[go: up one dir, main page]

DE69008729T2 - Verfahren zur herstellung einer öl-in-wasser-emulsion eines wirkstoffes. - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer öl-in-wasser-emulsion eines wirkstoffes.

Info

Publication number
DE69008729T2
DE69008729T2 DE69008729T DE69008729T DE69008729T2 DE 69008729 T2 DE69008729 T2 DE 69008729T2 DE 69008729 T DE69008729 T DE 69008729T DE 69008729 T DE69008729 T DE 69008729T DE 69008729 T2 DE69008729 T2 DE 69008729T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
emulsion
drug
solution
acid
buffer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69008729T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69008729D1 (de
Inventor
Stanley Stewart Nottingham Ng7 1Ba Davis
Clive Nottingham Ng9 7Bt Washington
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Nottingham
Original Assignee
University of Nottingham
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Nottingham filed Critical University of Nottingham
Application granted granted Critical
Publication of DE69008729D1 publication Critical patent/DE69008729D1/de
Publication of DE69008729T2 publication Critical patent/DE69008729T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Edible Oils And Fats (AREA)
  • Control Of Vending Devices And Auxiliary Devices For Vending Devices (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

  • Das Antibiotikum Amphotericin B hat sich bei bestimmten Infektionszuständen, insbesondere solchen, die durch den Pilzorganismus Candida hervorgerufen wurden, als sehr vorteilhaft erwiesen. Die übliche Therapie besteht in der Verabreichung eines als Fungizone (eingetragenes Warenzeichen von Squibb) bezeichneten Produkts. Dieses besteht aus einer löslich gemachten Rezeptur von Amphotericin in dem natürlichen Netzmittelmaterial Natriumdesoxycholat. Dieses Produkt wird von der Squibb Company vertrieben. Obwohl sich dieses Produkt zur Bekämpfung von Candida-Infektionen eignet, ist es nicht ohne nachteilige Reaktionen und Nebenwirkungen. Es wurde klar aufgezeigt, daß die Fungizone-Rezeptur insbesondere auf die Nieren eine toxische Wirkung haben kann (vgl. beispielsweise Reynolds und Mitarbeiter (1963) in "Med. Clin. North American" 47, 1149-1154). Die antibiotischen Eigenschaften von Amphotericin beruhen auf seiner Bindung an Sterin in Zellmembranen und die anschließende Bildung einer Membranpore. Die Bindung an Ergosterin, das Hauptpilzsterin, ist stärker als die Bindung an das Säugetiersterin Cholesterin. Folglich ist die Toxizität von Amphotericin lediglich selektiv für Pilzzellen und nicht spezifisch. Darauf beruhen die Nebenwirkungen bei Patienten. Andererseits wurden auch bereits Strategien zur Verabreichung von Amphotericin untersucht. Von Juliano, Lopez- Bernstein und anderen in Texas durchgeführte Arbeiten sind von besonderer Bedeutung (vgl. beispielsweise Mehta und Mitarbeiter (1984) in "Biochem. Biophys. Acta" 770, 230-234). Diese Forscher bedienten sich einer Liposomen- Rezeptur (Phospholipidbläschen), um bessere Therapieergebnisse zu erreichen. Andere, ähnlich gelagerte Arbeiten wurden von der Squibb Company selbst mit dem pro-Liposomenkonzept durchgeführt (vgl. beispielsweise Payne und Mitarbeiter (1987) in "J. Pharm. Pharmacol." 39, 24-28). Obwohl das liposomale System in der Klinik von Vorteil sein kann, ist es allerdings bekannt, daß Liposomen normalerweise schwierig durch Massenproduktion reproduzierbar herzustellen sind und instabil sein können.
  • Man kann zwar ein Amphotericin-Emulsionssystem durch bloßes Vermischen eines handelsüblichen Fettemulsionsprodukts (Intralipid, eingetragenes Warenzeichen von Kabi) mit dem handelsüblichen, in Lösung gebrachten System von Amphotericin (Fungizone) (vgl. beispielsweise EP-A-202 837) zubereiten, dieses System ist jedoch insofern instabil, als das Arzneimittel nach dem Vermischen einen Niederschlag bildet. Darüber hinaus zeigt es auch bei längerer Lagerung als einige Stunden eine schlechte Stabilität. Das Amphotericin B ist in den Additiv-Rezepturen offensichtlich nicht an der Öl-Wasser-Grenzfläche eingelagert.
  • Aus der EP-A-215 313 (American Cyanamid) sind bestimmte Emulsionen bekannt, die bei Verabreichung an einen Patienten leicht brechen. Das Arzneimittel wird vor einer Wasserzugabe zur Emulsionsbildung mit einer Ölphase gemischt. Als Co-Netzmittel wird Benzylalkohol verwendet. Die Emulsionen brechen nicht nur rasch bei der Verabreichung, sie sind auch bei der Lagerung nicht sehr stabil.
