DE69010329T2 - Verfahren zur bilderzeugung mittels magnetischer resonanz. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen der Magnetresonanz-Bildgebung (MRI) und insbesondere eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Elektronenspinresonanzverstärkten Magnetresonanz-Bildgebung (ESREMRI).
• Die von uns in EP-A-296833 beschriebene ESREMRI ist ein Verfahren zur Magnetresonanz-Bildgebung, bei dem eine Verstärkung des kernmagnetischen Resonanzsignales, des Signals des freien Induktionszerfalls (FID), dadurch erreicht wird, daß ein Elektronenspinresonanz-Übergang einer im abzubildenden Versuchsobjekt vorkommenden, paramagnetischen Spezies angeregt wird. Die Anregung des ESR-Übergangs führt zu einer Polarisierung des Kernspinsystems, das für die FID-Signale verantwortlich ist, aus denen das Magnetresonanz(MR)-Bild des Objekts erzeugt wird. Diese sogenannte dynamische Kernpolarisation ist tatsächlich eine Überbesetzung, bezogen auf die Gleichgewichtswerte, des angeregten Kernspinzustandes und kann so groß sein, daß das FID-Signal um weit inehr das Hundertfache verstärkt werden kann.
• Durch dieses Verfahren können MR-Bilder mit herkömmlichen Bildgebungsverfahren wie zum Beispiel zwei- und dreidimensionaler Fourier-Transformation erzeugt werden mit verbessertem Signal/Rausch (SN)-Verhältnis (aufgrund der Verstärkung des FID-Signals) und/oder mit kürzeren Aufnahmezeiten der Bilder (weil man das Kernspinsystem nicht über einen mit T&sub1;, der Spin-Gitter-Relaxationszeit, vergleichbaren Zeitraum, beispielsweise etwa 1 Sekunde, zwischen jedem Anregungs/FID-Detektions-Zyklus in Richtung Gleichgewicht relaxieren lassen muß) und/oder bei niedrigerer als üblicherweise in der MRI verwendeter Stärke der Primärmagnetfelder, beispielsweise zwischen 0,002 und 0,1 T oder niedriger.
• Bei der ESREMRI wird das abzubildende Versuchsobjekt elektromagnetischen Strahlungspulsen mit so gewählten Frequenzen ausgesetzt, daß ESR- und NMR-Übergänge angeregt werden.
• Diese Frequenzen hängen natürlich von der Stärke des Primärmagnetfeldes der Bildgebungsvorrichtung ab; da aber die Strahlung zur Anregung der ESR und NMR bei den üblicherweise in der MRI verwendeten Feldstärken im allgemeinen Mikrowellen(MW)- und Hochfrequenz(HF)-Strahlungen sind, werden die Strahlungen zur Anregung der ESR und NMR der Einfachheit halber im folgenden als MW- bzw. HF-Strahlungen bezeichnet.
• Um die Signalverstärkung des FID in der ESREMRI zu maximieren, sollte der(die) ESR-Übergang(Übergänge) der paramagnetischen Substanz, die zwar im Versuchsobjekt natürlich vorkommen kann, im allgemeinen aber dem Versuchsobjekt als Kontrastmittel verabreicht wird, am oder nahe am Sättigungsniveau für einen Zeitraum stimuliert werden, der bis zum anfänglichen HF-Puls des HF-Puls/FID-Detektionszyklus des MR- Bilderzeugungsverfahrens reicht.
• Werden lebende Objekte einer elektromagnetischen Strahlung im HF- oder MW-Frequenzbereich ausgesetzt (auch den Strahlungen mit niedrigeren Frequenzen als den üblicherweise als MW oder HF betrachteten, die aber durch die obengegebene Definition hierin enthalten sind), kann eine unerwünschte Erwärmung des Gewebes des Versuchsobjekts auftreten und es ist für ein diagnostisches Verfahren wie die MRI (und ESREMRI) natürlich wesentlich, daß die Temperaturerhöhungen im Gewebe auf einen akzeptablen Bereich beschränkt bleiben.
• Um übermäßige HF-Erwärmung zu vermeiden, gibt es Empfehlungen für die übliche MRI, daß die höchste Strahlungsbelastung, die spezifische Absorptionsrate (SAR) beim Bildgebungsverfahren etwea 1-8 W/kg Körpergewicht betragen soll. Wenn MRI gemäß diesen Empfehlungen durchgeführt wird, sollte jede Temperaturerhöhung des Gewebes ausreichend gering sein, beispielsweise selbst bei längeren Bildgebungszeiträumen weniger als etwa 1ºC.
• Höhere Strahlungsleistungen als die empfohlenen Werte können aber dann toleriert werden, wenn die Pulsdauer einer derartigen Strahlung kurz ist. Tatsächlich kann der Erwärmungseffekt von gepulster HF- oder MW-Strahlung selbst dann niedriger als der von Dauerstrichstrahlung sein, wenn der über die gesamte Einstrahlungszeit gemittelte SAR viel höher ist. So arbeiten einige MR-Bildgebungsapparate mit gepulster HF-Strahlung, deren für jeden Puls berechnete SAR den empfohlenen Maximalwert weit übersteigt, deren über die Einstrahlungszeit gemittelte SAR aber niedriger als dieser Maximalwert ist.
• Wie oben erwähnt, wird das aufzunehmende Versuchsobjekt bei ESREMRI nicht nur der bei MRI üblichen HF-Strahlung zur Anregung der kernmagnetischen Resonanz ausgesetzt, sondern auch einer MW-Strahlung zur Anregung der Elektronenspinresonanz. Daher ist es in der in vivo ESREMRI besonders wichtig, das Versuchsobjekt keiner übermäßigen MW-Strahlung auszusetzen, um so eine übermäßige Erwärmung des Gewebes des Objektes zu vermeiden.
