DE69017174T2

DE69017174T2 - Substituierte Oxophtalazinyl-Essigsäuren und deren Analogen.

Info

Publication number: DE69017174T2
Application number: DE69017174T
Authority: DE
Inventors: Banavara Lakshmana Mylari
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1989-12-15
Filing date: 1990-12-04
Publication date: 1995-06-14
Anticipated expiration: 2010-12-05
Also published as: FI922308L; DE69017174D1; EP0436307B1; GR3015852T3; ATE118768T1; FI922308A7; JPH0660163B2; IE65294B1; JPH03258766A; DK0436307T3; EP0436307A1; CA2032231C; WO1991009019A1; PT96175A; ES2068350T3; IE904508A1; FI922308A0; PT96175B; US5304557A; CA2032231A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Oxophthalazinylessigsäuren mit Aldosereductasehemmaktivität, die sich bei der Behandlung chronischer Komplikationen infolge Diabetes mellitus, beispielsweise diabetischer Katarakte, Retinopathie und Neuropathie, eignen, derartige Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ein Verfahren zur Verwendung derartiger Verbindungen.
Die Verwendung von Aldosereductasehemmern bei der Behandlung von Komplikationen von Diabetes ist aus der am 20. Mai 1987 veröffentlichten Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 222 576, die heterocyclische Oxophthalazinylessigsäuren beschreibt, bekannt. Die EP-A-0 295 051 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Oxophthalazinylessigsäuren mit heterocyclischen Seitenketten. Die EP-A-0 331 314 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Phthalazinylessigestern. Die EP-A-0 002 895 beschreibt Phthalazin-4-yl-essigsäurederivate.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel:
worin bedeuten:
A¹ und A² unabhängig voneinander N oder CH;
B eine kovalente Bindung oder C=O;
R¹ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio;
R³ - - -R&sup4; oder - - -R&sup4;
worin R&sup4; für ein gegebenenfalls unabhängig voneinander durch einen oder zwei Reste von Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl oder Nitro substituiertes Phenyl steht, wobei gilt, daß, wenn R&sup4; für ein disubstituiertes Phenyl steht, die Substitution in 3- und 4-, 3- und 5- oder 2- und 5-Stellung an der Phenyleinheit erfolgt, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Y Wasserstoff entspricht oder Y mit dem Kohlenstoff in ortho-Position der Phenyleinheit bei R&sup4; ein Indol bildet,
oder pharmazeutisch akzeptable Basesalze hiervon, wenn R¹ für Wasserstoff steht, wobei gilt, daß, wenn B eine kovalente Bindung darstellt, A¹ und A² jeweils CH bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen A¹ und A² jeweils für CH. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht B für C=O. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R&sup4; für ein durch mindestens einen der Reste Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Zubereitung zur Hemmung von Aldosereductaseaktivität, die eine Verbindung der Formel I in einer zur Hemmung der Aldosereductaseaktivität wirksamen Menge im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt. Bevorzugte Zubereitungen enthalten die bevorzugten Verbindungen der Formel I gemäß der obigen Beschreibung.
Der Ausdruck "Alkyl", wenn er bei den Definitionen von R¹, R², R³ usw. verwendet wird, bezeichnet gesättigte einwertige geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl usw..
Die Verbindungen der Formel I, worin R³ für -C(=X)-NYR&sup4; steht, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin A¹, A², B und R² die oben im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und R¹ für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht, mit einer Verbindung der Formel
worin R&sup6; für einen oder zwei Reste aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl oder Nitro steht, wobei gilt, daß, wenn R&sup6; ein Disubstituent ist, die Substitution in 3- und 4-, 3- und 5- oder 2- und 5-Stellung am Anilin der Formel III erfolgt, hergestellt werden. Diese Kondensationsreaktion verläuft unter zur Bildung von Peptidbindungen durch Kuppeln einer Carbonsäure mit einem Amin üblichen Verfahrensbedingungen. Somit erfolgt die Reaktion im allgemeinen in Gegenwart eines Kupplungsmittels, beispielsweise Isobutylchlorformiat, Dicyclohexylcarbodiimid oder Anhydrosuccinimid. Die Reaktion wird üblicherweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 20 bis etwa 60ºC, üblicherweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel III können aus Verbindungen der Formel
durch Hydrolyse mit einer Säure, beispielsweise konzentrierter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel IV können aus Verbindungen der Formel