  • Aus der WO-82/01821 (Chinoin) sind Rezepturen bekannt, bei denen das Arzneimittel als feste Suspension in einer Emulsion dispergiert ist. Wiederum sind die Emulsionen nicht sehr stabil, und sie lösen insbesondere nicht das Toxizitätsproblem des Arzneimittels. Es sei darauf hingewiesen, daß sämtliche bekannte Rezepturen oder Zubereitungen für eine topische Anwendung vorgesehen sind.
  • Aus der EP-A-211 258 (Abbott) sind bestimmte Mikroemulsionen bekannt. Diese unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Emulsionen deutlich.
  • Unsere frühere Anmeldung EP-A-296 845 beschreibt die Zubereitung einer netzmittelstabilisierten Öl-in-Arzneimittelemulsion, in der sich das Arzneimittel in der Netzmittelschicht befindet. Es hat sich gezeigt, daß diese Emulsion die bei bekannten Rezepturen oder Zubereitungen auftretenden Toxizitäts- und Stabilitätsprobleme vermindert. Die Arzneimittelemulsion muß jedoch beispielsweise durch Wärmebehandlung sterilisiert werden. Dies kann zu einem etwa 10%igen Verlust an dem Arzneimittel führen. Das erhaltene Produkt ist zwar perfekt einsetzbar, man könnte jedoch deutlich Kosten einsparen, wenn man solche Verluste vermeiden könnte.
  • Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Zubereitung einer Arzneimittelemulsion anzugeben, mit dessen Hilfe sich ein Verlust an Arzneimittelaktivität während der Zubereitung vermeiden läßt.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Zubereitung einer Öl-in-Wasser-Emulsion eines schlecht wasserlöslichen Arzneimittels, bei welchem das Arzneimittel vor Bildung der Arzneimittelemulsion in einer wäßrigen Lösung hohen pH-Werts von 9 oder mehr oder niedrigen pH- Werts von 5 oder weniger gelöst wird. Vorzugsweise besitzt die Lösung hohen pH-Werts einen solchen von mindestens 11, die Lösung niedrigen pH-Werts einen solchen von 3 oder weniger.
  • Zweckmäßigerweise handelt es sich bei der Lösung hohen pH-Werts um eine vorzugsweise 0,1 M bis 5,0 M, insbesondere 0,5 M Natriumhydroxidlösung. Es kann auch Kaliumhydroxid oder ein Gemisch aus Natrium- oder Kaliumhydroxid derselben Stärke eingesetzt werden. Ein Gemisch aus Natrium und Kalium kann zur Vermeidung einer Störung des Körper-Natrium-/Kaliumionengleichgewichts von Vorteil sein. Es kann eine beliebige Kombination von Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet werden. Deren Mengenanteile können geändert werden, wenn dies klinisch für den einzelnen Patienten von Vorteil ist.
  • Üblicherweise handelt es sich bei der Lösung niedrigen pH-Werts um Salzsäure, zweckmäßigerweise einer Konzentration zwischen 0,1 M und 5,0 M, vorzugsweise etwa 0,5 M. Es kann jede klinisch akzeptable Säure verwendet werden, sofern sie nur eine genügend große Änderung in der Löslichkeit des Arzneimittels induziert. Dies läßt sich vom Fachmann ohne weiteres ermitteln.
  • Vorzugsweise umfaßt das Verfahren folgende Stufen: (a) Auflösen des Arzneimittels in einer wäßrigen Lösung hohen pH-Werts von 9 oder mehr oder niedrigen pH-Werts von 5 oder weniger; (b) Eintragen der erhaltenen Lösung in eine vorgebildete Emulsion; (c) Zugabe einer solchen Menge Säure, Base oder Puffer zu der Emulsion, daß zumindest im wesentlichen das Produkt der Stufe (b) neutralisiert wird; und (d) bei Zugabe einer Säure oder Base in Stufe (c) gegebenenfalls Zugabe einer zum Einstellen des pH-Werts des Produkts von Stufe (c) auf einen gewünschten Wert ausreichenden Puffermenge.
  • In Stufe (c) kann jede(r) Säure, Base oder Puffer, die bzw. der klinisch akzeptabel ist, verwendet werden. Zweckmäßigerweise handelt es sich bei der Säure um Salzsäure, Essigsäure oder Glucuronsäure, bei der Base um Natrium- oder Kaliumhydroxid und bei dem Puffer um einen Aminosäurepuffer oder einen Phosphatpuffer.