• Um die MW-Einwirkung auf einem akzeptablen Niveau zu halten, haben wir in EP-A-296833 vorgeschlagen, daß jedes als Quelle der MW-angeregten ESR-Übergänge verwendetes Kontrastmittel ein ESR-Spektrum aufweisen sollte, deren angeregte(r) Übergänge (Übergang) eine kleinere Linienbreite als ein Gauss haben sollte. Dadurch wurden die paramagnetischen Metallverbindungen, beispielsweise Chelate, Salze usw., die in der herkömmlichen MRI wirksame T&sub1;-Xontrastmittel darstellen, effektiv von der Betrachtung ausgeschlossen. Dagegen wurde in EP-A-296833 die Aufmerksamkeit auf die Eignung verschiedener stabiler freier Radikale, wie beispielsweise Stickstoffmonoxide, als ESREMRI-Kontrastmittel gerichtet. Diese stabilen, freien Stickstoffmonoxidradikale mit ESR- Linienbreiten von weniger als 1 Gauss sind aber im allgemeinen als T&sub1;-Kontrastmittel in der MRI weniger wirksam - insbesondere weisen sie im allgemeinen niedrigere Relaxivitäten oder Verstärkungswerte der spezifischen Relaxationsrate (1/T&sub1;) auf als die paramagnetischen T&sub1;-Kontrastmittel, die Metallverbindungen enthalten. Folglich hat die Wahl von ESREMRI als Bildgebungsverfahren bis jetzt bedeutet, daß Kontrastmittel mit relativ niedriger Relaxivität verwendet werden mußten und daß die Dosierung des Kontrastmittels relativ hoch sein mußte.
• Wir haben jetzt festgestellt, daß die MW-Belastung verringert oder innerhalb von annehmbaren Werten gehalten werden kann und daß die Auswahl geeigneter Kontrastmittel erweitert werden kann, wenn ESREMRI mit einem Bildgebungsverfahren durchgeführt wird, das dem Echo-Planar-Bildgebungsverfahren (EPT) stark ähnelt, das von Mansfield für die herkömmliche MRT entwickelt wurde (siehe Mansfield P, J. Phys.C.10:L55-58 (1977)). Dieses neue erfindungsgemäße Verfahren stellt darüberhinaus eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit von EPI dar, da ESREMRI bei niedrigeren Feldstärken der Primärmagnetfelder durchgeführt werden kann, als die üblicherweise in der MRI eingesetzten Primärfelder und daher von allen Vorteilen des Betriebs bei niedrigen Primärmagnetfeldstärken profitieren kann.
• Während also bei MRI-Verfahren wie der Rückprojektion und der zwei- und dreidimensionalen Fourier-Transformation die Erzeugung eines einzelnen Bildes viele HF-Anregungs/FID- Detektions-Zyklen benötigt, kann in der EPI ein einzelner HF- Anregungs/FID-Detektions-Zyklus ausreichen. Ermöglicht wird dies durch eine Echo-Neubildung der FID-Signale durch schnelles und wiederholtes Umschalten der Polarität des Lesegradienten. Als Folge des schnellen Umschaltens kann die vom aufzunehmenden Versuchsobjekt erfahrene Magnetfeldänderung (dG/dt) hoch sein. Schnelle Magnetfeldänderungen werden für lebende Objekte als unerwünscht betrachtet, aber durch die Verwendung von niedrigen Primärmagnetfeldstärken von beispielsweise 500 Gauss oder weniger, insbesondere 200 Gauss oder weniger, die in ESREMRI eingesetzt werden können, können kleinere Magnetfeldgradienten als in der MRI üblich verwendet werden und folglich können die Magnetfeldänderungen dG/dt in der EPI verringert sein oder die Ausnutzung des FID-Signals dadurch verbessert sein, daß die Polarität des Gradienten schneller gewechselt wird.
• So stellt die vorliegende Erfindung einerseits ein Verfahren zur Elektronenspinresonanz-verstärkten Magnetresonanz- Bildgebung dar, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Bildgebung mit einem Echo-Planar-Bildgebungsverfahren durchgeführt wird.
• Andererseits stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Elektronenspinresonanz-verstärkten Magnetresonanz-Bildgebung eines Menschen oder eines nichtmenschlichen Versuchstiers zur Verfügung, wobei die Signaldetektion des freien Induktionszerfalls durchgeführt wird, während dem Versuchsobjekt ein Magnetfeld-Lesegradient überlagert ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Polarität des Lesegradienten wiederholt invertiert wird.
• Als "Einzelschuß"-Bildgebungsverfahren durchgeführt, kann das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise die folgenden Schritte umfassen:
• (a) falls erforderlich, die Einbringung eines paramagnetischen Kontrastmittels in das Objekt,
• (b) falls erforderlich, die Überlagerung des Objekts mit einem primären Magnetfeld,
• (c) das Objekt einer ersten Strahlung auszusetzen, deren Frequenz so gewählt wurde, daß in dem Objekt ein Elektronenspinresonanz-Übergang in einer paramagnetischen Spezies, beispielsweise in dem paramagnetischen Kontrastmittel, angeregt wird,
• (d) das Objekt wenigstens einem Puls einer zweiten Strahlung auszusetzen, deren Frequenz so gewählt wurde, daß Kernspin- Übergänge in ausgewählten Kernen in dem Objekt angeregt werden,
• (e) die Überlagerung des Objekts mit wenigstens einem Magnetfeldgradienten, der räumliche Information codiert,