worin A¹, A², B und R² die oben im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und R¹ für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht, durch Reaktion mit HalCH&sub2;CO&sub2;C(CH&sub3;)&sub3; mit Hal gleich Chlor, Brom oder Iod hergestellt werden. Diese Reaktion erfolgt in Anwesenheit einer Base. Geeignete Basen sind Alkalimetall-tert.-butoxid, wie Kalium-tert.-butoxid, Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, oder Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Dimethylacetamid, Aceton oder Diglyme, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt in einem Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 100ºC.
Die Verbindungen der Formel I, worin R³ für -NH-C(=Y)-R&sup4; steht, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin A¹, A², B und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R¹ für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht, mit einer Anhydridverbindung der Formel
worin R&sup6; die oben im Zusammenhang mit der Formel III angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Diese Reaktion wird unter üblichen Hydrierungsbedingungen mit Wasserstoff bei Drücken im Bereich von Umgebungsdruck bis etwa 50 psi durchgeführt. Geeignete Hydrierungskatalysatoren umfassen Palladium, Platin und Raney-Nickel. Geeignete Lösungsmittel sind unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder Essigsäure.
Die Verbindungen der Formel VI können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin A¹, A², B und R² die oben im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, R¹ für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht und Hal Chlor, Brom oder Iod bedeutet, mit Natriumazid oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylammoniumaziden hergestellt werden. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid oder 1-Methylpyrrolidinon, durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen liegen in einem Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 60ºC.
Die Verbindungen der Formel I, worin R³ für -C(=X)-NY-R&sup4; steht, können alternativ durch Umsetzen einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel ZH&sub2;C- - -R&sup4; (IX)
worin Z für Chlor, Brom, Iod, C&sub1;-C&sub4;-Thioalkyl oder C&sub1;-C&sub4;- Alkylsulfonyl steht und X, Y und R&sup4; die oben im Zusammenhang mit Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Gegenwart einer Base. Spezielle Reaktionsbedingungen umfassen eine Reaktion mit Natriumhydrosulfid in Dimethylformamid oder Diglyme oder mit Alkalimetall-C&sub1;-C&sub4;-alkoxid, wie Natriummethoxid, in einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol, Dimethylformamid oder Diglyme. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei etwa Raumtemperatur bis etwa 100ºC.
Die Verbindungen der Formel IX können durch wohlbekannte Acylierungsverfahren aus einer Verbindung der Formel NHYR&sup4;, worin Y und R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Halogenacetylchlorid, worin Halogen für Chlor, Brom oder Iod steht, oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkylthioacetylchlorid oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkylsulfonylacetylchlorid, hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines tertiären Amins, beispielsweise Triethylamin.
Die Verbindungen der Formel I, worin R¹ für Wasserstoff steht, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R¹ für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht, im Rahmen einer Standardhydrolyse hergestellt werden. Die Hydrolyse erfolgt bei üblichen Temperaturen und in Gegenwart einer Säure oder Base, beispielsweise einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure, oder eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat. Die Reaktion wird in Gegenwart von Wasser und eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), beispielsweise Methanol, oder Dioxan durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I, worin R¹ für Wasserstoff steht, können nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch eine Reaktion des entsprechenden Säurechlorids, -bromids oder -anhydrids mit R&sub1;H zur Gewinnung von Verbindungen (I) mit R&sub1; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl verestert werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin X für Schwefel steht, können durch Einführung von Schwefel in die entsprechenden Verbindungen (I), worin X für Sauerstoff steht, nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Reaktion mit Phosphorpentasulfid, P&sub4;S&sub1;&sub0; oder Lawesson's Reagens, in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin oder Chinolin, hergestellt werden. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise in einem Bereich von etwa 50ºC bis etwa der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die pharmazeutisch akzeptablen Baseadditionssalze der Verbindungen (I), worin R&sub1; für Wasserstoff steht, können mit pharmazeutisch akzeptablen Kationen nach herkömmlichen Verfahren gebildet werden. Diese Salze können ohne Schwierigkeiten durch Behandeln der Verbindung der Formel I mit einer wäßrigen Lösung des gewünschten pharmazeutisch akzeptablen Kations und Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockene, vorzugsweise unter verringertem Druck, hergestellt werden. Alternativ kann eine Lösung der Verbindung der Formel I in einem niedrigen Alkanol mit einem Alkoxid des gewünschten Metalls vermischt und die Lösung anschließend zur Trockene eingedampft werden. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Kationen für diesen Zweck umfassen - ohne darauf begrenzt zu sein - Alkalimetallkationen, wie Kalium und Natrium, Ammonium oder wasserlösliche Aminadditionssalze, wie N-Methylglucamin(meglumin), die Niedrigalkanolammonium- oder weiteren Basesalze mit organischen Aminen, die pharmazeutisch akzeptabel sind, sowie Erdalkalimetallkationen, wie Calcium und Magnesium.