  • Es kann jede handelsübliche, parenteral akzeptable Emulsion verwendet werden, beispielsweise Intralipid (eingetragenes Warenzeichen), Ivelip (eingetragenes Warenzeichen), Lipofundin (eingetragenes Warenzeichen) Elolipid (eingetragenes Warenzeichen), Endolipid und die von Braun erhältliche MCT/LCT-Emulsion. Eine typische Emulsion kann 3 bis 30% Soja-, Safflor- oder Kokosnußöl (Kokosnußöl wird allerdings nicht i.v. verwendet) und 0,2 bis 5% eines parenteral akzeptablen Emulgators, wie Eioder Sojalecithine, die, um spezielle Eigenschaften zur Geltung bringen zu können, fraktioniert oder hydriert worden sein können, enthalten. Ferner kann die Emulsion auch Mittel zum Einstellen einer (bestimmten) Tonizität, z.B. Glycerin, und Aminosäuren und Glucose enthalten. Die Rezeptur und die Eigenschaften solcher Systeme sind dem Fachmann bekannt.
  • Die Maßnahmen können auch bei der Zugabe eines hydrophoben Arzneimittels zu irgendeiner parenteral akzeptablen Dispersion, zu der das Arzneimittel eine ausreichende Aff inität besitzt, z.B. Liposomen, Mikroteilchen oder Mikroemulsionen, durchgeführt werden.
  • Durch die Säure und das Alkali in der Emulsion wird ein Salz gebildet. Im Falle von Natriumhydroxid und Salzsäure entsteht Natriumchlorid. Um eine Destabilisierung der Emulsion zu vermeiden, sollte die Endkonzentration an dem Salz unter 50 mM, vorzugsweise unter 10 mM liegen. Die Anwesenheit dieses Salzes trägt zur Tonizität der Arzneimittelemulsion bei. Folglich kann man eine vorgebildete Emulsion mit wenig oder ohne Mittel zum Einstellen der Tonizität verwenden.
  • Zweckmäßigerweise sind die aus Stufe (a) resultierende Lösung, die vorgebildete Emulsion, die Säure und der gegebenenfalls verwendete Puffer zum Zeitpunkt ihres Einsatzes im Rahmen des geschilderten Verfahrens steril. Dies erreicht man, indem man die Zusätze der Lösungen in Stufen (b), (c) und (d) durch Injektion durch ein Sterilfilter bewerkstelligt. Solche Filter sind dem Fachmann bekannt. Die Porengröße des Filters sollte ausreichend klein sein, um sämtliche Mikroorganismen zu entfernen und somit die Lösung steril zu machen. Eine Porengröße von 0,2 um dürfte reichen. Es ist keine andere Sterilisationsstufe, z.B. eine Wärmebehandlung, erforderlich. Es sollten allerdings keimfreie Materialien verwendet werden, um einen toxischen Schock zu vermeiden. Dadurch läßt sich ganz offensichtlich das Problem eines Verlusts an Arzneimittelaktivität, wie sie üblicherweise bei solchen Sterilisationsmaßnahmen eintritt, vermindern.
  • Gemäß einer zweiten Ausführungsform wird erfindungsgemäß eine nach dem geschilderten Verfahren zubereitete Emulsion bereitgestellt, bei der das Arzneimittel vornehmlich mit den Öltröpfchen assoziiert bzw. vergesellschaftet ist. Unter "vornehmlich assoziiert mit" bzw. "vornehmlich vergesellschaftet mit" ist zu versetehen, daß mindestens 50% des Arzneimittels, vorzugsweise 60%, 70%, 80%, 90% oder 99%, mit den Öltröpfchen assoziiert bzw. vergesellschaftet sind. Insbesondere sollte praktisch das gesamte Arzneimittel mit den Öltröpfchen assoziiert bzw. vergesellschaftet sein. Die Öltröpfchen können von der Emulsion durch Zentrifugieren getrennt werden, wobei es sich dann zeigt, daß das Arzneimittel in der Ölschicht enthalten ist.
  • Bei dem in der Emulsion enthaltenen Arzneimittel handelt es sich vorzugsweise um ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel; "schlecht wasserlöslich" bedeutet in diesem Zusammenhang, daß das Arzneimittel nicht ausreichend löslich ist, um bei Verabreichung eines angemessenen Volumens einer Lösung des Arzneimittels den gewünschten Therapiespiegel zu erreichen. Bei einer Infusion einer das Arzneimittel enthaltenden Rezeptur oder Zubereitung wäre dies bei stündlicher Verabreichung von weniger als 100 ml, zweckmäßigerweise weniger als 50 ml, vorzugsweise weniger als 30 oder 10 ml der Fall. Im Prinzip eignen sich die erfindungsgemäßen Zubereitungen besonders gut für Arzneimittel, die in Pharmacopoeien als "praktisch wasserunlöslich" klassifiziert werden. Das Arzneimittel muß jedoch entweder bei niedrigem oder hohem pH-Wert löslich sein.
