 5H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,65 (m, 8H).
IR (KBr) (cm&supmin;¹) 3925, 3815, 3240, 2950, 2920, 1710, 1588, 1511, 1358, 1252, 1222, 1130, 960, 898.
MS (FAB, m/e (%)) 391 (22, M+Na&spplus;), 368 (21, M&spplus;), 310 (100), 308 (66), 91 (85).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;: C 68,46; H 6,57; N 7,60
Gefunden: C 68,42; H 6,71; N 7,48.

Beispiel 5: 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3- phenylpropanon-(E)-O-(aminocarbonyl)-oxim

A) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropan-1-ol

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4A werden, aus 0,788 g (32,42 mMol) Magnesiumspänen, 6,00 g (32,42 mMol) 2-Bromethylbenzol, 7,14 g (32,42 mMol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd von Beispiel 1A und 300 ml wasserfreiem Ethylether, 9,60 g (29,4 mMol; 91 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, der ausreichend rein ist, um ohne weitere Reinigung direkt verwendet zu werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,21 (m, 5H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,73 (m, 10H).

B) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropanon

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C wird, aus 9,60 g (29,41 mMol) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropan-1-ol und 16,59 g (44,12 mMol) Pyridiniumdichromat in 120 ml trockenem Methylenchlorid, das Keton als hellgelber Feststoff erhalten, wobei durch DC gezeigt wird, daß eine geringe Menge an 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd enthalten ist. Dieses Material wurde zwischen 500 ml wässerigem gesättigten NaHSO&sub3; und 500 ml Ethylacetat verteilt, um Spuren von Aldehyd-Rückständen aus der Grignard-Reaktion zu entfernen. Die wässerige Phase wird mit 500 ml Ethylacetat gewaschen, und die organischen Schichten werden kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei 7,70 g (23,74 mMol; 89 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff mit ausreichender Reinheit erhalten werden, um als solcher ohne weitere Reinigung verwendet zu werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,64 (dd, J = 8,5 Hz; 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70 (m, 8H).

C) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropanonoxim

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1D werden, aus 3,00 g (9,25 mMol) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropanon und 0,707 g (10,17 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 90 ml wasserfreiem Pyridin, 2,90 g (8,54 mMol; 92 %) des Oxims als hellgelber Feststoff erhalten, der ausreichend rein ist, um als solcher ohne weitere Reinigung verwendet zu werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 11,07 (s, 1H), 7,22 (m, 7H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 1,70 (m, 8H).

D) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropanon- (E)-O-(aminocarbonyl)-oxim

Gemäß dem alternativen Verfahren von Beispiel 1E wird, aus 2,90 g (8,54 mMol) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3- phenylpropanonoxim und 1,81 g (12,82 mMol; 1,12 ml) Chlorsulfonylisocyanat in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran, ein gelbes Öl erhalten, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird (SiO&sub2;: 1) Methylenchlorid, 2) 2 % Ethylacetat/Methylenchlorid, 3) 5 % Ethylacetat/Methylenchlorid, 4) 10 % Ethylacetat/Methylenchlorid). Der Rückstand wird mit einem Minimum an Ethylether in Hexan zerrieben und abgenutscht, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird über Nacht im Vakuum bei 50ºC getrocknet, wobei 0,969 g (2,53 mMol; 30 %) analytisch reines Material erhalten wird.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,26 (m, 7H), 7,07 (s, 2H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,07 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 1,7 (m, 8H).
IR (KBr) (cm&supmin;¹) 3480, 3310, 3260, 2940, 1710, 1550, 1515, 1357, 1266, 1218, 1125, 1015, 975, 695.
MS (EI, m/e) 382 (0,5, M&spplus;), 339 (24), 254 (60), 213 (22), 150 (100), 149 (31), 105 (20), 91 (50).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;: C 69,09; H 6,85; N 7,33
Gefunden: C 68,81; H 6,82; N 7,04.