Die neuen Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon eignen sich als Hemmer des Enzyms Aldosereductase bei der Behandlung von chronischen Komplikationen von Diabetes, beispielsweise diabetischen Katarakten, Retinopathie und Neuropathie. Gemäß der Verwendung in den Ansprüchen und der Beschreibung hiervon soll eine Behandlung sowohl die Prävention als auch die Linderung derartiger Zustände umfassen. Die Verbindung kann an einen Patienten, der der Behandlung bedarf, auf den verschiedensten herkömmlichen Verabreichungswegen, einschließlich oral, parenteral und topisch, verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen oral oder parenteral in Dosen zwischen etwa 0,5 und 25, vorzugsweise etwa 1,0 bis 10 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag verabreicht. Eine gewisse Schwankung der Dosis tritt jedoch notwendigerweise in Abhängigkeit vom Zustand des behandelten Patienten auf. Die für die Verabreichung verantwortliche Person ist in jedem Fall dazu in der Lage, die geeignete Dosis für den jeweiligen Patienten zu bestimmen.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern in entweder einzelnen oder mehrfachen Dosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, eine sterile wäßrige Lösung und verschiedene organische Lösungsmittel. Die durch Vereinigen der neuen Verbindungen der Formel I und der pharmazeutisch akzeptablen Träger gebildeten pharmazeutischen Zubereitungen werden anschließend ohne Schwierigkeiten in den verschiedensten Dosierungsformen, beispielsweise als Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirupe, injizierbare Lösungen und dgl., verabreicht. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können gewünschtenfalls weitere Bestandteile, beispielsweise Geschmackstoffe, Bindemittel, Streckmittel und dgl., enthalten. Zur oralen Verabreichung können verschiedene Streckmittel, beispielsweise Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthaltende Tabletten zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, in Verbindung mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Darüber hinaus eignen sich häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zur Tablettierung. Feste Zubereitungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien für diesen Zweck sind Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Weenn wäßrige Suspensionen oder Elixiere für eine orale Verabreichung gewünscht werden, kann der essentielle Wirkbestandteil darin mit verschiedenen Süßungsmitteln oder Geschmackstoffen, färbenden Materialien oder Farbstoffen und gewünschtenfalls Emulgier- oder Suspendiermitteln in Verbindung mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen hiervon, vereinigt werden.
Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen der neuen Verbindung der Formel I in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglykol oder in einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet werden. Derartige wäßrige Lösungen sollten in geeigneter Weise, wenn nötig, gepuffert sein, wobei das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit ausreichend Kochsalz oder Glucose isotonisch gemacht wird. Diese besonderen wäßrigen Lösungen eignen sich insbesondere zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Verabreichung. Die in diesem Zusammenhang verwendeten sterilen wäßrigen Medien sind allesamt nach dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten Standardtechniken ohne Schwierigkeiten zugänglich.