• (f) die Überlagerung des Objekts mit einer Reihe Lesegradientenpulsen des Magnetfelds, wobei diese Gradientenpulse oder Gruppen dieser Gradientenpulse innerhalb dieser Reihe wechselnde Polaritäten aufweisen,
• (g) die Detektion des Signals des freien Induktionszerfalls von den ausgewählten Kernen während wenigstens eines Teils der Zeit, in der die Lesegradienten überlagert sind, und
• (h) die Erzeugung eines Bildes von wenigstens einem Teil des Objekts aus diesen detektierten Signalen.
• Was den Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft, sollte festgehalten werden, daß das Verfahren unter Verwendung extrem niedriger Feldstärken des Primärmagneten oder sogar unter Verwendung des die Erde umgebenden Magnetfeldes als Primärmagnetfeld durchgeführt werden kann. Die Verwendung niedriger Felder in der ESREMRT wird in EP-A-296833 und in WO-A-90/02345 diskutiert.
• Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sollte der dynamische Kernpolarisationsschritt, Schritt (c), dem Anfangspuls der HF- Strahlung des HF-Anregungs/FID-Detektions-Zyklus vorangehen, kann sich aber auch mit ihm überschneiden. Jede Verzögerung zwischen dein Ende des MW-Pulses und dem Beginn des HF-Pulses sollte bevorzugt vermieden werden oder so gering wie möglich gehalten werden.
• Beim Schritt (f) des erfindungsgemäßen Verfahrens, der Überlagerung des Lesegradienten, können aufeinanderfolgende Gradientenpulse in Stärke und/oder Dauer variieren, falls dies erwünscht ist.
• Die zeitliche Änderung des Lesegradienten (beispielsweise Gx) und tatsächlich aller anderen Magnetfeldgradienten, kann beim erfindungsgemäßen Verfahren in jeder Weise durchgeführt werden, die zum Einsatz bei irgendeiner Version der Echo- Planarbildgebung geeignet ist. So kann beispielsweise die Polarität von Gx einfach wiederholt invertiert werden oder kann sich bevorzugt kontinuierlich ändern, beispielsweise annährend sinusförmig, oder kann auch diskontinuierlich sein, beispielsweise als diskrete Zacken mit wechselnder Polarität.
• Die Literatur zu EPI ist umfangreich und der Leser wird insbesondere auf die Veröffentlichungen von Mansfield und Rzedzian und ihren Mitarbeitern verwiesen. In dieser Hinsicht sind besonders zu beachten EP-A-270320 (Rzedzian), US-A-4628264 (Rzedzian), US-A-4165479 (Mansfield), GB-A-2056078 (Young), US-A-4384255 (Young), US-A-4509015 (Ordigde), GB-A-2128339 (Mansfield), EP-A-291282 (Mansfield), Rzedzian and Pykett, Radiology 161(P): 333 (1986), Bangert and Mansfield, J. Phys. E. 15: 235-239 (1982), Mansfield and Morris "Advances in Magnetic Resonance: NMR Imaging in Biomedicine", (J.S. Waugh Ed.) Suppl. 2, Academic Press, NY, 1982, Chapman et al., Magn. Res. Med. 5: 246-254 (1987) und Mansfield and Pykett, J. Mag. Res. 29: 355-373 (1978). (Die Offenbarung dieser und aller anderen hier erwähnten Dokumente wird hier durch Zitat mitaufgenommen).
• Bei herkömmlichen MRI-Verfahren, beispielsweise der zweidimensionalen Fourier-Transformation, wird räumliche Information durch die Überlagerung des Primärmagnetfeldes mit einer Reihe von Magnetfeldgradienten im FID-Signal codiert, beispielsweise durch die Überlagerung von Gradienten in x-, y- und z-Richtung an unterschiedlichen Zeitpunkten des HF- Anregungs/FID-Detektions-Zyklusses. Üblicherweise wird ein Gradient, der Lesegradient, dann überlagert, wenn die Detektion des FID-signals stattfindet. Dadurch nimmt das FID-Signal aber schneller als ohne Lesegradienten ab und tatsächlich sind FID- Signale im allgemeinen nur etwa für 10- Sekunden stark genug, um einfach detektiert werden zu können, obwohl T2 im Körper im Bereich von 2-20 x 10&supmin;² Sekunden liegen kann. (Die Einhüllende des FID-Signals ähnelt einer Sinc-Funktion und hat bei etwa 10 Mikrosekunden einen ersten Nulldurchgang). Bei dem EPI- Verfahren wird die Polarität des Lesegradienten wiederholt umgekehrt, so daß sein dephasierender Einfluß umgekehrt wird und sich das FID-Signal wieder aufbaut. Die charakteristische Abklingzeit für die Gesamteinhüllende des FID-Signals wird daher T&sub2;* und das FID-Signal wird daher viel effizienter ausgenutzt. Eine Gradientenumkehr, die nach dein Abklingen des FID-Signals durchgeführt wird, führt zur Bildung eines "Echo"- Signals. Wenn als andere Möglichkeit die Gradientenumkehr durchgeführt wird, bevor das FID-Signal abgeklungen ist, beispielsweise mit einer Rate von etwa 10 kHz, steigt die Signalintensität wieder an, bevor sie vollständig abgeklungen ist. Obwohl eine derart schnelle Gradientenuinkehr zu einer effizienten Ausnutzung des FID-Signals führt, treten dadurch aber auch sehr hohe Änderungen des Magnetfeldes (dG/dt) auf und es kann bei einem derartigen Betrieb schwierig werden, herkömmliche, für angemessene räumliche Auflösung ausreichende Stärken des Primärfeldes und der Gradienten zu verwenden und die Magnetfeldänderungen gleichzeitig innerhalb annehmbarer Grenzen zu halten.
