DE69015499T2 - Verfahren zur Herstellung von Castanosperminestern. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Castanosperminestern.Info
- Publication number
- DE69015499T2 DE69015499T2 DE69015499T DE69015499T DE69015499T2 DE 69015499 T2 DE69015499 T2 DE 69015499T2 DE 69015499 T DE69015499 T DE 69015499T DE 69015499 T DE69015499 T DE 69015499T DE 69015499 T2 DE69015499 T2 DE 69015499T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- group
- halogen atom
- optionally substituted
- methyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical class C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- -1 3,4-methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 21
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 12
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- WRMIVVLGWCQXNE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl WRMIVVLGWCQXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 5
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710184309 Probable sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 102400000472 Sucrase Human genes 0.000 description 4
- 101710112652 Sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000146387 Chromobacterium viscosum Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 3
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 3
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBTDFRNUVWFUGL-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl carbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.NCCCSC(N)=N JBTDFRNUVWFUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 235000021310 complex sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDTCNLAFTGCTMM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(F)(F)F KDTCNLAFTGCTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKRNAIVMRLUUJH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloroethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(Cl)Cl DKRNAIVMRLUUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- JYPRYSVZABJWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCCCl JYPRYSVZABJWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFBHRQDFSNCLOZ-ZIQFBCGOSA-N 4-nitrophenyl alpha-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IFBHRQDFSNCLOZ-ZIQFBCGOSA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-SLBCVNJHSA-N 6-epicastanospermine Natural products C1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-SLBCVNJHSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001107116 Castanospermum australe Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050375 Glucose 1-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 102100032491 Serine protease 1 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 description 1
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L disodium maleate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940052296 esters of benzoic acid for local anesthesia Drugs 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000000000 soil microbiome Species 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
- Castanospermin ist ein Alkaloid, das aus den Samen von Castanospermum australe isoliert worden ist und es hat die nachstehende Formel:
- Systematisch kann diese Verbindung in verschiedener Weise wie folgt benannt werden: [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8- indolizintetrol oder (1S,6S,7R,8R,8aR)-1,6,7,8-Tetrahydroxyindolizidin oder 1,2,4,8-Tetradeoxy-1,4,8-nitrilo-L-glycero-D- galacto-octitol. Der Begriff "Castanospermin" oder der erste systematische Name wird in der nachstehenden Diskussion verwendet.
- Ester von Castanospermin und ihre Wirksamkeit als Inhibitoren für intestinale Sucrase und lysosome Glucosidase sowie ihr Nutzen bei der Behandlung von Diabetes ist in EP-A-0 297 534 beschrieben worden. Die angegebene Patentanmeldung beschreibt die Herstellung dieser Ester, aber die beteiligten Verfahren ergeben entweder ein Gemisch von Estern, das aufgetrennt werden muß, oder beinhalten vielstufige chemische Synthesen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues enzymatisches Verfahren zur Herstellung von Estern von Castanospermin. Genauer betrifft sie ein enzymatisches Veresterungsverfahren, das selektiv 1-Ester von Castanospermin liefert. Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel:
- in der R einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoylrest, einen Cyclohexancarbonylrest,
- , einen Naphthalincarbonylrest, der gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, einen Phenyl-(C&sub2;&submin;&sub6;-alkanoyl)-Rest, in dem die Phenylgruppe gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, einen Pyridincarbonylrest, der gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, einen Thiophencarbonylrest, der gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist, ernen Furancarbonylrest, der gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist, bedeutet; Y für ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alky1rest, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylrest steht; Y für ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, ein Halogenatom steht oder mit Y vereinigt eine 3,4-Methylendioxygruppe ergibt; Y" für ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest oder ein Halogenatom steht; wobei das Verfahren die Umsetzunc von Castanospermin mit einem Ester der Formel
- R'-C(O)-OR"
- umfaßt, in der R'-C(O)- die gleiche Bedeutung wie vorstehend R hat und R" eine Vinylgruppe oder eine β-halogenierte Ethylgruppe ist, und die Umsetzung in einem Pyridin-artigen Lösungsmittel in Gegenwart von Subtilisin durchgeführt wird.