Verbindungen der Formel I können nicht nur in vorteilhafter Weise zur Herstellung wäßriger pharmazeutischer Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung gemäß der obigen Beschreibung, sondern insbesondere zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit einer Eignung zur Verwendung als ophthalmische Lösungen verwendet werden. Derartige ophthalmische Lösungen sind von prinzipiellem Interesse zur Behandlung diabetischer Katarakte durch topische Verabreichung. Die Behandlung derartiger Zustände auf diese Weise ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Somit werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung diabetischer Katarakte an das Auge mit Hilfe einer gemäß der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis hergestellten ophthalrnischen Zubereitung (vgl. beispielsweise Remingtons's Pharmaceutlcal Sciences", 15. Ausgabe, S. 1488 bis 1501, Mack Publishing Co., Easton, Pa) verabreicht. Die ophthalmische Zubereitung enthält eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon in einer Konzentration von etwa 0,01 bis etwa 1 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,5 Gew.-%, in einer pharmazeutisch akzeptablen Lösung, Suspension oder Salbe. Eine gewisse Konzentrationsschwankung tritt notwendigerweise in Abhängigkeit von der speziellen verwendeten Verbindung, dem Zustand des zu behandelnden Patienten und dgl. auf, wobei die für die Behandlung verantwortliche Person in der Lage ist, die geeignetste Konzentration für den jeweiligen Patienten zu bestimmen. Die ophthalmische Zubereitung liegt vorzugsweise in Form einer sterilen wäßrigen Lösung mit gewünschtenfalls weiteren Bestandteilen, beispielsweise Konservierungsmitteln, Puffermitteln, Tonizitätsmitteln, Antioxidantien und Stabilisatoren, nichtionischen Benetzungs- oder klärenden Mitteln, die Viskosität erhöhenden Mitteln und dgl. vor. Geeignete Konservierungsmittel umfassen Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorobutanol, Thimerosal und dgl.. Geeignete Puffermittel umfassen Borsäure, Natrium- und Kaliumbicarbonat, Natrium- und Kaliumborat, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Natriumbiphosphat und dgl. in Mengen, die ausreichen, um den pH-Wert zwischen etwa 6 und 8, vorzugsweise zwischen etwa 7 und 7,5, zu halten. Geeignete Tonizitätsmittel sind Dextran 40, Dextan 70, Dextrose, Glycerin, Kaliumchlorid, Propylenglykol, Natriumchlorid und dgl., so daß das Natriumchloridäquivalent der ophthalmischen Lösung in einem Bereich von 0,9 ± 0,2% liegt. Geeignete Antioxidantien und Stabilisatoren umfassen Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumthiosulfit, Thioharnstoff und dgl.. Geeignete Benetzungs- und klärende Mittel umfassen Polysorbat 80, Polysorbat 20, Poloxamer 282 und Tyloxapol. Geeignete die Viskosität erhöhende Mittel umfassen Dextran 40, Dextran 70, Gelatine, Glycerin, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylpropylcellulose, Lanolin, Methylcellulose, Vaseline, Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose und dgl.. Die ophthalmische Zubereitung wird topisch an das Auge des eine Behandlung bedürfenden Patienten nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise in Form von Tropfen oder durch Baden des Auges in der ophthalmischen Lösung, verabreicht.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel zur Steuerung chronischer diabetischer Komplikationen kann durch eine Zahl von biologischen oder pharmakologischen Standardtests bestimmt werden. Geeignete Tests umfassen (1) die Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Hemmung der Enzymaktivität isolierter Aldosereductase, (2) die Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Verringerung oder Hemmung einer Sorbitakkumulierung im Ischiasnerv und in der Linse akut streptozotocinisierter, d.h. diabetischer, Ratten, (3) die Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Umkehr bereits erhöhter Sorbitspiegel im Ischiasnerv und in der Linse chronischer Streptozotocin- induzierter diabetischer Ratten, (4) die Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Verhinderung oder Hemmung einer Galactitbildung in der Linse akut galactosämischer Ratten, (5) die Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Verzögerung einer Kataraktbildung und zur Verringerung der Stärke von Linsentrübungen bei chronisch galactosämischen Ratten, (6) die Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Verhinderung einer Sorbitakkumulation und Kataraktbildung in einer mit Glucose inkubierten isolierten Rattenlinse und (7) die Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Verringerung bereits erhöhter Sorbitspiegel in einer mit Glucose inkubierten isolierten Rattenlinse.
Die Verbindungen der Formel I, worin R³ für -C(=X)NYR&sup4; steht, werden auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Benzothiazolylverbindungen der Formel
durch Umsetzung mit Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, verwendet. Die Verbindungen der Formel XI sind in der Europäischen Patentveröffentlichung 222 576 beschrieben. Gemäß der Europäischen Patentveröffentlichung kann R&sup6; einen oder zwei Reste aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl oder Nitro umfassen.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht. Magnetische Kernresonanzprotonenspektren (NMR) wurden aus Lösungen in Deuterochloroform (CDCl&sub3;) aufgenommen, wobei die Peakpositionen in parts per million (ppm) Tieffeld von Tetramethylsilan angegeben sind. Die Peakformen werden wie folgt bezeichnet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, br = breit.