• Neben den durch das Verfahren der Datengewinnung bei der Fourier-Transformation auferlegten Einschränkungen, muß der Gradient über jedes Volumenelement, wenn nicht größer als, so doch vergleichbar mit den intrinsischen Inhomogenitäten des Primärmagnetfeldes sein, beispielsweise Inhomogenitäten durch Ungenauigkeiten der Spulenwindungen und -geometrien und/oder Änderungen des Stroms in den Spulen des Magneten, damit der Lesegradient räumliche Informationen im FID-Signal codieren kann.
• Wie in EP-A-296833 erläutert, können durch die Verstärkung des FID-Signals, die aufgrund der Verwendung des ESREMRI-Verfahrens mehr das Hundertfache betragen kann, selbst bei extrem niedriger Stärke der primären Magnetfelder FID-Signale mit ausreichendem Signal/Rausch-Verhältnis detektiert werden. Entsprechend kann die Kombination von ESREMRI und EPI dazu führen, daß EPI bei niedriger Stärke der Primärmagnetfelder und folglich bei höherer Umkehrfrequenz der Lesegradienten, bei niedrigeren Lesegradienten und bei inhomogeneren (und folglich billigeren) Magneten verwendet werden kann.
• Die Verwendung kleinerer Lesegradienten führt zu einem doppelten Vorteil, weil nicht nur die Magnetfeldänderung bei der Inversion kleiner ist, sondern auch der Effekt des Gradienten auf die Verringerung des FID-Signals.
• So beträgt bei einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform die Stärke des Primärfeldes weniger als 1T, bevorzugt weniger als 0,8T, besonders bevorzugt weniger als 0,1T, noch bevorzugter weniger als 0,08T (800 Gauss) und insbesondere bevorzugt 200 Gauss oder weniger, beispielsweise 20 bis 200 Gauss.
• Durch die Gradientenumkehr ist es einfach möglich, das Signal/Rausch-Verhältnis des gesamten detektierten FID-Signals um einen Faktor in der Größenordnung von Ne½ zu verstärken (wobei Ne die Anzahl der Umpolungen ist, wobei angenommen wird, daß Ne x 2τ kleiner oder viel kleiner als T&sub2; ist, wobei 2τ dem Abstand zwischen den FID-Echos entspricht). Soweit könnte EPI einfach als eine Abänderung eines herkömmlichen MR- Bildgebungsverfahrens, wie beispielsweise der 2-dimensionalen Fourier-Transformation usw. verwendet werden.
• Die größte Anziehungskraft der EPI liegt aber darin, daß es mit diesem Verfahren möglich ist, die Zahl der für die Erzeugung eines N x N-Voxelbildes nötigen HF-Anregungs/FID- Signaldetektions-Zyklen von etwa N (im allgemeinen 64 bis 1024) auf bis zu 1 zu reduzieren. Dazu müssen die überlagerten Codierungsgradienten (beispielsweise Lese- und Phasencodierungsgradienten) beispielsweise bis zu N-mal innerhalb des oder jedes Zyklusses geändert werden. Da solche Zyklen in der herkömmlichen MRI einen Abstand von etwa einer Sekunde aufweisen müssen, damit eine Relaxation des Kernspinsystems in Richtung Gleichgewicht möglich wird, kann die Aufnahmezeit, also die Gesamtzeit, die zur Sammlung aller zur Erzeugung eines Bildes notweniger Daten erforderlich ist, somit von 10-30 Minuten bis auf die Größenordnung von T&sub2;, beispielsweise 0,1 Sekunden, verringert werden.
• In Bezug auf ESREMRI bietet die Verwendung des EPI-Verfahrens die Möglichkeit der Verringerung der gesamten MW-Belastung des Versuchsobjekts, indem die Anzahl der HF-Anregungs/FID- Detektions-Zyklen und somit die Zahl der Zeiträume mit MW- Einwirkung, die zur Aufnahme eines einzelnen Bildes benötigt werden, verringert wird. Am bevorzugtesten wird das erfindungsgemäße Verfahren als sogenanntes Einzelschuß- Bildgebungsverfahren durchgeführt, wobei nur ein Zeitraum erforderlich ist, in dem das Versuchsobjekt einer MW-Strahlung zur Erzeugung der gewünschten dynamischen Kernpolarisation innerhalb des Kernspinsystems der für die detektierten FID- Signale verantwortlichen Kerne ausgesetzt ist. Innerhalb dieses Zeitraums kann die MW-Einstrahlung kontinuierlich oder diskontinuierlich sein.
• Da das EPI-Verfahren zur Verringerung der Anzahl der MW- Einstrahlungsperioden für jeden Aufnahmezeitraum eingesetzt werden kann, ist eine höhere MW-Belastung während des (oder jedes) MW-Einstrahlungszeitraums tolerabel. Dies gilt besonders für die erfindungsgemäße Einzelschuß-Bildgebung, bei der das Versuchsobjekt bei der Bilderzeugung einer MW-Strahlung nur während einer der Erzeugung einer dynamischen Kernpolarisation (DNP) dienenden periode ausgesetzt ist, im allgemeinen 10 bis 10&sup5; ms, bevorzugt 200 bis 10&sup4; ms, besonders bevorzugt 500 bis 2000 ms.
• Entsprechend ist es durch den Einsatz des erfindungsgemäßen Verfahrens möglich, durch die Verwendung höherer MW-Leistung einen größeren Sättigungsgrad des ESR-Übergangs und eine größere DNP der paramagnetischen Spezies zu erhalten, oder es ist alternativ möglich, paramagnetische Substanzen als Kontrastmittel zu verwenden, die größere ESR-Linienbreiten als die in EP-A-296833 vorgeschlagenen Werte aufweisen.