- Der vorstehend verwendete Begriff "β-halogenierte Ethylgruppe" bezeichnet eine Ethylgruppe mit 1 bis 3 Fluor- oder Chloratomen am Kohlenstoffatom in β-Stellung zur freien Valenz. Beispiele für solche Gruppen sind die 2,2,2-Trichlorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 2,2-Dichlorethyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2- Chlorethyl- und 2- Fluorethylgruppen. Bevorzugte Gruppen für R" sind die Vinyl-, 2,2,2-Trichlorethyl- oder 2,2,2-Trifluorethylgruppen. Der Begriff "Pyridin-artiges Lösungsmittel" soll Pyridin selbst und einfache Methyl-substituierte Pyridine, etwa α- Picolin, β-Picolin oder γ-Picolin, einschließen. Pyridin ist das bevorzugte Lösungsmittel für die Umsetzung. Die Reaktion wird vorzugsweise über 84 bis 120 Stunden durchgeführt, aber die Umsetzung kann selbstverständlich mit Dünnschicht-Chromatographie verfolgt werden, um das Ausmaß, in dem die Umsetzung statt-gefunden hat, zu bestimmen und die Zeitspanne für die Reaktion kann entsprechend modifiziert werden. Es ist klar, daß auch kürzere Reaktionszeiten angewandt werden können, obwohl dies eventuell nicht die optimale Ausbeute an Produkt liefert. Alternativ können auch längere Reaktionszeiten angewandt werden, aber wenn die Umsetzung im wesentlichen früher vollendet ist, würde es keinen Vorteil bringen, längere Zeiten zu verwenden.
- Das im vorliegenden Verfahren verwendete Subtilisin-Enzym ist ein eiweißspaltendes Enzym, das aus Stämmen des Bodenbakteriums Bacillus subtilis isoliert wird, und dieses Material ist kommerziell erhältlich.
- Die C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoylreste, auf die vorstehend hingewiesen wurde, können gerad- oder verzweigtkettig sein und als Beispiele können Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Hezanoyl-, Octanoyl- und Decanoylgruppen angeführt werden. Die vorstehend erwähnten Halogenatome können zum Beispiel Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome sein. Die C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste, auf die vorstehend hingewiesen wurde, können, ob allein oder als Teil eines Alkoxy- oder Alkylsulfonylrestes oder eines anderen Restes, gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste sein, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele verschiedener derartiger Gruppen sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Butoxy-, Methylsulfonyl- oder Ethylsulfonylgruppen. Die vorstehend erwähnten Phenyl-(C&sub2;&submin;&sub6;-alkanoyl)-Reste können zum Beispiel die Benzacetyl- und Benzpropionylgruppen sein. Die verschiedenen Naphthalincarbonyl-, Pyridincarbonyl-, Thiophencarbonyl- und Furancarbonylreste, auf die vorstehend hingewiesen wurde, schließen die verschiedenen Stellungsisomere ein und als Beispiele für diese können die Naphthalin-1-carbonyl-, Naphthalin-2-carbonyl-, Nicotinoyl-, Isonicotinoyl-, Thiophen-2- carbonyl-, Thiophen-3-carbonyl-, Furan-2-carbonyl- und Furan-3- carbonylgruppen angeführt werden. Die Naphthalin-, Pyridin-, Thiophen- und Furanreste können gegebenenfalls weiner substituiert sein, wie vorstehend angegeben.
- Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des Verfahrens zur Herstellung jener Verbindungen, in denen R ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoylrest ist.
- Die 1-Ester von Castanospermin, wie sie durch das vorstehend beschriebene Verfahren erhalten werden, sind selbst wirksame und nützliche Verbindungen oder sie können als Zwischenverbindungen bei der Herstellung von Diestern verwendet werden, welche selbst nützlich sind oder welche selektiv hydrolysiert werden können, um andere Monoester zu erhalten. So können im besonderen die 1-Ester von Castanospermin, wie sie durch das vorstehend beschriebene Verfahren erhalten werden, weiter enzymatisch mit einem anderen Molekül eines Esters der Formel
- R'-C(O)-OR"
- in der R' und R" die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden, um ein Gemisch der entsprechenden 1,7- und 1,6- Diester von Castanospermin zu erhalten, wobei die 1,7-Diester bevorzugt sind. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lipase- Enzyms in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele zweckdienlicher inerter Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, t- Amylalkohol, Acetonitril oder Aceton, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt wird. Das wie vorstehend verwendete Lipase-Enzym kann aus verschiedenen Quellen erhalten werden. So ist es zum Beispiel möglich, Pankreas-Lipase von Schweinen (PPL) oder Lipase von Chromobacterium viscosum (CV) zu verwenden. Die so erhaltenen 1,7-Diester können mit Subtilisin-Enzym selektiv hydrolysiert werden, wobei die entsprechenden 7-Monoester ehalten werden.
- Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung von Diabetes. Genauer können sie verwendet werden, um die Entwicklung übermäßiger Hyperglycämie zu verhindern, welche in bestimmten diabetischen Zuständen beobachtet werden kann, wenn ein Glucosevorläufer aufgenommen wird. So steigt, wenn ein Kohlenhydrat entweder als Glucose oder in einer Form wie Maltose, Sucrose oder Stärke in der Nahrung oder einem Getränk aufgenommen wird, der Serum-Glucosespiegel auf erhöhte Konzentrationen. In gesunden Personen normalisiert sich dieser hyperglycämische Zustand rasch wieder, wobei die Glucose im Blut rasch metabolisiert und gespeichert und/oder vom Organismus verwendet wird. Bei Diabetes mellitus ist jedoch die Glucosetoleranz des Patienten herabgesetzt und die abnorm hohen Serum-Glucosespiegel, die sich entwickeln, bleiben über längere Zeiträume erhöht. Ein ähnliches Ansprechen wie das im Menschen zu erkennende kann auch in anderen Tieren, einschließlich Vieh, Geflügel, Haustieren und Labortieren, beobachtet wercen. Ein solcher Zustand kann als postprandiale Hyperglycämie beschrieben werden. Ein Verfahren zur Behandlung eines solchen Zustandes wäre die Verabreichung einiger Mittel, die die Umwandlung komplexer Zucker in Glucose unterbinden und somit die Entwicklung der überhöhten Glukosespiegel verhindern würden. In der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß in Fällen, wo die hohen Glucosespiegel ein Ergebnis der Hydrolyse komplexer Zucker sind, die Verabreichung der vorliegenden Castanospermin-Derivate die anfängliche Bildung von Glucose im Blut unterdrückt und es so ermöglicht, die Probleme zu vermeiden, die mit anhaltend hohen Spiegeln von Serum-Glucose verbunden wären.
- Der Mechanismus, durch den dieses Ergebnis erzielt wird, ist der Nachstehende, wenngleich der vorstehend beschriebene Nutzen nicht durch die genauen Einzelheiten dieses Mechanismus eingeschränkt sein sollte. Enzyme, die die Hydrolyse komplexer Kohlenhydrate katalysieren, wandeln nicht-absorbierbare Kohlenhydrate in absorbierbare Zucker um. Die schnelle Wirkung dieser Enzyme führt zu akuten und unerwünschten Erhöhungen der Serum-Glucose bei Diabetes. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind potente Inhibitoren für diese Enzyme und sie verhindern, wenn sie zusammen mit einer Kohlenhydrat-Mahlzeit verabreicht werden, schädliche hyperglycämische Abweichungen dieses Typs. Es ist jedoch wünschenswert, daß das Hemmen dieser hydrolytischen Enzyme selektiv für jene ist, die im Darmkanal vorliegen, und dies trifft für die vorliegenden Verbindungen zu. Anderenfalls kann die Hemmung systemischer Glycohydrolasen zu Problemen bei der Verwertung intrazellulärer Kohlenhydrate führen. Das erste vorstehend beschriebene Enzym ist intestinale Sucrase, während das zweite Enzym intrazelluläre Iysosome α- Glucosidase ist. Die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen werden mit den nachstehenden Verfahren auf ihre Wirksamkeit gegen diese Enzyme geprüft.
- Sucrase wird als ein Roh-Homogenisat aus Rattengedärmen isoliert, unter Verwendung des Salzextraktionsverfahrens von Kolinska [Biochem. Biophys. Acta, 284 (1984), 235]. Inkubationsgemische enthalten 100 ul der Enzymzubereitung zuzüglich der Testverbindung und werden 1 Stunde inkubiert, bevor 6,6 umol Sucrose in 100 ul 0,1 M Natriummaleat-Lösung, pH 5,9, zugegeben werden. Die Gemische werden weitere 30 Minuten inkubiert und dann bei 80-100ºC 3 Minuten durch Hitze inaktiviert. Denaturiertes Protein wird durch Zentrifugieren entfernt. Die freigesetzte Glucose wird mittels Glucosedehydrogenase-Reagenzien (Seragen Diagnostics) bestimmt.
- Lysosome α-Glucosidase wird mit dem Verfahren von Dissous [Anal. Biochem., 116 (1981), 35] durch die Ammoniumsulfat- Fraktionierungsschritte aus Rattenleber isoliert und teilweise gereinigt. Das Enzym wird mit der Testverbindung 1 Stunde bei 37ºC inkubiert, bevor p-Nitrophenyl-α-D-Glucosid in einem Endvolumen von 0,6 ml 0,l M Natriumacetat-Lösung, 25 mM Kaliumchlorid-Lösung, pH 4,2, zugegeben wird. Die Gemische werden weitere 30 Minuten bei 37ºC inkubiert und dann bei 90ºC durch Hitze inaktiviert. Denaturiertes Protein wird durch Zentrifugieren entfernt. Ein ml 0,1 M Natriumcarbonat-Lösung wird der überstehenden Fraktion zugesetzt und das freigesetzte Nitrophenol durch seine Absorption bei 410 nm bestimmt.
- Die mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen können desweiteren in einem Sucrose- Belastungstest geprüft werden, um ihre Fähigkeit zum Hemmen einer Erhöhung der Serum-Glucose zu ermitteln. Das Verfahren kann wie folgt zusammengefaßt werden.
- Sohweizer ICR-Mäuse, die über Nacht keine Nahrung erhalten haben, erhalten oral die Testverbindung plus Sucrose in einer Dosis von 2,0 g/kg. 30 Minuten nach der Sucrosegabe werden die Tiere getötet und ihre Serumglucose-Konzentrationen werden bestimmt. Die Menge der Testverbindung, die erforderlich ist, um eine Erhöhung der Serumglucose signifikant zu hemmen, wird durch Vergleich mit der Serumglucose-Konzentration von Tieren ermittelt, welche nur eine Sucrosedosis erhalten haben. Um die Dauer der Wirkung zu prüfen, erhalten Mäuse zweimal eine Dosis oral. Die Anfangsdosis besteht aus Testverbindung oder Vehikulum. Nach 1, 2 oder 3 Stunden erhalten die Mäuse eine Sucrosedosis von 2,0 g/kg. Weitere 30 Minuten nach der Sucrosegabe werden die Tiere getötet und ihre Serumglucose-Konzentrationen werden bestimmt. Die Wirksamkeit der Testverbindung wird durch einen signifikanten Unterschied der Serumglucose-Konzentration von der entsprechenden Kontrolle angezeigt.
- Sprague Dawley-Ratten, die über Nacht keine Nahrung erhalten haben, erhalten oral die Testverbindung plus Sucrose in einer Dosis von 2,0 g/kg. Zu Zeitpunkten von 0, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 und 3,0 Stunden nach der Dosisgabe werden Plasmaproben auf die Glucosekonzentration analysiert. Um die Dauer der Wirkung zu prüfen, erhalten Ratten zweimal eine Dosis oral. Die Anfangsdosis besteht aus Wasser oder Testverbindung in einer wirksamen Dosis. Nach 1 oder 4 Stunden erhalten die Ratten eine Sucrcsedosis von 2,0 g/kg. Plasmaproben werden bei 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 und 3,0 Stunden entnommen und auf die Glucose- Konzentration analysiert. Die Wirksamkeit der Testverbindung wird durch einen signifikanten Unterschied von der entsprechenden Kontrolle bei wendung der Fläche unter der Kurve angezeigt.
- Die wirksame Menge der Verbindung, das heißt, die Menge, die ausreicht, um postprandiale Hyperglycämie zu hemmen, hängt von verschiedenen Faktoren ab, etwa der Größe, der Art und dem Alter des zu behandelnden Tieres, der speziellen Verbindung oder dem speziellen pharmazeutisch verträglichen Salz im Einsatz, der Häufigkeit der Verabreichung, der Schwere des Zustandes und der Zeit der Verabreichung. Allgemein gesagt, würde man die Verbindungen in einer Dosis von 0,1 mpk bis 50 mpk oral verabreichen, wobei eine Dosis von 0,5 mpk bis 5 mpk bevorzugt ist. Genauer würde man die vorliegenden Verbindungen an Menschen in einzelnen Einheitsdosen, die 35 mg bis 350 mg des Wirkstoffes enthalten, verabreichen, wobei das verabreichte Material dreimal täglich mit den Mahlzeiten verabreicht wird.
- Bei der Verwendung der mit dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Verbindungen ist der Wirkstoff vorzugsweise in einem Mittel eingebunden, das einen pharmazeutischen Träger und von ungefähr 5 bis ungefähr 90 Gewichtsprozent einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfaßt. Der Begriff "pharmazeutischer Träger" bezieht sich auf bekannte pharmazeutische Excipienten, die beim Formulieren pharmazeutisch wirksamer Verbindungen für die innerliche Verabreichung an Tiere nützlich sind und die unter den Gebrauchsbedingungen im wesentlichen nicht-toxisch und nicht-sensibilisierend sind. Die Mittel können durch bekannte Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Sirups, Emulsionen, Dispersionen sowie Sprühpulvern und Brausepulvern hergestellt werden und können geeignete Excipienten enthalten, die bekanntermaßen bei der Herstellung der speziellen Art des gewünschten Mittels nützlich sind. Geeignete pharmazeutische Träger und Formulierungsverfahren findet man in Standardwerken, etwa Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
- Die nachstehenden Beispiele werden vorgestellt, um die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen. Die verschiedenen, in diesen Beispielen als Ausgangsmaterial verwendeten Ester sind entweder kommerziell erhältlich oder in der Literatur bekannt oder sie können durch bekannte Standardverfahren hergestellt werdan. So können die Ester zum Beispiel aus dem geeigneten Alkohol unter Verwendung der von Steglich et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 8 (1969), 981, beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Zu einer Lösung von 170 mg Castanospermin in 15 ml warmem wasserfreiem Pyridin wurden 396 mg 2,2,2-Trichlorethylbutyrat gegeben. Dann wurden 75 mg festes Subtilisin zugesetzt. [Kommerzielles Subtilisin (EC 3.4.21.4, Protease von B. subtilis) wurde in 0.1 M Phosphatpuffer, pH 7.8, gelöst und gefriergetrocknet.] Die resultierende Suspension wurde bei 45ºC und 260 rpm 4 Tage geschüttelt, und während dieser Zeit wurden Aliquote abgenommen und mittels Dünnschicht-Chromatographie (8% Ethanol in Methylenchlorid) analysiert. Das Enzym (Subtilisin) wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel Pyridin wurde unter vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Material wurde mittels Silicagel-Radialchromatographie (8% Ethanol in Methylenchlorid) gereinigt, wobei [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]- Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-1-butyrat in einer Ausbeute von 82% erhalten wurde.
- Alternativ wurde, anstatt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie zu reinigen, der nach der Filtration des Subtilisins und dem Verdampfen des Pyridins erhaltene Rückstand einfach aus warmem Ethylacetat umkristallisiert, wobei [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-1-butyrat als ein weißer kristalliner Feststoff, der bei ungefähr 150-151ºC schmilzt, erhalten wurde (69% Ausbeute)
- Wenn das Verfahren des ersten Absatzes von Beispiel 1 unter Verwendung von 2,2,2-Trifluorethyloctanoat anstelle des 2,2,2-Trichlorethylbutyrates wiederholt wurde, wurde [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-1-octanoat als ein wachsartiger gelber halbfester Stoff erhalten: Rf 0,23 (8% Ethanol in Methylenchlorid). MS: m/e 316 [MH&spplus;], m/e 298 [MH&spplus;- H&sub2;O], m/e 172 [MH&spplus;-HOC(O)CH&sub2;(CH&sub2;)&sub5;CH&sub3;] (Ausbeute 23%).
- Die gleiche allgemeine Vorgehensweise wurde unter Verwendung von Castanospermin und Vinylacetat (2.2 mmol) und mit einer Reaktionszeit von 84 Stunden wiederholt, wobei [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-l-acetat, das bei ungefähr 151-153ºC schmilzt, erhalten wurde (Ausbeute 91%).
- Entsprechend ergab die Umsetzung von Castanospermin mit Vinylphenylacetat über 96 Stunden [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]- Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-1-phenylacetat, das bei ungefähr 110-112ºC schmilzt (Ausbeute 30%).
- Wenn das Verfahren des ersten Absatzes von Beispiel 1 unter Verwendung des geeigneten Esters von Benzoesäure oder einer substituierten Benzoesäure oder des geeigneten Esters von Cyclohexancarbonsäure, Pyridincarbonsäure, Thiophencarbonsäure oder Furancarbonsäure wiederholt wurde, wurden die entsprechenden 1- Ester von Castanospermin erhalten.
- [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-1-phenylacetat (1,5 mmol) wurde in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Dann wurden 4 molare Äquivalente von 2,2,2-Trichlorethylbutyrat zugesetzt. Danach wurde, unter Verwendung der resultierenden Lösung, Lipase CV (10 mg/ml, Lipase von Chrombacterium viscosum wurde vor dem Gebrauch aus 0,1 M Phosphatpuffer bei pH 7,0 lyophilisiert) zugegeben und die Suspension wurde bei 45ºC 3 Tage lang geschüttelt. Als die Reaktion um Stillstand kam, was durch Dünnschicht-Chromatographie gezeigt wurde, wurde das Enzym durch Filtration entfernt, das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde unter Verwendung von Radialchromatographie in einem Ethanol/Methylenchlorid-System chromatographiert. Das auf diesem Weg erhaltene Produkt war [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-1-phenylacetat-7- butyrat in Form eines Öls. MS: m/e 378 [MH&spplus;], m/e 360 [MH&spplus;-H&sub2;O], m/e 290 [MH&spplus;-HO-C(O)CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;], m/e 242 [MH&spplus;-HO-C(O)CH&sub2;C&sub6;H&sub5;].
- Wenn das vorstehende Verfahren unter Verwendung von [1S- (1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-1-butyrat und 2,2,2-Trichlorethylbutyrat wiederholt wurde, war das erhaltene Produkt [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8- indolizintetrol-1,7-dibutyrat in Form eines öls. MS: m/e 330 [MH&spplus;], m/e 312 [MH&spplus;-H&sub2;O], m/e 242 [MH&spplus;-HOC(O)CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;].
- Auf eine ähnliche Weise ergab die Umsetzung von [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-1-acetat mit 2,2,2-Trichlorethylbutyrat [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-l-acetat-7-butyrat als einen wachsartigen halbfesten Stoff. MS: m/e 302 [MH&spplus;], m/e 284 [MH&spplus;-H&sub2;O], m/e 242 [MH&spplus;-HOC(O)CH&sub3;].
- Außerdem ergab die Umsetzung von [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]- Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-1-butyrat mit Vinylphenylacetat in einer ähnlichen Weise [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro- 1,6,7,8-indolizintetrol-1-butyrat-7-phenylacetat als einen wachsartigen halbfesten Stoff. MS: m/e 378 [MH&spplus;], m/e 360 [MH&spplus;-H&sub2;O], m/e 290 [MH&spplus;-HOC(O)CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;], m/e 242 [MH&spplus;-HOC(O)CH&sub2;C&sub6;H&sub5;].
- Es wurde eine Lösung von 189 mg [1S-1α,6β,7α,8β,8aβ)]- Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-1,7-dibutyrat in 57 ml Phosphatpuffer (pH 6,0), die 10% Ethanol enthielt, hergestellt und Subtilisin Carlsberg (5 mg/ml) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde mittels Dünnschicht-Chromatographie unter Verwendung von 10% Ethanol in Methylenchlorid verfolgt. Nach 7 Stunden begann Castanospermin aufzutauchen und die Reaktion wurde durch Einfrieren abgebrochen und das Reaktionsgemisch wurde lyophilisiert. Das lyophilisierte Pulver wurde einer Radialchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus 8% Ethanol in Methylenchlorid unterzogen. Das in einer Ausbeute von 64% erhaltene Produkt war [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7- butyrat.
- Wenn die vorstehend beschriebenen Verfahren unter Verwendung der geeigneten Ester von Benzoesäure, substituierten Benzoesäuren oder anderen Säuren im Rahmen der vorliegenden Erfindung, wie vorausgehend dargelegt, wiederholt wurden, wurden die entsprechenden Ester von Castanospermin erhalten.
- Entsprechend war, wenn das Verfahren aus Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Chlorethylbutyrat oder 2,2-Dichlorethylbutyrat wiederholt wurde, das erhaltene Produkt [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]- Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-1-butyrat.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
in der R einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoylrest, einen Cyclohexancarbonylrest,
, einen Naphthalincarbonylrest, der
gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom
substituiert ist, einen Phenyl-(C&sub2;&submin;&sub6;-alkanoyl)-Rest, in dem die
Phenylgruppe gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein
Halogenatom substituiert ist, einen Pyridincarbonylrest, der
gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom
substituiert ist, einen Thiophencarbonylrest, der gegebenenfalls
durch eine Methylgruppe substituiert ist, einen
Furancarbonylrest, der gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert
ist, bedeutet; für ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest,
einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe
oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylrest steht; Y' für ein
Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, ein
Halogenatom steht oder mit Y vereinigt eine
3,4-Methylendioxygruppe ergibt; Y" für ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest,
einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest oder ein Halosenatom steht; wobei das
Verfahren die Umsetzung von Castanospermin mit einem Ester der
Formel
R'-C(O)-OR"
umfaßt, in der R'-C(O)- die gleiche Bedeutung wie vorstehend R
hat und R" eine Vinylgruppe oder eine β-halogenierte Ethylgruppe
ist, und die Umsetzung in einem Pyridin-artigen Lösungsmittel in
Gegenwart von Subtilisin durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, in dem die β-halogenierte
Ethylgruppe eine 2,2,2-Trichlorethyl- oder
2,2,2-Trifluorethylgruppe ist und das Pyridin-artlge Lösungsmittel Pyridln ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei R einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-
Alkanoylrest, einen Cyclohexancarbonylrest,
, einen Phenyl-(C&sub2;&submin;&sub6;-alkanoyl)-Rest,
in dem die Phenylgruppe gegebenenfalls durch eine Methylgruppe
oder ein Halogenatom substituiert ist, bedeutet; und Y für ein
Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest oder ein
Halogenatom steht.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei R ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoylrest
ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von [1S-(1α,6β,
7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-1-butyrat, wobei
der Ester der Formel R'-C(O)-OR" ein Vinyl-,
2,2,2-Trichlorethyl- oder 2,2,2-Trifluorethylester von Buttersäure ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Ester von Buttersäure
der 2,2,2-Trichlorethylester ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/390,794 US4970317A (en) | 1989-08-08 | 1989-08-08 | Process for the preparation of castanospermine esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69015499D1 DE69015499D1 (de) | 1995-02-09 |
| DE69015499T2 true DE69015499T2 (de) | 1995-05-11 |
Family
ID=23543967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69015499T Expired - Lifetime DE69015499T2 (de) | 1989-08-08 | 1990-08-06 | Verfahren zur Herstellung von Castanosperminestern. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4970317A (de) |
| EP (1) | EP0412487B1 (de) |
| JP (1) | JP3019263B2 (de) |
| KR (1) | KR0167764B1 (de) |
| AT (1) | ATE116371T1 (de) |
| AU (1) | AU624013B2 (de) |
| CA (1) | CA2022576C (de) |
| DE (1) | DE69015499T2 (de) |
| DK (1) | DK0412487T3 (de) |
| ES (1) | ES2068957T3 (de) |
| GR (1) | GR3015396T3 (de) |
| HU (1) | HU209671B (de) |
| IE (1) | IE64971B1 (de) |
| IL (1) | IL95300A (de) |
| ZA (1) | ZA906098B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5066807A (en) * | 1990-03-12 | 1991-11-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of castanospermine |
| US5844102A (en) * | 1994-07-07 | 1998-12-01 | University Of Maryland Baltimore County | Glycohydrolase inhibitors, their preparation and use thereof |
| GB0110832D0 (en) * | 2001-05-03 | 2001-06-27 | Virogen Ltd | Antiviral compounds |
| CN101035555A (zh) * | 2004-10-06 | 2007-09-12 | 麦根克斯有限公司 | 包含栗精胺的组合抗病毒组合物及其使用方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4952585A (en) * | 1988-12-15 | 1990-08-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Castanospermine esters in the inhibition of tumor metastasis |