Beispiel 1

A. 2'-Brom-5'-trifluormethyl-2-chlor-acetanilid

Eine Lösung von 2-Brom-5-trifluormethylanilin (10,0 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde mit Triethylamin versetzt, worauf die Lösung auf 0ºC gekühlt wurde. Diese Lösung wurde langsam mit Chloracetylchlorid versetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur kühlengelassen wurde. Die Lösung wurde aufkonzentriert, worauf der erhaltene Feststoff mit Ethylacetat extrahiert wurde. Das organische Extrakt wurde zuerst mit 10%iger HCl (2 x 2 ml), anschließend mit Wasser (12 x 25 ml) gewaschen und anschließend gesammelt, getrocknet und eingedampft. Dabei wurde die Titelverbindung erhalten. (Ausbeute: 10,2 g).
¹HNMR (250 MHz, CDCl&sub3;) : 4,22 (s, 2H), 7,26 (d, J=8Hz, 1H), 7,66 (d, J=8Hz, 1Hz) , 8,68 (s, 1H), 9,02 (br s, 1H).
Entsprechend oben wurden die Verbindungen in Tabelle 1 hergestellt. Tabelle 1 Liste Substituent MP oder NMR

B. 3-[2-N-[2-Brom-5-(trifluormethyl)phenyl]-amino]-2-oxoethyl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazin-essigsäureethylester

In eine Lösung von Ethyl-4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-acetat (3,36 g) und Kalium-tert-butoxid (1,62 g) in Dimethylformamid (15 ml) wurde langsam eine Lösung von 2'-Brom-5'-trifluormethyl-2-chloracetanilid (4,55 g) in Dimethylformamid (15 ml) eingetragen. Nach Verrühren der erhaltenen Lösung über Nacht bei Raumtemperatur wurde sie in Wasser (50 ml) gegossen, worauf der erhaltene weiße Niederschlag gesammelt und luftgetrocknet wurde (Ausbeute: 4,3 g, Fp. 160ºC)

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1B wurden die Verbindungen in Tabelle 2 (X=O) hergestellt. Tabelle 2 Liste Ringsubstituent Fp. (ºC)

Beispiel 3

3-[2-[N-[2-Brom-5-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl]- 3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazinessigsäure

In eine Lösung von 3-[2-[N-[2-Brom-5-trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazinessigsäureethylester (1,0 g) in Dioxan (10 ml) wurde wäßrige 20%ige KOH (2 ml) eingetragen, worauf die Lösung 1 h lang bei Raumtemperatur verrührt wurde. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, worauf der Rückstand mit Wasser (20 ml) verdünnt wurde. Anschließend wurde mit konzentrierter HCl (5 ml) angesäuert. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde gesammelt und luftgetrocknet (0,7 g)

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 3 wurden die Verbindungen in Tabelle 3 (X=O) hergestellt. Tabelle 3 Liste Ringsubstituent Fp. (ºC)

Beispiel 5

3-[2-[N-[2-Brom-5-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-thioxoethyl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazinessigsäureethylester

Ein Gemisch von 1-Phthalazinessigsäure, 3-[2-[N-[2-Brom-5- (trifluormethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl]-3,4-dihydro-4-oxoethylester (4,7 g), Phosphorpentasulfid (4,5 g) und Benzol (50 ml) wurde erwärmt, bis der größte Teil des zuerst erwähnten Ausgangsmaterials gemäß Bestimmung durch dünnschichtchromatographische Überwachung verbraucht worden war. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und filtriert, worauf das Filtrat zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel mit Methylenchlorid als Eluiermittel gereinigt (Ausbeute: 1,3 g, Fp. 160ºC).

Beispiel 6

3-[2-[N-[2-Brom-5-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-thioxoethyl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazinessigsäure

Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 3 hergestellt, wobei als Ausgangsverbindung 1-Phthalazinessigsäure sowie 3-[2-[N- [2-Brom-5-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-thioxoethyl]-3,4- dihydro-4-oxoethylester (0,15 g) verwendet wurden. Die Ausbeute betrug 0,12 g.

Beispiel 7

Gemäß den Beispielen 5 und 6 wurden die Verbindungen in den Tabellen 2 und 3 (X=S) hergestellt.

Beispiel 8

A. Ethyl-2-azidomethyl-4-oxo-3H-phthalazin-1-ylacetat

Ein Gemisch von Ethyl-2-brommethyl-4-oxo-3H-phthalazin-1-ylacetat (2,0 g), Natriumazid (0,4 g), Aceton (20 ml), Wasser (2 ml) und einer katalytischen Menge Kaliumiodid (10 mg) wurde bei Raumtemperatur 4 h lang verrührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, um die Lösungsmittel zu entfernen. Dabei wurde das Titelprodukt als weißer Feststoff (1,7 g) erhalten.

B. 3,4-Dihydro-4-oxo-3-[N-[3-(trifluormethyl)benzoyl]amino]methyl-1-phthalazinessigsäureethylester

In eine Lösung von Ethyl-2-azidomethyl-4-oxo-3-3H-phthalazin-1-ylacetat (1,0 g) und 3-Trifluormethylbenzoesäureanhydrid (2,52 g) in Ethylacetat (50 ml) wurde ein Palladium- auf-Kohlenstoffkatalysator (80 mg) eingetragen, worauf das Gemisch bei einem Druck von 50 psi 2 h lang hydriert wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert, worauf das Filtrat zu einem klaren Öl eingeengt wurde, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Das Titelprodukt wurde in einer Ausbeute von 1,6 g erhalten. (CHCl&sub3;): 1,2 (t, J=9 Hz, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,15 (q, J=9Hz, 2H), 5,82 (s, 2H), 7,4-8,4 (m, 7H).

Beispiel 9

3,4-Dihydro-4-oxo-3-[N-[3-(trifluormethyl)benzoyl]amino]-methyl]-1-phthalazinessigsäure

Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel 3, wobei von der Verbindung des Beispiels 8B (1,0 g) ausgegangen wurde, hergestellt. Das Endprodukt wies einen Schmelzpunkt von 152ºC auf (Ausbeute: 0,35 g).