• Es ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren insbesondere möglich, Substanzen als paramagnetische Kontrastmittel zu verwenden, die ESR-Linienbreiten bis zu 2 Gauss, beispielsweise zwischen 0,01 und 2 Gauss, bevorzugt bis zu 1,5 Gauss, besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,5 gauss, aufweisen. Somit wird die Bandbreite der als ESREMRI-Kontrastmittel verwendbaren paramagnetischen Substanzen durch die vorliegende Erfindung beträchtlich erweitert, und, während die Linienbreiten der herköinmlich bevorzugten Gadoliniumenthaltenden MRI T&sub1;-Kontrastmittel, wie z.B.Gd DTPA, Gd-DTPA- Bismethylamid, Gd DOTA, Gd DO3A usw., immer noch zu groß sind, als daß diese Verbindungen effektiv als ESREMRI-FID-Signalverstärkende Kontrastmittel wirken könnten, ermöglicht es die vorliegende Erfindung, bestimmte Materialien mit relativ schmalen Linienbreiten des ESR-Übergangs als ESREMRI-FID- Signal-verstärkende Kontrastmittel zu verwenden.
• Unter einem anderen Aspekt betrachtet, ermöglicht die Erfindung somit den Einsatz eines physiologisch verträglichen paramagnetischen Materials mit einem Übergang in seinem ESR- Spektrum, der eine Linienbreite zwischen 1 und 2 Gauss aufweist, in einem erfindungsgemäßen Verfahren der ESREMRI- Bildgebung eines Menschen oder eines nichtmenschlichen Versuchstiers.
• Die paramagnetischen Materialien können in einer Zusammensetzung des Kontrastmittels formuliert sein, die das paramagnetische Material zusammen mit einem Träger oder einem Vehikel umfassen.
• Wie zuvor erwähnt, ist einer der wichtigsten Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß es die Verwendung von paramagnetischen Materialien mit hoher Relaxivität als FID- Signal-verstärkendes Kontrastmittel in der ESREMRI erlaubt. Erhöhte Relaxivität ist erwünscht, obwohl sie im allgemeinen mit einer vergrößerten ESR-Linienbreite zusammenhängt, da sie bedeutet, daß die Effizienz des Kontrastmittels im Hinblick auf die benötigte Dosis ebenfalls erhöht ist. Es ist daher durch die Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens möglich und sogar erwünscht, paramagnetische Materialien einzusetzen, die einen Gütefaktor (Q) von wenigstens 1, bevorzugt von wenigstens 1,3, besonders bevorzugt von wenigstens 1,4 aufweisen, wobei Q definiert als
• Q = R&sub1;/(LW)²
• wobei R&sub1; die T&sub1;-Relaxivität in mM&supmin;¹s&supmin;¹ und LW die Linienbreite des ESR-Übergangs in Gauss sind. Zu diesem Zweck kann Relaxivität gemessen werden als der Regressionskoeffizient oder Gradient B in der Gleichung
• y = A + Bx
• mit x als Konzentration der paramagnetischen Spezies in mM und y als 1/T&sub1;&sub0; (in sec &supmin;¹ - T&sub1;&sub0; ist die Spin-Gitter-Relaxationszeit T&sub1; für die Lösung mit der paramagnetischen Species) und A als dem Wert von 1/T&sub1; (in sec &supmin;¹) in Abwesenheit der paramagnetischen Spezies (beispielsweise in einer Wasser/Glycerin-Bezugsmischung (17:8 Vol/Vol) bei 37ºC.
• Noch unter einem weiteren Aspekt betrachtet, erlaubt die Erfindung die Verwendung eines physiologisch verträglichen paramagnetischen Materials, das einen Gütefaktor von wenigstens 1, bevorzugt wenigstens 1,5 aufweist, in einem erfindungsgemäßen Verfahren zur ESREMRI-Bildgebung eines Menschen oder eines nichtmenschlichen Versuchstiers, wobei der Gütefaktor das Verhältnis der T&sub1;-Relaxivität des Materials in mM&supmin;¹s&supmin;¹ in einer 17:8 vol/vol Wasser/Glycerin-Mischung bei 37ºC zum Quadrat der Linienbreite in Gauss eines ESR-Übergangs des Materials darstellt.
• Die hier genannten ESR-Linienbreiten sind die Gesamtbreiten bei halber Höhe im Absorptionsspektrum unter Bildgebungsbedingungen beispielsweise an der Stelle, die abgebildet wird. Die Kriterien der Linienbreite werden jedoch besonders bevorzugt bei den unten erwähnten lokalen Konzentrationsgrenzwerten erfüllt sein.
• Außer dem paramagnetischen Material kann das Kontrastmittel Hilfsstoffe enthalten, wie sie für therapeutische und diagnostische Mischungen in der Human- oder Tiermedizin üblich sind. Das Medium kann somit beispielsweise Solubilisierungsmittel, Emulgatoren, Viskositätsverstärker, Puffer usw. enthalten. Das Medium kann in geeigneten Darreichungsformen zur parenteralen (z.B. intravenösen) oder enteralen (z.B. oralen) Anwendung vorliegen, zum Beispiel zur direkten Applikation in Hohlräume des Körpers, die externe Ausgänge besitzen (wie der Verdauungstrakt, die Blase und der Uterus), oder zur Injektion oder Infusion in das kardiovaskuläre System. Die Lösungen, Suspensionen und Dispersionen in physiologisch verträglichen Medien werden jedoch im allgemeinen bevorzugt.
• Beim Einsatz in der diagnostischen in vivo Bildgebung, kann das Kontrastmittel, das bevorzugt im wesentlichen isotonisch sein wird, vorteilhaft in Konzentrationen verabreicht werden, die ausreichen, in der Bildfeldzone eine 1 uM bis 10 mM Konzentration der paramagnetischen Substanz zu erzielen; die genaue Konzentration und Dosierung wird aber von einer Reihe von Faktoren abhängen, wie der Toxizität, der Fähigkeit des Kontrastmittels zur Organ-Zielfindung und dem Weg der Verabreichung. Die optimale Konzentration der paramagnetischen Substanz stellt eine Abwägung verschiedener Faktoren dar. Im allgeineinen können die optimalen Konzentrationen beim Einsatz eines ein 0,02 T-Feld erzeugenden Primärmagneten im Bereich von 1 bis 10 mM liegen, besonders von 3 bis 9 mM, insbesondere 4 bis 8 mM und speziell 4,5 bis 6,5 mM.
• Mischungen zur intravenösen Verabreichung werden das paramagnetische Material in Konzentrationen von 10 bis 1000 mM enthalten, besonders bevorzugt von 50 bis 500 mM. Zur Abbildung des Urinaltraktes oder des Renalsystems werden aber vielleicht Mischungen verwendet werden, mit Konzentrationen von zum Beispiel 10 bis 200 mM. Darüberhinaus liegen die Konzentrationen bei Bolusinjektionen vorteilhaft bei 1 bis 10 mM, bevorzugt 3 bis 9 mM usw.
• Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete paramagnetische Material in dem Kontrastmittel wird bei Konzentrationen von bis zu 10 mM, besonders bei 1 oder 2 mM oder sogar etwas höheren Konzentrationen, bevorzugt kleinere ESR-Linienbreiten als 2 Gauss, aufweisen, besonders bevorzugt weniger als 1,5 Gauss.
• Neben den hier beschriebenen Kontrastmitteln können die bekannten ESREMRI-Kontrastmittel, beispielsweise die in EP-A-296833 beschriebenen, natürlich auch bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden.
• Unter noch einem anderen Aspekt betrachtet, stellt die Erfindung ein zur Durchführung von ESREMRI eingerichtetes Magnetresonanz-Bildgebungsgerät zur Verfügung, umfassend: Mittel zur Überlagerung von Gradienten, um der Probe in dem Bildgebungsgerät wenigstens einen Magnetfeldgradienten zu überlagern, Detektionsmittel zur Detektion der FID-Signale aus der Probe, erste Steuermittel zur Steuerung der Gradienten- Überlagerungsmittel und zweite Steuermittel zur Steuerung des Betriebs der Detektionsmittel, dadurch charakterisiert, daß die ersten Steuermittel so angeordnet sind, daß der Probe Magnetfeld-Lesegradienten von wechselnder Polarität überlagert werden, und dadurch, daß die zweiten Steuermittel so angeordnet sind, daß die Detektionsmittel während wenigstens eines Teils der Zeit arbeiten, in der die Lesegradienten überlagert sind.
• Die Steuermittel in der erfindungsgemäßen Vorrichtung umfassen bevorzugt einen Computer, der sowohl als erstes wie als zweites Steuermittel fungieren kann. Dieses Steuermittel dient auch bevorzugt zur Steuerung der Überlagerung der anderen Feldgradienten und besonders bevorzugt auch der MW- und HF- Quellen, beispielsweise zur Auswahl der Frequenzbandbreiten und Mittenfrequenzen der MW- und HF-Pulse, die während des Bilderzeugungsverfahrens ausgestrahlt werden. Darüberhinaus ist der Computer bevorzugt zur Verarbeitung der detektierten FID- Signale eingerichtet, um ein oder mehrere MR-Bilder des Objektes zu erzeugen.
• Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere zur Abbildung von Proben mit relativ geringem Durchmesser geeignet (beispielsweise Labortiere, Gliedmaßen oder andere Objekte, für die eine Öffnung der Probenaufnahme in der Bildgebungsvorrichtung von bis zu 20 cm, und bevorzugt bis zu 10 cm ausreicht) und eher zur Untersuchung von dynamischen als von statischen Systemen, wo die Bedeutung der zeitlichen, im Gegensatz zur räumlichen Auflösung, erhöht ist.
• Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden nun exemplarisch und anhand der beigefügten Zeichnungen beschrieben, wobei:
• Figur 1 eine schematische Darstellung eines erfindungsgmeäßen ESREMRI-Gerätes ist und
• Figuren 2 und 3 schematische Darstellungen für die Zeitfolgen der Einwirkung von MW- und HF-Pulsen, Lesegradientenüberlagerung, FID-Signale und FID-Signaldetektion in einem erfindungsgemäßen Einzelschuß-Bildgebungsverfahren sind.
• Figur 1 zeigt ein ESREMRI-Gerät 1, wobei eine Probe 2, der ein paramagnetisches Kontrastmittel verabreicht wurde (beispielsweise eine 30 g Maus, der 0,5 mMol/kg eines paramagnetischen Kontrastmittels verabreicht wurden, beispielsweise PROXYL D, PROXYL H, 4-Amino-TEMPO, TEMPOL oder ein anderes, kommerziell erhältliches, stabiles, freies Stickstoffmonoxid-Radikal), auf der Spulenachse eines Niederfeld-Elektromagneten 3 angeordnet ist. Durch ein vom Gleichstrom-Netzgerät 4 gespeisten Elektromagneten 3 kann ein Primärmagnetfeld, beispielsweise ein 200 Gauss Feld, erzeugt werden.