-
1989
- 1989-08-08 US US07/390,794 patent/US4970317A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-08-02 ZA ZA906098A patent/ZA906098B/xx unknown
- 1990-08-02 CA CA002022576A patent/CA2022576C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-03 AU AU60145/90A patent/AU624013B2/en not_active Expired
- 1990-08-06 EP EP90115107A patent/EP0412487B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-06 IL IL9530090A patent/IL95300A/en unknown
- 1990-08-06 DE DE69015499T patent/DE69015499T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-06 AT AT90115107T patent/ATE116371T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-06 ES ES90115107T patent/ES2068957T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-06 DK DK90115107.6T patent/DK0412487T3/da active
- 1990-08-07 JP JP2207714A patent/JP3019263B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-07 IE IE285390A patent/IE64971B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-07 KR KR1019900012069A patent/KR0167764B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-07 HU HU904925A patent/HU209671B/hu unknown
-
1995
- 1995-03-13 GR GR950400549T patent/GR3015396T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0412487T3 (da) | 1995-02-20 |
| HUT57271A (en) | 1991-11-28 |
| AU6014590A (en) | 1991-02-14 |
| ZA906098B (en) | 1991-05-29 |
| US4970317A (en) | 1990-11-13 |
| JP3019263B2 (ja) | 2000-03-13 |
| EP0412487A2 (de) | 1991-02-13 |
| HU209671B (en) | 1994-10-28 |
| EP0412487B1 (de) | 1994-12-28 |
| EP0412487A3 (en) | 1991-05-29 |
| IL95300A (en) | 1994-10-21 |
| CA2022576C (en) | 2001-05-01 |
| ES2068957T3 (es) | 1995-05-01 |
| KR0167764B1 (en) | 1999-01-15 |
| ATE116371T1 (de) | 1995-01-15 |
| GR3015396T3 (en) | 1995-06-30 |
| IL95300A0 (en) | 1991-06-30 |
| CA2022576A1 (en) | 1991-02-09 |
| AU624013B2 (en) | 1992-05-28 |
| IE902853A1 (en) | 1991-02-27 |
| KR910004618A (ko) | 1991-03-29 |
| IE64971B1 (en) | 1995-09-20 |
| HU904925D0 (en) | 1991-01-28 |
| JPH0377883A (ja) | 1991-04-03 |
| DE69015499D1 (de) | 1995-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69531098T2 (de) | Piperidine und pyrrolidine | |
| DE2347782C3 (de) | Aminozuckerderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0587087B1 (de) | Substituierte Cyclohexan-Derivate zur Behandlung von Krankheiten | |
| DE2040998A1 (de) | Neue Antibiotika | |
| DE2858802C2 (de) | Arzneimittel zur unterdrueckung von tumorzellwachstum | |
| CH647244A5 (de) | Analoga von lincomycin und clindamycin. | |
| DE3852579T2 (de) | Castanosperminester und Glycoside. | |
| DE69015499T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Castanosperminestern. | |
| DE69809944T2 (de) | Fettsäuren als eine nährungsergänzung | |
| DE2653257A1 (de) | Neue kondensierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzuendungshemmende und die gerinnung des blutes hemmende arzneimittel | |
| DE60114362T2 (de) | Verwendung eines zyklischen ethers zur herstellung von mitteln, die die glukosetoleranz beeinflussen | |
| DE3703963A1 (de) | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen | |
| EP0030632B1 (de) | Benzothiazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0194572B1 (de) | Heterocyclische Sulfide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| DE2911353C2 (de) | ||
| DE2505068A1 (de) | Imidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazole | |
| EP0067356B1 (de) | Gesättigte Aminocyclitderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP0202661B1 (de) | Isolierung von Castanospermin und dessen Verwendung als antidiabetisches Heilmittel | |
| EP0400499B1 (de) | Neue Acylaminosäurederivate enthaltende Arzneimittel und Diätetika | |
| DE3508384A1 (de) | Hemmung humaner speichel- und pankreasamylase durch monoklonale antikoerper | |
| EP0010745A1 (de) | Derivate des 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy-piperidins, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| CH633043A5 (en) | Process for preparing aminosugar derivatives | |
| DE3146867C2 (de) | ||
| EP0196330B1 (de) | Verwendung von pyrrothinderivaten | |
| DE2448387A1 (de) | Isocumarin-derivate enthaltende arzneimittel, neue isocumarin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: MERRELL PHARMACEUTICALS INC. (N.D.GES.D. STAATES D |
|
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: AVENTIS INC. (N.D.GES.D. STAATES PENNSYLVANIA), GR |