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DE69025473T2 - Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii - Google Patents

Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii

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DE69025473T2
DE69025473T2 DE69025473T DE69025473T DE69025473T2 DE 69025473 T2 DE69025473 T2 DE 69025473T2 DE 69025473 T DE69025473 T DE 69025473T DE 69025473 T DE69025473 T DE 69025473T DE 69025473 T2 DE69025473 T2 DE 69025473T2
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DE
Germany
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carbon atoms
compound
solvent
alkyl
Prior art date
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DE69025473T
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DE69025473D1 (de
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Robert Ardecky
David Carini
John Duncia
Pancras Wong
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EIDP Inc
Original Assignee
EI Du Pont de Nemours and Co
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Publication date
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Publication of DE69025473T2 publication Critical patent/DE69025473T2/de
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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Imidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung bezieht sich ferner auf pharmazeutische Zubereitungen, welche die neuen Imidazole allein und in Verbindung mit anderen Wirkstoffen, insbesondere Diuretika und nicht-steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe (NSAID), enthalten.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung hemmen die Wirkung des Hormons Angiotensin II (AII) und sind deshalb beim Lindern des durch Angiotensin ausgelösten Bluthochdrucks nützlich. Das Enzym Renin wirkt auf das Blutplasma-α&sub2;-Globulin, Angiotensinogen, unter Erzeugen von Angiotensin I, das anschließend durch das Angiotensin umwandelnde Enzym in AII umgewandelt wird. Die letztere Substanz ist ein starkes vasopressorisches Mittel, das als Verursacher für das Erzeugen hohen Blutdrucks in verschiedenen Säugerarten, wie etwa Ratte, Hund und Mensch, in Verbindung gebracht worden ist. Die Verbindungen dieser Erfindung hemmen die Wirkung von AII an seinen Rezeptoren auf Zielzellen und verhindern auf diese Weise den durch die Hormon-Rezeptor-Wechselwirkung erzeugten Blutdruckanstieg. Durch Verabreichen einer Verbindung dieser Erfindung an eine Säugerart mit Bluthochdruck aufgrund von AII wird der Blutdruck erniedrigt. Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch zur Behandlung von Stauungsinsuffizienz nützlich. Die Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung mit einem Diuretikum wie etwa Furosemid oder Hydrochlorothiazid entweder als schrittweise Kombinationstherapie (zuerst das Diuretikum) oder als physikalisches Gemisch verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindung. Die Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung mit einem nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoff (NSAID) kann das Nierenversagen verhindern, das sich manchmal aus der Verabreichung eines NSAID ergibt.
  • Die am 20. Januar 1988 veröffentlichte europäische Anmeldung 0 253 310 offenbart, daß gewisse substituierte Imidazole den AII- Rezeptor blockieren und deshalb beim Lindern sowohl eines durch Angiotensin ausgelösten Bluthochdrucks als auch beim Behandeln von Stauungsinsuffizienz nützlich sind. Die offenbarten Imidazole haben die Formel (I)
  • Die Imidazole der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von denen der EP-A-0 253 310 im Substituenten R&sup7; in 4- und 5- Stellung des Imidazolrings. In der EP-A-0 253 310 sind R&sup7; und R&sup8; wie folgt definiert:
  • R&sup7; ist H, F, Cl, Br, I, NO&sub2;, CF&sub3; oder CN,
  • R&sup8; ist H, CN, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder dieselben, durch F substituierten Gruppen, Phenylalkenyl, worin der aliphatische Teil 2 bis 6 Kohlenstoffatome ist, -(CH&sub2;)m-Imidazol-1- yl, -(CH&sub2;)m-1,2,3-triazolyl, das gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen substituiert ist, die aus CO&sub2;CH&sub3; oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, -(CH&sub2;)m-Tetrazolyl,
  • Y wie nachstehend für die vorliegende Erfindung definiert sind.
  • Imidazole der vorstehenden Formel (I) sind weiter aus der EP-A-0 324 377 (zitiert unter Art. 54 (3) EPÜ) bekannt, wobei sich die Imidazole von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung darin unterscheiden, daß R&sup7; wie folgt definiert ist:
  • R&sup7; ist H, F, Cl, Br, I, NO&sub2;, CvF2v+1, worin v = 1-6, C&sub6;F&sub5;, CN, - -R&sub1;&sub6;, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenylalkyl, worin Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome ist, oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenylalkyl, worin Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome ist, das mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, OH, OCH&sub3;, CF&sub3; und COOR, worin R H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist, ausgewählt sind.
  • Pals et al., Circulation Research, 29, 673 (1971), beschreibt die Einführung eines Sarkosinrests in Stellung 1 und von Alanin in Stellung 8 des endogenen gefäßverengenden Hormons AII unter liefern eines Oktapeptids, das die Wirkungen von AII auf den Blutdruck katheterisierter Ratten blockiert. Von diesem Analogon [Sar¹, Ala&sup8;] AII, anfänglich "P-113" und später "Saralasin" genannt, wurde gefunden, das es einer der stärksten konkurrierenden Antagonisten der Wirkungen von AII ist, obschon es wie die meisten der sogenannten Peptid-AII-Antagonisten selbst auch agonistische Wirkungen besitzt. Von Saralasin ist gezeigt worden, daß es den arteriellen Druck bei Säugern und beim Menschen erniedrigt, wenn der (erhöhte) Druck von im Kreislauf befindlichem AII abhängt (Pals et al., Circulation Research, 29, 673 (1971); Streeten und Anderson, Handbook of Hypertension, Bd. 5, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A. E. Doyle (Herausgeber), Elsevier Science Publishers B. V., S. 246 (1984)). Aufgrund seiner agonistischen Eigenschaft ruft Saralasin jedoch im allgemeinen Pressorwirkungen hervor, wenn der Druck nicht durch AII aufrecht erhalten wird. Da Saralasin ein Peptid ist, sind seine pharmakologischen Wirkungen von verhältnismäßig kurzer Dauer und zeigen sich nur nach parenteraler Verabreichung, wobei orale Dosen unwirksam sind. Obschon die therapeutischen Verwendungen von Peptid-AII-Blockern wie Saralasin aufgrund ihrer oralen Unwirksamkeit und kurzen Wirkungsdauer stark eingeschränkt sind, ist ihre größere Anwendung pharmazeutischer Standard.
  • Einige bekannte nicht-peptidische blutdrucksenkende Mittel wirken durch Hemmen eines Angiotensin-umwandelndes Enzym (ACE) genannten Enzym, das für die Überführung von Angiotensin I in AII verantwortlich ist. Derartige Mittel werden somit als ACE- Hemmer oder Umwandlungsenzymhemmer (CEI) bezeichnet. Captopril und Enalapril sind im Handel erhältliche CEI. Auf der Grundlage experimenteller und klinischer Befunde sprechen etwa 40% der Bluthochdruckpatienten nicht auf eine Behandlung mit CEI an. Wenn aber ein Diuretikum wie etwa Furosemid oder Hydrochlorthiazid zusammen mit einem CEI gegeben wird, normalisiert sich der Blutdruck der Mehrzahl der Bluthochdruckpatienten wirkungsvoll. Eine Diuretikabehandlung wandelt den nicht-renin- abhängigen Zustand bei der Blutdruckeinstellung in einen renin- abhängigen Zustand um. Obschon die Imidazole dieser Erfindung nach einem unterschiedlichen Mechanismus wirken, d.h. durch Blockieren des AII-Rezeptors anstatt durch Hemmen des Angiotensin-umwandelnden Enzyms, beinhalten beide Mechanismen den Eingriff in die Renin-Angiotensin-Kaskade. Eine Kombination des CEI Enalaprilmaleat und des Diuretikums Hydrochlorthiazid ist im Handel unter dem Warenzeichen Vaseretic von Merck & Co. erhältlich. Veröffentlichungen, die sich auf die Verwendung von Diuretika mit CEI zum Behandeln von Bluthochdruck entweder auf einem schrittweisen Weg zuerst mit dem Diuretikum oder in physikalischer Kombination damit beziehen, schließen Keeton, T. K. und Campbell, W. B., Pharmacol. Rev., 31:81 (1981), und Weinberger, M. H., Medical Clinics N. America, 71:979 (1987), ein. Diuretika sind auch in Kombination mit Saralasin zum Verstärken der blutdrucksenkenden Wirkung verabreicht worden.
  • Von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen (NSAID) ist berichtet worden, daß sie bei Patienten mit Nierenunterdurchblutung und hohen AII-Plasmawerten Nierenversagen auslösen (Dunn, M. J., Hospital Practise, 19:99, 1984). Die Verabreichung einer AII-blockierenden Verbindung dieser Erfindung in Kombination mit einem NSAID (entweder schrittweise oder in physikalischer Kombination) kann ein derartiges Nierenversagen verhindern. Von Saralasin ist gezeigt worden, daß es die nierengefäßverengende Wirkung von Indomethacin und Meclofenamat in Hunden hemmt (Satoh et al., Circ. Res. 36/37 (Suppl. I):I-89, 1975; Blasingham et al., Am. J. Physiol. 239:F360, 1980). Von dem CEI Captopril ist gezeigt worden, daß er die nierengefäßverengende Wirkung von Indomethacin in Hunden mit nicht auf Bluthochdruck beruhenden Blutungen umkehrt (Wong et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 219:104, 1980).
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, die Angiotensin II-antagonisierende Eigenschaften haben und als Blutdrucksenker nützlich sind.
  • worin
  • R¹ 4-CO&sub2;H; 4-CO&sub2;R&sup9;; (1-Isomer)
  • R² H, Cl, Br, I, F, NO&sub2;, CN, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, CO&sub2;H, CO&sub2;R&sup9;, NHSO&sub2;CH&sub3;, NHSO&sub2;CF&sub3;, CONHOR¹², SO&sub2;NH&sub2;,
  • Phenyl oder Furyl ist,
  • R³ H, Cl, Br, I oder F, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
  • R&sup4; CN, NO&sub2; oder CO&sub2;R¹¹ ist,
  • R&sup5; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 4 Kohlenstoff ist,
  • R&sup6; Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder dieselben, durch F oder CO&sub2;R¹&sup4; substituierten Gruppen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkenyl oder Cycloalkylalkinyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls durch F oder CO&sub2;R¹&sup4; substituiertes (CH&sub2;)sZ(CH&sub2;)mR&sup5;; Benzyl oder im Phenylring durch 1 oder 2 Halogene, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiertes Benzyl ist,
  • R&sup7; Vinyl, Cycloalkylidenyl, Alkinyl mit 2-10 Kohlenstoffatomen, Phenylalkinyl, worin der Alkylteil 2-6 Kohlenstoffatome darstellt, aus 2- und 3-Thienyl, 2- und 3-Furyl, 2-, 3- und 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- und 5-Pyrimidinyl, 3- und 4-Pyridazinyl, 2-, 4- und 5-Thiazolyl, 2-, 4- und 5- Selenazolyl und 2-, 4- und 5-Oxazolyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl ausgewähltes Heteroaryl, o-, m- oder p-Biphenylyl, o-, m- oder p-Phenoxyphenyl, 2-Oxazolinyl, 2-Thiazolinyl, substituiertes, vorstehend definiertes Phenylalkinyl, Heteroaryl, Biphenylyl oder Phenoxyphenyl, das durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, Alkoxy mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -COR¹&sup6;, -CH&sub2;OR¹&sup7;, -NHCOR¹&sup7;, -CONR¹&sup8;R¹&sup9;, S(O)rR¹&sup7; und SO&sub2;NR¹&sup8;R¹&sup9; ausgewählt sind, vorstehend definiertes Pyrrolyl, Pyrazolyl oder Imidazolyl, das am Ringstickstoff durch Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, oder substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, das durch eine substituierte oder unsubstituierte, vorstehend definierte Heteroaryl-, Biphenylyl- oder Phenoxyphenylgruppe, -S(O)r-Heteroaryl, -S-(O)r-Biphenylyl, -S(O)r-Phenoxyphenyl, -S-Tetrazol, -S(O)rR¹&sup7;, -NR¹&sup8;R¹&sup9;, -NR¹&sup8;- Heteroaryl, -NR¹&sup8;-Phenyl, -NR¹&sup8;-Biphenylyl, -NR¹&sup8;-Phenoxyphenyl, -N-Phthalimido, -NH-SO&sub2;-Phenoxyphenyl, -NH-SO&sub2;-Heteroaryl, -NH-SO&sub2;-Biphenylyl, -NH-SO&sub2;-R¹&sup7; und -S-(C=O)-R¹&sup7;, -N-Imidazolyl, N-1,2,3-Triazolyl, N-1,2,4-Triazolyl substituiert ist, worin Heteroaryl ein im Umfang von R&sup7; definierter Heterocyclus ist und worin die Phenylgruppe in R¹&sup7; von -S-(O)rR¹&sup7;, N-Imidazolyl, N-1,2,3-Triazolyl und N-1,2,4- Triazolyl durch einen oder zwei vorstehend für Heteroaryl beschriebene Substituenten substituiert sein können,
  • R¹&sup0; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Perfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-Adamantyl, 1-Naphthyl, 1-(1- Naphthyl)ethyl oder (CH&sub2;)pC&sub6;H&sub5; ist,
  • R¹¹ H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist,
  • R¹² H, Methyl oder Benzyl ist,
  • R¹³ -CO&sub2;H, -CO&sub2;R&sup9;, -CH&sub2;CO&sub2;H, -CH&sub2;CO&sub2;R&sup9;,
  • R¹&sup4; H, Alkyl oder Perfluoralkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist,
  • R¹&sup5; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenacyl ist,
  • R¹&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, (CH&sub2;)pC&sub6;H&sub5;, OR¹&sup7; oder NR¹&sup8;R¹&sup9; ist,
  • R¹&sup7; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist,
  • R¹&sup8; und R¹&sup9; unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, α-Methylbenzyl sind oder mit dem Stickstoffatom zusammengenommen einen Ring der Formel
  • bilden,
  • Q NR²&sup0;, O oder CH&sub2; ist,
  • R²&sup0; H, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist,
  • R²¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NR²²R²³ oder
  • ist,
  • R²² und R²³ unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder zusammengenommen (CH&sub2;)u sind, worin u 3-6 ist,
  • R²&sup4; H, CH&sub3; oder -C&sub6;H&sub5; ist,
  • R²&sup5; NR²&sup7;R²&sup8;, OR²&sup8;, NHCONH&sub2;, NHCSNH&sub2;,
  • R²&sup6; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Allyl ist,
  • R²&sup7; und R²&sup8; unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl sind,
  • R²&sup9; und R³&sup0; unabhängig Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen -(CH&sub2;)q- sind,
  • R³¹ H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -CH&sub2;CH=CH&sub2; oder -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;R³² ist,
  • R³² H, NO&sub2;, NH&sub2;, OH oder OCH&sub3; ist,
  • X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung, -CO-, -CH&sub2;-, -O-, -S-,
  • Y O oder S ist,
  • z O, NR¹¹ oder S ist,
  • m 1 bis 5 ist,
  • n 1 bis 10 ist,
  • p 0 bis 3 ist,
  • q 2 bis 3 ist,
  • r 0 bis 2 ist,
  • s 0 bis 5 ist,
  • t 0 oder 1 ist,
  • oder pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen, vorausgesetzt, daß
  • (1) sich die Gruppe R¹ nicht in ortho-Stellung befindet,
  • (2) wenn R¹
  • ist, X eine Einfachbindung ist und R¹³ CO&sub2;H oder
  • ist, R¹³ sich dann in ortho- oder meta- Stellung befinden muß, oder wenn R¹ und X wie vorstehend sind und R¹³ NHSO&sub2;CF&sub3; oder NHSO&sub2;CH&sub3; ist, R¹³ ortho sein muß,
  • (3) wenn R¹
  • ist und X etwas anderes als eine Einfachbindung ist, R¹³ dann ortho sein muß, außer wenn X = NR²³CO und R¹³ NHSO&sub2;CF&sub3; oder NHSO&sub2;CH&sub3; ist, R¹³ dann ortho oder meta sein muß,
  • (4) wenn R¹ 4-CO&sub2;H oder ein Salz davon ist, R&sup6; nicht S-Alkyl sein kann,
  • (5) wenn R¹ 4-CO&sub2;H oder ein Salz davon ist, der Substituent in der 4-Stellung des Imidazols nicht CH&sub2;OH, CH&sub2;COOCH&sub3; oder CH&sub2;CO&sub2;H sein kann,
  • (6) wenn R¹
  • ist, R&sup6; nicht Methoxybenzyl ist,
  • (7) die Gruppe R&sup6; nicht - HCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; oder CH&sub2;OH ist.
  • Für ihre blutdrucksenkende Aktivität bevorzugt sind neue Verbindungen mit der Formel:
  • worin
  • R&sup6; Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl ist, das am Phenylring mit bis zu zwei Gruppen substituiert ist, die aus Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Nitro ausgewählt sind,
  • - R¹&sup6; ist,
  • R¹³ -CO&sub2;H, -CO&sub2;R&sup9;, NHSO&sub2;CF&sub3;, SO&sub3;H oder
  • ist,
  • R¹&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, OR¹&sup7; oder NR¹&sup8;R¹&sup9; ist,
  • X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung, -CO-,
  • -CH&sub2;CH&sub2;-,
  • -OCH&sub2;-, -CH&sub2;O-, -SCH&sub2;-, -CH&sub2;S-, -NHCH&sub2;-, -CH&sub2;NH- oder -CH=CH- ist,
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
  • Bevorzugter sind Verbindungen des bevorzugten Umfangs, worin:
  • R² H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
  • R&sup6; Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist,
  • R&sup7; Heteroaryl ist, das aus 2- und 3-Thienyl, 2- und 3-Furyl, 2-, 3- und 4-Pyridyl oder p-Biphenylyl,
  • ausgewählt ist,
  • R¹&sup0; CF&sub3;, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist,
  • R¹¹ H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
  • R¹³ CO&sub2;H, CO&sub2;CH&sub2;COOC(CH&sub3;)&sub3;, NHSO&sub2;CF&sub3; oder
  • ist,
  • R¹&sup4; H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
  • R¹&sup5; H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
  • R¹&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, OR¹&sup7; oder
  • ist,
  • m 1 bis 5 ist,
  • X = Einfachbindung, -O-, -CO-, -NHCO- oder -OCH&sub2;-, und pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Es ist anzumerken, daß wenn im Text ein Alkylsubstituent erwähnt wird, so lange nicht anders angegeben, die normale Alkylstruktur (d.h. Butyl ist n-Butyl) gemeint ist.
  • Pharmazeutisch geeignete Salze schließen sowohl Metall- (anorganische) Salze als auch organische Salze ein, von welchen eine Liste in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ausg., S. 1418 (1985), angegeben ist. Dem Fachmann ist wohlbekannt, daß eine geeignete Salzform auf der Grundlage der physikalischen und chemischen Stabilität, Fließfähigkeit, Hygroskopizität und Löslichkeit gewählt wird. Aus den vorstehend angeführten Gründen bevorzugte Salze dieser Erfindung schließen Kalium-, Natrium-, Calcium- und Ammoniumsalze ein.
  • Ebenfalls im Umfang dieser Erfindung eingeschlossen sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine Verbindung der Formel (I) umfassen, und Verfahren des Verwendens der Verbindungen der Formel (I) zum Behandeln von Bluthochdruck und Stauungsinsuffizienz. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls ein oder mehrere therapeutische Mittel wie etwa Diuretika oder einen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoff enthalten. Die Verwendung der vorstehenden Verbindungen zum Herstellen eines Arzneimittels zum Verhindern von Nierenversagen, das aus der Verabreichung eines nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffs (NSAID) folgt, fällt ebenfalls unter den Umfang dieser Erfindung. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch als diagnostische Mittel zum Testen des Renin-Angiotensin-Systems verwendet werden.
  • Es ist anzumerken, daß wenn in der voranstehenden Strukturformel ein Rest ein Substituent in mehr als einem zuvor definierten Rest sein kann, dieser erste Rest in jedem zuvor definierten Rest unabhängig ausgewählt werden kann. Zum Beispiel können R¹, R² und R³ jeweils CONHOR¹² sein. R¹² muß nicht in jedem von R¹, R² und R³ derselbe Substituent sein, sondern kann davon unabhängig ausgewählt sein.
    • Genaue Beschreibung Synthese
  • Die neuen Verbindungen der Formel (I) können mittels der in diesem Abschnitt beschriebenen Reaktionen und Techniken hergestellt werden. Die Reaktionen werden in einem Lösungsmittel ausgeführt, das zu den eingesetzten Reagenzien und Materialien paßt und zu der ausgeführten Umwandlung geeignet ist. Es versteht sich für den Fachmann der organischen Synthese, daß die bei dem Imidazol und anderen Teilen des Moleküls vorhandene Funktionalität mit den chemischen Umwandlungen vereinbar sein muß. Dies erfordert häufig eine Beurteilung betreffend die Reihenfolge der Syntheseschritte, erforderlichen Schutzgruppen, Entschützungsbedingungen und der Aktivierung einer Benzylstellung, um die Bindung an den Stickstoff am Imidazolkern zu ermöglichen. Im folgenden Abschnitt können nicht notwendigerweise alle unter eine vorgegebene Klasse fallende Verbindungen der Formel (I) durch alle für diese Klasse beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Substituenten an den Ausgangsmaterialien können mit einigen Reaktionsbedingungen, die bei einigen der beschriebenen Verfahren erforderlich sind, unverträglich sein. Derartige Einschränkungen bei den Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen verträglich sind, sind für den Fachmann leicht zu erkennen und es müssen dann alternative Verfahren verwendet werden. Schema 1 Base
  • Im allgemeinen können Verbindungen der Formel (3) durch direkte Alkylierung am Imidazol (1) mit einem geeignet geschützten Benzylhalogenid, Tosylat oder Mesylat (2) in Anwesenheit einer Base wie in Weg a) gezeigt hergestellt werden. Vorzugsweise wird das Imidazolidmetallsalz durch Umsetzen von Imidazol (1) mit einem Protonenakzeptor wie etwa MH, worin M Lithium, Natrium oder Kalium ist, in einem Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid (DMF) oder durch sein Umsetzen mit einem Metallalkoxid der Formel MOR, worin R Methyl, Ethyl, t-Butyl oder dergleichen ist, in einem Alkohollösungsmittel wie etwa Ethanol oder t-Butanol oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid hergestellt. Das Imidazolsalz wird in einem inerten aprotischen Lösungsmittel wie etwa DMF gelöst und mit einem geeigneten Alkylierungsmittel (2) behandelt. Wahlweise kann das Imidazol (1) mit einem Benzylhalogenid (2, worin X = Br, Cl) in Anwesenheit einer Base wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin alkyliert werden. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF oder DMSO bei 20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels 1-10 Stunden durchgeführt.
  • Zum Beispiel kann das 4-Nitrobenzyl-Zwischenprodukt (3a, worin R¹ = 4-NO&sub2;, R² = R³ = H) durch direkte Alkylierung am Imidazol (1) mit einem 4-Nitrobenzylhalogenid, -tosylat oder -mesylat in Anwesenheit einer Base erhalten werden.