Beispiel 6: 1-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3- methylbutanon-(E)-O-(aminocarbonyl)-oxim

A) 1-[3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutan-1-ol

Einer magnetisch gerührten Lösung von 5,50 g (25,0 mMol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd von Beispiel 1A in 250 ml wasserfreiem Ethylether bei 0ºC werden 15 ml (30 mMol; 2,0 M Lösung in Ethylether) Isobutylmagnesiumchlorid 20 min lang tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird rühren gelassen, während sie sich langsam während 1 h auf Raumtemperatur erwärmt, wird dann in 250 ml 1n HCl gegossen und mit 200 ml Ethylether verteilt. Die wässerige Phase wird mit 200 ml Ethylether extrahiert, und die kombinierten organischen Stoffe werden mit 200 ml wässerigem gesättigten NaHCO&sub3;, 200 ml wässerigem gesättigten NaCl gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Durch Konzentration im Vakuum wird ein gelbes Öl erhalten, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird (SiO&sub2;: 1) Methylenchlorid, 2) 2 % Ethylacetat/Methylenchlorid, 3) 5 % Ethylacetat/Methylenchlorid), um 5,98 g (21,5 mMol; 86 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 6,82 (m, 3H), 4,93 (d, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,60 (m, 8H), 1,30 (m, 2H), 0,85 (d, 6H).

B) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutanon

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C werden, aus 5,98 g (21,5 mMol) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutan- 1-ol und 12,4 g (33,0 mMol) Pyridiniumdichromat in 125 ml trockenem Methylenchlorid, 5,80 g (21,0 mMol; 98 %) des Ketons als hellgelbes Öl mit ausreichender Reinheit erhalten, um als solches in der nachfolgenden Transformation verwendet zu werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,56 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,79 (d, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,80 (m, 8H), 1,00 (d, 6H).

C) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutanonoxim

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1D werden, aus 2,76 g (10,0 mMol) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutanon und 0,765 g (11,0 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 50 ml trockenem Pyridin, 2,77 g (9,51 mMol; 95 %) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten, das sich bei Stehenlassen verfestigt. Dieses Material ist ausreichend rein, um als solches in der nachfolgenden Transformation verwendet zu werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 10,92 (s, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,60 (d, 2H), 1,70 (m, 8H), 0,84 (d, 6H).

D) 1-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-methylbutanon- (E)-O-(aminocarbonyl)-oxim

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1E werden einer langsam gerührten Suspension von 2,08 g (32,0 mMol) Natriumisocyanat in 30 ml trockenem Methylenchlorid 1,82 g (16,0 mMol; 1,23 ml) wasserfreie Trifluoressigsäure und eine Lösung von 1,16 g (4,0 mMol) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutanonoxim in 10 ml Methylenchlorid zugesetzt, wobei ein gelbes Öl erhalten wird, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird (SiO&sub2;: 1) Methylenchlorid, 2) 1 % Ethylacetat/Methylenchlorid, 3) 3 % Ethylacetat/Methylenchlorid, 4) 6 % Ethylacetat/Methylenchlorid). Der Rückstand wird über Nacht mit Ethylether/Hexan zerrieben und im Vakuum bei 50ºC getrocknet, wobei 0,802 g (2,40 mMol; 60 %) der analytisch reinen Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,35 (m, 2H), 7,05 (s, 2H), 6,98 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,74 (d, 2H), 1,72 (m, 9H), 0,86 (d, 6H).
IR (KBr) (cm&supmin;¹) 3440, 3310, 3200, 2956, 2874, 1722, 1618, 1515, 1360, 1260, 990.
MS (EI, m/e (%)) 334 (M&spplus;, 4), 291 (11), 223 (13), 206 (100), 165 (52), 150 (65), 149 (66).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;: C 64,64; H 7,84; N 8,38
Gefunden: C 64,97; H 7,85; N 8,36.