  • Der Fachmann vermag ohne weiteres durch einfache und nicht-erfinderische Vorversuche zu ermitteln, ob sich ein Arzneimittel eignet oder nicht.
  • Das Arzneimittel kann aus einem allgemeinen Anästhetikum, Lokalanästhetikum, Hypnotikum, Sedativum, Autacoid oder Autacoidantagonisten (beispielsweise einem Prostaglandin), Antibiotikum oder antimikrobiellen Mittel, antineoplastischen Mittel (insbesondere einem zytotoxischen Arzneimittel, wie Methotrexat) oder Immunsuppressivum bestehen. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Arzneimitteln sind die Polyenantibiotika einschließlich von Tetraenen, wie Nystatin, Pentaenen, wie Aliomycin, Methylpentaenen, wie Filipin, Carbonylpentaenen, wie Mycoticin, Hexaenen, wie Cryptocidin, Carbonylhexaenen, wie Dermostatin, und Heptaenen, wie Amphotericin B. Solche Antibiotika sind im Handel erhältlich oder lassen sich nach dem Fachmann bekannten üblichen Verfahren herstellen. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Arzneimittel um Amphotericin B, Nystatin oder Filipin, insbesondere Amphotericin B. Für diese Arzneimittel wird in der ersten Verfahrensstufe ein starkes Alkali verwendet. Eine starke Säure kann zum Auflösen basischer Arzneimittel, wie Amodiachin, Bupivacain, Chlorcyclizin, Chlorpromaz in, Dextromethorphan, Diphenhydramin, Ethopropazin, Fenfluramin, Fluopromazin, Fluphenazin, Imipramin, Meclocin, Nortryptylin, Phenazocin, Phencyclidin, Promazin, Promethazin, Trifluorperazin, Triflupromazin oder Verapamil, oder sonstiger aktiver Verbindungen, die lösliche Säuresalze, insbesondere Hydrochloride, bilden, benutzt werden.
  • Der Arzneimittelgehalt kann vom Fachmann in Übereinstimmung mit der Dosiervorschrift gewählt werden. Im Falle von Amphotericin B beträgt er typischerweise bis zu 5, vorzugsweise 1 bis 2 mg/ml.
  • Erfindungsgemäße Emulsionen lassen sich topisch, oral, rektal oder durch "Aerosolisieren" in die Lunge verabreichen. Üblicherweise werden sie parenteral, beispielsweise durch intravenöse Dauerinfusion oder durch Injektion, z.B. intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreicht. Zubereitungen zur verzögerten Freigabe, z.B. unter der Haut angelegte Depots, können ebenfalls benutzt werden. Die tägliche Dosis wird vom Arzt für den jeweiligen Einzelpatienten, die Erkrankung und das Arzneimittel bestimmt. In typischer Weise beträgt sie 0,10 mg/kg/Tag bis 10 mg/kg/Tag Gesamtkörpergewicht.
  • Im Falle der gegen Pilze gerichteten Polyenarzneimittel, wie Amphotericin B, eignen sich die erfindungsgemäßen Zubereitungen zur Behandlung von an den verschiedensten Pilzinfektionen leidenden Menschen oder Tieren. Bei diesen Pilzinfektionen handelt es sich beispielsweise um durch die Candida-Spezies (insbesondere C.albicans und C.tropicalis), Torulopsis glabrata und Aspergillus spp. hervorgerufene Pilzinfektionen. Diese Infektionen sind bei immungeregelten Patienten, z.B. solchen, die mit Immunsuppressiva behandelt wurden oder an dem erworbenen Immundefektsyndrom (AIDS, akute HIV-Infektion) leiden, besonders verbreitet und ernst.
  • Die erfindungsgemäße Emulsion kann von einem Hersteller oder einem Apotheker unmittelbar vor Gebrauch zubereitet werden. Letztere Situation kann für die Emulsion destabilisierende Arzneimittel von Vorteil sein. Die Arzneimittelemulsion sollte dann unmittelbar vor Gebrauch zubereitet werden. In einer alternativen Ausführungsform wird folglich erfindungsgemäß ein Besteck mit (a) dem Arzneimittel, (b) einer wäßrigen Lösung hohen pH-Werts von 9 oder mehr oder niedrigen pH-Werts von 5 oder weniger und (c) einer Säure, Base oder einem Puffer zur praktisch vollständigen Neutralisation der Lösung hohen oder niedrigen pH-Werts bereitgestellt. Üblicherweise enthält das Besteck zusätzlich (1) eine vorgebildete Emulsion und (2) mindestens ein Sterilfilter.