• Die Vorrichtung ist weiterhin mit Resonatoren 5 und 6 ausgestattet, um die zweite (HF)- bzw. erste (MW)-Strahlung auszusenden. Resonator 5 ist mit einem HF-Sende-Empfänger 7 verbunden, der von dem Netzgerät 8 versorgt wird, und Resonator 6 ist, beispielsweise durch Wellenleiter, mit dem Mikrowellengenerator 9 verbunden, der von einem Netzgerät 10 versorgt wird. Die Resonatoren, insbesondere Resonator 6, können sogenannte Loop-Gap-Resonatoren sein.
• Der Mikrowellengenerator 9 kann so eingerichtet sein, daß Mikrowellenstrahlung mit mehr als einem Frequenzmaximum emittiert wird, damit mehr als ein ESR-Übergang angeregt wird.
• Die Frequenzwahl, Bandbreite, Pulsdauer und Zeitpunkt der Pulse der ersten und zweiten Strahlung, die von den Resonatoren 5 und 6 emittiert wird, werden von dem Computer 11 und dem Schnittstellenmodul 18 überwacht.
• Der Rechner 11 überwacht auch die Leistungsabgabe der Netzgeräte 12, 13 und 14 an die drei Helmholtz-Spulenpaare 15, 16 und 17. Die Spulen des Spulenpaars 15 sind coaxial mit den Spulen des Elektromagneten 3 und die Sattelspulen der Spulenpaare 16 und 17 sind symmetrisch um diese Achse, die Z- Achse, angeordnet, wobei ihre eigenen Achsen aufeinander senkrecht und senkrecht zur Z-Achse stehen. Die Spulenpaare 15, 16 und 17 werden zur Erzeugung der Magnetfeldgradienten verwendet, die dem Umgebungsfeld in verschiedenen Stadien des Bildgebungsverfahrens überlagert werden und der Zeitablauf des Betriebs der Spulenpaare, des MW-Generators und des HF-Sende- Empfängers wird durch den Rechner 11 und das Schnittstellenmodul 18 überwacht.
• Wenn ein Kontrastmittel verwendet werden soll, dessen ESR- Spektrum ein Multiplett aufweist kann die Vorrichtung auch mit einem Entkoppler ausgestattet sein, der einen weiteren HF- Resonator 19 (gestriche1t dargestellt) umfaßt, der an einen HF-Sender und ein Netzgerät (nicht dargestellt) angeschlossen ist und von dem Rechner 11 gesteuert wird. Der Entkoppler kann so betrieben werden, daß eine dritte Strahlung emittiert wird, deren Frequenz so ausgewählt wurde, daß im Kontrastmittel Kernspin-Übergänge in Kernen mit nicht verschwindendem Spin angeregt werden.
• Beim MRI-Betrieb ist das Netzgerät des Elektromagneten 3 eingeschaltet und ein im wesentlichen gleichförmiges Hauptmagnetfeld wird innerhalb des Spulenhohlraums erzeugt. Die Stärke des durch den Elektromagneten 3 erzeugten Hauptfeldes wird während des Bildgebungsverfahrens im wesentlichen konstant gehalten.
• Die Probe 2, zum Beispiel ein Patient, wird in den Spulenhohlraum gelegt und nach einer kurzen Wartezeit, beispielsweise einige Sekunden, kann das Bildgebungsverfahren beginnen.
• Das verwendete Bildgebungsverfahren, beispielsweise die Sequenz, Einstrahlung einer HF-Strahlung von Resonator 5 auf das Objekt 2, Überlagerung von Feldgradienten durch die Spulenpaare 15, 16 und 17 und Detektion des FID-Signals durch Sende-Empfänger 7, kann im wesentlichen wie in jedem herkömmlichen EPI-Verfahren sein (wie beispielsweise in den oben erwähnten Arbeiten von Mansfield und Rzedzian beschrieben) unter Aufnahme eines Zeitraums der MW-Einstrahlung am Beginn des oder jedes HF-Anregungs/FID-Detektions-Zyklusses zur Erzeugung von DNP. In dem oder jedem Zyklus sollte der DNP- erzeugende MW-Einstrahlungszeitraum im allgemeinen auf dem Minimum belassen werden, das zur Erzeugung des gewünschten DNP- Grades nötig ist (DNP Grad = (Pex - Pgs)/(Pgso- Pexo), wobei Pex und Pgs die Besetzung des angeregten und des Grund-Kernspinzustandes sind und Pgso und Pexo die Besetzung des Grundzustandes und des angeregten Spinzustandes im thermischen Gleichgewicht sind). Während es also eine Überschneidung zwischen den Zeiten der HF- und MW-Einstrahlung geben kann, gibt es im allgemeinen keine Überschneidung zwischen MW-Einstrahlungs- und FID- Signaldetektionsperioden.
• Exemplarisch sind die Zeitfolgen für Einzelschuß-Bildgebung in den Figuren 2 und 3 schematisch dargestellt. Bei der Sequenz aus Figur 2 ist die Umkehrrate des Lesegradienten ausreichend niedrig, beispielsweise 0,5 ms zwischen Umkehrungen, so daß das FID-Signal zwischen Umkehrungen vollkommen abklingt und nach der Umkehrung als Echo wieder erscheint. In der Sequenz aus Figur 3 wird die Lesegradientenumkehr sehr schnell durchgeführt, beispielsweise mit 50 Mikrosekunden zwischen Umkehrungen, so daß das Signal zwischen den Umkehrungen nicht vollständig abklingt.
• Phasecodierungs-(Gy) und Schnittauswahl-(Gz)- Gradientenzeitfolgen sind in den Figuren 2 und 3 ebenfalls schematisch dargestellt. Es versteht sich, daß, wie bei herkömmlichen EPI-Verfahren, die Stärke der Gradienten während der Detektions-Sequenz mit Gradienten-Überlagerung variiert werden können, damit räumliche Information zur Erzeugung eines gesamten Bildes in die FID-Signale und -Echos codiert werden kann.
• Durch das erfindungsgemaße Verfahren und die erfindungsgemäße Vorrichtung kann eine deutliche Verringerung der MW-Belastung in der ESREMRI erreicht werden und die Auswahl der in der ESREMRI verwendbaren Kontrastmittel wird erweitert.

Claims (12)

1. Verfahren zur Elektronenspinresonanz-verstärkten Magnetresonanz-Bildgebung, dadurch gekennzeichnet, daß die Bildgebung mit einem Echo-Planar-Bildgebungsverfahren durchgeführt wird.

2. Verfahren zur Elektronenspinresonanz-verstärkten Magnetresonanz-Bildgebung eines Menschen oder eines nichtmenschlichen Versuchstiers, wobei die Signaldetektion des freien Induktionszerfalls durchgeführt wird, während dem Versuchsobjekt ein Magnetfeld-Lesegradient überlagert ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Polarität des Lesegradienten wiederholt invertiert wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, das die folgenden Schritte umfaßt:

(a) falls erforderlich, die Einbringung eines paramagnetischen Kontrastmittels in das Objekt,

(b) falls erforderlich, die Überlagerung des Objekts mit einem primären Magnetfeld,

(c) das Objekt einer ersten Strahlung aussetzen, deren Frequenz so gewählt wurde, das in dem Objekt ein Elektronenspinresonanz-Übergang in einer paramagnetischen Spezies angeregt wird,

(d) das Objekt wenigstens einem Puls einer zweiten Strahlung aussetzen, deren Frequenz so gewählt wurde, daß Kernspin- Übergänge in ausgewählten Kernen in dem Objekt angeregt werden,

(e) die Überlagerung des Objekts mit wenigstens einem Magnetfeldgradienten, der räumliche Information codiert,

(f) die Überlagerung des Objekts mit einer Reihe Lesegradientpulsen des Magnetfelds, wobei diese Gradientenpulse oder Gruppen dieser Gradientenpulse innerhalb dieser Reihe wechselnde Polaritäten aufweisen,

(g) die Detektion des Signals des freien Induktionszerfalls von den ausgewählten Kernen während wenigstens eines Teils der Zeit, in der die Lesegradienten Überlagert sind, und

(h) die Erzeugung eines Bildes von wenigstens einem Teil des Objekts aus diesen detektierten Signalen.

4. Verfahren gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Bildgebung unter Verwendung einer Primärmagnetfeldstärke von weniger als 1 T stattfindet.

5. Verfahren gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Bildgebung unter Verwendung einer Primärmagnetfeldstärke von weniger als 0,1 T stattfindet.

6. Verfahren gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Bildgebung unter Verwendung einer Primärmagnetfeldstärke von 20 bis 200 Gauss herbeigeführt wird.

7. Verfahren gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, das die Einführung einer physiologisch verträglichen paramagnetischen Substanz, die eine ESR-Linienbreite von bis zu 2 Gauss aufweist, in ein Versuchsobjekt umfaßt.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die paramagnetische Substanz eine ESR-Linienbreite von bis zu 1,5 Gauss aufweist.

9. Verwendung eines physiologisch verträglichen paramagnetischen Materials, das in seinem ESR-Spektrum einen Übergang aufweist, der eine Linienbreite zwischen 1 und 2 Gauss besitzt, in einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 der ESREMRI-Bildgebuflg eines Menschen oder eines nichtmenschlichen Versuchstiers.

10. Verwendung eines physiologisch verträglichen, magnetischen Materials, das einen Gütefaktor von wenigstens 1 aufweist, in einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche l bis 6 der ESREMRI- Bildgebung eines Menschen oder eines nicht-menschlichen Versuchstiers, wobei der Gütefaktor das Verhältnis der T&sub1;-Relaxivität des Materials, ausgedrückt in mM&supmin;¹s&supmin;¹, in einer 17:8 (vol/vol) Wasser/Glycerin-Mischung bei 37ºC zum Quadrat der Linienbreite in Gauss eines ESR-Übergangs dieses Materials ist.

11. Vorrichtung zur Magnetresonanz-Bildgebung (1), die zur Durchführung von ESREMRI eingerichtet ist, mit Mitteln (15,16,17) zur Überlagerung von Gradienten, die der Probe (2) in der Bildgebungsvorrichtung wenigstens einen Magnetfeld- Gradienten überlagern, Detektionsmitteln (7), um FID-Signale aus der Probe zu detektieren, einer ersten Regeleinrichtung (11) zur Regelung der Mittel zur Gradientenüberlagerung und mit einer zweiten Regeleinrichtung (11) zur Regelung des Betriebs der Detektionsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Regeleinrichtung so angeordnet ist, daß der Probe Magnetfeld-Lesegradienten von wechselnder Polarität überlagert werden, und daß die zweite Regeleinrichtung so angeordnet ist, daß die Detektionsmittel während wenigstens eines Teils der Zeit in Betrieb sind, in der die Lesegradienten überlagert sind.

12. Bildgebungsvorrichtung gemäß Anspruch 14, die einen Computer (11) umfaßt, der so angeordnet ist, daß er als die erste und zweite Regeleinrichtung wirkt.