Beispiel 7: 1-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]- ethanon-(E)-O-[(methylamino)-carbonyl]-oxim

Einer magnetisch gerührten Lösung von 0,5 g (2,0 mMol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyacetophenonoxim von Beispiel 1D in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0ºC werden 0,126 g (2,20 mMol; 0,130 ml) Methylisocyanat 1 min lang tropfenweise zugesetzt, gefolgt von einer katalytischen Menge an 4-Dimethylaminopyridin (4-DMAP). Die Reaktionsmischung wird rühren gelassen, während sie sich während 4 h langsam von 0ºC auf Raumtemperatur erwärmt, wobei sie durch DC überwacht wird. Nach 4 h wird ein weiteres Äquivalent von 0,130 ml Methylisocyanat bei Raumtemperatur zugesetzt und die Reaktionsmischung über Nacht rühren gelassen. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser verteilt. Die wässerige Phase wird mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, und die kombinierten organischen Stoffe werden mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO&sub2;: 1) Methylenchlorid, 2) 2 % Ethylacetat/Methylenchlorid, 3) 5 % Ethylacetat/Methylenchlorid) und mit Hexan zerrieben, wobei 0,493 g (1,58 mMol; 80 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden, der über Nacht im Vakuum bei 50ºC getrocknet wird, um analytisch reines Material zu ergeben.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,39 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,70 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,70 (m, 8H).
IR (KBr) (cm&supmin;¹) 3575, 3408, 2960, 1714, 1500, 1427, 1280, 1253, 1233, 1150, 958.
MS (EI, m/e (%)) 306 (20, M&spplus;), 249 (9), 216 (19), 185 (19), 181 (100), 164 (20), 86 (43), 84 (65).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;: C 62,73; H 7,24; N 9,14
Gefunden: C 62,60; H 7,28; N 9,15.

Beispiel 8: 1-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-ethanon-(E)-O- [(methylamino)-carbonyl]-oxim

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 wird, aus 0,498 g (2,10 mMol) 3-Butoxy-4-methoxyacetophenonoxim von Beispiel 2D und 0,198 g (3,46 mMol; 0,204 ml) Methylisocyanat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran, enthaltend eine katalytische Menge an 4-Dimethylaminopyridin, ein gelbes Öl erhalten, das durch Flash- Chromatographie gereinigt wird (SiO&sub2;: 1) Methylenchlorid, 2) 2 % Ethylacetat/ Methylenchlorid). Durch Zerreiben mit Hexan und Abnutschen werden 0,430 g (1,46 mMol; 70 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, der über Nacht im Vakuum bei 50ºC getrocknet wird, um analytisch reines Material zu ergeben.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,40 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,70 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
IR (KBr) (cm&supmin;¹) 3355, 2970, 2950, 2883, 1717, 1520, 1464, 1332, 1266, 1234, 1152, 1033, 960.
MS (EI, m/e (%)) 294 (31, M&spplus;), 150 (56), 149 (30), 148 (23), 237 (100), 181 (79), 180 (30), 165 (40), 164 (48), 140 (42), 135 (29), 125 (30), 124 (56), 79 (34).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O: C 61,21; H 7,53; N 9,52
Gefunden: C 60,58; H 7,56; N 9,41.

Beispiel 9: 1-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-ethanon-(E)-O- [(phenylamino)-carbonyl]-oxim

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 wird, aus 0,356 g (1,50 mMol) 3-Butoxy-4-methoxyacetophenonoxim von Beispiel 2D und 0,196 g (1,65 mMol; 0,179 ml) Phenylisocyanat in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran, enthaltend eine katalytische Menge an 4-Dimethylaminopyridin, ein gelbes Öl erhalten, das durch Flash- Chromatographie gereinigt wird (SiO&sub2;: 1) 2:1 Methylenchlorid/Hexan, 2) Methylenchlorid). Durch Zerreiben mit Hexan wird ein weißer Feststoff erhalten, der abgenutscht und über Nacht im Vakuum bei 50ºC getrocknet wird, um 0,347 g (0,97 mMol; 65 %) der Titelverbindung als analytisch reines Material zu ergeben.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 9,78 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,04 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
IR (KBr) (cm&supmin;¹) 3270, 3140, 3080, 2985, 2965, 1734, 1600, 1552, 1517, 1444, 1320, 1250, 1230, 1210, 1165, 1015, 765.
MS (FAB, m/e (%)) 356 (20, M&spplus;), 328 (7), 312 (21), 222 (52), 220 (100), 164 (5), 123 (8).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;: C 67,40; H 6,79; N 7,86
Gefunden: C 67,53; H 6,59; N 7,96.

Beispiel 10: 1-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]- ethanon-(E)-O-(methoxycarbonyl)-oxim

Einer magnetisch gerührten Lösung von 0,474 g (1,90 mMol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyacetophenonoxim von Beispiel 1D in 20 ml trockenem Methylenchlorid bei 0ºC werden 0,271 g (3,42 mMol; 0,277 ml) Pyridin zugesetzt, gefolgt vom tropfenweisen Zusatz von 0,215 g (2,28 mMol; 0,176 ml) Methylchloroformat. Die erhaltene gelbe Lösung wird gerührt, während sie sich während 5 h langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml Wasser verteilt. Die wässerige Phase wird mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten werden mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organischen Stoffe werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird, der anschließend mit einem Minimum an Ethylether in Hexan zerrieben und abgenutscht wird, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wird über Nacht im Vakuum bei 50ºC getrocknet, wobei 0,365 g (1,19 mMol; 62,5 %) analytisch reines Material erhalten werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,30 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,70 (m, 8H).
IR (KBr) (cm&supmin;¹) 2970, 1790, 1580, 1510, 1540, 1525, 1248, 1150, 1020, 988, 844, 778.
MS (EI, m/e (%)) 307 (27, M&spplus;), 239 (54), 165 (35), 164 (81), 148 (100), 123 (32), 122 (55).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub5;: C 62,52; H 6,89; N 4,56
Gefunden: C 62,49; H 6,72; N 4,49.

Beispiel 11: 1-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-ethanon-(E)-O- (methoxycarbonyl)-oxim

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 wird, aus 0,427 g (1,80 mMol) 3-Butoxy-4-methoxyacetophenonoxim von Beispiel 2D, 0,158 g (2,0 mMol; 0,162 ml) Pyridin und 0,189 g (2,0 mMol; 0,154 ml) Methylchloroformat in 20 ml trockenem Methylenchlorid, ein grauweißer Feststoff erhalten, der durch Flash-Chromatographie gereinigt wird (SiO&sub2;: 1) 2:1 Methylenchlorid/Hexan, 2) 4:1 Methylenchlorid/Hexan, 3) Methylenchlorid). Das erhaltene Material wird über Nacht im Vakuum bei 50ºC getrocknet, um 0,470 g (1,59 mMol; 88 %) der analytisch reinen Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,30 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,87 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,93 (m, 3H).
IR (KBr) (cm&supmin;¹) 3400, 2970, 2950, 1785, 1520, 1442, 1430, 1317, 1245, 1152, 1020, 938, 878, 783.
MS (EI, m/e (%)) 295 (51, M&spplus;), 220 (26), 164 (64), 149 (33), 148 (100), 134 (34), 123 (37), 122 (54), 79 (34).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub5;: C 61,00; H 7,17; N 4,74
Gefunden: C 60,99; H 7,23; N 4,76.

Beispiel 12: 1-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-ethanon-(E)-O- (phenoxycarbonyl)-oxim

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 wird, aus 0,356 g (1,50 mMol) 3-Butoxy-4-methoxyacetophenonoxim von Beispiel 2D, 0,130 g (1,65 mMol; 0,133 ml) Pyridin und 0,258 g (1,65 mMol; 0,207 ml) Phenylchloroformat in 15 ml trockenem Methylenchlorid, ein gelbes Öl erhalten, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird (SiO&sub2;: 1) 1:1 Methylenchlorid/Hexan, 2) 2:1 Methylenchlorid/Hexan). Durch anschießendes Zerreiben mit einem Minimum an Ethylether in Hexan werden 0,150 g (0,42 mMol; 28 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, der über Nacht im Vakuum bei 50ºC getrocknet wird, um analytisch reines Material zu ergeben.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,47 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,98 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
IR (KBr) (cm&supmin;¹) 3440, 2960, 2930, 2850, 1790, 1600, 1523, 1330, 1260, 1220, 1180, 1140, 1020.
MS (EI, m/e (%)) 357 (9,1, M&spplus;), 221 (24), 220 (100), 165 (19), 150 (17), 123 (18), 94 (19).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub5;: C 67,21; H 6,49; N 3,92
Gefunden: C 65,35; H 6,54; N 3,77.

Beispiel 13: 1-[3-(Bicylo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-ethanon-(E)-O-(aminocarbonyl)-oxim

A) 3-(Bicylo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd

Einer magnetisch gerührten Lösung von 1,52 g (10 mMol) Isovanillin in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -10ºC werden 1,12 g (10 mMol) Endonorborneol zugesetzt, gefolgt von 3,67 g (14 mMol) Triphenylphosphin. Nach einigen Minuten wird eine Lösung von 2,44 g (14 mMol; 2,22 ml) Diethylazodicarboxylat in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -10ºC tropfenweise zugesetzt und die erhaltene Lösung 20 h lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Dieses Material wird durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO&sub2;: 20 % Ethylacetat/Hexan), um 1,00 g (4,07 mMol; 41 %) der Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 9,82 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,48 (m, 4H), 1,16 (m, 3H).

B) α-Methyl-3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzylalkohol

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B wird, aus 2,10 g (8,53 mMol) 3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd und 18,28 ml (25,58 mMol; 1,4 M Lösung in Ethylether) Methyllithium in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran, der Rohalkohol erhalten. Dieses Material wird durch Chromatographie gereinigt (SiO&sub2;: Methylenchlorid), wobei 1,09 g (4,15 mMol; 49 %) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten werden.
NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): δ 6,85 (m, 3H), 4,81 (q, 1H), 4,20 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,50 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 1H), 1,75 (m, 3H), 1,55 (m, 3H), 1,46 (d, 3H), 1,15 (m, 3H).

C) 3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyacetophenon

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C werden, aus 1,09 g (4,15 mMol) (1-Methyl-3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzylalkohol und 2,34 g (6,23 mMol) Pyridiniumdichromat in 50 ml trockenem Methylenchlorid, 0,890 g (3,42 mMol; 82 %) des Ketons als weißer Feststoff mit ausreichender Reinheit erhalten, um als solcher ohne weitere Reinigung verwendet zu werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,60 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,45 (m, 4H), 1,13 (m, 3H).

D) 3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyacetophenonoxim

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1D werden, aus 0,890 g (3,42 mMol) 3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyacetophenon und 0,261 g (3,76 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 40 ml trockenem Pyridin, 0,830 g (3,01 mMol; 88 %) des Acetophenonoxims als hellgelber Feststoff mit ausreichender Reinheit erhalten, um ohne weitere Reinigung verwendet zu werden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 11,0 (s, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,35 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,50 (m, 4H), 1,15 (m, 3H).

E) 1-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]- ethanon-(E)-O-(aminocarbonyl)-oxim

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1E werden einer langsam gerührten Suspension von 1,08 g (16,56 mMol) NaOCN in 20 ml trockenem Methylenchlorid 3,78 g (33,05 mMol; 2,55 ml) wasserfreie Trifluoressigsäure und eine Lösung von 1,14 g (4,14 mMol) 3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyacetophenonoxim in 20 ml Methylenchlorid zugesetzt, wobei ein gelbes Öl erhalten wird, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird (SiO&sub2;: 1) 5 % Ethylacetat/Methylenchlorid, 2) 8 % Ethylacetat/Methylenchlorid, 3) 10 % Ethylacetat/Methylenchlorid). Der erhaltene weiße Feststoff wird im Vakuum getrocknet, wobei 0,316 g (0,99 mMol; 24 %) der analytisch reinen Titelverbindung erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 7,35 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,59 (d, 1H), 1,43 (m, 3H), 1,33 (m, 3H).
IR (KBr) (cm&supmin;¹) 3480, 3280, 3220, 2950, 1750, 1720, 1515, 1350, 1252, 1140, 1000, 975.
MS (EI, m/e (%)) 318 (M&spplus;, 10), 277 (17), 276 (100), 258 (99), 181 (14).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;: C 64,13; H 6,97; N 8,80
Gefunden: C 63,96; H 6,67; N 8,66.

Beispiel 14:

Der folgende Test wird zur Prüfung der Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung zur Inhibierung von PDE IV durchgeführt.
Eine PDE IV enthaltene Lösung wird wie folgt aus dem Tracheamuskel eines Hundes hergestellt:
Der Hund wird mit einer Euthanasie-Überdosis getötet, während er unter durch einen 33 mg/kg IV Bolus von Nembutal induzierter Anästhesie steht. Der Luftröhrenmuskel wird entfernt, von Bindegewebe gesäubert und sorgfältig kleingehackt. 3 bis 4 g Gewebe werden dann in Tris-HCl-Puffer (pH 7,8) unter Verwendung eines Polytrons homogenisiert. Das Homogenat wird anschließend bei 25 000 x g (4ºC) 30 min lang zentrifugiert. Der Überstand wird dekantiert, durch vier Gazeschichten filtriert und auf eine 40 cm x 2 cm DEAE-Sepharose-Säule aufgebracht, die mit Tris-HCl-Puffer (pH 7,8) äquilibriert ist. Dann wird die Säule mit weiteren 240 ml Puffer gewaschen, um ungebundene Proteine zu entfernen. PDE wird eluiert, wobei 450 ml Tris-HCl- Puffer, enthaltend einen linearen Gradienten von 0,0 bis 1,0 M Na-Acetat (80 ml/h), verwendet wird, und 7,5 ml Fraktionen werden gesammelt. Jede Fraktion wird auf cAMP- und cGMP-metabolisierende PDE-Wirksamkeit getestet. Fraktionen, die bei ungefähr 0,6 M Na-Acetat eluieren und cAMP-, jedoch keine cGMP-Metabolitenwirksamkeit enthalten, werden vereinigt und als PDE-Vorratslösung zum Testen der PDE-IV inhibierenden Wirksamkeit verwendet.
Die PDE IV-Wirksamkeit (wie in Thompson et al., Advances in Cyclic Nucleotide Research, 10, 69 (1979), beschrieben) bei 30ºC in einer Reaktionsmischung, enthaltend: 10 mM Tris-HCl (pH 7,8), 5 mM MgCl&sub2;, 1 mM β-Mercaptoethanol, 1 uM ³H-cAMP, 10 uM CI-930, PDE IV-Vorratslösung und die gewünschte Konzentration der Testverbindung, wird getestet. CI-930 wird als Inhibitor der Cyclo- GMP-sensitiven, Cyclo-AMP-selektiven PDE (PDE III) eingeschlossen, die auch in der PDE IV-Vorratslösung vorliegt, wenn sie wie oben hergestellt wird. Die Fähigkeit der Testverbindung zur Inhibierung von PDE IV wird bestimmt, indem die durch die Testverbindung bewirkte Reduktion des cAMP-Metabolismus gemessen und diese als Prozentsatz der durch 10 um Rolipram, einen starken Inhibitor von PDE IV, induzierten Reduktion ausgedrückt wird (siehe Beavo, Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Research, 22, 1 (1988)). IC&sub5;&sub0; werden für jede Testverbindung als Konzentration der Testverbindung, die PDE IV um 50 % inhibiert, berechnet.
Gemäß diesem Test führen die Verbindungen der Erfindung zu folgenden Ergebnissen: Tabelle 1 Verbindung von Beispiel Nr. IC&sub5;&sub0; von PDE IV
Die in diesem Test untersuchten Verbindungen zeigen eine signifikante Wirksamkeit bei der Inhibierung von PDE IV.

Claims

1. Verbindung der Formel

worin R C&sub3;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

bedeutet; R¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder

darstellt; a 1 bis 3 ist; b 1 bis 3 ist; c Null bis 2 ist; X, Y und Z jeweils unabhängig eine Bindung, O, S oder NH sind, mit der Maßgabe, daß, wenn eines von X oder Y die Bedeutung O, S oder NH hat, das andere eine Bindung sein muß; R² Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Arylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Aryloxy darstellt; R³ und R3' unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Aryloxy, C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyloxy, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Arylamino oder C&sub2;-C&sub7;-Alkanoylamino sind; R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeuten; m Null bis 4 ist; n 1 bis 4 ist; und o 1 bis 4 ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R C&sub3;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

wobei R³ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Amino oder Acetamido darstellt, und p 2 bis 4 ist, bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder

wobei R3' Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Amino oder Acetamido darstellt, und o 1 bis 4 ist, bedeutet.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R² die Bedeutung NH&sub2; hat.

5. Verbindung nach Anspruch 1, welche eine der folgenden ist:

1-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-ethanon-(E)-O-(aminocarbonyl)-oxim;

1-[3-(Butoxy)-4-methoxyphenyl]-ethanon-(E)-O-(aminocarbonyl)- oxim;

1-[4-Methoxy-3-(3-phenoxypropoxy)-phenyl]-ethanon-(E)-O-(aminocarbonyl)-oxim;

1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethanon-(E)-O- (aminocarbonyl)-oxim;

1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropanon-(E)-O- (aminocarbonyl)-oxim;

1-[(3-Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-methylbutanon-(E)-O- (aminocarbonyl)-oxim;

1-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-ethanon-(E)-O-[(methylamino)-carbonyl]-oxim;

1-(3-Butoxy)-4-methoxyphenyl)-ethanon-(E)-O-[(methylamino)- carbonyl]-oxim;

1-(3-Butoxy)-4-methoxyphenyl)-ethanon-(E)-O-[(phenylamino)- carbonyl]-oxim;

1-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-ethanon-(E)-O-(methoxycarbonyl)-oxim;

1-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-ethanon-(E)-O-(methoxycarbonyl)- oxim;

1-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-ethanon-(E)-O-(phenoxycarbonyl)- oxim; und

1-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-ethanon-(E)- O-(aminocarbonyl)-oxim.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, welches eines der folgenden umfaßt:

a) Carbamoylierung eines Oxims der Formel

worin R und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Verwendung eines geeigneten Isocyanat-Carbamoylierungsmittels, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin R² Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino oder Arylamino bedeutet, erhalten wird; oder

b) Carbonatisierung eines Oxims der Formel (III), wie oben definiert, unter Verwendung eines Carbonatisierungsmittels, das eine

(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Aryl-)-O- -Gruppe enthält, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin R² C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Aryloxy bedeutet, erhalten wird.

7. Verfahren (a) nach Anspruch 6, bei welchem das Carbamoylierungsmittel Natriumcyanat, Chlorsulfonylisocyanat, Trichloracetylisocyanat oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Arylisocyanat ist.

8. Verfahren (b) nach Anspruch 6, worin das Carbonatisierungsmittel ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Arylchloroformat ist.

9. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Verwendung als Pharmazeutikum.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

11. Verbindung der Formel (III)

worin R und R¹ wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ Wasserstoff bedeutet, R von C&sub3;-C&sub7;-Alkyl verschieden ist.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), wie in Anspruch 11 definiert, welches die Oximierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (II)

worin R und R¹ wie in Anspruch 11 definiert sind, umfaßt.

13. Verbindung der Formel (II)

worin R¹ die Bedeutung

wobei R3', Z und o wie in Anspruch 1 definiert sind, und R wie in Anspruch 1 definiert ist, hat.

14. Verbindung der Formel (II)

worin

a) R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet, und R

wobei R3', m, X, Y, R&sup4;, R&sup5; und n wie in Anspruch 1 definiert sind, darstellt, mit der Maßgabe, daß die

-Gruppe mehr als 8 Kohlenstoffatome aufweist, wenn X und Y beide Bindungen sind, und ferner mit der Maßgabe, daß R von PhCH&sub2;OCH&sub2;- verschieden ist, wenn R¹ Methyl bedeutet, oder

b) R¹ Alkyl, wobei die Anzahl von Kohlenstoffatomen größer als 4 und nicht mehr als 6 ist, darstellt, und R wie in Anspruch 1 definiert ist.

15. Verfahren zur Herstellung eines Ketons der Formel (II), wie in Anspruch 13 oder 14 definiert, welches das Oxidieren eines entsprechenden Alkohols umfaßt.

16. Verbindung der Formel (III) nach Anspruch 11, welche eine der folgenden ist:

3-Cyclopentyloxy-4-methoxyacetophenonoxim,

3-Butoxy-4-methoxyacetophenonoxim,

4-Methoxy-3-(3-phenoxypropoxy)-acetophenonoxim,

1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethanonoxim,

1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropanonoxim,

1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylpropanonoxim oder

3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyacetophenonoxim.

17. Verbindung der Formel (II) nach Anspruch 14, welche 4-Methoxy-3-(3-phenoxypropoxy)-acetophenon ist.