  • Die Arzneimittelemulsion kann als Teil eines parenteralen Vollernährungssystems (TPN) verwendet werden. In diesem Falle wird die Arzneimittelemulsion zubereitet und dann mit den TPN-Bestandteilen (Zucker, Aminosäuren und dgl.) vereinigt. Hierdurch läßt sich eine Destabilisierung der TPN-Mischung vermeiden. Bei einigen Arzneimitteln, bei denen das in Stufe (a) des Zubereitungsverfahrens verwendete Lösungsvolumen gering ist, kann man die Neutralisationsstufe (c) weglassen, da das TPN-Gemisch eine zur Neutralisation der Emulsion ausreichende Eigenpufferkapazität aufweisen kann.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist einfach durchzuführen. Es hat sich gezeigt, daß man dabei eine Emulsion erhöhter Teilchengrößestabilität erhält. Das Verfahren vermeidet ferner die Verwendung eines Co-Lösungsmittels für das Arzneimittel, z.B. Methanol. Die Anwesenheit eines solchen Lösungsmittels in einer Emulsion zur parenteralen Verabreichung wird von vielen Fachleuten selbst bei Anwesenheit lediglich in Spurenmengen als nicht akzeptabel angesehen.
  • Im folgenden wird eine bevorzugte Ausführungsform anhand eines Beispiels und unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben. In letzteren zeigen Fig. 1 ein übliches Bakterienfilter und Figuren 2 und 3 Toxizitätsdaten.
    • Beispiel 1: Zubereitung einer Amphotericin B-Emulsion
  • 100 mg Amphotericin B wurden unter Beschallen in 2 ml 0,5 M Natriumhydroxid gelöst. Danach wurde die Lösung in eine Spritze aufgezogen und durch ein Fig. 1 dargestelltes 0,2 um-Filter in eine 100 ml-Flasche von Intralipid 20% injiziert. Danach wurden in die Spritze 2 ml Wasser zu Injektionszwecken aufgezogen und durch dasselbe Filter in die Emulsion injiziert. Nach Injektion von 2 ml 0,5 M Salzsäure durch das Filter in die Emulsion wurden 2 ml Wasser zu Injektionszwecken injiziert. Schließlich wurden 2 ml 0,1 M Phosphatpuffer eines pH-Werts von 7 zugegeben. Der gesamte Flascheninhalt wurde dann durch Schütteln gründlich gemischt.
  • Das Filter von Fig. 1 faßt ein dichtes Gehäuse 1 mit oberen (Eintritts-) und unteren (Austritts-)Öffnungen 2,3 für Flüssigkeiten. Das Gehäuse 1 ist durch ein auf einem Filterträger 7 aufliegendes Membranfilter 6 einer Porengröße von 2 um in zwei Abteile 4,5 unterteilt. Die zu sterilisierende Flüssigkeit tritt in das erste Abteil 4 ein, passiert das Filter 6 in das zweite Abteil 5 und tritt, derart sterilisiert, durch die Auslaßöffnung 3 aus.
    • Beispiel 2: Stabilität der Emulsion
  • Die in der geschilderten Weise zubereitete Emulsion zeigte keine merkliche Zunahme der Tröpfchengröße innerhalb von 50 Tagen. (Malvern Mastersizer; D (v. 0,9) = 0,72 um bei t = 0, 0,68 um bei t = 50 Tage).
    • Beispiel 3: Stabilität des Amphotericin B
  • Die Emulsion wurde in Dimethylsulfoxid dispergiert, worauf die Absorption von Amphotericin bei 514 nm gemessen wurde.
  • Die Amphotericin B-Konzentration sank von 0,46 mg/ml bei t = 0 auf 0,43 mg/ml nach 50 Tagen.