  • Da R&sup7; und R&sup8; unterschiedlich sind, werden Gemische der beiden regioisomeren Alkylierungsprodukte (3b und 3c) erhalten, in denen R&sup7; und R&sup8; vertauscht sind. Wenn R&sup8; CHO ist, erfolgt die Alkylierung derart, daß die Benzylgruppe vorzugsweise an den Nachbarstickstoff gebunden wird. Diese Isomeren besitzen unterschiedliche physikalische und biologische Eigenschaften und können üblicherweise durch herkömmliche Trenntechniken wie etwa Chromatographie und/oder Kristallisation getrennt und isoliert werden.
  • In allen untersuchten Reihen besitzt das rascher eluierte Isomer eines vorgegebenen Paares die größere biologische Wirksamkeit als das weniger rasch eluierte Isomer.
  • Wahlweise kann jedes geeignet funktionalisierte Benzylaminderivat (4) durch Behandlung mit einem Acylaminoketon (5) in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie etwa Benzol, Toluol oder dergleichen, und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure oder Molekularsieben, N. Engel und W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916 (1978), oder in Anwesenheit von Aluminiumoxid, F. Texier-Boulet, Synthesis, 679 (1985), in Imin (6) überführt werden. Das sich daraus ergebende Imin (6) kann mit Phosphorpentachlorid (PCl&sub5;), Phosphoroxychlorid (POCl&sub3;) oder Triphenylphosphin (PPh&sub3;) in Dichlorethan in Anwesenheit einer Base wie etwa Triethylamin, N. Engel und W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916 (1978), zum N-Benzylimidazol (3) cyclisiert werden.
  • Das Acylaminoketon (5) ist leicht aus Aminosäuren über die Dakin-West-Reaktion, H. D. Dakin, R. West, J. Biol. Chem., 78, 95 und 745 (1928), und verschiedene Abänderungen davon, W. Steglich, G. Hofle, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 8 981 (1969), G. Hofle, W. Steglich, H. Vorbruggen, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17 569 (1978), W. Steglich, G. Hofle, Ber. 102 883 (1969), oder durch die selektive Reduktion von Acylcyaniden, A. Pfaltz, S. Anwar, Tet. Lett. 2977 (1984), oder aus α-Halogen-, α-Tosyl- oder α-Mesylketonen über die geeigneten Substitutionsreaktionen erhältlich, welche der Fachmann leicht erkennt.
  • Die funktionalisierten Benzylamine (1) können aus dem entsprechenden Benzylhalogenid, Tosylat oder Mesylat (2) über den Austausch mit einem Stickstoffnukleophil, ein dem Fachmann vertrautes Verfahren, hergestellt werden. Dieser Austausch kann mittels des Azidions, Ammoniak oder Phthalimidanions usw. in einem neutralen Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid usw. oder unter Phasentransferbedingungen erreicht werden. Das Benzylhalogenid (2) kann durch eine Vielfalt dem Fachmann vertrauter Benzylhalogenierungsverfahren, z.B. Benzylbromierung von Toluolderivaten mit N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff in Anwesenheit eines Radikalstarters wie etwa Benzoylperoxid bei Temperaturen bis zu Rückflußbedingungen, hergestellt werden.
  • Eine breite Vielfalt von Toluolderivaten kann durch einfache elektrophile Substitutionsreaktionen an einem aromatischen Ring hergestellt werden. Dies schließt die Nitrierung, Sulfonierung, Phosphorylierung, Friedel-Crafts-Alkylierung, Friedel-Crafts- Acylierung, Halogenierung und andere ähnliche, dem Fachmann bekannte Verfahren ein, G. A. Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions", Bd. 1-5, Interscience, New York (1965).
  • Ein weiterer Weg zum Synthetisieren funktionalisierter Benzylhalogenide ist über die Chlormethylierung der entsprechenden aromatischen Vorstufe. So kann der geeignet substituierte Benzolring mit Formaldehyd und Salzsäure (HCl) zum Beispiel mit oder ohne ein inertes Lösungsmittel, wie etwa Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Leichtpetroleumether oder Essigsäure, chlormethyliert werden. Eine Lewissäure wie etwa Zinkchlorid (ZnCl&sub2;) oder eine Mineralsäure wie etwa Phosphorsäure können ferner als Katalysator oder Kondensationsmittel zugesetzt werden, R. C. Fuson, C. H. McKeever, Org. Reactions, 1 63 (1942).
  • Wahlweise können N-Benzylimidazole (3) auch wie in Weg b) gezeigt durch Bilden eines R&sup6;-substituierten Amidins (7) aus einem geeignet substituierten Benzylamin (4) hergestellt werden, welches wiederum mit einem α-Halogenketon, α-Hydroxyketon (8), α-Halogenaldehyd oder α-Hydroxyaldehyd umgesetzt wird, F. Kunckell, Ber. 34 637 (1901).
  • Wie in Weg a) gezeigt kann das Imidazol (1) durch eine Vielfalt Benzylderivate alkyliert werden. Diese schließen Verbindungen mit latenten Säurefunktionalitäten, wie etwa in Weg c) gezeigte o-, m- und p-Cyanobenzylhalogenide, -mesylate oder -tosylate ein. Nitrile der Formel (9) können durch Behandlung mit starker Säure oder Alkali zu Carbonsäuren der Formel (10) hydrolysiert werden. Vorzugsweise kann eine Behandlung mit einem 1:1-Gemisch (Vol./Vol.) aus konzentrierter wäßriger Salzsäure/Eisessig 2-96 Stunden bei Rückflußtemperatur oder Behandlung mit 1N Natriumhydroxid in einem Alkohollösungsmittel wie etwa Ethanol oder Ethylenglykol 2-96 Stunden bei Temperaturen von 20ºC bis zum Rückfluß verwendet werden. Falls eine weitere Nitrilgruppe vorhanden ist, wird sie ebenfalls hydrolysiert. Die Nitrilfunktionalität kann auch in zwei Stufen durch zuerst Rühren in Schwefelsäure unter Bilden des Amids gefolgt von der Hydrolyse mit Natriumhydroxid oder einer Mineralsäure unter Ergeben der Carbonsäure (10) hydrolysiert werden.
  • Die Nitrile (9) können durch eine Vielfalt Verfahren mittels Stickstoffwasserstoffsäure in das entsprechende Tetrazolderivat (11) überführt werden. Zum Beispiel kann das Nitril mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in DMF 1-10 Tage auf Temperaturen zwischen 30ºC und Rückfluß erhitzt werden, J. P. Hurwitz und A. J. Tomson, J. Org. Chem. 26 3392 (1961). Vorzugsweise wird das Tetrazol durch die 1,3-dipolare Cycloaddition von Trialkylzinn- oder Triarylzinnaziden an das geeignet substituierte Nitril, wie im einzelnen durch Schema 15 beschrieben, hergestellt.
  • Die Ausgangsimidazolverbindungen (1) sind leicht durch irgendeines aus einer Anzahl Standardverfahren erhältlich. Zum Beispiel kann das Acylaminoketon (5) mit Ammoniak oder dessen Äquivalenten wie in Schema 1 dargestellt zu dem entsprechenden Imidazol cyclisiert werden, D. Davidson et al., J. Org. Chem. 2 319 (1937). Das entsprechende Oxazol kann durch Einwirkung von Ammoniak oder Aminen im allgemeinen ebenfalls in Imidazol (1) überführt werden, H. Bredereck et al., Ber. 88 1351 (1955), J. W. Cornforth und R. H. Cornforth, J. Chem. Soc. 96 (1947).
  • Mehrere alternative Wege zu Imidazolen (1) werden in Schema 2 veranschaulicht. Wie in Schema 2, Gleichung a) dargestellt, führt die Reaktion der entsprechenden R&sup6;-substituierten Imidatester (12) mit einem entsprechend substituierten α-Hydroxy- oder α-Halogenketon oder Aldehyd (8) in Ammoniak zu Imidazolen der Formel (1), P. Dziuron und W. Schunack, Archiv. Pharmaz. 307 und 470 (1974).
  • Die Imidazolausgangsverbindungen (1), worin R&sup7; und R&sup8; beide Wasserstoff sind, können wie in Gleichung b) gezeigt durch die Reaktion des entsprechenden R&sup6;-substituierten Imidatesters (12) mit α-Aminoacetaldehyddimethylacetal (13) hergestellt werden, M. R. Grimmett, Adv. Heterocyclic Chem. 12 103 (1970).
  • Wie in Gleichung c) gezeigt kann Imidazol (15; worin R&sup7; = Wasserstoff und R&sup8; = CH&sub2;OH) durch Behandlung des Imidatesters (12) mit 1,3-Dihydroxyaceton (A) in Ammoniak durch das in Archiv der Pharmazie, 307, 470 (1974), beschriebene Verfahren hergestellt werden. Die Halogenierung von Imidazol (15) oder irgendeines Imidazols, worin R&sup7; oder R&sup8; Wasserstoff ist, wird vorzugsweise durch Reaktion mit einem oder zwei Äquivalenten N-Halogensuccinimid in einem polaren Lösungsmittel wie etwa Dioxan oder 2- Methoxyethanol 1-10 Stunden bei einer Temperatur von 40-100ºC bewerkstelligt. Die Reaktion des halogenierten Imidazols (16) mit einem Benzylhalogenid (2) in der in Schema 1 beschriebenen Weise liefert das entsprechende N-Benzylimidazol (17), worin R&sup7; Halogen ist und R&sup8; CH&sub2;OH ist. Dieses Verfahren wird im US-Patent 4 355 040 beschrieben. Wahlweise kann Imidazol (17) durch das im US-Patent 4 207 324 beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (17) können auch durch Behandlung der Imidazolausgangsverbindung (1), worin R&sup7; und R&sup8; beide Wasserstoff sind, mit dem entsprechenden Benzylhalogenid, gefolgt von der Funktionalisierung von R&sup7; und R&sup8; durch Behandlung mit Formaldehyd wie in E. F. Godefroi et al., Recueil 91, 1383 (1972), gefolgt von der Halogenierung wie oben beschrieben hergestellt werden.
  • Wie in Gleichung d) gezeigt können die Imidazole (1) auch durch Reaktion R&sup6;-substituierter Amidine (18) mit einem α-Hydroxy- oder α-Halogenketon oder Aldehyd (8) wie von F. Kunckel, Ber. 34 637 (1901), beschrieben hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (1), worin R&sup8; - CH&sub2;OH, können wie in Gleichung e) gezeigt hergestellt werden. Die Imidazole (1) wurden wie bei L. A. Reiter, J. Org. Chem. 52 2714 (1987), beschrieben hergestellt. Die von U. Kempe et al. im US-Patent 4 278 801 beschriebene Hydroxymethylierung von (1) liefert die Hydroxymethylimidazole (1a). Schema 2 Halogenierung Schema 2 (Fortsetzung) R = Pyridyl, p-Biphenylyl usw. Schema 3 oder NaOH
  • Wie in Schema 3, Weg a), für die Benzylimidazole (17), worin R&sup8; = CH&sub2;OH, beschrieben, können die Hydroxymethylgruppen durch eine Vielfalt dem Fachmann vertrauter Verfahren in das entsprechende Halogenid, Mesylat oder Tosylat überführt werden. Vorzugsweise wird der Alkohol (17) mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in das Chlorid (25) überführt.
  • Chlorid (25) kann durch dem Fachmann bekannte Verfahren für eine nukleophile Austauschreaktion gegen eine Vielfalt von Nukleophilen ausgetauscht werden. Zum Beispiel kann überschüssiges Natriumcyanid in DMSO zum Bilden von Cyanmethylderivaten (26) bei Temperaturen von 20º bis 100ºC verwendet werden.
  • Nitril (26) kann durch eine Vielfalt von Methoden zu einem Essigsäurederivat (27) hydrolysiert werden. Diese Verfahren schließen zuvor für die Hydrolyse von Nitrilen der Formel (9) beschriebene Verfahren ein. Beispiele für diese Hydrolyse gewünschter Säuren und Basen schließen Mineralsäuren, wie etwa Schwefelsäure, Salzsäure und Gemische irgendeiner der vorstehenden mit 30-50%iger Essigsäure (wenn die Löslichkeit ein Problem ist), und Alkalimetallhydroxide, wie etwa Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, ein. Die Hydrolysereaktion verläuft unter 2-48 Stunden Erhitzen auf von 50-160ºC reichende Temperaturen. Die Carbonsäure (27) kann durch eine Vielfalt von Verfahren verestert werden, ohne andere Teile des Moleküls zu beeinflussen. Vorzugsweise wird (27) 2-48 Stunden in einer Salzsäure/Methanol- Lösung unter Ergeben von Ester (28) unter Rückfluß erhitzt.
  • Ester (28) kann zum Beispiel, nachdem R¹, R² und R³ aufgebaut worden sind, zu Carbonsäure (27) hydrolysiert werden. Verschiedene saure oder basische Verfahren können verwendet werden. Zum Beispiel wird Verbindung (28) mit 0,5 N Kaliumhydroxid in Methanol gerührt oder falls basenlöslich 1-48 Stunden bei 20ºC bis Rückflußtemperatur in 1,0 N Natriumhydroxid gerührt.
  • Das Hydroxymethylderivat (17) kann durch eine Vielfalt von Verfahren unter Ergeben von (29) acyliert werden. Wie in Weg b) gezeigt kann die Acylierung mit 1-3 Äquivalenten eines Acylhalogenids oder eines Anhydrids in einem Lösungsmittel, wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder dergleichen, in Anwesenheit einer Base wie etwa Pyridin oder Triethylamin erreicht werden. Wahlweise kann (17) durch Reaktion mit einer Carbonsäure und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Anwesenheit einer katalytischen Menge 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (DMAP) über das von A. Hassner, Tet. Lett. 46 4475 (1978), beschriebene Verfahren acyliert werden. Die Behandlung von (17) mit einer Lösung des Carbonsäureanhydrids in Pyridin gegebenenfalls mit einer katalytischen Menge DMAP 2-48 Stunden bei Temperaturen von 20-100ºC ist ein bevorzugtes Verfahren.
  • Der Ether (30) kann aus dem Alkohol (17) wie in Weg c) gezeigt durch Verfahren wie etwa die Behandlung von (17) in einem Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid mit Kalium-t-butoxid, Natriumhydrid oder dergleichen, gefolgt von 1- 20 Stunden Behandlung mit R¹¹L, worin L ein Halogen, Tosylat oder Mesylat ist, bei 25ºC hergestellt werden.
  • Wahlweise liefert die Behandlung von (17) mit 1-5 Äquivalenten Thionylchlorid in Chloroform 2-6 Stunden bei 25ºC, gefolgt von 2-10 Stunden Behandlung des Zwischenproduktes (25) mit 1-3 Äquivalenten MOR¹¹, worin M Natrium oder Kalium ist, bei 25ºC entweder in R¹¹OH als Lösungsmittel oder in einem polaren Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid oder dergleichen ebenfalls den Ether (30).
  • Der Ether (30) kann auch zum Beispiel durch 3-15 Stunden Erhitzen von (17) auf 60-160 ºC in R¹¹OH, das eine anorganische Säure wie etwa Salzsäure oder Schwefelsäure enthält, hergestellt werden.
  • N-Arylimidazole der Formel I (Verbindungen worin r = o) können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden, wobei es sich für den Fachmann versteht, daß bestimmte Manipulationen, Schritte des Schützens und Entschützens und andere vorstehend offenbarte synthetische Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit den gewünschten Kombinationen von R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R¹³ notwendig sein können.
  • Wie in Schema 4, Gleichung a) gezeigt liefert die Reaktion des Anilinderivats (34) mit dem Imidatester (12) unter Bilden des substituierten Amidins (35) Material, das mit Dihydroxyaceton unter Bilden der Struktur (36) cyclisiert werden kann. Der nachfolgende Aufbau zu (I) liefert die N-Arylimidazolverbindungen der Erfindung.
  • Wahlweise kann wie durch Gleichung b) gezeigt das von Marckwald et al., Ber. 22, 568, 1353 (1889), Ber. 25, 2354 (1892), beschriebene Marckwald-Verfahren ein 2-Mercaptoimidazol (38) aus einem Anilinderivat (34) über das Isothiocyanat (37) bilden. Die Entschwefelung von (38) mit verdünnter Salpetersäure, gefolgt von der Anionbildung in 2-Stellung des Imidazols (39) und die Reaktion mit R&sup6;X, worin X Cl, Br, I ist, erlaubt die Bildung von (40), das nachfolgend zu I aufgebaut werden kann.
  • Eine in Gleichung c) gezeigte Abwandlung des Marckwald-Verfahrens mittels eines α-Aminoketons (41) und Isothiocyanats (37) kann ebenfalls eingesetzt werden, siehe Norris und McKee, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1056 (1955). Das Zwischenprodukt (42) kann durch bekannte Abfolgen in (1) überführt werden. Das allgemeine Verfahren von Carboni et al., J. Amer. Chem. Soc. 89, 2626 (1967) (durch Gleichung d) veranschaulicht) kann ebenfalls zum Herstellen N-arylsubstituierter Imidazole aus entsprechenden halogenaromatischen Verbindungen (43, X = F, Cl, Br) und Imidazolen (1) verwendet werden: Schema 4 Schema 4 (Fortsetzung)
  • In verschiedenen synthetischen Wegen bleiben R¹, R² und R³ nicht notwendigerweise von der Ausgangsverbindung bis zu den Endprodukten gleich, sondern werden wie in Schema 5-22 gezeigt oft durch bekannte Reaktionen in den Zwischenschritten verändert. Alle in Schema 5-10 und 12 gezeigten Umwandlungen können auch am endgültigen aromatischen Ring (d.h. dem Biphenylring) durchgeführt werden. Schema 5
  • Wie in Schema 5 gezeigt können Verbindungen, worin R¹ eine Sulfonsäuregruppe ist, durch Oxidation des entsprechenden Thiols (45) hergestellt werden. So kann ein N-Benzylimidazolderivat, das eine Thiolgruppe trägt, durch die Einwirkung von Wasserstoffperoxid, Peroxysäuren, wie etwa Metachlorperoxybenzoesäure, Kaliumpermanganat, oder durch eine Vielfalt anderer Oxidationsmittel in eine Sulfonsäure (46) überführt werden, E. E. Reid, Organic Chemistry of Bivalent Sulfur, 1, Chemical Publishing Co., New York, 120-121 (1958).
  • Aromatische Hydroxy- oder Thiolgruppen werden durch das Entschützen des entsprechenden Alkylethers oder Thioethers erhalten. So können zum Beispiel ein Methylether oder ein Methylthioetherderivat (44) eines N-Benzylimidazols, das einen oder mehrere aromatische Ringe enthält, durch Einwirkung von Bortribromid- Methylsulfid, P. G. Willard und C. F. Fryhle, Tet. Lett., 21 3731 (1980), Trimethylsilyliodid, M. E. Jung und M. A. Lyster, J. Org. Chem. 42 3761 (1977), KSET und dessen Derivate, G. I. Feutrill, R. N. Mirrington, Tet. Lett. 1327 (1970), und eine Vielfalt anderer Reagenzien in das freie Phenol oder Thiophenol (45) überführt werden.
  • Wahlweise können N-Benzylimidazole durch Rühren mit H&sub2;SO&sub4; in einer Vielfalt unterschiedlicher Konzentrationen oder mit anderen Sulfonierungsmitteln, wie etwa Chlorsulfonsäure oder Schwefeltrioxid, mit oder ohne Komplexierungsmittel, wie etwa Dioxan oder Pyridin, bei Temperaturen von 0 bis 200ºC mit oder ohne Lösungsmittel sulfoniert werden, K. LeRoi Nelson in Friedel- Crafts and Related Reactions, III Teil 2, G. A. Olah, Hrsg., Interscience Publ., 1355 (1964).
  • Die Synthese von Verbindungen, worin R¹ ein Sulfat, Phosphat oder Phosphonsäure ist, wird in Schema 6 dargestellt: Schema 6 Amin Schema 6 (Fortsetzung) Halogen
  • Eine phenolische Hydroxylgruppe enthaltende N-Benzylimidazole (47) können leicht in das entsprechende Sulfat (48) oder Phosphat (49) überführt werden. Wie in Gleichung a) gezeigt ergibt die Reaktion des Phenols mit einem Schwefeltrioxid-Aminkomplex das entsprechende Sulfat (48), E. E. Gilbert, Sulfonation and Related Reactions, Interscience, New York, Kapitel 6 (1965). Die Reaktion des Phenols (47) mit Phosphorpentachlorid, gefolgt von der Hydrolyse ergibt das entsprechende Phosphat (49), G. M. Kosolapoff, Organophosphorus Compounds, John Wiley, New York, 235 (1950).
  • Wie in Gleichung b) gezeigt können N-Benzylimidazole durch Reaktion mit Phosphortrichlorid (PCl&sub3;) und Aluminiumchlorid (AlCl&sub3;) in einem inerten Lösungsmittel 0,5-96 Stunden von Temperaturen von 25ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in die entsprechenden Phosphonsäuren überführt werden. Geeignete Aufarbeitung gefolgt von der Reaktion mit Chlor (Cl&sub2;) und nachfolgende Hydrolyse des Tetrachlorids (51) ergibt die Phosphonsäurederivate (52), G. M. Kosolapoff in Org. Reactions, 6, R. Adams, Herausgeber, John Wiley and Sons, New York, 297 (1951). Ein weiterer, direkterer Weg umfaßt die Reaktion des N-Benzylimidazols mit PSCl&sub3; und AlCl&sub3; gefolgt von der Hydrolyse, R. S. Edmunson in Comprehensive organic Chemistry, Bd. 2, D. Barton und W. D. Ollis, Herausgeber, Pergamon Press, New York, 1285 (1979).
  • Wahlweise veranschaulicht Gleichung c), daß Arylphosphonsäuren (52) durch Reaktion des entsprechenden Diazoniumsalzes (53) mit PCl&sub3; in Anwesenheit von Cu(I), gefolgt von der Hydrolyse mit Wasser (ibid., S. 1286) hergestellt werden können.
  • Wie in Gleichung d) gezeigt können die Arylhalogenide (55) in Anwesenheit von Phosphitestern unter Ergeben von Phosphonatestern (56) photolysiert werden, R. Kluger, J. L. W. Chan, J. Am. Chem. Soc., 95 2362 (1973). Diese selben Arylhalogenide reagieren ebenfalls mit Phosphitestern in Anwesenheit von Nikkel- oder Palladiumsalzen unter Ergeben von Phosphonatestern, P. Tavs, Chem. Ber. 103 2428 (1970), die nachfolgend durch dem Fachmann bekannte Verfahren in Phosphonsäuren (52) überführt werden können.