Beispiel 10

A. 4-Oxo-1,3(4H)-phthalazindiessigsäure-3-(1,1-dimethylethyl)-1-ethylester

In eine Lösung von Ethyl-4-oxo-3H-phthalzin-1-ylacetat (46,89 g) in Dimethylformamid (DMF) (200 ml) wurde Kaliumtert.-butoxid (24,7 g) eingetragen. Das erhaltene System wurde anschließend mit 1,1-Dimethyl-ethyl-bromacetat (42,9 g) behandelt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur 1,5 h lang verrührt wurde. Nach Abschrecken des Gemisches mit Eiswasser (500 ml) wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (2 x 200 ml) gewaschen, worauf das organische Extrakt getrocknet und zur Trockne eingedampft wurde. Dabei wurde die Titelverbindung als farbloses viskoses Öl (Ausbeute: 64,0 g) erhalten.
¹HNMR (250 MHz, CDCl&sub3;): 1,2 (t, J=6 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 3,95 (s, 2H), 4,15 (q, J=6Hz, 2H), 4,83 (s, 2H), 77 (m, 3H), 8,4 (m, 1H).

B. 4-Oxo-1,3(4H)-phthalazindiessigsäure-1-ethylester

Die Verbindung des Beispiels 10A (64,0 g) wurde in konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 1 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Die Lösung wurde vorsichtig auf Eis (600 g) gegossen, worauf der ausgefallene Feststoff gesammelt, mit Wasser (2 x 200 ml) gewaschen und anschließend luftgetrocknet wurde. Der rohe Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert (Ausbeute 39,6 g, Fp. 171ºC).

C. 3-[2-[N-[Phenyl]amino]-2-oxoethyl]-3,4-dihydro-4-oxo-1- phthalazinessigsäureethylester

In eine Lösung von Isobutylchlorformiat (1,37 g) in Chloroform (5 ml) wurde eine Lösung der Verbindung des Beispiels 10B (2,90 g) in Chloroform (20 ml) und Triethylamin (1,01 g) eingetragen, worauf das Reaktionsgemisch 1 h lang bei 0ºC verrührt wurde. Diese Lösung wurde mit Anilin (0,93 g) versetzt, worauf die Temperatur auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Ein Verdampfen von Chloroform lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (Ausbeute: 2,81 g, Fp. 187ºC).

Claims

1. Verbindung der Formel

worin bedeuten:

A¹ und A² unabhängig voneinander N oder CH;

B eine kovalente Bindung oder C=O;

R¹ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;

R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio,

R³ - - -R&sup4; oder - - -R&sup4;

worin R&sup4; für ein gegebenenfalls unabhängig voneinander durch einen oder zwei Reste von Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl oder Nitro substituiertes Phenyl steht, wobei gilt, daß, wenn R&sup4; für ein disubstituiertes Phenyl steht, die Substitution in 3- und 4-, 3- und 5- oder 2- und 5-Stellung an der Phenyleinheit erfolgt, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Y Wasserstoff darstellt oder Y mit dem Kohlenstoff in ortho-Stellung der Phenyleinheit bei R&sup4; ein Indol bildet,

oder ein pharmazeutisch akzeptables Basesalz hiervon, wenn R¹ für Wasserstoff steht, wobei gilt, daß, wenn B eine kovalente Bindung darstellt, A¹ und A² jeweils CH bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A¹ und A² jeweils CH darstellen.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin B für C=O steht.

4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sup4; für ein mindestens durch einen Rest von Chlor, Brom und Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht.

5. Pharmazeutische Zubereitung mit einer Eignung zur Hemmung einer Aldosereductaseaktivität mit einer Verbindung der Formel (I) oder einem Salz hiervon nach einem der vorhergehenden Ansprüche im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.

6. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hiervon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als ein Medikament.

7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Aldosereductasehemmer.

8. Verbindung der Formel

worin X für -H, -CH&sub2;CO&sub2;H, -CH&sub2;CO&sub2;C(CH&sub3;)&sub3;, -CH&sub2;N&sub3; oder -CH&sub2;Hal mit Hal gleich Cl, Br oder I steht, A¹, A², B und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet.