DE69019035T2

DE69019035T2 - Stabilisierte fettlösliche Vitaminzusammensetzungen.

Info

Publication number: DE69019035T2
Application number: DE69019035T
Authority: DE
Inventors: Hisato Abe; Yoshihisa Matsuda; Yukio Tanaka; Reiko Teraoka
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1990-02-26
Publication date: 1995-08-31
Anticipated expiration: 2010-02-27
Also published as: EP0385335A3; EP0385335B1; CA2010981C; EP0385335A2; AU5016990A; AU623978B2; DE69019035D1; CA2010981A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft stabilisierte fettlösliche Vitamin K-Zusammensetzungen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weisen einen breiten Anwendungsbereich auf, beispielsweise als Arzneimittel, Veterinär-Arzneimittel, Lebensmittel-Zusätze, Futtermittel-Zusätze, Nährstoff-Ergänzungen oder dgl.
Fettlösliche Vitamine wie Vitamin K sind bekanntlich instabil gegenüber Licht und dgl. Es wurden daher verschiedene Verfahren vorgeschlagen, solche fettlöslichen Vitamine bei der Formulierung von pharmazeutischen Präparaten zu stabilisieren.
Zur Stabilisierung von Vitamin K&sub1; (Phyllochinon) und Vitamin K&sub2; (Menachinon), die eine die Hämostase verbessernde Wirkung haben (sogenannte antihämorrhagische Vitamine), die bekanntlich gegenüber Licht sehr instabil sind, wurden Verfahren vorgeschlagen, bei denen das Vitamin K, gelöst in einem Öl und in einem Fett, in eine gefärbte Kapsel eingekapselt wird zur Erzielung einer Lichtabschirmung und bei denen dem Vitamin K die verschiedensten Stabilisatoren einverleibt werden. In der japanischen Patentpublikation Nr. 4 062/1967 ist ein Verfahren zur Stabilisierung von Menadion (Vitamin K&sub3;) oder seiner Natriumbisulfit-Lösung beschrieben, bei dem als Stabilisator eine oder mehrere der folgenden Verbindungen Koffein, Theobromin, Theophyllin oder ihre löslischen Salze, verwendet wird (werden)
Die obengenannten Vorschläge haben jedoch zu unbefriedigenden Ergebnisse geführt.
Die vorliegende Erfindung ist daher das Ergebnis von Bemühungen, einen neuen Stabilisator für fettlösliches Vitamin K zu entwickeln.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine stabilisierte Vitamin K-Zusammensetzung, die enthält mindestens 0,017 Gew.-% Vitamin K, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und mindestens 0,01 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Vitamins, Stabilisator, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus β-Carotin, γ-Carotin, Lycopen und Canthaxanthin.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können gegebenenfalls außerdem Ölkomponenten und andere konventionelle Additive (Zusätze) enthalten.
Eine Ausführungsform der Zusammensetzung umf aßt eine solubilisierte Lösung, die zusätzlich ein Solubilisierungsmittel und Wasser, gegebenenfalls zusammen mit einer Ölkomponente und anderen (weiteren) konventionellen Additiven (Zusätzen) enthält.
Eine andere Ausführungsform der Zusammensetzung umfaßt eine Emulsion, die zusätzlich ein Emulgiermittel und Wasser, gegebenenfalls zusammen mit einer Ölkomponente und anderen (weiteren) koventionellen Additiven (Zusätzen), enthält.
Das fettlösliche Vitamin K, das stabilisiert wird, umfaßt beispielsweise Vitamin K&sub1;, Vitamin K&sub2;, Vitamin K&sub3;, Vitamin K&sub4;, Vitamin K&sub5;, Vitamin K&sub6; und Vitamin K&sub7;. Diese fettlöslichen Vitamine können entweder allein oder in Form einer Kombination mit dem Stabilisator stabilisiert werden.
Die Stabilisatoren, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind Carotinoide, d.h. β-Carotin, γ-Carotin, Lycopen und Canthaxanthin. Diese Carotinoide können entweder allein oder in Form einer Kombination verwendet werden.
Diese Carotinoide werden in einer wirksamen Menge als Stabilisator für fettlösliche Vitamine zugegeben. In der Regel werden sie in einer Menge von mindestens 0,01 Gew.-%, bezogen auf das fettlösliche Vitamin K, zugegeben. Die maximale Menge der zugegebenen Carotinoide unterliegt keinen Beschränkungen, vorzugsweise handelt es sich dabei jedoch um die Obergrenze der Löslichkeit der Carotinoide in der resultierenden Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können nach beliebigen Verfahren hergestellt werden, die das einheitliche Mischen von fettlöslichem Vitamin K mit den Carotinoiden erlauben, beispielsweise durch Einmischen derselben in eine Ölkomponente, in ein organisches Lösungsmittel oder dgl. Alternativ können sowohl das fettlösliche Vitamin K als auch die Carotinoide, die in der Wärme geschmolzen worden sind, durch Rühren miteinander gemischt werden.
Die Ölkomponenten, die erfindungsgemäß verwendet werden, können beispielsweise umfassen tierische Öle, pflanzliche Öle, Kohlenwasserstofföle und synthetische Glyceridöle, wobei zu Beispielen dafür gehören verschiedene Fischöle, wie Sardinenöl, Makrelenöl, Tintenfischöl und Heringsöl; verschiedene pflanzliche Öle, wie Sojabohnenöl, Rapsöl, Maisöl, Maiskeimöl, Baumwollsamenöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl und Sesamöl; Kohlenwasserstofföle, wie n-Hexan, flüssiges Paraffin, Squalan, Squalen-Ex und Synthelane 30 (beides sind eingetragene Warenzeichen), hergestellt von der Firma Nikko Chemical Co., Ltd.; und synthetische Glyceride, wie Fettsäuretriglycerid mit mittlerer Kettenlänge, als MCT bezeichnet. Zu den verwendeten organischen Lösungsmitteln gehören die bekannten Lösungsmittel.
Die erfindungsgemäßen stabilisierten fettlöslichen Vitamin K-Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Zugabe einer stabilisierenden Menge der genannten Carotinoide zu der Ölkomponente, in der das fettlösliche Vitamin K gelöst worden ist, und Auflösen der Mischung oder durch Zugabe der gewünschten Menge an fettlöslichem Vitamin K zu der Ölkomponente, in der die Carotinoide gelöst sind, und auflösung der Mischung oder durch gleichzeitiges Mischen der drei Komponenten und Auflösen der Mischung. In diesem Falle können beliebige Verfahren angewendet werden, mit denen es möglich ist, eine einheitliche Mischung herzustellen. Erforderlichenfalls können pharmazeutisch akzeptable Additive (Zusätze) den stabilisierten fettlöslichen Vitamin K-Zusammensetzungen zusätzlich zugegeben werden.
Zu Beispielen für die Emulgiermittel, die bei der Herstellung der stabilisierten Zusammensetzung in Form einer Emulsion verwendet werden, gehören Phospholipide, wie Eigelb-Phospholipid, Sojabohnen-Phospholipid und modifizierte Phospholipide; Glycerinfettsäureester; Polyglycerinfettsäureester, z.B. Decaglycerinfettsäureester; Sorbitanfettsäureester; Polyethylenglycolfettsäureester; Polyoxyethylensorbitanfettsäureester; Polyoxyethylenalkyläther; Polyoxyethylenrizinusöl; Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl; Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester; und Polyoxyethylen-Glycerinfettsäureester. Die Phospholipide sind bevorzugt.
Bei der Herstellung der stabilisierten Zusammensetzung in Form einer solubilisierten Lösung können die obengenannten Emulgiermittel als Solubilisierungsmittel verwendet werden, je nach dem gewünschten Verwendungszweck.
Die Emulsion und die solubilisierte Lösung können hergestellt werden durch Emulgieren oder Solubilisieren der stabilisierten fettlöslichen Vitamin K-Zusammensetzung, beispielsweise unter Verwendung irgendeiner Rühreinrichtung.
Die erfindungsgemäßen stabilisierten fettlöslichen Vitamin K-Zusammensetzungen können in den geeigneten Präparaten verwendet werden. Zu Beispielen für die Präparate gehören flüssige Präparate, wie Injektionen, Sirupe; feste Präparate, wie Tabletten, Granulate, Pulver; halbfeste Präparate, wie Cremes, Salben; und Kapseln, z.B. weiche und harte Kapseln.
Bei der Herstellung der vorgenannten Präparate können pharmazeutisch akzeptable Additive (Zusätze) verwendet werden, die umfassen andere (weitere) Stabilisatoren als die obengenannten Carotinoide; Füllstoffe, wie Lactose, Stärke, kristalline Cellulose, synthetisches Aluminiumsilicat; Färbemittel, wie Teerfarbstoffe, Titanoxid, gelbes Eisenoxid und rotes Eisenoxid; Süßungsmittel, wie weißer Zucker, Natriumsaccharin, D-Xylose, Sorbit und Mannit; und Geschmacksbildner (Aromastoffe), z.B. aliphatische Alkohole (beispielsweise Pfefferminzöl), aromatische Alkohole und aromatische Aldehyde.
Die erfindungsgemäßen stabilisierten fettlöslichen Vitamin K-Zusammensetzungen weisen eine hohe Stabilität gegenüber Licht auf und ihre Aktivität nimmt auch nach langer Lagerung nicht ab. Sie weisen einen breiten Anwendungsbereich auf, beispielsweise als Arzneimittel, als Veterinär-Arzneimittel, als Lebensmittel-Zusätze, als Futtermittel-Zusätze und als Nährstoff-Ergänzungen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

25 mg Vitamin K&sub2; wurden zu 23 g Rapsöl zugegeben zur Herstellung einer Kontrollprobe I.
Zur Herstellung von Proben A, B, C und D wurde zu der obengenannten Kontrollprobe außerdem zugegeben β-Carotin in einer Menge von 0,125 mg, 0,25 mg, 1,25 mg bzw. 2,5 mg.
Jede dieser Proben wurde mit einer weißen Fluoreszenz-Lampe (Leuchtstoffröhre) in einem Abstand von 30 cm von der Lichtquelle bis zur Oberfläche der Probe mit einer Beleuchtungsstärke von 2000lm/m² (Lux) über einen Zeitraum von 8 h bestrahlt.
Während der Bestrahlung wurde in einem Zeitabstand von einer Stunde ein aliquoter Anteil aus der Probe entnommen und es wurde der Prozentsatz (%) an in der Probe verbliebenem Vitamin K&sub2; durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Bestrahlungsdauer (h) Probe Kontrollgrobe I

Beispiel 2

25 mg Vitamin K&sub2; und 25 mg Vitamin K&sub1; wurden unabhängig voneinander zu 25 ml n-Hexan zugegeben zur Herstellung der jeweiligen Kontrollproben II und III. Zu jeder der obengenannten Kontrollproben wurden außerdem 1,5 mg β-Carotin zugegeben zur Herstellung der jeweiligen Proben E und F.
Jede dieser Proben wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 mit einer weißen Fluoreszenzlampe (Leuchtstoffröhre) unter Anwendung einer Beleuchtungsstärke von 2000lm/m² (Lux) über einen Zeitraum von 8 h bestrahlt.
In einem Zeitabstand von 1 h wurde während der Bestrahlung ein aliquoter Anteil aus der Probe entnommen und es wurde der Prozentsatz (%) an in der Probe verbliebenem Vitamin K&sub2; bzw. Vitamin K&sub1; durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Probe Bestrahlungsdauer (h) Kontrollprobe

Beispiel 3

25 mg Vitamin K&sub2; wurden zu 25 ml n-Hexan zugegeben zur Herstellung einer Kontrollprobe IV. Zur Herstellung der jeweiligen Proben G und H wurden 1,58 mg Canthaxanthin bzw. 1,5 mg Lycopen zu der obengenannten Kontrollprobe zugegeben.
Jede dieser Proben wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 mit einer weißen Fluoreszenzlampe (Leuchtstoffröhre) unter Anwendung einer Beleuchtungsstärke von 2000lm/m² (Lux) über einen Zeitraum von 8 h bestrahlt.
In einem Zeitabstand von 1 h wurde während der Bestrahlung ein aliquoter Anteil aus der Probe entnommen und es wurde der Prozentsatz (%) an in der Probe verbliebenem Vitamin K&sub2; durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 Probe Bestrahlungsdauer (h) Kontrollprobe
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß Canthaxanthin und Lycopen wirksam sind als Stabilisator zur Verhinderung des Lichtabbaus (der Lichtzersetzung) von Vitamin K&sub2;.

Beispiel 4

25 mg Vitamin K&sub2; wurden zu 25 ml n-Hexan zugegeben zur Herstellung einer Kontrollprobe V. Zur Herstellung der jeweiligen Proben I, J, K und L wurden 0,3 mg β-Carotin, 0,316 mg Canthaxanthin, 0,3 mg Lycopen bzw. 0,3 mg γ-Carotin zu der obigen Kontrollprobe zugegeben.
Jede dieser Proben wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 mit einer weißen Fluoreszenzlampe (Leuchtstoffröhre) unter Anwendung einer Beleuchtungsstärke von 2000lm/m2 (Lux) über einen Zeitraum von 8 h bestrahlt.
Während der Bestrahlung wurde in einem Zeitabstand von 1 h ein aliquoter Anteil aus der Probe entnommen und es wurde der Prozentsatz (%) an in der Probe verbliebenem Vitamin K&sub2; durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4 Probe Bestrahlungsdauer (h) Kontrollprobe

Beispiel 5

Vitamin K&sub1;, β-Carotin und Rapsöl wurden in einem solchen Mengenverhältnis miteinander gemischt, daß eine Kapsel 5 mg Vitamin K&sub1;, 0,006 mg β-Carotin und 245 mg Rapsöl enthielt. Die resultierende flüssige Mischung wurde unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens eingekapselt, mit einem Gelatineüberzug zur Bildung von weichen Kapseln (Probe M). Getrennt davon wurden weiche Kapseln (Kontrollprobe VI) aus der gleichen Flüssigkeitsmischung, die jedoch kein β-Carotin enthielt, hergestellt.
Diese Proben wurden mit einer weißen Fluoreszenzlampe (Leuchtstoffröhre) mit einer Beleuchtungsstärke von 1000 lm/m² (Lux) bestrahlt und es wurde der Prozentsatz an in der Probe verbliebenem Vitamin K&sub1; bestimint. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 angegeben. Tabelle 5 Probe Bestrahlungsdauer (h) Kontrollprobe

Beispiel 6

5,0 g Vitamin K&sub1; und 0,126 g β-Carotin wurden in 50 ml eines Lösungsmittelgemisches (Ethanol/Chloroform = 1/1) gelöst und zu der Lösung wurden 138 g Lactose, 101 g Avicel (eingetragenes Warenzeichen) und 8 g PVP zugegeben. Die resultierende Mischung wurde verknetet, granuliert, getrocknet und klassiert zur Herstellung von Granulaten als Probe N.
Getrennt davon wurden die gleichen Granulate wie oben, die jedoch kein β-carotin enthielten (Kontrollprobe VII) auf die gleiche Weise wie oben hergestellt.
Diese Proben wurden mit einer weißen Fluoreszenzlampe (Leuchtstoffröhre) mit einer Beleuchtungsstärke von 1000 lm/m² (Lux) bestrahlt und es wurde der Prozentsatz (%) an in der Probe verbliebenem Vitamin K&sub1; bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 6 angegeben. Tabelle 6 Probe Bestrahlungsdauer (h) Kontrollprobe

Beispiel 7

Zu 50 mg Vitamin K&sub1;, 1 mg β-Carotin und 2000 mg Polyoxyethylen-gehärtetem Rizinusöl (HCO-60, hergestellt von der Firma Nikko Chemical Co., Ltd.) wurden 300 ml destilliertes Wasser zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren erwärmt zur Herstellung einer solubilisierten Lösung als Probe O.
Getrennt davon wurden die gleiche solubilisierte Lösung wie oben als Kontrollprobe VIII hergestellt, die jedoch kein β-Carotin enthielt.
Das gleiche Verfahren wie oben wurde wiederholt, wobei diesmal jedoch das Vitamin K&sub1; durch Vitamin K&sub2; ersetzt wurde, zur Herstellung einer Probe P. Es wurde die gleiche solubilisierte Lösung wie oben als Kontrollprobe IX hergestellt, die jedoch kein β-Carotin enthielt.
Diese Proben wurden jeweils in einen transparenten Becher eingeführt und mit einer weißen Fluoreszenzlampe (Leuchtstoffröhre) mit einer Beleuchtungsstärke von 2000 lm/m² (Lux) auf der Oberfläche der Probe über einen Zeitraum von 6 h bestrahlt.
Während der Bestrahlung wurde in den in der nachstehenden Tabelle angegeben Zeitabständen ein aliquoter Anteil aus der Probe entnommen und es wurde der Prozentsatz (%) an in der Probe verbliebenem Vitamin K&sub1; und Vitamin K&sub2; bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 7 angegeben. Tabelle 7 Probe Bestrahlungsdauer (h) Kontrollprobe

Beispiel 8

Zu destilliertem Wasser wurden 50 mg Vitamin K&sub2;, 10,0 g Sojabohnenöl, 1,2 g Sojabohnenlecithin, 2,5 g Glycerin und 1 mg β-Carotin bis zu einem Gesamtvolumen von 300 ml zugegeben. Die Mischung wurde emulgiert zur Herstellung einer Vitamin K&sub2; enthaltenden Emulsion als Probe Q.
Getrennt davon wurde die gleiche Emulsion wie oben als Kontrollprobe X hergestellt, die jedoch kein β-Carotin enthielt.
Das gleiche Verfahren wie oben wurde wiederholt, wobei jedoch das Vitamin K&sub2; durch Vitamin K&sub1; ersetzt wurde, zur Herstellung der Probe R. Es wurde die gleiche Emulsion wie oben als Kontrollprobe XI hergestellt, die jedoch kein β- Carotin enthielt.
Diese Proben wurden mit einer weißen Fluoreszenzlampe (Leuchtstoffröhre) mit einer Beleuchtungsstärke von 2000 lm/m² (Lux) bestrahlt und es wurde der Prozentsatz (%) an in der Probe verbliebenem Vitamin K&sub2; und Vitamin K&sub1; bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 8 angegeben. Tabelle 8 Probe Bestrahlungsdauer (h) Kontrollprobe
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die Anwesenheit von β- Carotin in der Vitamin K&sub2; oder Vitamin K&sub1; enthaltenden Emulsion dem Vitamine K&sub2; oder Vitamine K&sub1; eine deutlich verbesserte Lichtstabilität verleiht.

Claims

1. Stabilisierte Vitamin K-Zusammensetzung, die umfaßt bzw. enthält mindestens 0,017 Gew.-% Vitamin K, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und mindestens 0,01 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Vitamins, Stabilisator, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus β-Carotin, β-Carotin, Lycopen und Canthaxanthin.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die außerdem einen pharmazeutisch akzeptablen Ölträger umfaßt bzw. enthält.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die als solubilisierte Lösung formuliert ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die als Emulsion formuliert ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die in Form eines halbfesten Präparats vorliegt.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die in Form eines Feststoffes vorliegt.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die als Vitamin K Vitamin K&sub1;, Vitamin K&sub2;, Vitamin K&sub3;, Vitamin K&sub4;, Vitamin K&sub5;, Vitamin K&sub6; oder Vitamin K&sub7; enthält.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 2, die als Ölträger tierische, pflanzliche, Kohlenwasserstoff- und synthetische Glycerid-Öle enthält.

9. Pharmazeutisches Präparat, ausgewählt aus der Gruppe der flüssigen Präparate, festen Präparate, halbfesten Präparate und Kapseln, das umfaßt bzw. enthält die stabilisierten Vitamin K-Zusammensetzungen nach Anspruch1 und pharmazeutisch akzeptable Additive (Zusätze).

10. Verwendung von β-Carotin, γ-Carotin, Lycopen und Canthaxanthin als Stabilisator für Vitamin K.