  • Einen Aldehyd oder Keton (57) enthaltende N-Benzylimidazole können wie in Schema 7 dargestellt mit einem Phosphortrihalogenid, gefolgt von der Wasserhydrolyse unter Ergeben von α-Hydroxyphosphonsäurederivaten umgesetzt werden, G. M. Kosolapoff, op. cit., 304. Schema 7 oder Alkyl
  • Verbindungen, worin R¹ -CONHOR¹² ist, können wie in Schema 8 dargestellt durch 1-10 Stunden Behandlung einer Carbonsäure (10) mit 1-4 Äquivalenten Thionylchlorid hergestellt werden. Diese Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel wie etwa Benzol oder Chloroform bei Temperaturen von 25-65 ºC durchgeführt werden. Das Säurechloridzwischenprodukt wird anschließend 2-18 Stunden bei Temperaturen von 25-80 ºC mit 2-10 Äquivalenten des entsprechenden Aminderivates H&sub2;NOR¹² in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid unter Ergeben der Hydroxamsäure (59) behandelt. Schema 8
  • Wahlweise kann die Carbonsäure (10) gemäß dem Verfahren in J. Med. Chem. 28 1158 (1985) durch Einsetzen von Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxybenzotriazol und H&sub2;NOR¹² oder gemäß dem in Synthesis 929 (1985) beschriebenen Verfahren unter Einsetzen des Vielsmeier-Reagenzes und H&sub2;NOR¹² in die Hydroxamsäure (59) überführt werden.
  • Verbindungen, worin R¹ -CONHSO&sub2;Ar (59a, Ar = Phenyl, o-Tolyl usw.), können durch Behandlung des Säurechloridzwischenprodukts aus der Herstellung der Hydroxamsäuren (59) mit ArSO&sub2;NHNa hergestellt werden. Wahlweise können diese Acylsulfonamide (59a) aus den Carbonsäuren (10) über die entsprechenden N,N-Diphenylcarbamoylanhydride (10a) wie von F. J. Brown et al. in der europ. Pat.anm. EP-199 543 beschrieben (siehe Schema 8) hergestellt werden. Schema 9 Alkyl
  • Anilinzwischenprodukte (63) werden im US-Patent Nr. 4 355 040 offenbart und können aus dem entsprechenden Nitroverbindungsvorläufer durch Reduktion hergestellt werden. Eine Vielfalt von Reduktionsverfahren kann verwendet werden, wie etwa Eisen/- Essigsäure, D. C. Owsley, J. J. Bloomfield, Synthesis, 118 (1977), Zinnchlorid, F. D. Bellamy, Tet. Lett., 839 (1984), oder vorsichtige Hydrierung über einem Metallkatalysator wie etwa Palladium.
  • Wie in Schema 9 dargestellt können Anilinzwischenprodukte von N- Benzylimidazolen auch aus der entsprechenden Carbonsäure (10) oder Säurechlorid über eine Curtius-Umlagerung eines Acylazidzwischenprodukts (60) hergestellt werden. Modernere Verfahren schließen das Verwenden von Diphenylphosphorylazid als Azidquelle, T. Shioiri, K. Ninomiya, S. Yamada, J. Am. Chem. Soc., 94 6203 (1972), und das Abfangen des durch die Curtius-Umlagerung erzeugten Isocyanatzwischenprodukts (61) mit 2-Trimethylsilylethanol und Spalten des sich daraus ergebenden Carbamats (62) mit Fluorid unter Freisetzen des Amins (63) ein, T. L. Capson und C. D. Poulter, Tet. Lett., 25 3515 (1984). Klassische, dem Fachmann vertraute Verfahren können ebenfalls eingesetzt werden.
  • Verbindungen, worin R¹ -SO&sub2;NH&sub2; ist, können wie in Schema 10 gezeigt hergestellt werden: Schema 10
  • Sulfonamidverbindungen (65) können durch Umsetzen eines Arylsulfonylchlorids (64) mit Ammoniak oder seinem Äquivalent hergestellt werden. Unsubstituierte Arylsulfonamide werden durch Reaktion mit Ammoniak in wäßriger Lösung oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, F. H. Bergheim und W. Braker, J. Am. Chem. Soc., 66 1459 (1944), oder mit trockenem gepulvertem Ammoniumcarbonat, E. H. Huntress und J. S. Autenrieth, J. Am. Chem. Soc., 63 3446 (1941), E. H. Huntress und F. H. Carten, J. Am. Chem. Soc., 62 511 (1940), hergestellt.
  • Der Sulfonylchloridvorläufer kann direkt durch Chlorsulfonierung mit Chlorsulfonsäure am aromatischen Ring, E. H. Huntress und F. H. Carten, ibid., E. E. Gilbert, op. cit., 84, oder durch Umsetzen des entsprechenden aromatischen Diazoniumchloridsalzes (53) mit Schwefeldioxid in Anwesenheit eines Kupferkatalysators, H. Meerwein et al., J. Prakt. Chem. [11] 152 251 (1939), oder durch Umsetzen der aromatischen Sulfonsäure (46) mit PCl&sub5; oder POCl&sub3;, C. M. Suter, The Organic Chemistry of Sulfur, John Wiley, 459 (1948), hergestellt werden.
  • Verknüpfte Esterverbindungen der Formel (I), worin R¹ -CO&sub2;CH(R²&sup4;)O R²¹ ist, können durch in der Penicillin- und Cephalosporinchemie wohlbekannte Verfahren hergestellt werden. Der Zweck ist das Bereitstellen von Materialien, die lipophiler sind und die durch einen raschen Übergang vom Darm in den Blutstrom oral verwendbar sind und die sich anschließend unter Liefern therapeutisch nützlicher Konzentrationen der aktiven Carbonsäureform mit genügend hoher Geschwindigkeit spalten. Die folgenden Übersichtsartikel und darin angeführten Zitate erörtern dieses Konzept und die beim Herstellen derartiger Verbindungen beteiligte Chemie: V. J. Stella et al., Drugs, 29 455-473 (1985), H. Ferres, Drugs of Today, 19 (9) 499-538 (1983), A. A. Sirkula, Ann. Repts. Med. Chem., 10 306-315 (1975).
  • Versuchsvorschriften, die auf die Herstellung chemisch stabiler verknüpfter Ester anwendbar sind, werden durch die Gleichungen a-e von Schema 11 veranschaulicht. Schema 11 G. Francheschi et al., J. Antibiotics, 36, (7), 938-941 (1983) J. Budavin, U.S. Patent 4,440,942 B. Daehne et al., G.B. Patent 1,290,787 Ferres, Chem. Ind., 435-440 (1980)Clayton et al., Antimicrob. Agents Chemotherapy, 5 (6) 670-671 (1974)
  • In Gleichung a-e: R =
  • Verbindungen der Formel I, worin R¹ -C(CF&sub3;)&sub2;OH ist, können wie in Schema 12 gezeigt hergestellt werden.
    • Schema 12
  • Hexafluorisopropanolverbindungen (72) können durch Behandlung von Arylsilan (71) mit 1-5 Äquivalenten Hexafluoraceton in einem Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid bei von etwa -50ºC bis 25ºC reichenden Temperaturen über einen Zeitraum von 2-10 Stunden hergestellt werden. Das erforderliche Arylsilan (71) kann mittels dem Fachmann bekannter Verfahren, wie etwa die in Kapitel 10 von Butterworths "Silicon in Organic Chemistry beschriebenen Verfahren, hergestellt werden. Schema 13 reduktive Aminierung
  • Wie in Schema 13 gezeigt, kann Verbindung (73), in der X = -NHCO und R¹³ = -COOH, leicht zum Beispiel durch Umsetzen der Anilinvorstufe (63) mit einem Phthalanhydridderivat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Benzol, Chloroform, Essigsäureethylester usw., hergestellt werden. Oft fällt das Carbonsäureprodukt aus der Lösung aus, wobei die Reaktionsteilnehmer zurückbleiben, M. L. Sherrill, F. L. Schaeffer, E. P. Shoyer, J. Am. Chem. Soc., 50 474 (1928).
  • Wenn R¹³ = NHSO&sub2;CH&sub3;, NHSO&sub2;CF&sub3; oder Tetrazolyl (oder eine Vielfalt anderer Carbonsäureäquivalente), kann Verbindung (73) durch Umsetzen von Anilin (63) mit dem erforderlichen Säurechlorid entweder durch ein Schotten-Baumann-Verfahren oder einfach durch Rühren in einem Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid, in Anwesenheit einer Base, wie etwa Natriumbicarbonat, Pyridin oder Triethylamin, erhalten werden.
  • Ähnlich kann Anilin (63) mit einer geeigneten Carbonsäure über eine Vielfalt von Bildungsreaktionen für eine Amid- oder Peptidbindung, wie etwa DCC-Kupplung, Azidkupplung, gemischte Anhydridsynthese oder irgendein anderes, dem Fachmann vertrautes Kupplungsverfahren gekuppelt werden
  • Anilinderivate (63) gehen mit Aldehyden und Ketonen eine reduktive Aminierung unter Bilden sekundärer Amine (74) ein. So wird das Anilin zuerst mit der Carbonylverbindung in Anwesenheit eines Dehydrierungskatalysators wie etwa Molekularsiebe oder p- Toluolsulfonsäure gerührt. Danach wird das sich daraus ergebende Imin mit einem Borhydrid-Reduktionsmittel wie etwa Natriumcyanborhydrid oder Natriumborhydrid zum Amin reduziert. Standardreagenzien der katalytischen Hydrierung wie etwa Wasserstoff und Palladium/Kohle können ebenfalls eingesetzt werden.
  • Wahlweise kann das Anilin (63) durch Reaktion mit Ameisensäureethylester, gefolgt von der Reduktion mit zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid unter Herstellen des N-Methylderivats (74) monoalkyliert werden. Die Aniline (74) können wiederum mit Carbonsäureanhydriden und Säurechloriden oder Carbonsäuren durch irgendein zuvor beschriebenes Kupplungsverfahren unter Liefern von (73), worin X = -N(CH&sub3;)CO-, umgesetzt werden.
  • Anilin (63) oder (74) oder andere Anilinzwischenprodukte, worin sich die Aminogruppe an einem anderen aromatischen Ring befinden kann, reagieren zum Beispiel auch mit anderen Anhydriden unter Herstellen von Amid-Carbonsäurederivaten der Formel (75). So werden zum Beispiel Maleinanhydrid, 2,3-Naphthalindicarbonsäureanhydrid und Diphenanhydrid in zu Phthalanhydrid ähnlicher Weise mit Anilin (63) oder (74) unter Liefern der Carbonsäuren (76), (77) beziehungsweise (78) umgesetzt.
  • Phthalimidderivate des Anilins (63) können durch eine Vielfalt Verfahren, vorzugsweise durch Rühren des Anilins (63) mit Phthalanhydrid in Essigsäure bei Temperaturen zwischen 20ºC und Rückfluß, G. Wanag, A. Veinbergs, Ber., 75 1558 (1942), oder durch Rühren von (63) mit Phthaloylchlorid, einer Base wie etwa Triethylamin und einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Anilin (63) kann in sein Trifluormethansulfonamidderivat oder sein Trifluoracetamidderivat, vorzugsweise durch Reaktion mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid und einer Base wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei -78ºC umgesetzt werden, gefolgt vom Erwärmen auf Raumtemperatur.
  • Verbindungen der Struktur (I), worin X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist, die als (80) dargestellt werden, können wie in Schema 14 gezeigt, hergestellt werden. Schema 14 Halogenierung Schema 14 (Fortsetzung)
  • Gleichung a) veranschaulicht, daß die Biphenylverbindungen (80) durch Alkylierung von Imidazol (1) mit der geeigneten Halogenmethylbiphenylverbindung (79) durch das in Schema 1 beschriebene allgemeine Verfahren hergestellt werden können.
  • Die erforderlichen Halogenmethylbiphenylzwischenprodukte (79) werden, wie in "Organic Reactions", 2 6 (1944) beschrieben, durch Ullmann-Kupplung von (81) und (82) unter Liefern der Zwischenprodukte (83), welche wiederum halogeniert werden, hergestellt. Die Halogenierung kann durch 1-6 Stunden Erhitzen von (83) unter Rückfluß in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Tetrachlorkohlenstoff in Anwesenheit eines N-Halogensuccinimids und eines Initiators wie etwa Azobisisobutyronitril (Gleichung b) hergestellt werden.
  • Wie in Gleichung c) gezeigt, können Derivate des Zwischenprodukts (83), worin sich R¹³ in der 2'Stellung befindet (83a), auch durch das in J. Org. Chem., 41 1320 (1976) beschriebene Verfahren, das heißt Diels-Alder-Addition eines 1,3-Butadiens an ein Styrol (84), gefolgt von der Aromatisierung des Zwischenprodukts (85) hergestellt werden.
  • Wahlweise können die substituierten Biphenylvorläufer (83, worin R¹³ = COOH) und ihre Ester (89) wie in Gleichung d) veranschaulicht hergestellt werden, was Oxazolinverbindungen als Schlüsselzwischenprodukte einschließt, A. I. Meyers und E. D. Mihelich, J. Am. Chem. Soc., 97 7383 (1975).
  • Wie weiter in Gleichung e) gezeigt, liefert die nickelkatalysierte Kreuzkupplung eines Arylzinkhalogenids mit einem Halogenbenzonitril ein Biphenylnitril, das wiederum durch Standardverfahren unter Liefern von Säure 88 hydrolysiert werden kann.
  • Die substituierten Biphenylyltetrazole (83, worin R¹³
  • können durch die in Schema 1, Gleichung c) und Schema 15, Gleichung c) beschriebenen Verfahren aus den Nitrilvorläufern (R¹³ = CN) hergestellt werden.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zum Herstellen von Tetrazolen wird jedoch in Schema 15, Gleichung a) und b) beschrieben. Die Verbindungen (90) können wie in Gleichung a) durch die 1,3-dipolare Cycloaddition von Trialkylzinn- oder Triphenylzinnaziden an das geeignet substituierte Nitril (83) hergestellt werden. Alkyl ist als normales Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Cyclohexyl definiert. Ein Beispiel dieser Technik wird von S. Kozima et al., J. Organometallic Chemistry, 337 (1971) beschrieben. Die erforderlichen Trialkyl- oder Triarylzinnazide werden aus dem erforderlichen handelsüblichen Trialkyl- oder Triarylzinnchlorid und Natriumazid hergestellt. Die Trialkyl- oder Triarylzinngruppe wird durch saure oder basische Hydrolyse entfernt und das Tetrazol kann mit der Tritylgruppe durch Reaktion mit Tritylchlorid und Triethylamin unter Ergeben von (91) geschützt werden. Die hierin zuvor beschriebene Bromierung mit N-Bromsuccinimid und Dibenzoylperoxid liefert Verbindung (92). Die Alkylierung von (1) mit dem geeignet substituierten Benzylhalogenid unter Anwenden zuvor beschriebener Bedingungen, gefolgt vom Entschützen der Tritylgruppe durch Hydrolyse, liefert (80, R¹³ = Tetrazol). Andere Schutzgruppen wie etwa p-Nitrobenzyl und 1- Ethoxyethyl können anstatt der Tritylgruppe zum Schützen der Tetrazolstruktureinheit verwendet werden. Sowohl diese Gruppen als auch die Tritylgruppe können durch in Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1980) beschriebene Verfahren eingeführt und entfernt werden. Schema 15 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl Schema 15 (Fortsetzung) Entschützen Tetrazol
  • Verbindungen der Struktur 93-95, worin X eine -O-, -S- oder
  • Bindung ist, können wie in Schema 16 gezeigt durch Alkylierung von Imidazol (1) mit dem entsprechenden Benzylhalogenid (96) hergestellt werden. Schema 16
  • Der in der vorliegenden Erfindung als Alkylierungsmittel eingesetzte Halogenmethyldiphenylether (109) wird wie in Gleichung b) gezeigt hergestellt. Eine in Russian Chemical Reviews, 43 679 (1974) beschriebene Ullmann-Etherkondensation des Phenols (97) und einer Halogenbenzoesäure liefert das Säurezwischenprodukt (101). Die Umwandlung von (101) in (109) wird durch Veresterung mit Diazomethan unter Liefern von (105), gefolgt von der Halogenierung unter Einsetzen des bei der Herstellung von (79) verwandten Verfahrens bewerkstelligt. Das Diphenylsulfid (110) und das Diphenylamin (111) können durch dieses Verfahren aus dem entsprechenden Thiophenol (98) oder Anilin (99) hergestellt werden.
  • Das tertiäre Diphenylamin (112) kann durch das vorstehende Verfahren aus dem sekundären Anilin (100) hergestellt werden. Wahlweise kann (107) durch eines der folgenden Verfahren alkyliert werden: 1) in Tetrahedron Letters, 24 5907 (1983) beschriebene direkte Alkylierung von (107) mit R²&sup6;L, worin L eine Abgangsgruppe wie etwa ein Halogen oder Tosylat ist, unter Anwenden von Phasentransferbedingungen und Ultraschall, 2) 1-24 Stunden Behandlung von (107) mit 1-1,5 Äquivalenten eines geeigneten Aldehyds und 0,5-5,0 Äquivalenten Natriumcyanborhydrid in einem Lösungsmittel wie etwa Methanol bei 25ºC bei einem pH von 3-6 oder 3) in J. Am. Chem. Soc., 96 7812 (1974) beschriebene reduktive Aminierung von (107) unter Einsetzen einer entsprechenden Carbonsäure und Natriumborhydrid. Das tertiäre Amin (108) wird anschließend durch das zuvor beschriebene Verfahren unter Ergeben von (112) halogeniert. Schema 17 Base Halogenid
  • Verbindungen der Struktur (73), worin X -CO- ist, werden wie in Schema 17 gezeigt durch Alkylierung von Imidazol (1) mit den erforderlichen Benzoylbenzylhalogeniden hergestellt. Zum Beispiel werden Ester (113), worin R¹³ 2-CO&sub2;CH&sub3; ist, durch Alkylierung von Imidazol (1) mit dem Carbomethoxybenzoylbenzylhalogenid (114) hergestellt. Ester (113) kann durch eine Vielfalt Verfahren einschließlich der Hydrolyse mit einer Base wie etwa Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem alkoholisch-wäßrigen Lösungsmittel wie etwa Methanol/H&sub2;O bei einer Temperatur von 20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zur entsprechenden Carbonsäure (116) hydrolysiert werden.
  • Carbalkoxybenzoylbenzylhalogenide (114) werden durch Benzylhalogenierung des entsprechenden Toluoylbenzolvorläufers durch eine Vielfalt zuvor hierin beschriebener Verfahren hergestellt. Zum Beispiel kann 2-(4-Methylbenzoyl)benzoesäuremethylester (115) zum Bewirken der Benzylbromierung 2-48 Stunden mit N-Bromsuccinimid, Benzoylperoxid und Tetrachlorkohlenstoff zum Rückfluß erhitzt werden. Schema 18
  • Wie in Schema 18 gezeigt, können die Toluoylketone (73, worin X = CO) weiter zu einer Vielfalt von Ketonderivaten einschließlich der Verbindungen, worin X
  • ist, umgewandelt werden.
  • Die Reaktion des Ketons (73a) mit einem Hydroxylamin oder einem geeignet substituierten Hydrazin ergibt die erforderlichen Oxime (117) und Hydrazone (118). Die Reaktion mit Alkoholen in Anwesenheit eines sauren Katalysators unter Entfernen von Wasser ergibt die Ketale (119). Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, einem Metallborhydrid, Zink/Essigsäure oder die katalytische Hydrierung ergibt den entsprechenden Alkohol (120) oder die vollständig reduzierte Methylenverbindung (121). Diese Alkohole können durch eine Vielfalt Anhydride oder Säurehalogenide in Anwesenheit einer Base mit oder ohne Lösungsmittel unter Ergeben der entsprechenden Ester (122) acyliert werden. Die Alkohole (120) können durch die Reaktion des Metallalkoxids mit einem Alkylhalogenid, Mesylat oder Tosylat im geeigneten Lösungsmittel oder durch Behandlung mit einer Mineralsäure in einem alkoholischen Lösungsmittel oder durch Reaktion des Alkohols mit Diazomethan, wie bei G. Hilgetag und A. Martini, "Preparative Organic Chemistry", John Wiley, New York, 355-368 (1972) beschrieben, in ihre entsprechenden Ether (123) überführt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin X -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;- und -NHCH&sub2;- ist, werden wie in Schema 19 gezeigt hergestellt. Schema 19 reduktive Aminierung
  • Wie in Schema 19, Gleichung a veranschaulicht, liefert die Hydrolyse von Benzylether (124) oder Methylether (125) Hydroxyverbindung (126), die mit dem geeigneten Benzylhalogenid unter Ergeben von (127) alkyliert werden kann. Im Fall der Methylether (125) kann der Hydrolyseschritt durch 1-10 Stunden Erhitzen des Ethers auf Temperaturen von 50º-150ºC in 20-60%iger Bromwasserstoffsäure oder 10-50 Stunden Erhitzen auf 50º-90ºC in Acetonitril mit 1-5 Äquivalenten Trimethylsilyliodid, gefolgt von der Behandlung mit Wasser, bewirkt werden. Die Hydrolyse kann auch durch 1-10 Stunden Behandlung mit 1-2 Äquivalenten Bortribromid in Methylenchlorid bei 10º-30ºC, gefolgt von der Behandlung mit Wasser oder durch 1-20 Stunden Behandlung mit einer Säure wie etwa Aluminiumchlorid und 3-30 Äquivalenten einer schwefelhaltigen Verbindung, wie etwa Thiophenol, Ethandithiol oder Dimethyldisulfid in Methylenchlorid bei 0-30ºC, gefolgt von der Behandlung mit Wasser, durchgeführt werden. Bei Verbindung (124) kann die Hydrolyse durch 0,2-1 Stunde Erhitzen in Trifluoressigsäure unter Rückfluß oder durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie etwa 10% Palladium auf Kohle, bewerkstelligt werden. Die Deprotonierung von (126) mit einer Base, wie etwa Natriummethoxid, Natriumhydrid oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur, gefolgt von 2-20 Stunden Alkylierung mit einem geeigneten Benzylhalogenid bei 25ºC liefert, wie in Gleichung a gezeigt Ether der Formel (127).
  • Das Sulfid (129) kann durch das vorstehend zum Herstellen des Ethers (127) aus dem Phenol (126) beschriebene Verfahren aus dem Thiophenol (45) hergestellt werden. Das Thiophenol (45) kann zum Beispiel durch Behandlung des Benzylsulfids (128) mit Natrium in flüssigem Ammoniak hergestellt werden.
  • Das Amin (130) kann wie in Gleichung c dargestellt aus dem Anilin (63) hergestellt werden, das selbst durch Reduktion der entsprechenden p-Nitroverbindung (3a) erhältlich ist, welche zuvor beschrieben worden ist. Die reduktive Aminierung kann durch dasselbe Verfahren wie in Schema 13 zur Herstellung von Verbindung (4) beschrieben durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin die X-Bindung -CH=CH-, -CH&sub2;CH&sub2;- und
  • ist, werden wie in Schema 20 gezeigt hergestellt. Schema 20
  • Das cis- oder trans-Stilben (132) kann durch Einsetzen einer Wittig-Reaktion zwischen dem Aldehyd (57) und dem Phosphoran (131) erhalten werden.
  • Das Stilben (132) kann zum Beispiel durch katalytische Hydrierung unter Einsetzen eines heterogenen Katalysators wie etwa Palladium/Kohle oder Platin/Kohle oder wahlweise mit einem homogenen Katalysator wie etwa Tristriphenylphosphinrhodiumchlorid leicht in das gesättigte Derivat (133) überführt werden. Die Reduktion wird in einein Lösungsmittel, wie etwa Benzol, Tetrahydrofuran oder Ethanol, 1-24 Stunden bei 25 ºC unter 1-3 Atmosphären Wasserstoff ausgeführt.
  • Das Cyclopropan (134) kann wie in J. Am. Chem. Soc., 81 4256 (1959) beschrieben durch Behandeln des Stilbens (132) mit dem Simmons-Smith-Reagenz hergestellt werden oder wie in J. Am. Chem. Soc., 101 2139 (1979) beschrieben durch Behandeln von (132) mit Methylendiiodid und Kupferpulver oder durch Behandeln mit dem in J. Am. Chem. Soc., 101 6473 (1979) beschriebenen eisenhaltigen Methylentransferreagenz.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X -CF&sub2;CH&sub2;-, -CF=CH-, -CH=CF-, -CF=CF- und -CF&sub2;CF&sub2;- ist, wird in Schema 21 dargestellt. Schema 21
  • Die Vinylenfluoride (137) und (140) können durch Reaktion von SF&sub4; oder Et&sub2;NSF&sub3; (DAST) mit dem geeigneten Keton (135) oder (138) hergestellt werden, in welchem Ar eine in ein Benzylhalogenid überführbare Methylgruppe trägt, die zur Bindung an einen Imidazolstickstoff geeignet ist und Ar, eine Cyano-, Nitro-, Ester- oder andere geeignete Gruppe trägt, die nachfolgend in CO&sub2;H, NHSO&sub2;CF&sub3; usw. überführt werden kann. Das zuerst gebildete Difluorethylen (136) und (139) kann in einem unpolaren Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid gebildet werden und nachfolgend mittels Aluminiumoxid in das Vinylenfluorid überführt werden oder durch Ausführen der Reaktion in einem polaren Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran, Diglyme oder N-Methylpyrrolidon in Anwesenheit einer Mineralsäure direkt in das ungesättigte Fluorid überführt werden. [Gleichungen a und b]. Experimentelle Einzelheiten derartiger Verfahren sind bei D. R. Strobach und G. A. Boswell, J. Org. Chem., 36 818 (1971), G. A. Boswell, US- Patente 3 413 321 (1968) und 4 212 515 (1980) zu finden.
  • Wie in Gleichung c) gezeigt, kann ein geeignetes Benzoin (141) in ähnlicher Weise in das entsprechende 1,2-Difluorstilben (143) überführt werden. Ähnlich wie in Gleichung d) gezeigt, kann ein geeignetes Benzil (144) mittels DAST oder SF&sub4; in ein Tetrafluordiarylethylen (145) überführt werden. Experimentelle Einzelheiten werden bei M. E. Christy et al., J. Med. Chem., 20 (3) 421-430 (1977) beschrieben.
  • Verbindungen der Formel I, worin X =
  • -CH&sub2;O-, -CH&sub2;S-, -CH&sub2;NH- können wie in Schema 22 gezeigt hergestellt werden. Schema 22 nötigenfalls Entschützen P = Schutzgruppe (nötigenfalls)
  • Wie zuvor beschrieben, kann Säure (10) durch Alkylieren des entsprechenden Imidazols mit 4-Chlormethylbenzoesäuremethylester in Gegenwart einer Base wie etwa Kaliumcarbonat in einem polaren Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid, gefolgt von der Hydrolyse des sich daraus ergebenden Esters hergestellt werden. Verbindung (10) kann durch Reaktion mit dem erforderlichen Amin (146) (R¹³ kann geschützt und nachfolgend entschützt werden müssen) und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Methylenchlorid [J. R. Beek et al., J. Am. Chem. Soc., 90 4706 (1968)] oder durch Reaktion mit Tosylchlorid in Pyridin [J. H. Brewster und C. J. Ciotti, Jr., J. Am. Chem. Soc., 77 6214 (1955)] in (148) überführt werden. Noch ein weiteres Verfahren umfaßt die Überführung der Carbonsäure (10) in ihr Säurechlorid mit zum Beispiel Thionylchlorid, gefolgt von der Reaktion mit dem Amin in wäßriger Base (Schotten-Baumann-Bedingungen) oder in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Säurefängers, wie etwa NaHCO&sub3;, Pyridin oder Triethylamin, oder durch andere zum Bilden einer Amidbindung zwischen einer aromatischen Säure und einem Amin bekannte Verfahren.
  • Die Verbindungen, worin X = -CH&sub2;O-, -CH&sub2;S- und -CH&sub2;NH&sub2;- können wie in Weg b gezeigt hergestellt werden. Der Ester (149) wird mit einem Reduktionsmittel wie etwa Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Bilden des Alkohols (150) reduziert, der anschließend mit Tosylchlorid in Pyridin unter Bilden des Tosylats (151) umgesetzt werden kann, welches wiederum in Anwesenheit von Base mit einem entsprechenden Phenol (152), Thiophenol (153) oder Anilin (146, worin R²³ = H) unter Bilden der Verbindungen (154), (155) oder (156) umgesetzt wird. Erneut kann dies erfordern, daß R¹³ mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt wird, jedoch versteht es sich, daß notwendige Abänderungen wegen spezieller funktioneller Gruppen durch den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese umfaßt sind.
  • Wahlweise kann der Alkohol (150) mit SOCl&sub2;, (COCl)&sub2; usw. in das entsprechende Halogenid überführt werden und das sich daraus ergebende Halogenid kann anschließend mit einem Phenol, Thiophenol oder Anilin in Anwesenheit einer Base unter Bilden der gewünschten Verbindung, worin X -CH&sub2;O-, -CH&sub2;S- beziehungsweise -CH&sub2;NH- ist, umgesetzt werden. Schema 23 Base Lösungsmittel
  • Verbindungen der Formel (I), worin X = -SO&sub2;NR²³- und -NR²³SO&sub2;-, können wie in Schema 23 gezeigt hergestellt werden. Wie in Gleichung a gezeigt kann ein Sulfonylchloridderivat (157) mit dem Anilinderivat (158) in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Säurefängers, wie etwa Natriumbicarbonat, Triethylamin oder Pyridin, oder unter Schotten-Baumann-ähnlichen Bedingungen unter Ergeben von (159) umgesetzt werden. Das Sulfonylchloridderivat (157) kann durch Sulfonierung des entsprechenden Benzylderivats wie früher beschrieben, erhalten werden, gefolgt von der Reaktion mit PCl&sub5; oder POCl&sub3;. Ähnlich kann Anilin (74) in derselben Weise wie vorstehend beschrieben mit dem Sulfonylchloridderivat (160) unter Ergeben von (161) umgesetzt werden.
  • Schema 24 zeigt die Herstellung von Furananaloga der Biphenylverbindungen (80). So können der α-Ketoester (162), W. Wierenga und H. I. Skulnick, J. Org. Chem., 44 310 (1979) oder das entsprechende Nitril (E = CN) leicht durch bereits erwähnte Standardverfahren durch ein Alkylbromidderivat unter Ergeben von (163) alkyliert werden. Die Alkylenstruktureinheit von (163) kann nachfolgend durch Oxidation zum Beispiel mit Osmiumtetroxid, Fieser und Fieser, Bd. 1, S. 812 (Lemieux-Johnson-Oxidation), unter Liefern der dicarbonylhaltigen Verbindung (164) gespalten werden. Die Cyclisierung in Mineralsäuren, saurem Ionenaustauschharz, POCl&sub3;/Pyridin oder Trifluoracetanhydrid mit einer katalytischen Menge Trifluoressigsäure liefert das Furan (165, Z = O). Die Reaktion von (164) zum Beispiel mit P&sub4;S&sub1;&sub0; liefert das entsprechende Thiophen (165, Z = S). Die Reaktion von (164) mit einem Amin in unter Rückfluß siedendem Benzol unter azeotroper Wasserentfernung oder durch Verwenden von Molekularsieben zum Absorbieren des Wassers liefert das entsprechende Pyrrol (165, Z = NR¹¹). Verbindungen (166) können aus (165) durch bereits beschriebene Standardverfahren hergestellt werden. Schema 24
  • Verbindungen, bei welchen zwischen dem endständigen aromatischen Ring und der Säurefunktionalität eine Methylengruppe eingefügt ist, können wie in Schema 25, Gleichung a), hergestellt werden. So ergibt die Reduktion von Ester (167) mit zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid Alkohol (168). Die Überführung von (168) in das Chlorid (169) durch Thionylchlorid, gefolgt von der Reaktion mit dem Cyanidanion wie zuvor beschrieben liefert das Nitril (170). Verbindung (170) kann durch bereits beschriebene Verfahren zu Carbonsäure (171) hydrolysiert werden oder mit einem Stickstoffwasserstoffsäureäquivalent unter Erzeugen von Tetrazol (172) umgesetzt werden.
  • Verbindungen, worin R¹³ eine sauer funktionalisierte Trifluormethylsulfonylhydrazidgruppe ist, wurden durch das in Gleichung b beschriebene Verfahren hergestellt. Das heißt, die Überführung von Ester (167) in das Hydrazid (173) durch Standardhydrazinolyse, gefolgt von der Reaktion mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid liefert die Hydrazide (174). Schema 25
  • Die Synthesen von Verbindungen, worin R¹³ substituiertes und unsubstituiertes 1,2,3-Triazole sind, werden in Schema 26 beschrieben. So ergibt die Reduktion von Ester (175) mit einem Reduktionsmittel wie etwa Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid Alkohol (176). Oxidation mit MnO&sub2; oder Pyridiniumchlorchromat überführt (176) in Aldehyd (177). Das Nitroethylenderivat (178) wird durch Kondensation von Aldehyd (177) mit Nitromethan in Anwesenheit eines Katalysators hergestellt, R. M. Letcher und M. P. Sammes, J. Chem. Ed., 62 262 (1985). Die Reaktion von (178) mit Natriumazid liefert das 1,2,3-Triazol (179), (N. S. Zefirov et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1001 (1971)), welches durch bereits beschriebene Verfahren in das Produkt (180) umgewandelt werden kann.
  • Aldehyd (177) kann auch über das Sulfon (181) in substituierte 1,2,3-Triazole (183) überführt werden, G. Beck, D. Gunther, Chem. Ber., 106 2758 (1973), gefolgt von der Reaktion mit Natriumazid unter Ergeben des 1,2,3-Triazols (182). Nachfolgende Standardbehandlungen führen zu 1,2,3-Triazolen (183), worin E = CN und CO&sub2;R¹¹. Das Nitrotriazol (183, E = NO&sub2;) kann aus dem ungeschützten Triazol (179, P = H) durch Nitrierung, R. Huttel et al., Chem. Ber., 88 1586 (1955), C. L. Habraken und P. Cohen- Fernandes, J. Chem. Soc., 37 (1972), oder aus dem Bromnitroethylenderivat (184), G. Kh. Khisamutdinov et al., Zh. Org. Khim., 11 2445 (1975), durch Reaktion mit Natriumazid synthetisiert werden.
  • Eine Vielfalt an Schutzgruppen kann bei der Behandlung der vorstehenden Triazole verwendet werden, worunter sich die Tritylgruppe befindet. Diese Gruppe kann leicht durch Reaktion des Triazols mit Triphenylmethylbromid oder -chlorid in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid in Anwesenheit eines Säurefängers wie etwa Triethylamin angebracht werden. Die Tritylgruppe kann später durch Rühren oder Erhitzen unter Rückfluß in einem sauren Medium wie etwa Trifluoressigsäure/Wasser, HCl in Methylenchlorid oder Essigsäure/Wasser entfernt werden. Die Tritylgruppe kann auch mittels eines Edelmetallkatalysators wie etwa Palladium und Wasserstoff hydriert werden. Schema 26 Schützen P = Schutzgruppe
  • Die Synthese von Trifluormethyl-1,2,4-triazolen (190) wird in Schema 27 dargestellt. Das Saurechlorid (186) wird mittels dem Fachmann vertrauter Standardverfahren in das Amid (187) überführt. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist die 2-Propionitrilgruppe (P = CH&sub2;CH&sub2;CN). So kann (187, P = CH&sub2;CH&sub2;CN) aus (186) und β-Aminopropionitril unter Schotten-Baumann-ähnlichen Bedingungen mittels wäßriger Base in einem organischen Lösungsmittel, um beim Löslichmachen von (186) und (187) behilflich zu sein, synthetisiert werden. Amid (187) wird durch Reaktion mit PCl&sub5; oder Phosgen unter Herstellen eines Iminoylchlorids, welches wiederum mit überschüssigem Hydrazin umgesetzt wird, in das Amidrazon (188) überführt. Amidrazon (188) wird mit Trifluoracetanhydrid zum Trifluormethyl-1,2,4-triazol (189) cyclisiert und anschließend durch Bromierung, Alkylierung und Entschützen wie zuvor beschrieben in 190 überführt. Schema 27 P = Schutzgruppe
  • Geeignete Gruppen R&sup6; können in verschiedener Weise durch viele Verfahren einschließlich der in Schema 28 beschriebenen, welches den Imidazolaufbau beschreibt, eingeführt werden.
  • Die auf diese Weise eingeführten Gruppen R&sup6; können unverändert bleiben oder entsprechend dem Fachmann vertrauter Verfahren, wie sie etwa in Schema 28 veranschaulicht sind, weiter ausgebaut werden, falls sie geeignet funktionalisiert sind. Schema 28 Schützen
  • Die 2-Alkenylimidazole (201) können durch Bromierung der 2- Alkylimidazole (199), gefolgt von der Eliminierung von Bromwasserstoff hergestellt werden. Die Bromierung wird vorzugsweise durch 1-4 Stunden UV-Bestrahlung von Imidazol (199) und N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Tetrachlorkohlenstoff bei 25ºC bewerkstelligt. Behandlung des Bromidzwischenprodukts (200) mit einer Base wie etwa DBU, Triethylamin oder Kalium-t-butoxid liefert die trans-2-Alkenylimidazole (201). Die cis-Alkenylderivate (203) werden aus den trans-Alkenylverbindungen durch Behandlung mit Osmiumtetroxid und Natriumperiodat unter Liefern der Aldehyde (202) gefolgt von der Wittig-Reaktion hergestellt. Schema 29 Bromierung R = Alkyl, Cycloalkyl
  • Wahlweise können Gruppen R&sup6; durch Metallierung eines geschützten Imidazols oder geschützten 2-Methylimidazols, gefolgt von der Addition eines geeigneten Elektrophils wie in Schema 30, Gleichung a) und b), veranschaulicht eingeführt werden. Die Produkte (Alkohole, Ester, Halogenide, Aldehyde, Alkylverbindungen) sind zum weiteren Ausbau durch dem Fachmann vertraute Verfahren geeignet. Die Metallierung von Imidazolen wird bei K. L. Kirk, J. Org. Chem., 43 4381 (1978), R. J. Sundberg, J. Het. Chem., 14 517 (1977), J. V. Hay et al., J. Org. Chem., 38 4379 (1973), B. Iddon, Heterocycles, 23 417 (1985) beschrieben.
  • Kondensation von 2-Methylimidazol und geeigneten Elektrophilen (Gleichung b) unter Säuren- oder Basenkatalyse wie in A. R. Katritzky (Hrsg.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Bd. 5, S. 431, Pergamon Press, N. Y., 1984 beschrieben, liefert Produkte, worin R&sup6; Alkenyl ist, das zum weiteren Ausbau geeignet ist. Schema 30
  • Verschiedene 2-substituierte Imidazole können durch Reaktion eines geschützten 2-Trimethylsilylimidazols mit einem geeigneten Elektrophil durch das durch F. H. Pinkerton und S. F. Thames, J. Het. Chem., 9, 67 (1972) beschriebene Verfahren hergestellt werden, welche nach Wunsch weiter aufgebaut werden können. Wahlweise kann R&sup6; auch durch nickelkatalysierte Kreuzkupplung von Grignardreagenzien mit 2-(Methylthio)imidazolen (Schema 31) wie bei E. Wenkert und T. W. Ferreira, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 840 (1982), E. Wenkert et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 637 (1979), und H. Sugimura und H. Takei, Bull. Chem. Soc. Japan, 58 664 (1985) beschrieben, eingeführt werden. Die 2-(Methylthio)imidazole können durch das im deutschen Patent Nr. 2 618 370 beschriebene Verfahren und dort angeführte Zitate hergestellt werden. Schema 31
  • Wie in Schema 32-36 gezeigt, kann der Aufbau von R&sup8; durch einige in Schema 3 und 28 beschriebene Verfahren durch dem Fachmann vertraute Kettenverlängerungsverfahren oder durch Abbaureaktionen wie etwa Überführung eines Esters in eine Säure oder eines Alkens in einen Aldehyd bewerkstelligt werden.
  • Insbesondere kann die Hydroxymethylgruppe durch Umsetzen mit Thionylchlorid, PCl&sub5; oder mit Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin unter Bilden eines entsprechenden Chlorderivats für die Austauschreaktion aktiviert werden. Durch eine ähnliche Reaktion können Brom- und Iodderivate erhalten werden. Die Hydroxymethylgruppe kann auch durch Bilden der entsprechenden p-Toluolsulfonat-, Methansulfonat- und Trifluormethansulfonatderivate aktiviert werden. Schema 32
  • Wie in Schema 32 gezeigt, kann die Hydroxylgruppe in das Thiomilchsäurederivat (215), J. Y. Gauthier, Tet. Lett., 15 (1986), und durch nachfolgende Hydrolyse in das Thiolderivat (216) überführt werden.
  • Die Hydroxymethylgruppe in Verbindung (17) kann mittels Mangandioxid oder Cerammoniumnitrat leicht zu einer Aldehydgruppe oxidiert werden. Die Aldehydgruppe geht Kettenverlängerungsreaktionen, wie etwa Wittig- und Wittig-Horner-Reaktionen ein und geht sowohl mit Grignard- und Lithiumreagenzien als auch mit aktivierte Methylengruppen tragenden Verbindungen typische Bindungsreaktion für Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen ein. Wahlweise kann die Hydroxymethylgruppe direkt zu einer Säurefunktionalität oxidiert werden, welche wiederum in Ester- und Amidderivate überführt werden kann. Die Ester und Amide können aus den Aldehyden direkt durch Mangandioxidoxidation in Anwesenheit von Natriumcyanid und einem Alkohol oder Amin hergestellt werden, J. Am. Chem. Soc., 90, 5616 (1968), und J. Chem. Soc. (C), 2355 (1971).
  • Wie in Schema 33 gezeigt, kann das Chlor in Verbindung (25) durch das Anion eines Malonsäuredialkylesters unter Ergeben des entsprechenden Malonesterderivats (217) ausgetauscht werden. Die Verseifung von (217) mit NaOH (oder KOH) ergibt die entsprechende Disäure, die durch Erhitzen auf 120ºC unter Ergeben des entsprechenden Propionsäurederivats (218) decarboxyliert werden kann. Wahlweise kann (218) direkt durch Erhitzen von (217) mit einer Mineralsäure wie etwa HCl oder Schwefelsäure unter Rückfluß erhalten werden. Die freie Säure (218) kann durch Erhitzen in einem Medium aus den verschiedenen Alkoholen und einer katalytischen Menge Mineralsäuren wie etwa HCl oder Schwefelsäure unter Ergeben der entsprechenden Ester (219) verestert werden. Wahlweise können die Ester durch Umsetzen der freien Säure (218) und der entsprechenden Alkohole in Anwesenheit von Kupplungsreagenzien wie etwa DDQ oder EEDQ erhalten werden. Eine ähnliche Reaktion mit verschiedenen monosubstituierten und disubstituierten Aminen liefert die entsprechenden Amide (220). Eine ähnliche Reaktion mit verschiedenen Mercaptanen liefert die entsprechenden Thioester. Schema 33
  • Wie in Schema 34 gezeigt, kann die Chlorgruppe in (25) durch das Natriumsalz oder Kaliumsalz der Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylmercaptane unter Ergeben der entsprechenden Sulfidderivate (221) ersetzt werden. Das Aminderivat (222) kann durch Behandeln von (25) mit Ammoniak oder mit den entsprechenden monosubstituierten Aminen erhalten werden. Wahlweise kann die Chlorgruppe durch Natriumazid unter Ergeben eines Azidzwischenprodukts ausgetauscht werden, welches bei der Reduktion mit H&sub2; über einem Edelmetallkatalysator oder mit einem Reduktionsmittel wie etwa Chromylchlorid (W. K. Warburton, J. Chem. Soc., 2651 (1961)) (222) liefert, worin R¹&sup0; und R¹¹ Wasserstoff sind. Dieses Amin kann nachfolgend mit Alkylhalogeniden alkyliert oder mit Aldehyden und Ketonen unter Ergeben von Alkylderivaten von (222) reduktiv alkyliert werden. Die Amine (222) werden durch in Schema 34 veranschaulichte und dem Fachmann vertraute Standardverfahren in die entsprechenden Carbamate (224), Sulfonamide (225), Amide (226) oder Harnstoffe (227) überführt. Schema 34 Schema 34 (Forts.)
  • Die Reaktion zwischen dem Thiopyridylester (229) und einem geeigneten Grignard-Reagenz liefert die Ketone (230). Schema 35 R = Pyridyl worin R¹&sup6; = Alkyl, Cycloalkyl
  • Wenn die Imidazol-4- und/oder 5-Stellung einen Aldehyd (231) enthält, dann liefert, wie in Schema 36 gezeigt, die Reaktion mit metallorganischen Reagenzien wie etwa Grignard- oder Alkyl/Aryllithiumreagenzien Alkohole (232), welche wiederum in eine Vielfalt anderer, dem Fachmann vertrauter Funktionalitäten umgewandelt werden können. Schema 36 (X= Halogen)
  • Wie in Schema 37 gezeigt, kann Ester 234 durch direkte Oxidation von Aldehyd 233 mit NaCN, MnO&sub2; in Methanol (Corey, E. J. et al., J. Am. Chem. Soc. (1968) 90 5616) erhalten werden. Die Oxidation von 233 mit NaCN, MnO&sub2; und einem Amin in 2-Propanol führt zu dem entsprechenden Amid 235 (Gilman, N. W., Chem. Comm. (1971) 733). Schema 37 R = Alkyl R' oder R" = H oder Alkyl
  • Die Verseifung von Ester 234 führt zu Carbonsäure 236.
  • Aldehyd 233 kann wiederum durch eine Vielfalt dem Fachmann vertrauter Verfahren einschließlich Pyridiniumchlorochromat(PCC), Swern- und Cerammoniumnitrat- (CAN) Oxidationen hergestellt werden.
  • Ähnlich kann das nicht alkylierte Hydroxymethylimidazolderivat 1 (R&sup8; = CH&sub2;OH) durch vorstehend für den alkylierten Fall angeführte Reaktionen Umwandlungen in den Aldehyd, Ester, die Carbonsäure und das Carboxamid eingehen.
  • Die Verbindungen 238 (worin Ar = p-Biphenylyl, p-Phenoxyphenyl oder eine im Umfang der Definition von R&sup7; beschriebene Heteroarylgruppe) können durch Kuppeln eines Arylmetallderivats (ArM, worin M = ZnBr, Me&sub3;Sn, B(OH)&sub2; usw.) mit einem Halogenimidazol 237 in Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators, wie etwa Palladium, Nickel, Platin, Zirkon usw., hergestellt werden (Schema 38a). Wahlweise kann ein Imidazolmetallderivat 239 unter Herstellen von 238 (Schema 38b) an ein Arylhalogenid gekuppelt werden.
  • Die Arylmethylderivate 240 können durch Einsetzen der übergangsmetallkatalysierten Kupplung von 237 und einem Arylmethylmetall (ARCH&sub2;M', worin M' = ZnBr usw.) wie in Schema 38c gezeigt hergestellt werden.
  • Die Verbindungen 241 können wie in Schema 38d beschrieben durch die Kupplung eines Alkenyl- oder Alkinylmetallderivats (AM) oder des entsprechenden Alkens oder Alkins (AH) mit 237 hergestellt werden.
  • Ähnlich können die nicht alkylierten Imidazole (1, worin R&sup7; = Br oder I) die in Schema 38a-d beschriebenen Kupplungsreaktionen eingehen [Zu Zitaten zu übergangsmetallkatalysierten Kupplungsreaktionen siehe: Richard C. Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press, New York, Kapitel 6, 7 und 8, und darin angeführte Zitate.]
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R&sup7; eine Alkinylgruppe, eine substituierte Alkinylgruppe oder eine substituierte Alkenylgruppe ist und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder Dreifachbindung nicht dem Imidazolring benachbart ist (z.B. R&sup7; = (CH&sub2;)&sub4;CH=CH(CH&sub2;)vAr, worin v ≠ 0), können durch eine Vielfalt dem Fachmann vertrauter Kettenverlängerungsreaktionen und Kettenkupplungsreaktionen einschließlich der in Schema 3, 28, 29, 33, 35, 36 und 38 beschriebenen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R&sup7; eine substituierte Alkylgruppe ist (R&sup7; = (CH&sub2;)wAr, worin w = 2-10), können durch Reduktion der entsprechenden Alkene (241) durch katalytische Hydrierung hergestellt werden. Schema 38 (X = Br oder I) Ar = Heteroaryl, Biphenylyl oder Phenoxyphenyl Schema 38 (Forts.) a = VINYL Ph' = Phenyl oder substituiertes Phenyl
  • Verbindungen der Formel I, worin R&sup7; = Vinyl oder Arylalkenyl und R&sup8; = CH&sub2;OH, Aldehyd oder COOH, können wie in Scheina 39 gezeigt hergestellt werden.
  • Durch das Verfahren von R. G. Fargher und F. L. Pyman (J. Chem. Soc., (1919) 115 217) hergestellte 2-Alkylimidazol-4,5-dicarbonsäuren (242) können durch einfaches Erhitzen in einem Alkohollösungsmittel in Anwesenheit einer Säure wie etwa HCl unter Rückfluß oder durch viele andere, dem Fachmann vertraute Verfahren in die entsprechenden Diester (243) überführt werden.
  • Der Diester (243) kann anschließend durch Reaktion mit Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder irgendeiner anderen Base in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa DMF in sein Metallsalz überführt werden. Das sich daraus ergebende Salz wird anschließend mit dem geeignet substituierten Benzylderivat (2) unter Liefern von Benzylimidazol (244) alkyliert. Die vorstehende Alkylierungssequenz kann auch durch Erhitzen oder Erhitzen des Benzylhalogenids (Tosylat oder Mesylat) (2) unter Rückfluß mit Imidazol (243) in einem Lösungsmittel wie etwa DMF in Anwesenheit eines Säurefängers wie etwa Kalium- oder Natriumcarbonat ausgeführt werden.
  • Diester (244) kann mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie etwa THF zum entsprechenden Dialkohol (245) reduziert werden. Die selektive Oxidation von Dialkohol (245) mit Mangandioxid in einem inerten Lösungsmittel wie etwa THF liefert den primären Aldehyd (247) mit Dialdehyd (246) als Nebenprodukt. Die Abtrennung von (247) von (246) entweder durch Kristallisation oder chromatographisch, gefolgt von der Wittig- Reaktion von (247) mit Methylentriphenylphosphoran oder dem geeignet substituierten Arylalkylidentriphenylphosphoran in einem inerten Lösungsmittel wie etwa THF liefert das 4-Alkenyl- 5-hydroxymethylimidazol (248). Die weitere Oxidation von (248) mit dem Dess-Martin-Periodinan (J. Org. Chem., (1983) 48 4155), mit Mangandioxid, mit Pyridiniumchlorchromat, mit Bariummanganat oder mit anderen, dem Fachmann vertrauten Oxidationsmitteln in einem inerten Lösungsmittel wie etwa THF oder Methylenchlorid, nötigenfalls gefolgt vom Entschützen entweder von R¹, R² oder R³, liefert den 4-Alkenylimidazol-5-carbaldehyd (249).
  • Die Oxidation von (249) mit zum Beispiel Mangandioxid/Cyanidion (Corey, E. J. et al., J. Am. Chem. Soc., (1968) 90 5616) oder mit Kaliumpermanganat (Sam, D. J. et al., J. Am. Chem. Soc., (1972) 94 4024) liefert die 4-Alkenylimidazol-5-carbonsäure (250). Schema 39 Rückfluß oder Tosylat oder Mesylat Wittig-Reaktion Oxidieren Entschützen (gegebenenfalls)
  • worin T = H, y = H, (CH&sub2;)x-Aryl oder T und y zusammengenommen einen cyclischen Ring aus 3-8 Kohlenstoffen bilden und die Regiochemie an der Doppelbindung in 248, 249 und 250 Z oder E sein kann.
  • Durch Struktur (251) dargestellte Imidazole, worin X Cl, Br oder I ist und E eine elektronenziehende Gruppe, wie etwa ein Ester, Keton, Nitro, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl usw. ist, können eine nukleophile aromatische Substitutionsreaktion (H. Schubert, H. Simon, A. Jumar, Z. Chem. (1968) 62-63), wobei die Abgangsgruppe X durch ein Nukleophil wie etwa Schwefel, Kohlenstoff oder Stickstoff substituiert ist, unter Liefern der Addukte (252) (Schema 40) eingehen. Die Reaktion kann in einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel wie etwa Methanol oder in einem nicht Hydroxyl enthaltenden Lösungsmittel wie etwa DMSO bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Nukleophil muß manchmal in sein Anion überführt werden, um es nukleophiler zu machen. Zum Beispiel kann Thiophenol in Methanol in Anwesenheit von Natriummethoxid und dem Halogenimidazol (251) unter Rückfluß erhitzt werden. Andere Nukleophile schließen andere, dem Fachmann vertraute Alkyl- und Arylthiole, Heteroarylthiole, Thiolessigsäure, Alkyl- und Arylsulfonamide, Meteroarylsulfonamide, Diacylamine, Alkyl- und Arylamine, Heteroarylamine usw. ein.
  • Wenn ein Schwefelnukleophil verwendet wird, können die sich daraus ergebenden Sulfide durch dem Fachmann vertraute Verfahren zu den entsprechenden Sulfoxiden und Sulfonen oxidiert werden. Schema 40 Nukleophil "Nu" Lösungsmittel
  • Die Verbindungen dieser Erfindung und ihre Herstellung werden durch die folgenden Beispiele, welche keine Einschränkung der Erfindung darstellen, weiter verständlich. In diesen Beispielen sind (so lange nicht anders angegeben) alle Temperaturen in Grad Celsius und alle Teile und Prozentangaben in Gewichtsteile und Gew.-% angegeben. Beispiel 1
    • TEIL A: Herstellung von 2-n-Propyl-4,5-dicarbomethoxyimidazol
  • 2-n-Propylimidazol-4,5-dicarbonsäure (hergestellt durch das Verfahren von R. G. Fargher und F. L. Pyman (J. Chem. Soc., (1919) 115 217), Schmp. 257ºC (Zers.)] (17,14 g, 86,6 mMol, 1 Äq.), Methanol (400 ml) und Acetylchlorid (38,1 ml, 534 mMol, 6 Äq.) wurden vorsichtig gemischt (die Acetylchloridzugabe zu Methanol ist sehr exotherm) und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und Wasser (100 ml) und 10 N NaOH wurden bis pH = 7 zugesetzt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3x), die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 12,00 g eines weißen Feststoffs entfernt. Umkristallisation aus Hexan/- Essigsäureethylester lieferte 11,41 g eines weißen Feststoffs (58%); Schmp. 162,0-164,5ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ 3.95 (s,6H); 2.78 (t,2H); 1.83 (t of t, 2H,J=7.7Hz); 0.97 (t,3H,J=7Hz); IR (unverdünnt) 1735 cm&supmin;¹.
  • Anal.ber.für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4; (H&sub2;O)0.25: C, 52.06; H, 6.28; N, 12.14. Gefunden: C, 52.06; H, 6.17; N, 12.49.
    • Teil B: Herstellung von 4-Methyl-2'(N-triphenylmethyl-(1H- tetrazol-5-yl))biphenyl
  • 4'Methylbiphenyl-2-nitril (Herstellung in der europäischen Patentanmeldung 0 253 310, veröffentlicht am 20.01.88, beschrieben) (10,00 g, 51,7 mMol, 1 Äq.), Tri-n-butylzinnchlorid (14,0 ml, 51,7 mMol, 1 Äq.), Natriumazid (3,4 g, 51,7 mMol, 1 Äq.) und Xylol (50 ml) wurden gemischt und 64 h unter Rückfluß erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde. 10,0 N NaOH (6,10 ml, 0,061 mMol, 1,2 Äq.) und Tritylchlorid (14,99 g, 53,8 mMol, 1,04 Äq.) wurden anschließend zugesetzt und das Gemisch wurde 24 h gerührt, wonach Wasser (39 ml) und Heptan (100 ml) zugesetzt wurden. Die sich daraus ergebende Anschlämmung wurde 1,5 h bei 0ºC gerührt. Die so erhaltenen, sich daraus ergebenden Feststoffe wurden filtriert, mit Wasser (2 x 55 ml) gewaschen, einmal mit Heptan/Toluol 3:2 (55 ml) gewaschen und über Nacht im Hochvakuum unter Liefern von 19,97 g eines hellgelben Pulvers getrocknet: Schmp. 148,0- 155,0ºC (Zers.). Diese Feststoffe wurden in Essigsäureethylester (75 ml) angeschlämmt und unter Liefern von 15,0 g eines hellgelben Pulvers filtriert: Schmp. 164,0-165,5 ºC (Zers.).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ 7,91 (d, 1H, J = 9Hz), 7,53-7,18 (m, 13H), 7,02- 6,84 (m, 9H), 2,25 (s, 3H).
    • TEIL C: Herstellung von 4-Brommethyl-2'(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl))biphenyl, repräsentatives Verfahren
  • 4-Methyl-2'(N-triphenylmethyl-(1H-tetrazol-5-yl))biphenyl (52,07 g, 109 mMol, 1 Äq.), N-Bromsuccinimid (19,4 g, 109 mMol, 1 Äq.), Benzoylperoxid (1,0 g) und Tetrachlorkohlenstoff (300 ml) wurden gemischt und 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Succinimid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde unter Liefern einer ersten Menge von 36,0 g mit Ether angerieben: Schmp. 129,5-133,0ºC (Zers.). NMR (CDCl&sub3;) δ 4,37 (CH&sub2;Br). Dieses Material war zur weiteren Umwandlung geeignet.
    • TEIL D: Herstellung von 4,5-Dicarbomethoxy-2-n-propyl-1-[(2' (N-triphenylmethyl-(1H-tetrazol-5-yl))biphenyl-4- yl)methyl]imidazol
  • Natriumhydrid (1,06 g, 44,2 mMol, 1 Äq.) wurde einer Lösung von 4,5-Dicarbomethoxy-2-n-propylimidazol (10,00 g, 44,2 mMol, 1 Äq.) in DMF bei Raumtemperatur zugesetzt. Es trat Schäumen und Gasentwicklung auf. Die Temperatur wurde zum Lösen allen Natriumhydrids 15 Minuten auf 60ºC erhöht. Die Gasentwicklung hörte auf und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Diesem Gemisch wurde eine DMF-Lösung von 4-Brommethyl-2'(N-triphenylmethyl-(1H-tetrazol-5-yl))biphenyl (24,64 g, 44,2 mMol, 1 Äq.) zugesetzt. Nach 24 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Hexan/Essigsäureethylester 75:25 bis 100% Essigsäureethylester über Kieselgel unter Liefern von 15,78 g (51%) eines weißen Glases blitzchromatographiert, welches zur weiteren Umwandlung geeignet war. Umkristallisation aus Ethanol lieferte eine analytische Probe (weiße Kristalle); Schmp. 124,0- 125,5ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ 7.91 (d of d,1H,J=3,9 Hz); 7.59-7.20 (m, 12H); 7.09 (d,2H,J=9Hz); 6.94 (m, 6H); 6.76 (d,2H,J=9Hz); 5.30 (s,2H); 3.89 (s,3H); 2.50 (t,2H,J=7Hz); 1.67 (t von t, 2H,J=7,7Hz); 0.85 (t,3H,J=7Hz). IR (unverdünnt) 1718 cm&supmin;¹ Anal. ber. für C&sub4;&sub3;H&sub3;&sub8;N&sub6;O&sub4;: C, 73.49; H. 5.45; H. 11.96. Gef.: C, 73.23; H, 5.48; H, 12.22.
    • TEIL E: Herstellung von 4,5-Dihydroxymethyl-2-n-propyl-1-[(2' (N-triphenylmethyl-(1H-tetrazol-5-yl))biphenyl-4- yl)methyl]imidazol
  • 4,5-Dicarbomethoxy-2-n-propyl-1-[(2'(N-triphenylmethyl-(1H- tetrazol-5-yl))biphenyl-4-yl)methyl]imidazol (9,88 g, 14,1 mMol, 1 Äq.) wurde in einer Mindestmenge THF gelöst und dieser Lösung wurde Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in THF) (15,48 ml, 15,48 mMol, 1,1 Äq.) langsam tropfenweise zugesetzt. Man ließ das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur rühren, wonach durch das Steinhardt-Verfahren (Fieser & Fieser, Bd. 1, S. 584) wie folgt abgebrochen wurde: dem Reaktionsgemisch wurde zuerst vorsichtig Wasser (0,66 ml) zugesetzt, gefolgt von 15%iger NaOH (0,66 ml), gefolgt von Wasser (1,97 ml). Nach 72 h Rühren wurde eine sehr feine Suspension aus teilchenförmigem Material, die sich gebildet hatte, langsam durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 8,83 g eines gelben Glases entfernt, welches nicht umkristallisiert werden konnte. Dieses Zwischenprodukt war zur weiteren Umwandlung geeignet.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7.82 (d,1H,J=9Hz); 7.68-7.28 (m, 12H): 7.05 (d,2H,J=9Hz); 6.87 (d,6H,J=9Hz); 5.16 (s,2H); 4.94 (t,1H,J=7Hz); 4.66 (t, 1H,J=7Hz); 4.37 (d,2H,J=7Hz); 4.32 (d,2H,J=7Hz); 2.34 (t,2H,J=7Hz); 1.52 (t von q, 2H,J=7,7Hz); 0.77 (t,3H,J=7Hz). IR (ünverdünnt) 3300 br; 3061; 1027; 1006; 909; 732; 699 cm&supmin;¹. Analyse berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub3;&sub8;H&sub6;O&sub2; H&sub2;O: C, 74.07; H, 6.06; H. 12.64. Gefunden: C, 74.06; H, 5.95; H, 11.86.
    • TEIL F: Herstellung von 5-Hydroxymethyl-2-n-propyl-1-[2'(N- triphenylmethyl-(1H-tetrazol-5-yl))biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-4-carbaldehyd und 2-n-Propyl-1-[(2' triphenylmethyl-(1H-tetrazol-5-yl))biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-4,5-dicarbaldehyd
  • 4,5-Dihydroxymethyl-2-n-propyl-1-[(2'(N-triphenylmethyl(1H- tetrazol-5-yl))biphenyl-4-yl)methyl]imidazol (8,56 g, 13,2 mMol, 1 Äq.) wurde in der Mindestmenge THF gelöst und einer Anschlämmung von Mangandioxid (11,14 g, 128,1 mMol, 9,7 Äq.) in THF (100 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 24 h wurde der Inhalt durch Celite filtriert, der Kuchen wurde mit THF gewaschen und das Lösungsmittel des Filtrats wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Hexan/Essigsäureethylester 1:1 bis 100% Essigsäureethylester über Kieselgel unter Liefern des Dialdehyds, der zuerst eluiert wurde, blitzchromatographiert; 1,25 g (15%) eines lohfarbenen Glases.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) 6 10.27 (s,1H); 10.17 (s,1H); 7.81 (d,1H,J=7Hz): 7.68 (m,2H); 7.50-7.23 (m,10H); 7.09 (d,2H,J=9Hz); 6.96 (d,2H,J=9Hz); 6.86 (m,6H); 5.59 (s,2H); 2.52 (t,2H,J=7Hz); 1.58 (t von q, 2H,J=7,7Hz); 0.77 (t,3H,J=7Hz). IR (unverdünnt) 1697; 1672 cm&supmin;¹. Analyse berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub2;: C, 76.62; H, 5.33; N, 13.07. Gefunden: C, 76.46; H, 5.54; N. 12.94.
  • Fortgesetzte Elution lieferte das Produkt 4-Hydroxymethylimidazol-5-carbaldehyd als hellgelben Feststoff: Schmp. 164,5- 166,0ºC.
  • NMR (OMS0-d&sub6;) δ
  • 9.86 (s,1H); 7.80 (d,1H,J=9Hz); 7.63 (t,1H,J=9Hz); 7.53 (t,1H,J=7Hz); 7.50-7.25 (m,10H); 7.07 (d,2H,J=9Hz); 6.97-6.80 (m,8H); 5.47 (t,1H.J=7Hz); 5.29 (s,2H); 4.63. (d,2H,J=7Hz); 2.37 (t,2H=J7Hz); 1.49 (t von q,2H,J=7,7Hz); 0.73 (t,3H,J=7Hz). IR (Nujol) 1688 cm&supmin;¹. Analyse berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub6;O&sub2; (H&sub2;O)0.1: C. 76.16; H, 5,64; N, 12,84. Gefunden: C, 76,02; H 5,36; N, 12,84.
    • TEIL G: Herstellung von 5-Hydroxymethyl-2-n-propyl-1-[(2'(N- triphenylmethyl-(1H-tetrazol-5-yl))biphenyl-4-yl)methyl]-4-vinylimidazol
  • n-BuLi (2,5 M in THF) (1,70 ml, 4,3 inmol, 2,1 Äq.) wurde tropfenweise einer Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (1,53 g, 4,3 mMol, 2,1 Äq.) in THF (50 ml) bei 0ºC unter N&sub2; zugesetzt.
  • Die Suspension wurde eine dunkelgelbe Lösung. Danach wurde eine Lösung von 5-Hydroxymethyl-2-n-propyl-1-[(2'(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl))biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-4-carbaldehyd (1,31 g, 2,0 mMol, 1,0 Äq.) in THF (Mindestmenge zum Lösen) hinzugefügt und die sich daraus ergebende hellgelbe milchige Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser gewaschen (3x). Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde über Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 1:1 unter Liefern von 620 mg (48%) eines weißen Glases blitzchromatographiert:
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7.79
  • (d,1H,J=7Hz); 7.62 (t,1H,J=7Hz); 7.55 (t,1H,J=7Hz); 7.45 (d,1H,J=7Hz); 7.41-7.18 (m,9H); 7.06 (d,2H,J=9Hz); 6.95-6.80 (m,8H); 6.80-6.55 (m,1H); 5.73 (d von d,1H,J=17,3 Hz): 5.17 (s,2H); 5.10 (t,1H,J=7Hz); 5.05 (d of d,1H,J=12,3Hz); 4.28 (d,2H,J=7Hz); 2.37 (t,2N,J=7Hz); 1.50 (t of q,2H,J=7,7Hz); 0.78 (t,3H,J=7Hz). IR (unverd.) 1029; 1006; 909; 733; 698 cm&supmin;¹. Anal. ber. für C&sub4;&sub2;H&sub3;&sub8;N&sub6;O.H&sub2;O: C, 76.34; H, 6.10; N, 12.72. gef.: C. 76.49; H. 5.88; N, 12.52.
    • TEIL H: Herstellung von 2-n-Propyl-1-[(2'(N-triphenylmethyl- (1H)-tetrazol-5-yl))biphenyl-4-yl)-methyl]-4-vinyl-imidazol-5-carbaldehyd
  • 5-Hydroxymethyl-2-n-propyl-1-[(2'(N-triphenylmethyl-(1H-tetrazol-5-yl))biphenyl-4-yl)methyl]-4-vinylimidazol (470 mg, 0,73 mMol, 1 Äq.) Dess-Martin-Periodinan (J. Org. Chem. (1983) 48 4155) (341 mg, 0,80 mMol, 1,1 Äq.) und Methylenchlorid (10 ml) wurden gemischt und über Nacht unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Hexan Essigsäureethylester 3:2 über Kieselgel unter Liefern von 310 mg (66%) eines weißen Glases blitzchromatographiert.
  • NMR (DMSO) d&sub6;) δ 9.91 (s,1H); 7.80 (d,1H,J=7Hz); 7.61 (t,1H, J=7Hz); 7.54 (t,1H,J=7Hz); 7.48-7.22(m,10H); 7.20 (d,1H,J=9Hz); 7.06 (d,2H,J=9Hz); 7.00-6.75 (m,8H); 6.15 (d von d,1H,J=17,3 Hz); 5.52 (s,2H); 5.47 (d von d,1H,J=12.3 Hz); 2.49 (t,2H,J=7Hz); 1.57 (t von q,2H,J=7.7Hz); 0.79 (t.3H,J=7Hz). IR (unverdünnt) 1658 cm&supmin;¹.
  • Anal. ber.für C&sub4;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub6;O.(H&sub2;O)0.5: C, 77.63; H. 5.74; N, 12.93. Gef.: C, 77.53; H, 5.73; N, 12.64.
    • TEIL I: Herstellung von 2-n-Propyl-1-[(2'(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4-vinylimidazol-5-carbaldehyd
  • 2-n-Propyl-1-[(2'(N-triphenylmethyl-(1H-tetrazol-5-yl))biphenyl-4-yl)methyl]-4-vinylimidazol-5-carbaldehyd (330 mg), Trifluoressigsäure (1,65 ml), Wasser (1,65 ml) und THF (1,65 ml) wurden gemischt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 8 h wurde das Gemisch mit 10N NaOH auf pH = 7 neutralisiert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Hexan/Essigsäureethylester 1:1 bis 100% Ethanol unter Liefern von 270 mg eines weißen Glases blitzchromatographiert. NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9.92 (s,1H); 7.65-7.50 (m,1H); 7.50-7.12 (m,3H); 7.09 (d,2H,J=9Hz); 6.89 (d,2H,J=9Hz); 6.11 (d von d,1H,J=17,3Hz); 5.55 (s,2H); 5.45 (d von d, 1H,J=12.3 Hz); 2.63 (t,2H,J=7Hz); 1.64 (t von q,2H.J=7,7Hz): 0.90 (t,3H,J=7Hz). IR (Nujol) 1680 cm&supmin;¹. Beispiel 2
    • TEIL A: Herstellung von 5-Hydroxymethyl-4-iod-2-n-propylimidazol
  • Eine Lösung von 31,5 g 4(5)-Hydroxymethyl-2-n-propylimidazol und 50,6 g N-Iodsuccinimid in 560 ml 1,4-Dioxan und 480 ml 2-Methoxyethanol wurde 2 h bei 45ºC gerührt. Die Lösungsmittel wurden anschließend im Vakuum entfernt. Die sich daraus ergebenden Feststoffe wurden mit destilliertem Wasser gewaschen und anschließend unter Liefern von 54,6 g des Produkts als gelber Feststoff, Schmp. 169-170ºC, getrocknet. NMR (DMSO-d&sub6;) δ 12.06 (br s,1H); 5.08 (t,1H); 4.27 (d,2H); 2.50; (t,2H); 1.59 (sext.,2H); 0.84 (t,3H).
    • TEIL B: Herstellung von 4-Iod-2-n-propylimidazol-5-carbaldehyd
  • Einer Lösung von 35,8 g 5-Hydroxymethyl-4-iod-2-n-propylimidazol in 325 ml Eisessig wurden bei 20ºC während 1 h tropfenweise 290 ml einer 1,0 N wäßrigen Cerammoniumnitratlösung zugesetzt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 1 h bei 20ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Wasser verdünnt, unter Einsetzen wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 5-6 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der sich daraus ergebende rohe Feststoff wurde aus 1-Chlorbutan unter Liefern von 29,9 g Produkt als hellgelber Feststoff, schmp. 141-142ºC, umkristallisiert.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ 11.51 (br s,1H); 9.43 (s,1H); 2.81 (t,2H); 1.81 (sext., 2H); 0.97 (t,3H).
    • TEIL C: Herstellung von 3-n-Propyl-4-(phenylethinyl)imidazol- 5-carbaldehyd
  • Eine Lösung von 2,64 g (0,01 Mol) 4-Iod-2-n-propylimidazol-5- carbaldehyd, 25 ml trockenem DMF, 2,5 ml Triethylamin, 1,00 g (0,001426 Mol) Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid und 5,00 g (0,017 Mol) (Phenylethinyl)tributylzinn wurden unter Stickstoff auf 70ºC erhitzt. Die Reaktion wurde 120 Stunden gerührt, anschließend gekühlt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen und das sich daraus ergebende Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Methylenchlorid gelöst und drei Mal mit 100 ml 10%iger HCl extrahiert. Der pH der wäßrigen Schicht wurde mit 50%igem Natriumhydroxid auf 10 eingestellt und es wurde drei Mal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 0,56 g (0,0023 Mol, 23%) 3-n-Pröpyl-4-(phenylethinyl)imidazol-5-carbaldehyd. NMR (CDCl&sub3;) δ 9.89 (s,1H); 8.22 (s,1H); 7.93 (m,3H); 7.53 (m,2H); 2.87 (t,2H); 1.87 (m,2H); 1.03 (t,3H).
  • Die folgenden Zwischenprodukte konnten durch das in Beispiel 2, Teil C beschriebene Verfahren hergestellt werden: n-Propyl n-Butyl
    • TEIL D: Herstellung von 4-Phenylethinyl-3-n-propyl-1-[(2'(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl)imidazol-5-carbaldehyd
  • 3-n-Propyl-4-(phenylethinyl)imidazol-5-carbaldehyd wurde mit 4- Brommethyl-2'(N-triphenylmethyl-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl durch das in Beispiel 1, Teil D und I, beschriebene Verfahren unter Liefern des Titelprodukts alkyliert.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ 9.88 (s,1H); 8.03 (m, 1H); 7.57-7.27 (m,8H); 7.17 (m,2H); 7.01 (m,2H); 5.55 (s,2H); 2.61 (t,2H); 1.75 (m,2H); 0.99 (t,3H).
  • Die Beispiele 3-26 (Tabelle 1) konnten durch die in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Tabelle 1 Beispiel n-Propyl n-Butyl Beispiel 27
    • TEIL A: Herstellung von 4-(Furan-2-yl)-2-n-propylimidazol-5- carbaldehyd
  • Eine Lösung von 2,64 g (0,01 Mol) 4-Iod-3-n-propylimidazol-5- carbaldehyd, 60 ml Toluol und 0,33 g (0,00029 Mol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, während eine Lösung von 2,34 g (0,0174 Mol) Furan-2-ylborsäure in 50 ml Ethanol langsam zugesetzt wurde. Die Reaktion wurde 5 Minuten gerührt, wonach 12 ml 2M Natriumcarbonat langsam zugesetzt wurden. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Reaktion 8 h unter Rückfluß erhitzt und gekühlt. Die Reaktion wurde filtriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der sich daraus ergebende Rückstand wurde in 300 ml Methylenchlorid gelöst, zweimal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, zweimal mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen und zweimal mit 300 ml 10%iger HCl gewaschen. Die HCl-Schicht wurde mit 50% Natriumhydroxid bis pH 10 basisch gestellt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die basische Wasserschicht dreimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 0,34 g (0,00156 Mol) 5-Carbaldehyd. NMR (CDCl&sub3;) δ 10,14 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,55 (m, 1H), 2,79 (t, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,02 (t, 3H).
  • Die folgenden Zwischenprodukte (Tabelle 2) wurden durch das in Beispiel 27, Teil A, beschriebene Verfahren hergestellt oder können danach hergestellt werden. Tabelle 2 n-Propyl Glasa Wachsb Tabelle 2 (Fortsetzung) n-Propyl Tabelle 2 (Fortsetzung) n-Propyl Tabelle 2 (Fortsetzung) n-Propyl Wachsc Tabelle 2 (Fortsetzung) n-butyl Tabelle 2 (Fortsetzung) n-Butyl Tabelle 2 (Fortsetzung) n-Butyl Tabelle 2 (Fortsetzung) n-Butyl
  • aNMR (CDCl&sub3;) δ 10.25 (s,1H); 9.85 (s, 1H); 7.85 (m, 2H); 7.65 (m, 3H); 7.25 (m, 4H); 2.83 (t, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.05 (t, 3H).
  • bNMR (CDCl&sub3;) δ 11.45 (bs, 1H);9.88 (s, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.37 (m, 1H); 7.13 (m, 1H); 73 (t, 2H); 1.80 (m, 2H); 0.91 (t, 3H).
  • cNMR (DMSO-D&sub6;) δ 9.66 (s, 1 H), 7.70 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.04 (m, 4H), 2.70 )t, 2H), 1.80 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 4-(Furan-2-yl)-2-n-propyl-1-[(2'(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbaldehyd
  • 4-(Furan-2-yl)-2-n-propylimidazol-5-carbaldehyd wurde durch die in Beispiel 1, Teil D und I, beschriebenen Verfahren in das Titelprodukt umgewandelt: Schmp. 129º (Zers.).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ 10.15 (s,1H); 7.95 (d,1H); 7.55 (m,2H); 7.38 (m,2H); 7.10 (d,2H); 6.98 (d,2H); 6.85 (d,1H); 6.45 (m, 1H); 5.55 (s,2H); 2.55 (t,2H); 1.70 (m, 2H); 0.91 (t,3H).
  • Die Beispiele in Tabelle 3 konnten durch die in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt werden: Tabelle 3 Beispiel n-Propyl Glasa Tabelle 3 (Fortsetzung) Beispiel n-Propyl Tabelle 3 (Fortsetzung) Beispiel n-Propyl Tabelle 3 (Fortsetzung) Beispiel n-Propyl Glasb Tabelle 3 (Fortsetzung) Beispiel n-Butyl Tabelle 3 (Fortsetzung) Beispiel n-Butyl Tabelle 3 (Fortsetzung) Beispiel n-Butyl Tabelle 3 (Fortsetzung) Beispiel n-Butyl
  • aNMR (CDCl&sub3;) δ 9.81 (s,1H), 7.92 (d, 2H), 7.53 (m, 9H),7.27 (m, 4H), 7.11 (d,2H, 6.98 (d,2H), 5.60 (s, 2H), 2.51 (t, 2H), 1.7 (m, 2H), 0.99 (t, 3H).
  • bNMR (CDCl&sub3;) δ 9.69 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.48 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.00 (m, 7H), 5.62 (s, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.02 (t, 3H).
  • Die Beispiele in Tabelle 4 und 5 können durch in Beispiel 1, 2 oder 27 beschriebene Verfahren unter Verwenden der in diesem Patent offenbarten Biphenylausgangsmaterialien oder durch andere, dem Fachmann vertraute Verfahren hergestellt werden. Tabelle 4 n-Propyl n-Butyl Einfachbindung Tabelle 4 (Fortsetzung) n-Propyl n-Butyl Einfachbindung Tabelle 4 (Fortsetzung) n-Propyl n-Butyl Einfachbindung Tabelle 4 (Fortsetzung) n-Propyl n-Butyl Tabelle 5 n-Propyl Einfachbindung Tabelle 5 (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung Tabelle 5 (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung Tabelle 5 (Fortsetzung) n-Propyl Tabelle 5 (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung Tabelle 5 (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung Tabelle 5 (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung Tabelle 5 (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung Tabelle 5 (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung Tabelle 5 (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung Tabelle 5 (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung Tabelle 5 (Fortsetzung) n-Propyl Einfächbindung
  • Die folgenden Verbindungen in Tabelle 6 wurden durch die Verfahren in Beispiel 1 hergestellt oder können danach hergestellt werden: Tabelle 6 n-Butyl Tabelle 6 (Fortsetzung) n-Butyl n-Propyl Tabelle 6 (Fortsetzung) n-Butyl n-Propyl Tabelle 6 (Fortsetzung) n-Butyl n-Propyl Beispiel 242
    • Herstellung von 2-n-Butyl-4-phenylthio-1-[(2'(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbaldehyd
  • 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'N-triphenylmethyl(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbaldehyd (wie in der europäischen Patentanmeldung Nr. 89 100 144.8, am 19.7.89 veröffentlicht, beschrieben synthetisiert) (590 mg, 0,89 mMol, 1 Äq.) und Thiophenol (0,91 ml, 8,9 mMol, 10 Äq.) wurden einer frisch hergestellten Lösung von Natriummethoxid in Methanol (Natrium: 205 mg, 8,9 mMol, 10 Äq.; Methanol, 40 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht unter N&sub2; unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst. Der pH wurde mit 10 N NaOH auf 10-12 eingestellt. Es bildeten sich gummiartige Feststoffe (tritylgruppenhaltige Verbindung), welche durch Zugabe von Ethylether (50 ml) gelöst wurden. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylether (2 x 50 ml)extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde anschließend mit Essigsäureethylester (6 x 50 ml) extrahiert. Die Essigsäureethylesterschichten wurden gesammelt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern eines Rückstands entfernt, welcher in Wasser (50 ml) erneut gelöst wurde. Der pH wurde mit konz. HCl auf 1 eingestellt. Ein produkthaltiger, gummiartiger Niederschlag bildete sich, welcher in Essigsäureethylester (50 ml) gelöst wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (2 x 50 ml) extrahiert. Die Essigsäureethylesterschichten wurden gesammelt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern eines weißen Glases (200 mg) entfernt. Kristallisation aus heißem n- Butylchlorid lieferte einen weißen Feststoff (142 mg): Schmp. 143,5-145,5 ºC. NMR (DMSO-d&sub6;)
  • δ 9.82 (s, 1H); 7.80-761 (m, 2H): 7.58 (d, 1H, J=8Hz); 7.52 (d, 1H, J=8Hz); 7.45-7.20 (m, 5H); 7.09 (d, 1H, J=8Hz); 7.03 (d, 2H, J=8Hz); 5.62 (s, 2H); 2.64 (t, 2H, J=7Hz); 1.50 (t von t, 1H, J=7,7Hz); 1.25 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.80(t, 3H, J=7Hz). Anal.ber.für CC&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub6;OS (H&sub2;O)0.4: C, 67.02; H, 5.38; N, 16.75; S, 6.39. Gef.: C, 66.90; H, 5.20; N, 16.75; S, 6.00.
  • Die Beispiele 243-253 in Tabelle 7 können durch in Beispiel 242 beschriebene Verfahren und andere Beispiele in dieser Patentanmeldung und in der EP-89 100 144.8 (veröffentlicht 19.7.89) oder durch andere dem Fachmann vertraute Verfahren hergestellt werden. Tabelle 7 n-Butyl Tabelle 7 (Fortsetzung) n-Propyl Tabelle 7 (Fortsetzung) n-Propyl n-Butyl Tabelle 7 (Fortsetzung) n-Propyl n-Butyl Tabelle 7 (Fortsetzung) n-Propyl n-Butyl
  • aNMR (DMSO-d&sub6;) δ 9.97 (s, 1H); 7.59 (d, 1H, J=8Hz); &.50-7.10 (m, 8H); 7.14 (d, 2H, J=8H); 6.91 , J=8Hz); 5.32 (s, 2H; 2.66 t,2H, J-7Hz); 1.58 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.28 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.82 (t, 3H, J=7Hz).
  • bNMR (DMSO-d&sub6;) δ 9.80 (s, 1H); 8.41 (d, 1H, J=7Hz); 7.72 (d, 1H, J=7Hz ;7.55 (d,1H, J=7Hz; 7.49-7.25 (m, 3H); 7.19 (t. 2H, J=7Hz); 7.09 (d,2H,J=7Hz); 6.95, 2H, J=7Hz); 5.63 (s, 2H); 2.70 (t, 2H, J=7Hz); 1.57 (t von t 2H,J=7,7Hz); 1.29 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.81 (t, 3H, J=7Hz).
  • cNMR (DMSO-d&sub6;) δ 9.83 (s, 1H); 7.72 (d, 1H, J=8Hz); 7.65-7.15 (m, 9H); 7.10 d, 2H, J=8Hz); 5.64 (s, 2H); 2.64 (t, 2H, J=7Hz; 1.50 (t von t, 2H, J=7,7Hz; 1.23 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.78 (t, 3H, J=7Hz). Beispiel 268
    • TEIL A: Herstellung von 2-n-Propyl-4-cyclobutylidenyl-5-hydroxymethyl-1-[(2'(N-triphenylmethyl-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl)]imidazol
  • (δ-Brom-n-butyl)triphenylphosphoniumbromid (7,42 g, 0,0155 mMol, 2 Äq.) wurde in THF (125 ml) suspendiert und 0,75 M Kaliumhexamethyldisilazan (41,4 ml, 0,031 mMol, 4 Äq.) wurde bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch färbte sich blutrot. Nach 0,5 h wurde 2-n-Propyl-5-hydroxymethyl-1-[(2'(N-triphenylmethyl-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl)]imidazol-4-carbaldehyd (5,00 g, 7,75 mMol, 1 Äq.) als Anschlämmung in THF zugesetzt. Das Gemisch färbte sich schließlich zu einer gelborangefarbenen Suspension. Nach 24 h wurde die Reaktion durch Zufügen von wenig Methanol zum Abbrechen, gefolgt von Essigsäureethylester und Wasser aufgearbeitet. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser (2x) und Kochsalzlösung (1x) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Pentan/Essigsäureethylester 60:40 bis 100% Essigsäureethylester unter Liefern von 4,12 g (78%) eines weißen Feststoffs, Schmp. 181,5-182,5ºC, blitzchromatographiert.
  • 182.5ºC. NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7.78 (m, 1H); 7.61 (t, 1H, J=7Hz); 7.54 (t,1H, J=7Hz); 7.48-7.20 (m, 10H); 7.03 (d,2H,J=8Hz); 6.96-6.70 (m,8H); 5.99 (s,1H); 5.13 (s,2H); 4.91 (t,1H.J=7Hz); 4.21 (d,2H,J=1Hz); 3.05 (m,2H); 2.19 (m,2H); 2.31 (t,2H,J=Hz); 1.98 (m,2H); 1.48 (t von q, 2H,J=7,7Hz); 0.77 (t,3H,J=Hz). Anal. ((C&sub4;&sub5;H&sub4;&sub2;N&sub6;O (H&sub2;O)0.75) C, H, N.
    • TEIL B: Herstellung von 2-n-Propyl-4-cyclobutylidenyl-5-hydroxymethyl-1-[(2'(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl)]imidazol
  • 2-n-Propyl-4-cyclobutylidenyl-5-hydroxymethyl-1-[(2'(N-triphenylmethyl-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl)]imidazol (1,00 g), Methanol (25 ml) und THF (15 ml) wurden gemischt und 24 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde sofort in Pentan/Essigsäure ethylester 1:1 bis 100% Isopropanol und schließlich 100% Ethanol rasch unter Liefern von 320 mg eines hellgelben Glases blitzchromatographiert:
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1.59 (d,1H,J=7Hz); 7.54 (t,1H,J=7Hz); 1.46 (t,1H,J=7Hz); 7.42 (d,1H,J=7Hz); 1.06 (d,2H,J=1Hz); 6.90 (d,2H,J=7Hz); 5.97 (s,1H); 5.17 (s,2H); 4.31 (s,2H); 3.04 (m,2H); 2.11 (m,2H); 2.42 (t,2H.J=7Hz); 1.91 (m,2H); 1.53 (t von q, 2H,J=7,7Hz); 0.86 (t 3H,J=7Hz). Anal. (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub6;O) C, H, N.
    • Brauchbarkeit
  • Das Hormon Angiotensin II (AII) erzeugt durch die Stimulation seiner Rezeptoren an Zellmembranen zahlreiche biologische Antworten (z.B. Gefäßverengung). Zum Zweck des Nachweisens von Verbindungen wie etwa AII-Antagonisten, die mit dem AII-Rezeptor in Wechselwirkung treten können, wurde zur ersten Durchmusterung ein Ligand-Rezeptor-Bindungstest benützt. Der Test wurde gemäß dem von [Glossmann et al., J. Biol. Chem., 249, 825 (1974)] beschriebenen Verfahren, aber mit einigen Abänderungen durchgeführt. Das Reaktionsgemisch enthielt Rattennebennierenmikrosomen (AII-Rezeptorquelle) in Tris-Puffer und 2 nM ³H-AII mit oder ohne möglichen AII-Antagonisten. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion wurde nachfolgend durch rasche Filtration und Spülen durch ein Glasmikrofaserfilter beendet. Im Filter zurückgehaltenes rezeptorgebundenes ³H-AII wurde durch Szintillationszählung mengenmäßig bestimmt. Die Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;) des möglichen AII-Antagonisten, welche 50% Austausch des gesamten spezifisch gebundenen ³H-AII ergibt, ist ein Maß für die Affinität einer derartigen Verbindung zum AII-Rezeptor. Verbindungen dieser Erfindung, welche in diesem Bindungstest getestet wurden, zeigten eine IC&sub5;&sub0; von 10&supmin;&sup5; M oder weniger (Tabelle 8). Tabelle 8 Angiotensin II-Rezeptorbindung IC&sub5;&sub0; (µmolar) blutdrucksenkende Wirkungen in renalen Bluthochdruckratten intravenös oral Aktivität¹ Aktivität²
  • ¹ Merkliche Abnahme des Blutdrucks bei 3,0 mg/kg oder weniger
  • ² Merkliche Abnahme des Blutdrucks bei 30 mg/kg oder weniger
  • NA Nicht aktiv bei einer getesteten Dosierung von 3 mg/kg oder 30 mg/kg. Obschon einige getestete Verbindungen oral nicht aktiv waren, waren sie intravenös aktiv.
  • NT nicht getestet
  • NT³ nicht bei 30 mg/kg p.o. getestet
  • Die möglichen blutdrucksenkenden Wirkungen der Verbindungen dieser Erfindung können durch Verabreichen der Verbindung an wache Ratten gezeigt werden, die durch Ligation der linken Nierenarterie hyperton gemacht wurden [Cangiano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 208, 310 (1979)]. Dieses Verfahren erhöht den Blutdruck durch Erhöhen der Reninproduktion mit der folgenden Erhöhung aller AII-Werte. Die Verbindungen werden oral zu 30 mg/kg und/oder intravenös über eine Kanüle in der Schwanzvene zu 3 mg/kg verabreicht. Der arterielle Blutdruck wird direkt durch eine Halsschlagaderkanüle kontinuierlich gemessen und mittels eines Druckaufnehmers und eines Polygraphen aufgezeichnet. Die Blutdruckwerte nach der Behandlung werden mit den Werten vor der Behandlung verglichen, um die blutdrucksenkenden Wirkungen der Verbindungen, die getestet wurden, zu bestimmen. Einige Verbindungen dieser Erfindung zeigten eine intravenöse Aktivität bei 3 mg/kg und einige zeigten eine orale Aktivität bei 30 mg/kg (Tabelle 8).
    • Dosierungsformen
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können zur Behandlung von Bluthochdruck gemäß der Erfindung durch irgendein Mittel verabreicht werden, welches den Kontakt des aktiven Verbindungsbestandteils mit der Wirkungsstelle im Körper eines warmblütigen Tieres bewirkt. Zum Beispiel kann die Verabreichung parenteral, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal sein. Wahlweise oder gleichzeitig kann die Verabreichung in einigen Fällen auf oralem Weg erfolgen.
  • Die Verbindungen können durch irgendein herkömmliches Mittel, das zur Verwendung in Verbindung mit Pharmazeutika zur Verfügung steht, entweder als einzelne therapeutische Mittel oder in einer Kombination therapeutischer Mittel verwendet werden. Sie können allein verabreicht werden, werden aber im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des gewählten Verabreichungswegs und pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt ist.
  • Für die Zwecke dieser Offenbarung ist ein warmblütiges Tier ein Mitglied des Tierreichs, das einen homöostatischen Mechanismus besitzt, und schließt Säugetiere und Vögel ein.
  • Die verabreichte Dosierung hängt vom Alter, Gesundheit und Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art einer eventuellen gleichzeitigen Behandlung, der Behandlungshäufigkeit und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt eine tägliche Dosis eines aktiven Verbindungsbestandteils etwa 1-500 Milligramm je Tag. Gewöhnlich sind 10 bis 100 Milligramm je Tag bei einer oder mehr Anwendungen zum Erhalten der gewünschten Ergebnisse ausreichend. Diese Dosierungen sind die wirksamen Mengen sowohl für die Behandlung von Bluthochdruck als auch zur Behandlung von Stauungsinsuffizienz, d.h. zum Erniedrigen des Blutdrucks und zum Ausgleichen der hämodynamischen Belastung des Herzens unter Entlasten der Stauung.
  • Der aktive Bestandteil kann in festen Dosierungsformen, wie etwa Kapseln, Tabletten und Pulver, oder in flüssigen Dosierungsformen, wie etwa Elixiere, Sirupe und Suspensionen, oral verabreicht werden. Er kann auch in sterilen flüssigen Dosierungsformen parenteral verabreicht werden.
  • Gelatinekapseln enthalten den aktiven Bestandteil und gepulverte Träger, wie etwa Lactose, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Ähnliche Verdünnungsmittel können zum Herstellen verpreßter Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte zur verzögerten Freisetzung hergestellt werden, um eine kontinuierliche Freisetzung des Arzneimittels über einen Zeitraum von Stunden zu liefern. Verpreßte Tabletten können zuckerüberzogen oder filmbeschichtet sein, um einen etwaigen unangenehmen Geschmack zu überdecken und die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen, oder zum selektiven Zerfall im Magen-Darm-Trakt magensaftresistent beschichtet sein.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Farbund Geschmacksstoffe zum Erhöhen der Annahme durch den Patienten enthalten.
  • Im allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glykole, wie etwa Propylenglykol oder Polyethylenglykole, geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des aktiven Bestandteils, geeignete Stabilisierungsmittel und nötigenfalls Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel wie etwa Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure, entweder allein oder kombiniert, sind geeignete Stabilisierungsmittel. Ferner werden Zitronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA verwendet. Außerdem können parenterale Lösungen Konservierungsmittel, wie etwa Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol enthalten.
  • Geeignete pharmazeutische Träger werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, einem Standardnachschlagewerk auf diesem Gebiet beschrieben.
  • Nützliche pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung können wie folgt veranschaulicht werden:
    • Kapseln
  • Eine große Zahl Einheitskapseln wird durch Füllen zweiteiliger Standardhartgelatinekapseln mit jeweils 100 Milligramm gepulvertem aktivem Bestandteil, 150 Milligramm Lactose, 50 Milligramm Cellulose und 6 Milligramm Magnesiumstearat hergestellt.
    • Weichgelatinekapseln
  • Ein Gemisch aus aktivem Bestandteil in einem Speiseöl, wie etwa Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl, wird hergestellt und mittels einer Verdrängerpumpe unter Bilden von Weichgelatinekapseln, die 100 Milligramm aktiven Bestandteil enthalten, in Gelatine eingespritzt. Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet.
    • Tabletten
  • Eine große Zahl Tabletten wird durch herkömmliche Verfahren so hergestellt, daß die Dosierungseinheit 100 Milligramm aktiver Bestandteil, 0,2 Milligramm kolloidales Siliziumdioxid, 5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 Milligramm mikrokristalline Cellulose, 11 Milligramm Stärke und 98,8 Milligramm Lactose beträgt. Geeignete Überzüge können zum Erhöhen des Wohlgeschmacks oder zur Verzögerung der Absorption aufgebracht werden.
    • Injektion
  • Eine zur Verabreichung durch Injektion geeignete parenterale Zusammensetzung wird durch Rühren von 1,5 Gew.-% aktivem Bestandteil in 10 Vol.-% Propylenglykol hergestellt. Die Lösung wird mit Wasser zur Injektion aufgefüllt und sterilisiert.
    • Suspension
  • Eine wäßrige Suspension wird so zur oralen Verabreichung hergestellt, daß jeweils 5 Milliliter 100 Milligramm fein verteilten aktiven Bestandteil, 100 Milligramm Natriumcarboxymethylcellulose, 5 Milligramm Natriumbenzoat, 1,0 Gramm Sorbitlösung U.S.P. und 0,025 Milliliter Vanillin enthalten.
  • Dieselben Dosierungsformen können im allgemeinen verwendet werden, wenn die Verbindungen dieser Erfindung schrittweise in Verbindung mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Wenn die Wirkstoffe in physikalischer Kombination verabreicht werden, sollten die Dosierungsform und der Verabreichungsweg für eine Verträglichkeit mit beiden Wirkstoffen ausgewählt werden. Geeignete Dosierungen, Dosierungsformen und Verabreichungswege werden in den folgenden Tabellen veranschaulicht. Beispiele von NSAID, die mit AII-Blockern dieser Erfindung kombiniert werden können: Dosis (mg) Wirkstoff Formulierung Weg Indomethacin Meclofenamat Ibuprofen Piroxicam Sulindac Azapropazon Mal täglich Tablette oral Beispiele von Diuretika, die mit AII-Blockern dieser Erfindung kombiniert werden können: Dosis (mg) Wirkstoff Formulierung Weg Benzothiadizide (z.B. Hydrochlorothiazid) Schleifendiuretika (z.B. Furosemid) täglich Tablette oral
  • Wenn die AII-Blocker mit einem NSAID verwendet werden, ist die Dosierung im allgemeinen dieselbe, wie wenn der AII-Blocker allein verwendet wird, d.h. 1-500 Milligramm je Tag, gewöhnlich 10 bis 100 Milligramm je Tag in einer oder mehr Anwendungen. Wenn der AII-Blocker mit Diuretika verwendet wird, kann die Anfangsdosis geringer sein, z.B. 1-100 Milligramm je Tag und bei aktiveren Verbindungen 1-10 Milligramm je Tag.
  • Es wird erwartet, daß die Verbindungen dieser Erfindung auch bei der Behandlung chronischen Nierenversagens wirksam sind.

Claims (58)

1. Blutdrucksenkende Verbindung der Formel
worin
R¹ 4-CO&sub2;H; 4-CO&sub2;R&sup9;; (1-Isomer)
R² H, Cl, Br, I, F, NO&sub2;, CN, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, CO&sub2;H, CO&sub2;R&sup9;, NHSO&sub2;CH&sub3;, NHSO&sub2;CF&sub3;, CONHOR¹², SO&sub2;NH&sub2;,
Phenyl oder Furyl ist,
R³ H, Cl, Br, I oder F, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
R&sup4; CN, NO&sub2; oder CO&sub2;R¹¹ ist,
R&sup5; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 4 Kohlenstoff ist,
R&sup6; Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder dieselben, durch F oder CO&sub2;R¹&sup4; substituierten Gruppen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkenyl oder Cycloalkylalkinyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch F oder CO&sub2;R¹&sup4; substituiertes (CH&sub2;)sZ(CH&sub2;)mR&sup5;, Benzyl oder im Phenylring durch 1 oder 2 Halogene, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiertes Benzyl ist,
R&sup7; Vinyl, Cycloalkylidenyl, Alkinyl mit 2-10 Kohlenstoffatomen, Phenylalkinyl, worin der Alkinylteil 2-6 Kohlenstoffatome darstellt, aus 2- und 3-Thienyl, 2- und 3-Furyl, 2-, 3- und 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- und 5-Pyrimidinyl, 3- und 4-Pyridazinyl, 2-, 4- und 5-Thiazolyl, 2-, 4- und 5- Selenazolyl und 2-, 4- und 5-Oxazolyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl ausgewähltes Heteroaryl, o-, m- oder p-Biphenylyl, o-, m- oder p-Phenoxyphenyl, 2-Oxazolinyl, 2-Thiazolinyl, substituiertes, vorstehend definiertes Phenylalkinyl, Heteroaryl, Biphenylyl oder Phenoxyphenyl, das durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, Alkoxy mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -COR¹&sup6;, -CH&sub2;OR¹&sup7;, -NHCOR¹&sup7;, -CONR¹&sup8;R¹&sup9;, S(O)rR¹&sup7; und SO&sub2;NR¹&sup8;R¹&sup9; ausgewählt sind, vorstehend definiertes Pyrrolyl, Pyrazolyl oder Imidazolyl, das am Ringstickstoff durch Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, oder substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, das durch eine substituierte oder unsubstituierte, vorstehend definierte Heteroaryl-, Biphenylyl- oder Phenoxyphenylgruppe, -S(O)r-Heteroaryl, -S-(O)r-Biphenylyl, -S(O)r-Phenoxyphenyl, -S-Tetrazol, -S(O)rR¹&sup7;, -NR¹&sup8;R¹&sup9;, -NR¹&sup8;- Heteroaryl, -NR¹&sup8;-Phenyl, -NR¹&sup8;-Biphenylyl, -NR¹&sup8;-Phenoxyphenyl, -N-Phthalimido, -NH-SO&sub2;-Phenoxyphenyl, -NH-SO&sub2;-Heteroaryl, -NH-SO&sub2;-Biphenylyl, -NH-SO&sub2;-R¹&sup7; und -S-(C=O)-R¹&sup7;, -N-Imidazolyl, N-1,2,3-Triazolyl, N-1,2,4-Triazolyl substituiert ist, worin Heteroaryl ein im Umfang von R&sup7; definierter Heterocyclus ist und worin die Phenylgruppe in R¹&sup7; von -S-(O)rR¹&sup7;, N-Imidazolyl, N-1,2,3-Triazolyl und N-1,2,4- Triazolyl durch einen oder zwei vorstehend für Heteroaryl beschriebene Substituenten substituiert sein können,
R¹&sup0; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Perfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-Adamantyl, 1-Naphthyl, 1-(1- Naphthyl)ethyl oder (CH&sub2;)pC&sub6;H&sub5; ist,
R¹¹ H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist,
R¹² H, Methyl oder Benzyl ist,
R¹³ -CO&sub2;H, -CO&sub2;R&sup9;, -CH&sub2;CO&sub2;H, -CH&sub2;CO&sub2;R&sup9; oder
ist,
R¹&sup4; H, Alkyl oder Perfluoralkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist,
R¹&sup5; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenacyl ist,
R¹&sup6;, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, (CH&sub2;)pC&sub6;H&sub5;, OR¹&sup7; oder NR¹³R¹&sup9; ist,
R¹&sup7; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist,
R¹&sup8; und R¹&sup9; unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, α-Methylbenzyl sind oder mit dem Stickstoffatom zusammengenommen einen Ring der Formel
bilden,
Q NR²&sup0;, O oder CH&sub2; ist,
R²&sup0; H, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist,
R²¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NR²²R²³ oder
R²² und R²³ unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder zusammengenommen (CH&sub2;)u sind, worin u 3-6 ist,
R²&sup4; H, CH&sub3; oder -C&sub6;H&sub5; ist,
R²&sup5; NR²&sup7;R²&sup8;, OR²&sup8;, NHCONH&sub2;, NHCSNH&sub2;,
ist,
R²&sup6; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Allyl ist,
R²&sup7; und R²&sup8; unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl sind,
R²&sup9; und R³&sup0; unabhängig Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen -(CH&sub2;)q- sind,
R³¹ H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -CH&sub2;CH=CH&sub2; oder -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;R³² ist,
R³² H, NO&sub2;, NH&sub2;, OH oder OCH&sub3; ist,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung, -CO-, -CH&sub2;-, -O-, -S-,
Y O oder S ist,
Z O, NR¹¹ oder S ist,
m 1 bis 5 ist,
n 1 bis 10 ist,
p 0 bis 3 ist,
q 2 bis 3 ist,
r 0 bis 2 ist,
s 0 bis 5 ist,
t 0 oder 1 ist,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, vorausgesetzt, daß
(1) sich die Gruppe R¹ nicht in ortho-Stellung befindet,
(2) wenn R¹
ist, X eine Einfachbindung ist und R¹³ CO&sub2;H oder
ist, R¹³ sich dann in ortho- oder meta- Stellung befinden muß, oder wenn R¹ und X wie vorstehend sind und R¹³ NHSO&sub2;CF&sub3; oder NHSO&sub2;CH&sub3; ist, R¹³ ortho sein muß,
(3) wenn R¹
ist und X etwas anderes als eine Einfachbindung ist, R¹³ dann ortho sein muß, außer wenn X = NR²³CO und R¹³ NHSO&sub2;CF&sub3; oder NHSO&sub2;CH&sub3; ist, R¹³ dann ortho oder meta sein muß,
(4) wenn R¹ 4-CO&sub2;H oder ein Salz davon ist, R&sup6; nicht S-Alkyl sein kann,
(5) wenn R¹ 4-CO&sub2;H oder ein Salz davon ist, der Substituent in der 4-Stellung des Imidazols nicht CH&sub2;OH, CH&sub2;COOCH&sub3; oder CH&sub2;CO&sub2;H sein kann,
(6) wenn R¹
ist, R&sup6; nicht Methoxybenzyl ist,
(7) die Gruppe R&sup6; nicht - HCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; oder CH&sub2;OH ist.
2. Verbindung von Anspruch 1 mit der Formel
worin
ist,
R&sup6; Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl ist, das am Phenylring mit bis zu zwei Gruppen substituiert ist, die aus Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Nitro ausgewählt sind, Tetrazolyl
ist,
R¹³ -CO&sub2;H, -CO&sub2;R&sup9;, NHSO&sub2;CF&sub3;, SO&sub3;H oder
ist,
R¹&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, OR¹&sup7; oder NR¹&sup8;R¹&sup9; ist,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung, -CO-,
ist,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
3. Verbindung von Anspruch 2, worin
R² H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
R&sup6; Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist,
R&sup7; Heteroaryl ist, das aus 2- und 3-Thienyl, 2- und 3-Furyl, 2-, 3- und 4-Pyridyl oder p-Biphenylyl
ausgewählt ist,
R¹&sup0; CF&sub3;, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist,
R¹¹ H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
R¹³ CO&sub2;H, CO&sub2;CH&sub2;OCOC(CH&sub3;)&sub3;, NHSO&sub2;CF&sub3; oder
ist,
R¹&sup4; H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
R¹&sup5; H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
R¹&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, OR¹&sup7; oder
m 1 bis 5 ist,
X = Einfachbindung, -O-, -CO-, -NHCO- oder -OCH&sub2;-, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
4. Verbindung von Anspruch 3, worin R¹
ist und X eine Einfachbindung ist oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz derselben.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung eines der Ansprüche 1 bis 4.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung von Anspruch 5, die zusätzlich einen diuretischen oder einen nicht-steroidalen, entzündungshemmenden Wirkstoff enthält.
7. Verwendung einer Verbindung eines der Ansprüche 1 bis 4 zum Herstellen eines Arzneimittels zum Verhüten von Nierenversagen in einem warmblütigen Tier, das aus der Verabreichung eines nicht-steroidalen, entzündungshemmenden Wirkstoffs (NSAID) folgt.
8. Verwendung einer Verbindung eines der Ansprüche 1 bis 4 zum Herstellen eines Arzneimittels zum Behandeln von Bluthochdruck in einem warmblütigen Tier.
9. Verwendung von Anspruch 8, wobei das Arzneimittel weiter ein Diuretikum umfaßt.
10. Verwendung einer Verbindung eines der Ansprüche 1 bis 4 zum Herstellen eines Arzneimittels zum Behandeln von Stauungsinsuffizienz in einem warmblütigen Tier.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Anspruch 1, worin r 1 ist, welches das Zusammenbringen eines Imidazolderivats der Formel 1 mit einem Benzylderivat der Formel 2 in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base über etwa 1 bis etwa 10 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Bilden eines Benzylimidazols der Formel 3:
worin R¹, R², R³, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; jeweils unter den Reaktionsbedingungen stabil sind und eine in Anspruch 1 definierte Gruppe oder ein Zwischenprodukt oder eine geschützte Form davon sind, welche in eine derartige Gruppe umgewandelt werden kann und worin X¹ Halogen, p-Toluolsulfonyloxy oder Methylsulfonyloxy ist, und danach nötigenfalls das Umwandeln des Zwischenprodukts oder der geschützten Form der in Anspruch 1 definierten Gruppen R in Gruppen R umfaßt.
12. Verfahren von Anspruch 11, wobei Verbindung 1 und 2 in Anwesenheit einer Base, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Metallhydrid (MH), einem Metallalkoxid (MOR), Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin und Pyridin besteht, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel zusammengebracht werden oder, wenn die Base MOR ist, das Lösungsmittel ein Alkohol, ROH, sein kann, worin M Lithium, Natrium oder Kalium ist und R Methyl, Ethyl oder t-Butyl ist.
13. Verfahren von Anspruch 11, wobei ein Zweiphasen-Lösungsmittelsystem, eines eine organische Phase wie etwa Methylenchlorid und das andere eine wäßrige Phase, in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators wie etwa Tricaprylmethylammonium chlorid verwendet wird.
14. Verfahren von Anspruch 12, wobei R¹
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung, -CO-, -O-, -S- oder -NH- ist,
R² und R³ jeweils unabhängig H, Cl, Br, I, CO&sub2;R¹&sup4;, F, NO&sub2;, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Furyl sind,
R&sup6; und R&sup7; wie in Anspruch 1 definiert sind,
R&sup8; (CH&sub2;)=OR¹¹, (CH&sub2;)nSR¹&sup5; oder -(CH&sub2;)nCN ist,
R¹¹ wie in Anspruch 1 ist,
R¹³ CO&sub2;R¹&sup4;, CN, NO&sub2;, Trialkylzinntetrazol oder Trityltetrazol ist und
R¹&sup4; und R¹&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind.
15. Verfahren von Anspruch 14, wobei R¹³ -CO&sub2;R¹&sup4; ist und das Produkt der Formel 3 1-24 Stunden mit einem Alkali in einem wäßrig- alkoholischen Lösungsmittel oder mit CF&sub3;CO&sub2;H bei einer Temperatur im Bereich von 20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zusammengebracht wird, gefolgt von der Einstellung des pH des Gemisches auf einen Wert im Bereich von 3 bis 7 unter Überführen des Produkts in das entsprechende Produkt, worin R¹³ -CO&sub2;H ist.
16. Verfahren von Anspruch 15, wobei wenigstens eines von R², R³ oder R¹³ in Formel 1 -CO&sub2;R¹&sup4; ist und in -CO&sub2;H überführt wird.
17. Verfahren von Anspruch 15, wobei R¹&sup4; t-Butyl ist und die Reaktion in CF&sub3;CO&sub2;H ausgeführt wird.
18. Verfahren von Anspruch 14, wobei R¹³ -CN ist und das Produkt der Formel 3 mit (i) einer starken Säure 2-96 Stunden bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder (ii) einem starken Alkali in einem Alkohollösungsmittel 2-96 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 20 ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, gefolgt von der Einstellung des pH auf 3-7, oder (iii) Schwefelsäure gefolgt von Säure oder Alkali unter Überführen des Produkts in die entsprechende Verbindung, worin R¹³ -CO&sub2;H ist, zusammengebracht wird.
19. Verbindung von Anspruch 18, wobei wenigstens eines von R², R³ oder R¹³ -CO&sub2;R¹&sup4; ist, und in -CO&sub2;H überführt wird.
20. Verfahren von Anspruch 18, wobei R&sup8; -(CH&sub2;)nCN ist und in (CH&sub2;)nCO&sub2;H überführt wird oder -(CH&sub2;)nOR¹¹ ist und in (CH&sub2;)nOH überführt wird, wenn R¹³ in -CO&sub2;H überführt wird.
21. Verfahren von Anspruch 14, wobei R¹³ -CN ist, und das Produkt der Formel 3 mit einem Gemisch äquimolarer Mengen Natriumazid und Ammoniumchlorid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 30ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels 1 Stunde bis 10 Tage unter Überführen des Produkts in die entsprechende Verbindung, worin R¹³ 5-Tetrazolyl ist, zusammengebracht wird.
22. Verfahren von Anspruch 21, wobei R&sup8; -(CH&sub2;)mCN ist und in -(CH&sub2;)m-Tetrazolyl überführt wird, wenn R¹³ in 5-Tetrazolyl überführt wird.
23. Verfahren von Anspruch 14, wobei R¹³ -CN ist, und das Produkt der Formel 3 mit Trialkylzinnazid oder Triarylzinnazid umgesetzt wird, gefolgt von saurer oder basischer Hydrolyse unter Überführen des Produkts in die entsprechende Verbindung, worin R¹³ 5-Tetrazolyl ist.
24. Verfahren von Anspruch 14, wobei R¹³ -CN ist und das Produkt der Formel 3 mit Trialkylzinnazid oder Triarylzinnazid unter Herstellen einer Verbindung der Formel 3 umgesetzt wird, worin R¹³ Trialkyl- oder Triarylstannyltetrazol-5-yl ist, letztere Verbindung mit Triphenylmethylchlorid unter Erzeugen einer Verbindung der Formel 3, worin R¹³ Triphenylmethyltetrazol-5-yl ist, umgesetzt wird und letztere Verbindung unter Erzeugen einer Verbindung der Formel 3, worin R¹³ 5-Tetrazolyl ist, hydrolysiert wird.
25. Verfahren von Anspruch 23, worin R&sup8; -(CH&sub2;)nCN ist und in -(CH&sub2;)m-Tetrazolyl überführt wird, wenn R¹³ in 5-Tetrazolyl überführt wird.
26. Verfahren von Anspruch 14, wobei R¹³ -NO&sub2; ist und das Produkt der Formel 3 mit einem Reduktionsmittel unter Bilden eines zweiten Zwischenprodukts der Formel 3, in der R¹³ NH&sub2; ist, zusammengebracht wird und letztere mit einem Sulfonsäureanhydrid (CH&sub3;SO&sub2;)&sub2;O oder (CF&sub3;SO&sub2;)&sub2;O oder -chlorid CH&sub3;SO&sub2;Cl oder CF&sub3;SO&sub2;Cl in einem Lösungsmittel unter Herstellen einer Verbindung zusammengebracht wird, in welcher R¹³ -NHSO&sub2;CH&sub3; oder -NHSO&sub2;CF&sub3; ist.
27. Verfahren von Anspruch 26, wobei wenigstens eines von R², R³ oder R¹³ -NO&sub2; ist und in -NHSO&sub2;CH&sub3; oder-NHSO&sub2;CF&sub3; überführt wird.
28. Verfahren von Anspruch 15 oder 18, wobei die Verbindung der Formel 3 mit R¹³ = CO&sub2;H unter Liefern einer Verbindung, in der R¹³ CONHOR¹² ist, entweder
(a) mit etwa 1-4 Äquivalenten Thionylchlorid in überschüssigem Thionylchlorid oder einem weiteren Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels über einen Zeitraum von 5 Minuten bis 2 Stunden unter Bilden eines Zwischenproduktes der Formel 3, worin R¹³ COCl ist, zusammengebracht wird und letzteres 2-18 Stunden bei einer Wemperatur im Bereich von 25-80ºC mit 2-10 Äquivalenten eines Hydroxylaminderivates H&sub2;NOR¹² in überschüssigem Hydroxylaminderivat H&sub2;NOR¹² oder einem anderen Lösungsmittel zusammengebracht wird, oder
(b) mit dem Hydroxylaminderivat H&sub2;NOR¹², Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0-30ºC 1-24 Stunden zusammengebracht wird.
29. Verfahren von Anspruch 11, wobei R¹
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung, -CO-, -O-, -S- oder -NH- ist,
R², R³, R&sup6; und R&sup7; wie in Anspruch 1 definiert sind und
R&sup8; (CH&sub2;)NOR¹¹, (CH&sub2;)nOCOR¹&sup4;, (CH&sub2;)NCH(OH)R¹&sup6;, (CH&sub2;)NCOR¹&sup6;(CH&sub2;)nCl, (CH&sub2;)NCN, CHO ist.
30. Verfahren von Anspruch 29, wobei R&sup8; (CH&sub2;)NOH ist und das Produkt der Formel 3 mit einem Alkohol R¹¹OH in wasserfreiem Zustand in Anwesenheit einer starken Säure oder einer Lewissäure zusainmengebracht wird, gefolgt von der Verseifung irgendwelcher Gruppen CO&sub2;R¹&sup4;, die im Zwischenprodukt gleichzeitig gebildet werden oder zugegen sind, unter Bilden der entsprechenden Verbindung der Formel 3, worin R&sup8; (CH&sub2;)nOR¹¹ ist und R¹¹ nicht H ist.
31. Verfahren von Anspruch 29, wobei R&sup8; (CH&sub2;)nOR¹¹ ist und R¹¹ nicht H ist und das Produkt der Formel 3 mit einem wäßrigen sauren Medium bei einer Temperatur im Bereich von 25ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels über einen Zeitraum von 0,5-24 Stunden unter Bilden der entsprechenden Verbindung der Formel 3, worin R³ (CH&sub2;)nOH ist, zusammengebracht wird.
32. Verfahren von Anspruch 29, wobei R&sup8; (CH&sub2;)nOH ist und das Produkt der Formel 3 mit
(a) einem Carbonsäureanhydrid (R¹&sup4;CO)&sub2;O oder -chlorid R¹&sup4;COCl 0,5-24 Stunden in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder
(b) eine Carbonsäure R¹&sup4;CO&sub2;H unter wasserfreien Bedingungen in Anwesenheit einer starken Säure oder Lewissäure 0,5 bis 24 Stunden bei 0º-100ºC unter Bilden der entsprechenden Verbindung, in der R&sup8; (CH&sub2;)nOCOR¹&sup4; ist, zusammengebracht wird.
33. Verfahren von Anspruch 29, wobei R&sup8; (CH&sub2;)nOCOR¹&sup4; ist und das Produkt der Formel 3 mit wäßriger Säure oder Alkali unter Bilden der entsprechenden Verbindung, worin R&sup8; (CH&sub2;)nOH ist, zusammengebracht wird.
34. Verfahren von Anspruch 29, wobei R&sup8; (CH&sub2;)nOH ist und das Produkt der Formel 3 mit einem Oxidationsmittel 1-200 Stunden bei einer Temperatur von 25-45ºC unter Herstellen einer entsprechenden Verbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in welcher R&sup8; (CH&sub2;)n-1COR¹&sup6; ist und R¹&sup6; H ist.
35. Verfahren von Anspruch 29, wobei R&sup8; (CH&sub2;)nCOR¹&sup6; ist und R¹&sup6; H ist und das Produkt der Formel 3 mit einer metallorganischen Verbindung R¹&sup6;P, in der P MgBr oder Li ist, 0,5-24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von -78 ºC bis 100ºC unter Bilden einer Verbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in welcher R&sup8; (CH&sub2;)nCH(OH)R¹&sup6; ist und R¹&sup6; nicht H ist.
36. Verfahren von Anspruch 29, wobei R&sup8; (CH&sub2;)nCH(OH)R¹&sup6; ist und R¹&sup6; nicht H ist und das Produkt der Formel 3 mit einem Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel unter Bilden einer entsprechenden Verbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in welcher R&sup8; (CH&sub2;)nOR¹&sup6; ist und R¹&sup6; nicht H ist.
37. Verfahren von Anspruch 29, wobei R³ (CH&sub2;)nCOR¹&sup6; ist und R¹&sup6; H ist und die Verbindung der Formel 3 mit einem Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel unter Bilden einer entsprechenden Verbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in welcher R&sup8; (CH&sub2;)nCOR¹&sup6; ist und R¹&sup6; OH ist.
38. Verfahren von Anspruch 29, wobei R&sup8; (CH&sub2;)nCOR¹&sup6; ist und R¹&sup6; OH ist und die Verbindung der Formel 3 mit Thionylchlorid im Überschuß oder einem weiteren Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels 5 Minuten bis 24 Stunden unter Bilden einer entsprechenden Verbindung der Formel 3' in der R³ (CH&sub2;)nCOCl ist, zusammengebracht wird, gefolgt vom Zusammenbringen der letzteren mit einem Amin NHR¹&sup8;R¹&sup9; im Überschuß oder in einem Lösungsmittel 5 Minuten bis 24 Stunden bei Temperaturen im Bereich von 0ºC und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Bilden einer entsprechenden Verbindung der Formel 3, in der R&sup8; (CH&sub2;)nCONR¹&sup8;R¹&sup9; ist.
39. Verfahren von Anspruch 29, wobei R&sup8; (CH&sub2;)nOR¹¹ ist und R¹¹ H ist und das Produkt der Formel 3 mit Thionylchlorid im Überschuß oder in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels 0,5-24 Stunden unter Bilden einer Zwischenproduktverbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in der R&sup8; (CH&sub2;)nCl ist.
40. Verfahren von Anspruch 39, wobei die Verbindung der Formel 3, in der R³ (CH&sub2;)nCl ist, mit dem Natrium- oder Kaliumsalz eines Mercaptans R¹&sup5;SH 1-24 Stunden in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25-100ºC unter Bilden einer Verbindung der Formel zusammengebracht wird, in welcher R&sup8; (CH&sub2;)nSR¹&sup5; ist.
41. Verfahren von Anspruch 29, wobei die Verbindung der Formel 3, in der R&sup8; (CH&sub2;)nCl ist, mit einem Alkalimetallcyanid 1-24 Stunden in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 20-100ºC unter Bilden einer Verbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in welcher R&sup8; (CH&sub2;)nCN ist und die letztere Verbindung zu der entsprechenden Verbindung der Formel 3 hydrolysiert wird, in der R&sup8; (CH&sub2;)nCOR¹&sup6; ist und R¹&sup6; OH ist.
42. Verfahren von Anspruch 29, wobei die Verbindung der Formel 3, in der R&sup8;(CH&sub2;)n-1Cl ist, mit dem Natrium- oder Kaliumsalz eines Malonsäuredialkylesters 0,5-24 Stunden in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 20-100ºC unter Bilden einer Verbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in welcher R&sup8; (CH&sub2;)n-1CH(CO&sub2;Alkyl)&sub2; ist, gefolgt von der Verseifung der letzteren mit wäßrigem Alkali bei einer Temperatur im Bereich von 25ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, gefolgt vom Ansäuern mit Mineralsäure unter Bilden einer Verbindung der Formel 3, in der R&sup8; (CH&sub2;)n-1CH(CO&sub2;H)&sub2; ist, gefolgt vom Erhitzen der letzteren auf 120 ºC oder in verdünnter Mineralsäure bei Rückflußtemperatur unter Bilden eines Produkts der Formel 3, in der R&sup8; (CH&sub2;)nCOR¹&sup6; ist und R¹&sup6; OH ist.
43. Verfahren von Anspruch 29, wobei R&sup8; -CHO ist und die Verbindung der Formel 3 mit einem Methylenphosphoran (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P=CH(CH&sub2;)sCHR¹&sup4;OR¹&sup5; oder (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P=CH(CH&sub2;)sCOR¹&sup6; 1-24 Stunden in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 25ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Bilden einer Verbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in welcher R&sup8; CH=CH(CH&sub2;)sCHR¹&sup4;OR¹&sup5; oder -CH=CH(CH&sub2;)sCOR¹&sup6; ist, außer wenn R¹&sup5; H ist und R¹&sup6; OH ist, und gegebenenfalls anschließend 0,5-24 Stunden Zusammenbringen der Verbindung der Formel 3, in der R&sup8; -CH=CH(CH&sub2;)sCOR¹&sup6; ist, mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0-25ºC unter Bilden eines Produkts der Formel 3, in der R&sup8; -CH=CH(CH&sub2;)sCHR¹&sup4;OH ist.
44. Verfahren von Anspruch 29, wobei R&sup8; (CH&sub2;)nOH ist und die Verbindung der Formel 3 mit einem Isocyanat der Formel R¹&sup0;NCO in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 25ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels über einen Zeitraum von 5 Minuten bis 24 Stunden unter Bilden einer Verbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in welcher R&sup8; (CH&sub2;)nOCONHR¹&sup0; ist.
45. Verfahren von Anspruch 29, wobei die Verbindung in der R&sup8; (CH&sub2;)nCl ist, mit einem Amin R¹¹NH&sub2; in überschüssigem Amin oder einem weiteren Lösungsmittel über einen Zeitraum von 1-24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Bilden eines Zwischenprodukts der Formel 3 zusammengebracht wird, in welcher R&sup8; (CH&sub2;)nNHR¹¹ ist.
46. Verfahren von Anspruch 29, wobei R&sup8; (CH&sub2;)nCl ist und die Verbindung der Formel 3 mit einem Alkalimetallazid in einem aprotischen Lösungsmittel 1-24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 25-80ºC unter Bilden einer Verbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in welcher R&sup8; (CH&sub2;)nN&sub3; ist und die letztere mit einem Reduktionsmittel unter Bilden eines Zwischenprodukts der Formel 3 zusammengebracht wird, in welcher R³ (CH&sub2;)nNH&sub2; ist.
47. Verfahren von Anspruch 45 oder 46, wobei R&sup8; (CH&sub2;)nNHR¹¹ oder (CH&sub2;)nNH&sub2; ist und die Verbindung der Formel 3 mit einem Chlorameisensäureester der Formel R¹&sup0;OCOCl oder einem Sulfonylderivat der Formel R¹&sup0;SO&sub2;Cl oder (R¹&sup0;SO&sub2;)&sub2;O in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base 5 Minuten bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Bilden einer Verbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in welcher R&sup8; -(CH&sub2;)nNR¹¹CO&sub2;R¹&sup0; oder -(CH&sub2;)nNR¹¹SO&sub2;R¹&sup0; ist.
48. Verfahren von Anspruch 45 oder 46, wobei die Verbindung der Formel 3 mit R&sup8; gleich (CH&sub2;)nNHR¹¹ oder (CH&sub2;)nNH&sub2; mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat R¹&sup0;NCY 5 Minuten bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 25ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Bilden einer Verbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in welcher R³ -(CH&sub2;)nNR¹¹CYNHR¹&sup0; ist.
49. Verfahren von Anspruch 11, wobei R¹ NO&sub2; ist und R², R³, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; wie in Anspruch 34 definiert sind, wobei die Verbindung der Formel 3, in welcher R¹ NO&sub2; ist, mittels Eisen und Essigsäure, Zinn(II)-chlorid oder Wasserstoff und Palladium zu einer Verbindung der Formel 3 reduziert wird, worin R¹ NH&sub2; ist und letztere mit einem entsprechenden Säureanhydrid wie etwa Phthalanhydrid oder einem substituierten Phthalanhydrid in einem Lösungsmittel oder mit einem entsprechenden Säurechlorid wie etwa einem substituierten Anthranilsäurechlorid in Anwesenheit wäßrigen Alkalis oder einer Base oder mit einer entsprechend substituierten Phthal- oder Anthranilsäure in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid unter Herstellen einer Verbindung der Formel 3 umgesetzt wird, in welcher R¹
und X NHCO ist.
50. Verfahren von Anspruch 11, wobei R¹ OCH&sub2;C&sub6;H&sub5; ist, R² und R³ H sind und R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; wie in Anspruch 11 definiert sind und die sich daraus ergebende Verbindung der Formel 3 mit R¹ gleich OCH&sub2;C&sub6;H&sub5; über einen Zeitraum von 0,2-1 Stunde mit Trifluoressigsäure bei Rückflußtemperatur oder mit Wasserstoff und Palladium unter Bilden der entsprechenden Verbindung der Formel 3 umgesetzt wird, in welcher R¹ OH ist und letztere mit einer Base bei 25ºC und einem geeigneten Benzylhalogenid der Formel
unter Herstellen der entsprechenden Verbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, worin R¹
und X -OCH&sub2;- ist.
51. Verfahren von Anspruch 11, wobei R&sup8; -CHO ist, wobei das Benzylderivat der Formel 2 an dem Imidazolderivat der Formel 1 vorzugsweise an das dem Kohlenstoffatom des Imidazolrings, an das R&sup8; gebunden ist, benachbarte Stickstoffatom gebunden ist.
52. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Anspruch 1, worin r 0 ist, welches das Zusammenbringen eines Imidazolderivats der Formel 1 oder seines Metallsalzes mit 4-Fluor-1-nitrobenzol 1-10 Tage in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base, falls das freie Imidazol verwendet wird, bei einer Temperatur von 25-150ºC unter Bilden eines N-Phenylimidazols umfaßt, gefolgt vom Aufbauen zu Verbindungen, worin X=NHCO, durch das in Anspruch 49 beschriebene Verfahren.
53. Verfahren von Anspruch 29, wobei R&sup8; CHO ist und X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung ist und das Produkt der Formel 3 mit einem metallorganischen Reagenz wie etwa R¹¹MgBr oder R¹¹Li in Anwesenheit eines wasserfreien Lösungsmittels ohne Hydroxylgruppen wie etwa Ether, THF oder Dimethoxyethan bei -78 bis 25ºC, gefolgt von wäßriger Aufarbeitung, gefolgt von der sauren Hydrolyse irgendwelcher Gruppen CO&sub2;R¹&sup4;, worin R¹&sup4; t-Butyl ist, oder der Hydrolyse irgendwelcher tritylgeschützter Tetrazolgruppen unter Bilden der entsprechenden Verbindung der Formel 3, worin R&sup8;
ist, worin R¹¹ ≠ H.
54. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, worin R&sup7; = in Anspruch 1 definiertes substituiertes oder unsubstituiertes Biphenylyl, Phenoxyphenyl oder Heteroaryl, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenimidazol 237 mit einem Arylmetallderivat ArM, worin M = ZnBr, Me&sub3;Sn oder B(OH)&sub2;, in Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators wie etwa Palladium, Platin, Nickel oder Zirkonium unter Bilden eines Arylimidazols 238 gekuppelt wird:
worin R¹, R², R³, R&sup6;, R&sup8; und r die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, X Br oder I ist, M ZnBr, Me&sub3;Sn, B(OH)&sub2; ist und Ar für R&sup7; in Anspruch 1 definiertes substituiertes oder unsubstituiertes Biphenylyl, Phenoxyphenylmethyl oder Heteroaryl ist.
55. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, worin R&sup7; = in Anspruch 1 definiertes substituiertes oder unsubstituiertes Biphenylylmethyl, Phenoxyphenylmethyl oder Heteroarylmethyl, dadurch gekennzeichnet, daß ein Halogenimidazol 237 mit einem Arylmethylmetallderivat ArCH&sub2;M' in Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators unter Bilden eines Arylmethylimidazols 240 gekuppelt wird:
worin R¹, R², R³, R&sup6;, R&sup8; und r die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, X Br oder I ist, M' ZnBr ist und Ar für R&sup7; in Anspruch 1 definiertes substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, Biphenylmethyl, Phenoxyphenylmethyl ist.
56. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, worin R&sup7; = Vinyl, Alkinyl, substituiertes Alkenyl oder substituiertes Alkinyl, dadurch gekennzeichnet, daß ein Halogenimidazol 237 mit einem 1-Alkenylmetall- oder einem 1-Alkinylmetallderivat (AM) oder einem 1-Alken oder einem 1-Alkin (AH) in Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators unter Bilden eines 1-Alkenyl- oder 1-Alkinylimidazols 241 gekuppelt wird:
worin R¹, R²' R³, R&sup6;, R&sup8; und r die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, X Br oder I ist, M ein Metall ist, A Vinyl, CH=CH(CH&sub2;)xAr, C C(CH&sub2;)yCH&sub3;, C C(CH&sub2;)zPh' oder C C(CH&sub2;)xAr ist, Ph' Phenyl oder substituiertes Phenyl ist und Ar in Anspruch 1 definiertes substituiertes oder unsubstituiertes Biphenylyl, Phenoxyphenyl oder Heteroaryl ist, x = 0-8, y = 0-7 und z = 0-4.
57. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, worin R&sup7; = Vinyl oder substituiertes Alkenyl, dadurch gekennzeichnet, daß der Imidazolaldehyd 253 mit Methylentriphenylphosphoran oder einem substituierten Methylentriphenylphosphoran unter Bilden eines Vinylimidazols oder eines substituierten Alkenylimidazols 254 umgesetzt wird: oder Vinyl oder Cycloalkylidenyl
worin R¹, R², R³, R&sup6;, R&sup8; und r die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Ar in Anspruch 1 definiertes substituiertes oder unsubstituiertes Biphenylyl, Phenoxyphenyl oder Heteroaryl ist und u + v = 0 bis 8.
58. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R&sup7; -S(O)r-Heteroaryl, -S-(O)r-Biphenylyl, -S(O)r-Phenoxyphenyl, -S-Tetrazol, -S(O)rR¹&sup7;, -NR¹&sup8;R¹&sup9;, -NR¹&sup8;-Heteroaryl, -NR¹&sup8;-Phenyl, -NR¹&sup8;-Biphenylyl, -NR¹&sup8;-Phenoxyphenyl, -N-Phthalimido, -NH-SO&sub2;-Phenoxyphenyl, -NH-SO&sub2;-Heteroaryl, -NH-SO&sub2;-Biphenylyl, -NH-SO&sub2;-R¹&sup7; und -S-(C=O)-R¹&sup7;, N-Imidazolyl, N-1,2,3-Triazolyl und N-1,2,4-Triazolyl ist, wobei Heteroaryl wie in Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß mit einer elektronenziehenden Gruppe E substituierte imidazolhaltige Verbindungen 255 mit Nukleophilen in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umgesetzt werden, was eine aromatische Substitutionsreaktion zur Folge hat, wodurch die Abgangsgruppe X durch ein Nukleophil Nu wie etwa Schwefel oder Stickstoff unter Erzeugen von Verbindungen der Struktur 256 substituiert wird: Nukleophil "Nu" Lösungsmittel
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
DE122010000024I1 (de) * 1990-02-19 2010-07-08 Novartis Ag Acylverbindungen
JPH05509086A (ja) * 1990-06-22 1993-12-16 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー イミダゾールアンジオテンシン―２受容体拮抗薬による慢性腎不全の治療
US5137902A (en) * 1990-07-13 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
AT395853B (de) * 1991-01-31 1993-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
FR2672892B1 (fr) * 1991-02-20 1994-01-14 Synthelabo Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
GB9110636D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5210211A (en) * 1991-06-21 1993-05-11 Warner-Lambert Company 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotension ii antagonist activity
DE4132631A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132633A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
PT573218E (pt) * 1992-06-02 2001-06-29 Sankyo Co 4-carbonilimidazoles como antagonistas de angiotensina ii e sua utilizacao terapeutica
GB9213934D0 (en) * 1992-06-30 1992-08-12 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
IT1255802B (it) * 1992-08-07 1995-11-16 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolici ad attivita' a ii antagonista
RU2109736C1 (ru) * 1992-12-17 1998-04-27 Санкио Компани Лимитед Производные бифенила и способ их получения
US5721263A (en) 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
IT1273790B (it) * 1994-02-18 1997-07-10 Guidotti & C Spa Labor Derivati eterociclici diazotati aventi attivita' aii antagonista
DK0795326T3 (da) * 1994-03-16 2001-11-26 Sankyo Co Okulærtensionssænkende middel
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
BR9908474A (pt) 1998-03-04 2000-12-05 Takeda Chemical Industries Ltd Preparação de liberação prolongada, processo para a produção de uma preparação de liberação prolongada, e, composição farmacêutica
AR023171A1 (es) 1999-03-26 2002-09-04 Cocensys Inc Pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles, y pirroles sustituidos por arilo, y el uso de los mismos.
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
EP3222619A1 (de) 1999-04-15 2017-09-27 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Cyclische proteintyrosinkinase-inhibitoren
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
GB0011089D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (11)
NZ525917A (en) 2000-12-04 2005-11-25 F Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists and their use in treating mGLuR5 receptor mediated disorders
JP4267920B2 (ja) 2001-01-26 2009-05-27 中外製薬株式会社 代謝調節剤として有用なマロニル−ＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤
CA2735267C (en) 2001-01-26 2013-05-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
ES2284817T3 (es) 2001-01-26 2007-11-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Procedimientos para el tratamiento de enfermedades con inhibidores de la malonil coa descarboxilasa.
WO2002066035A2 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
CA2471311A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Pharmacia Corporation Aromatic thioether liver x-receptor modulators
MXPA04011691A (es) 2002-05-24 2005-09-12 Pharmacia Corp Moduladores del receptor x anilino hepaticos.
US6822120B2 (en) 2002-05-24 2004-11-23 Pharmacia Corporation Sulfone liver X-receptor modulators
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
RU2374240C2 (ru) * 2003-07-31 2009-11-27 Никокс С.А. Нитрооксипроизводные лозартана, валсартана, кандесартана, телмисартана, эпросартана и олмесартана в качестве блокаторов рецепторов ангиотензина ii для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
DE602004014937D1 (de) 2003-08-01 2008-08-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Piperidin-verbindungen als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
EP1658071B1 (de) 2003-08-01 2008-09-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azol-verbindungen auf cyanoguanidin-basis als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
CA2533763C (en) 2003-08-01 2012-11-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoamide compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
US7696365B2 (en) 2003-08-01 2010-04-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors
US7452909B2 (en) * 2003-09-04 2008-11-18 Hoffman-La Roche Inc. Imidazole derivatives
HRP20080363T3 (hr) 2004-06-01 2008-09-30 F. Hoffmann - La Roche Ag Piridin-4-il-etinil-imidazoli i pirazoli kao antagonisti mglu5 receptora
KR20070055563A (ko) 2004-08-23 2007-05-30 와이어쓰 혈전증 및 심혈관 질병의 치료에 유용한 플라스미노겐활성화제 억제제 타입-1(ｐａｉ-1)의 조절제로서의옥사졸로-나프틸 산
WO2006023866A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
CA2577782A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as pai-1 inhibitors
EP1844019B1 (de) * 2005-02-03 2009-09-02 Ratiopharm GmbH Verfahren zur herstellung von losartan
CN101568531B (zh) 2006-12-21 2013-11-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 Mglur5受体拮抗剂的多晶型物
US8034782B2 (en) 2008-07-16 2011-10-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
JPWO2011077712A1 (ja) * 2009-12-22 2013-05-02 興和株式会社 新規な１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１ｈ−イミダゾール誘導体及びこれを含有する医薬
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2970384A1 (de) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonisten der guanylatcyclase und deren verwendungen
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
SI3004138T1 (sl) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Limited Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo
KR102319263B1 (ko) 2017-11-30 2021-10-29 주식회사 엘지화학 방열 유체 조성물, 이의 제조방법, 이를 포함하는 전지 모듈 및 배터리 팩

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6323868A (ja) * 1986-07-11 1988-02-01 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー アンギオテンシン２受容体遮断性イミダゾ−ル
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids

Also Published As

Publication number Publication date
RU2099330C1 (ru) 1997-12-20
KR0163595B1 (ko) 1998-12-01
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HU905605D0 (en) 1992-06-29
SG52709A1 (en) 1998-09-28
ATE134368T1 (de) 1996-03-15
HUT62575A (en) 1993-05-28
DK0479903T3 (da) 1996-03-18
AU644802B2 (en) 1993-12-23
AU5957990A (en) 1991-01-17
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JPH04506522A (ja) 1992-11-12
EP0479903B1 (de) 1996-02-21
CA2060656A1 (en) 1990-12-31
KR920702681A (ko) 1992-10-06
HU217958B (hu) 2000-05-28
NO915113D0 (no) 1991-12-27
EP0479903A1 (de) 1992-04-15
ES2084702T3 (es) 1996-05-16
FI916129A7 (fi) 1991-12-27
DE69025473D1 (de) 1996-03-28

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