    • Beispiel 4: Toxizität der Amphotericin B-Emulsion auf Hundenierenzellen bei einer Monoschichtkultur
  • Über längere Zeit hinweg wurde die Toxizität einer gemäß Beispiel 1 hergestellten Rezeptur auf Hundenierenzellen in einer Monoschichtkultur ermittelt. Die Zellinie (MDCK NBL-2) wurde in einem modifizierten MEM-Medium angelegt und als zusammenfließende Monoschicht auf Millicell HA-Filtern wachsen gelassen. Die Unversehrtheit der Monoschicht wurde über ihren Widerstand ermittelt. Die Zellmonoschichten wurden auf calcium- und magnesiumfreie Hank'sche Gleichgewichtssalzlösung (HBSS) übertragen, um eine Flockung der Emulsion zu vermeiden. Nach Zugabe von Amphotericin B-Zubereitungen einer Konzentration bis zu 100 ug/ml wurde der Widerstand über 48 h lang bestimmt. Kontrollexperimente wurden mit einer amphotericinfreien Emulsion (Intralipid 20%) und einer handelsüblichen Amphotericin-Zubereitung (Fungizone, Squibb) durchgeführt. Eine typische graphische Darstellung Widerstand/Zeit ist in Fig. 2 zu sehen (Amphotericin-Konzentration: 10 ug/ml&supmin;¹). Fungizone ist durch ausgefüllte Quadrate, die Amphotericinemulsion durch offene Quadrate und die Intralipid-Kontrolle durch offene Kreise dargestellt. Der Verlust an Zusammenfließen bei Zugabe von Fungizone wird innerhalb von 6 h evident. Er macht sich durch einen drastischen Verlust an Monoschichtwiderstand bemerkbar. Lediglich eine schwache Abnahme ist sowohl bei der Intralipid-Kontrolle als auch bei der Amphotericin-Emulsionszubereitung feststellbar. Vermutlich ist dies auf geringfügige Änderungen in der Lebensfähigkeit der Zellen nach dem Übergang auf das einen geringen Salzgehalt aufweisende HBSS-Medium zurückzuführen. In Fig. 3 ist die als Prozentanteil des Kontrollwiderstands nach 6 h berechnete Dosisansprechkurve dargestellt. Fungizon wird durch die ausgefüllten Quadrate, die Amphotericinemulsion durch offen Quadrate dargestellt. Die geringe Toxizität der Emulsionszubereitung bleibt bis zu einer Amphotericinkonzentration von 100 ug/ml&supmin;¹ erhalten.
  • Die Ergebnisse belegen klar und deutlich die geringe Toxizität der Amphotericin B-Emulsionszubereitung auf Nierenzellen.
    • Beispiel 5: Zubereituncr einer Chlorpromazin-Emulsion
  • Es sollen etwa 100 ml einer Emulsion mit 2 mg/ml Chlorpromazin hergestellt werden.
  • Chlorpromazin (200 mg) wurde in Salzsäure (0,5 M; 2 ml) gelöst und durch ein 0,2 um-Filter in eine 100 ml- Flasche von Intralipid 20% injiziert. Das Filter wurde mit 2 x 1 ml Wasser zu Injektionszwecken durchgespült. Anschließend wurde durch dasselbe Filter Natriumhydroxid (0,5 M; 2 ml) und dann Phosphatpuffer (0,5 M, PH-Wert: 7,0, 1 ml) injiziert. Während sämtlicher Zugaben wurde die Flasche kontinuierlich herumgewirbelt.

Claims (15)

1. Verfahren zur Zubereitung einer Öl-in-Wasser- Emulsion eines schlecht wasserlöslichen Arzneimittels, bei welchem das Arzneimittel vor Bildung der Arzneimittelemulsion in einer wäßrigen Lösung hohen pH-Werts von 9 oder mehr oder niedrigen pH-Werts von 5 oder weniger gelöst wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die wäßrige Lösung aus einer solchen eines pH-Werts von 9 oder mehr in Form einer 0,1 M bis 5,0 M Lösung von Natriumhydroxid und/oder Kaliumhydroxid besteht.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei welchem die Hydroxidlösung im wesentlichen 0,5 M ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei das Arzneimittel aus einem Polyen-Antibiotikum besteht.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Arzneimittel aus Amphotericin B besteht.
6. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die wäßrige Lösung aus einer solchen eines pH-Werts von 5 oder weniger in Form einer 0,1 M bis 5,0 M Salzsäure besteht.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Salzsäure im wesentlichen 0,5 M ist.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend folgende Schritte:
(a) Auflösen des Arzneimittels in einer wäßrigen Lösung hohen pH-Werts von 9 oder mehr oder niedrigen pH- Werts von 5 oder weniger;
(b) Zugeben der erhaltenen Lösung zu einer vorgebildeten Emulsion;
(c) Zugeben einer solchen Menge einer Säure, einer Base oder eines Puffers zu der Emulsion, daß zumindest im wesentlichen das Produkt der Stufe (b) neutralisiert wird, und
(d) im Falle der Zugabe einer Säure oder einer Base in Stufe (c) gegebenenfalls Zugeben einer ausreichenden Puffermenge zum Einstellen des pH-Werts des Produkts von Stufe (c) auf einen gewünschten Wert.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die in Stufe (c) benutzte Säure aus Salzsäure, Essigsäure oder Glucuronsäure, die in Stufe (c) eingesetzte Base aus Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und der in Stufe (c) oder (d) verwendete Puffer aus einem Aminosäurepuffer oder einem Phosphatpuffer bestehen.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, wobei die Endkonzentration an in der Emulsion gebildetem Salz unter 50 mM liegt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Endkonzentration an in der Emulsion gebildetem Salz unter 10 mM liegt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei die aus Stufe (a) resultierende Lösung, die vorgebildete Emulsion und die Säure, Base oder der Puffer der Stufen (c) und (d) zum Zeitpunkt ihres Einsatzes im Rahmen des Verfahrens steril sind.
13. Emulsion, zubereitet nach einem Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel vornehmlich mit den Öltröpfchen vergesellschaftet ist.
14. Besteck zur Zubereitung einer Öl-in-Wasser- Emulsion eines Arzneimittels, umfassend (a) das Arzneimittel, (b) eine wäßrige Lösung hohen pH-Werts von 9 oder mehr oder niedrigen pH-Werts von 5 oder weniger und (c) eine Säure, eine Base oder einen Puffer zur Neutralisation zumindest im wesentlichen der Lösung hohen bzw. niedrigen pH-Werts.
15. Besteck nach Anspruch 14, das zusätzlich (i) eine vorgebildete Emulsion und (ii) zumindest einen Sterilfilter enthält.
DE69008729T 1989-08-23 1990-08-21 Verfahren zur herstellung einer öl-in-wasser-emulsion eines wirkstoffes. Expired - Fee Related DE69008729T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898919172A GB8919172D0 (en) 1989-08-23 1989-08-23 Useful composition
PCT/GB1990/001309 WO1991002517A1 (en) 1989-08-23 1990-08-21 Process for preparation of an oil in water emulsion of a drug

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69008729D1 DE69008729D1 (de) 1994-06-09
DE69008729T2 true DE69008729T2 (de) 1994-09-08

Family

ID=10662011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69008729T Expired - Fee Related DE69008729T2 (de) 1989-08-23 1990-08-21 Verfahren zur herstellung einer öl-in-wasser-emulsion eines wirkstoffes.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5389373A (de)
EP (1) EP0487636B1 (de)
JP (1) JP2963538B2 (de)
AT (1) ATE105181T1 (de)
AU (1) AU629983B2 (de)
CA (1) CA2064190C (de)
DE (1) DE69008729T2 (de)
DK (1) DK0487636T3 (de)
ES (1) ES2056482T3 (de)
GB (2) GB8919172D0 (de)
WO (1) WO1991002517A1 (de)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4015108A1 (de) * 1990-05-11 1991-11-14 Leopold Pharma Gmbh Stabile emulsion zur applikation pharmakologisch aktiver wirkstoffe
EP0556392A4 (de) * 1990-11-06 1994-03-17 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur produktion einer fettemulsion.
US5534502A (en) * 1990-11-06 1996-07-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Process for producing fat emulsion
GB9224502D0 (en) * 1992-11-23 1993-01-13 New Roger R C Method of preparing a lipid-containing formulation
US5885486A (en) * 1993-03-05 1999-03-23 Pharmaciaand Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
US5785976A (en) * 1993-03-05 1998-07-28 Pharmacia & Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
DE69424537T2 (de) * 1993-03-22 2001-11-15 Cognis Australien Pty.Ltd., Victoria Therapeutischer wirkstoff zur behandlung von melanomen
WO1994021232A1 (en) * 1993-03-22 1994-09-29 Betatene Limited Water dispersible therapeutic compounds
BR9405613A (pt) * 1993-09-29 1999-05-25 Gist Brocades Nv Uma nova composição antifúngica
SE9303281D0 (sv) * 1993-10-07 1993-10-07 Astra Ab New formulation
US5932196A (en) * 1994-11-04 1999-08-03 The Procter & Gamble Company Buffered emulsion compositions containing actives subject to acid or base hydrolysis
IL120005A (en) * 1997-01-14 2000-08-31 Ramot University Authority Of Pharmaceutical compositions for the treatment of the eye
GB9718568D0 (en) * 1997-09-03 1997-11-05 Chauvin Pharmaceuticals Limite Compositions
WO1999043301A1 (en) * 1998-02-24 1999-09-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Lipid emulsions in the treatment of systemic poisoning
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US8404217B2 (en) * 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
IN188843B (de) * 2000-06-22 2002-11-09 Vinod Daftary Gautam Dr
EP1343372A2 (de) 2000-12-21 2003-09-17 Nektar Therapeutics Pulmonale verabreichung von polyene-antipilzmitteln
US20020146385A1 (en) * 2001-04-10 2002-10-10 Lin Tung Liang Ionic antimicrobial coating
CA2580202A1 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Stable emulsion compositions for intravenous administration having antimicrobial preservative efficacy
WO2009102814A2 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Accentia Biopharmaceuticals, Inc. Mucosally non-irritative liquid amphotericin b formulations and methods for treating non-invasive fungus-induced mucositis
WO2014022414A1 (en) * 2012-07-30 2014-02-06 Coordinated Program Development, Llc Cochleates made with soy phosphatidylserine
US11141398B2 (en) 2017-01-08 2021-10-12 The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Methods for decreasing injuries associated with intraoperative hypotension

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT70225A (en) * 1978-10-03 1979-10-01 Gist Brocades Nv Process for the preparation of sodium amoxicillin preparations
JPH0818989B2 (ja) * 1984-01-12 1996-02-28 株式会社ミドリ十字 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法
US4707470A (en) * 1985-05-17 1987-11-17 Smithkline Beckman Corporation Polyene antibiotic emulsion formulation
US4831018A (en) * 1985-05-17 1989-05-16 Smithkline Beckman Corporation Polyene antibiotic emulsion formulation
US4816247A (en) * 1985-09-11 1989-03-28 American Cyanamid Company Emulsion compositions for administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs
US4784845A (en) * 1985-09-16 1988-11-15 American Cyanamid Company Emulsion compostions for the parenteral administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs
DE3702029A1 (de) * 1987-01-24 1988-08-04 Basf Ag Waessriges oder pulverfoermiges, wasserdispergierbares praeparat eines in wasser schwerloeslichen pharmazeutischen wirkstoffs und verfahren zu seiner herstellung
GB8714652D0 (en) * 1987-06-23 1987-07-29 Davis S S Drug emulsion
AU598958B2 (en) * 1987-11-12 1990-07-05 Vestar, Inc. Improved amphotericin b liposome preparation

Also Published As

Publication number Publication date
GB9203067D0 (en) 1992-09-23
GB2256136A (en) 1992-12-02
GB8919172D0 (en) 1989-10-04
US5389373A (en) 1995-02-14
EP0487636B1 (de) 1994-05-04
ATE105181T1 (de) 1994-05-15
JPH05500062A (ja) 1993-01-14
GB2256136B (en) 1993-06-02
EP0487636A1 (de) 1992-06-03
AU629983B2 (en) 1992-10-15
AU6359190A (en) 1991-04-03
ES2056482T3 (es) 1994-10-01
WO1991002517A1 (en) 1991-03-07
JP2963538B2 (ja) 1999-10-18
CA2064190C (en) 1999-04-06
CA2064190A1 (en) 1991-02-24
DE69008729D1 (de) 1994-06-09
DK0487636T3 (da) 1994-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69008729T2 (de) Verfahren zur herstellung einer öl-in-wasser-emulsion eines wirkstoffes.
DE2601207C3 (de) Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuertem Arzneimittelabgabevermögen
DE69425773T2 (de) Stabile wässrige liposomenhaltige Dispersionen
DE69426418T2 (de) Feste fettnanoemulsionen als wirkstoffabgabevehikel
DE69535297T2 (de) Zubereitung multivesikulärer liposomen zur gesteuerten freisetzung von wirkstoffen
DE3486028T2 (de) Verabreichungsform von arzneimitteln.
DE69735949T2 (de) Zusammensetzung geeignet zur behandlung der pferdelahmheit
DE4117249C2 (de) Linsidomin zur Behandlung erektiler Dysfunktionen
DE69935435T2 (de) Mittels Ammoniumsulfatgradient hergestellte liposomale analgetische Zusammensetzungen
DE3853191T2 (de) Arzneimittelträger.
DE60008374T2 (de) Anästhetische zubereitung enthaltend einen nmda-antagonisten und einen alpha-2 adrenergen agonisten
DE69530368T2 (de) Vinca-alkaloid vesikel mit erhöhter wirksamkeit und tumor-zielausrichtung
DE69825137T2 (de) Liposomale Erythropoietin-Dispersion
EP1802277A1 (de) Liposomale zusammensetzung einen wirkstoff zur relaxierung glatter muskulatur enthaltend, die herstellung dieser zusammensetzung und deren therapeutische verwendung
DE1792410B2 (de) Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion
EP0945136B1 (de) Topisches Arzneimittel mit einem Gehalt an Ciclosporin
DE69420859T2 (de) Multilamellare liposomformulierungen, die einen arachidsäuremetaboliten enthalten
DE3873641T2 (de) Arzneimittelemulsion.
DE69130832T2 (de) Injizierbare amphotericin b enthaltende dispersion
DE3825374C2 (de)
DE60127140T2 (de) Amphotericin b enthaltende strukturierte emulsion
DE19522693A1 (de) Zusammensetzung zur Herstellung feindisperser Systeme und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3851389T2 (de) Liposom-Freisetzungssystem für Opoid-Analgetika.
EP0527979A1 (de) Pharmazeutisches produkt zur behandlung von viruserkrankungen
DE4122661C2 (de) Pharmazeutisches Produkt zur Behandlung von Pneumocystis-carinii-Pneumonie

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee