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DE69005950T2 - Zweiwertige Metallsalze von 2-N,N-di(carboxymethyl)amino,3-cyano,4-carboxymethyl,5-carboxy-thiophensäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. - Google Patents

Zweiwertige Metallsalze von 2-N,N-di(carboxymethyl)amino,3-cyano,4-carboxymethyl,5-carboxy-thiophensäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

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DE69005950T2
DE69005950T2 DE69005950T DE69005950T DE69005950T2 DE 69005950 T2 DE69005950 T2 DE 69005950T2 DE 69005950 T DE69005950 T DE 69005950T DE 69005950 T DE69005950 T DE 69005950T DE 69005950 T2 DE69005950 T2 DE 69005950T2
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DE
Germany
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carboxymethyl
acid
cyano
amino
formula
Prior art date
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DE69005950T
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Jacqueline Bonnet
Martine Brisset
Yannis Tsouderos
Michel Wierzbicki
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ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
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Publication date
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Salze der Säure 2-N,N-Di(carboxymethyl)-amino-3-cyano-4carboxymethyl-5-carboxy-thiophen mit zweiwertigen Metallen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Sie betrifft somit die Salze der Säure 2-N,N-Di(carboxymethyl)-amino-3- cyano-4-carboxymethyl-5-carboxy-thiophen mit zweiwertigen Metallen der allgemeinen Formel I:
  • worin M ein zweiwertiges Metall, wie Strontium, Calcium oder Magnesium bedeutet.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Salze der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsmaterial den Tetraester der Formel II:
  • verwendet, den man
  • a) entweder in Gegenwart von Natriumhydroxid in wäßrig-alkoholischem Medium zum Sieden am Rückfluß erhitzt und dann in saurem Medium zur Bildung der Säure der Formel III: hydrolysiert, welche man in wäßrigem Medium mit dem Hydroxid der allgemeinen Formel (IV):
  • M(OH)&sub2; (IV)
  • In der M die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt;
  • b) oder in einer 50/50 (Volumen)-Mischung aus einer 1n Natriumhydroxidlösung und Ethanol zum Sieden am Rückfluß erhitzt, so daß man nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel das Tetranatriumsalz der Formel V
  • erhält, welches man in wäßriger Lösung mit dem Chlorid der Formel VI:
  • MCl&sub2; (VI)
  • in der M die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt; oder
  • c) in wäßrig-alkoholischem Medium mit dem oben definierten Hydroxid der allgemeinen Formel IV zum Sieden am Rückfluß erhitzt.
  • Diese drei Methoden sind in der Tat nur Varianten ein und desselben Verfahrens, welches darin besteht, die Salze der Formel I ausgehend von dem Tetraester der Formel II entweder direkt (Methode c) oder unter zwischenzeitlichem Isolieren der Tetrasäure der Formel III (Methode a) oder des Tetranatriumsalzes der Formel V (Methode b) herzustellen.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel II ist in der Literatur beschrieben worden (siehe M. Wierzbicki et al., Bull. Soc. Chim. (1975), Seiten 1786-92).
  • Die Säure 2-N,N-Di(carboxymethyl)-amino-3-cyano-4-carboxymethyl-5- carboxy-thiophen der Formel III ist ein neues Produkt, welches als Ausgangsmaterial in der chemischen und pharmazeutischen Industrie eingesetzt werden kann, insbesondere für die Synthese der Salze der zweiwertigen Metalle der Fomel I. Sie ist daher ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Salze der zweiwertigen Metalle der Formel I besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere bemerkenswerte Wirkungen gegen die Osteoporose, die ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Knochenerkrankungen, ermöglichen. Sie können auch zur Behandlung des Alterns der Haut und der Gefäße, von Leberschädigungen und von Zahnerkrankungen eingesetzt werden.
  • Es ist aus dem Stand der Technik bekannt, daß bestimmte Salze von zweiwertigen Metallen in der Therapie verwendet werden können, insbesondere bei der Behandlung von Knochenerkrankungen. Beispielsweise verdeutlichen bestimmte Veröffentlichungen der Literatur, insbesondere Gastineau, Poc. Staff. Meetings Mayo Cllnic 35 (1960), 105-11; Skoryna, Can. Med. Assoc. 125 (7) (1981), 702-12, Skoryna, Trace Subst. Environ. Health 18 (1984), 3-23 - die Wirkung des Lactats, Gluconats und Carbonats von Strontium bei der Behandlung der Osteoporose.
  • Die Salze der zweiwertigen Metalle der vorliegenden Erfindung besitzen neben der Tatsache, daß sie gegenüber den oben genannten Salzen neu sind, ihnen gegenüber überraschende Vorteile, insbesondere eine bessere biologische Verfügbarkeit, die es ermöglicht, sie bei der Behandlung der Osteoporose in schwächeren chemischen Dosierungen zu verabreichen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eines der Salze der Formel I in Mischung oder in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, beispielsweise destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Ethylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter.
  • Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in dosierter Form vor und können 200 bis 300 mg des Wirkstoffs enthalten. Sie können in Form von Tabletten, Dragées, Gelkapseln, trinkbaren Lösungen, injizierbaren Lösungen oder Suppositorien vorliegen und können in Abhängigkeit von dem jeweiligen Fall auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in Doslerungen von 200 bis 300 mg 2- bis 4-mal täglich verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
    • Beispiel 1 Synthese des Distrontiumsalzes der Säure 2-N,N-Di(carboxymethyl)- amino-3-cyano-4-carboxymethyl-5-carboxy-thiophen a) Erste Methode:
  • Man erhitzt 1 Mol (454,5 g) des Tetraethylesters der Säure 2-N,N-Di(carboxymethyl)-amino-3-cyano-4-carboxymethyl-5-carboxy-thiophen in einer Mischung aus 4 Liter Ethanol, 5 Liter einer 1N Natriumhydroxidlösung und 4 Liter Wasser während etwa 3 Stunden zum Sieden am Rüchfluß.
  • Der Alkohol wird anschließend abdestilliert, wonach man zu dem abgekühlten wäßrigen Medium 1250 ml einer 4N HCl-Lösung zugibt und das Ganze in 30 Liter Aceton gießt. Man filtriert das Natriumchlorid ab, destilliert das Aceton ab und behandelt die wäßrige Lösung mit einem Sulfonharz in der Wasserstofform (H(&spplus;), bis das Natrium aus der Lösung verschwunden ist. Man dampfzur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Ethylether und dann aus Tetrahydrofuran oder Aceton um. Man erhält in dieser Weise die reine Säure, dit gegebenenfalls mit dem Lösungsmittel kristallisiert (26 % des Lösungsmitteln im Fall des Tetrahydrofurans und 11 % im Fall des Acetons), und die 240 g der reinen Säure entspricht (Ausbeute = 70 %).
  • Man gibt das solvatierte Äquivalent von 34,2 g (0,1 Mol) der Säure zu 660 ml Wasser. Dann destillierte man das organische Lösungsmittel im Vakuum bei 20ºC und gibt zu der zurückbleibenden wäßrigen Lösung 53,14 g Strontiumhydroxid x 8H&sub2;O. Man filtriert, läßt während 24 bis 48 Stunden kristallisieren und filtriert erneut.
  • Man erhält in diese Weise das Octahydrat des Distrontiumsalzes der Säure 2-N,N-Di(carboxymethyl)-amino-3-cyano-4-carboxymethyl-5-carboxy-thiophen, welches beim Trocknen in einem trockenen Luftstrom das Heptahydrat ergibt.
  • Nach dem Trocknen dieses letzteren bei vermindertem Druck (10 mmHg bei 55ºC erhält man das entsprechende Tetrahydrat.
  • Die freie Säure kann ebenfalls direkt mit Ethylether umkristallisiert werden. In diesem Fall kristallisiert sie mit 4 % Ether.
  • Die physikalischen Kenndaten der in diese Weise erhaltenen Produkte sind die folgenden:
    • - Säure (Ether):
  • IR-Spektrum: ν (OH): 2000 und 3700 cm&supmin;¹
  • ν (CN): 2220 cm&supmin;¹
  • ν (CO): 1680 und 1720 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum:
  • δ: 4,4 ppm
    • - Octahydrat:
  • IR-Spektrum: ν (CN): 2206 cm&supmin;¹
    • - Heptahydrat:
  • IR-Spektrum: ν (CN): 2210 cm&supmin;¹
  • ν (COO&supmin;): 1500 - 1700 cm&supmin;¹
    • - Tetrahydrat:
  • IR-Spektrum: ν (CN): 2200 und 2220 cm&supmin;¹
  • ν (COO&supmin;): zentriert bei 1580 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum: 4H - δ: 4,4 ppm
  • 2H - δ: 3,9 ppm
    • b) Zweite Methode:
  • Man bringt 1 Mol des Tetraethylesters der Säure 2-N,N-Di(carboxymethyl)- amino-3-cyano-4-carboxymethyl-5-carboxy-thiophen in einer Mischung aus 4 Liter 1N Natriumhydroxidlösung und 4 Liter Ethanol während etwa 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Man überwacht über das NMR-Spektrum das Verschwinden der Estergruppen. Nachdem dies vollständig geschehen ist, destilliert man das Ethanol und die Hauptmenge des Wassers (bis auf ein Volumen von 1 Liter) im Vakuum und im Wasserbad ab. Das erhaltene Öl wird in 20 Liter Ethanol ausgefällt. Das erhaltene Natriumsalz wird filtriert und dann im Vakuum bei 50ºC getrocknet.
  • Man löst 1 Mol des Tetranatriumsalzes in 4 Liter Wasser. Man gibt die filtrierte Lösung zu einer Lösung von 2 Mol Strontiumchlorid in 4 Liter Wasser und homogenisiert das Ganze schnell, wonach man es während 24 Stunden stehen läßt.
  • Man filtriert das gebildete Salz ab, welches das Distrontiumsalz der Säure 2-N,N-Di(carboxymethyl)-amino-3-cyano-4-carboxymethyl-5-carboxy-thiophenin Form des Octahydrats ist.
    • c) Dritte Methode:
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1 Mol des Tetraethylesters der Säure 2-N,N- Di(carboxymethyl)-amino-3-cyano-4-carboxymethyl-5-carboxy-thiophen, 2 Mol Strontiumhydroxid, 4 Liter Wasser und 4 Liter Ethanol während etwa 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß.
  • Anschließend destilliert man das Ethanol ab, erhitzt die wäßrige Lösung auf 100ºC, filtriert in der Wärme, wäscht den Rückstand mit einigen 10 ml Wasser und filtriert das in dieser Weise erhaltene Octahydrat des Distrontiumsalzes der Säure 2-N,N-Di(carboxymethyl)-amino-3-cyano-4-carboxymethyl-5-carboxythiophen ab.
  • Wenn man nach der in der ersten Methode beschriebenen Verfahrensweise arbeitet, so erhält man aus dem gemäß der zweiten und der dritten Methode erhaltenen Octahydrat das Heptahydrat und das Tetrahydrat des Distrontiumsalzes der Säure 2-N,N-Di(carboxymethyl)-amino-3-cyano-4-carboxymethyl-5-carboxy-thiophen.
    • Beispiel 2 Pharmakologische Untersuchung a) Anti-Resorbiereigenschaften
  • Man untersucht die Anti-Resorbiereigenschaften des Knochens an den Schädeldachknochen von Mäusen nach einem Modell, das von der Methode von REYNOLDS und DINGLE (Calc. Tiss. Res. 4(1970), 339-349) beschrieben worden ist, ausgeht.
  • Kurz gesagt bestimmt man die Wiederfreisetzung des zuvor durch subkutane Injektion an das Tier in den Knochen eingebrachten Ca&sup4;&sup5; nach Ablauf von 48 Stunden einer Kultur der Schädeldachknochen in Gegenwart des Wirkstoffs oder in Abwesenheit des Wirkstoffs.
  • Wenn man in dieser Weise das Heptahydrat des Distrontiumsalzes der Säure 2-N,N-Di(carboxymethyl)-amino-3-cyano-4-carboxymethyl-5-carboxy-thiophen, das nach Beispiel 1 hergestellt worden ist, bei der Bewertung der Knochenresorption an Schädeldachknochen von Mäusen einsetzt, so erzielt man die folgenden Ergebnisse: Konzentration M Kontrolltiere Behandelte Tiere Statistische Signifikanz % Variation Salz Sr
  • Salz = Distrontiumsalz-heptahydrat der Säure 2-N,N-Di(carboxymethyl)-amino- 3-cyano-4-carboxymethyl-5-carboxy-thiophen
  • n = Anzahl der Schädeldachknochen pro Gruppe
  • Mittelwert ± Standardabweichung
  • Statistischer Vergleich pro Test bei gepaarten Reihen NS: P > 0,05: ** :P < 0,01; ***: P < 0,001
  • Diese Ergebnisse sind in der folgenden Kurve wiedergegeben: WIRKUNG DES GENANNTEN SALZES AUF DIE BASALE KNOCHENRESORPTION IN VITRO (Mäuse-Schädeldachknochen) % Variation Konzentration des Salzes in Mol/l
  • () Anzahl der untersuchten Schädeldachknochen
  • Mittelwert ± Standardabweichung
  • Statistischer Vergleich pro Test bei gepaarten Reihen NS: P > 0,01; ** P < 0,01; ***: P < 0,001
    • b) Biologische Verfügbarkeit
  • Sie ergibt sich aus der Untersuchung der Serumkinetik des Strontiums nach der oralen Verabreichung des Heptahydrats des Distrontiumsalzes der Säure 2-N,N-Di(carboxymethyl)-amino-3-cyano-4-carboxymethyl-5-carboxy-thiophen, welches nach Beispiel 1 hergestellt worden ist, an Ratten.
  • Nach der einmaligen oralen Verabreichung von 50 mg/kg (als Äquivalente Strontium gerechnet) des Heptahydrats des Distrontiumsalzes der Säure 2-N,N- Di(carboxymethyl)-amino-3-cyano-4-carboxymethyl-5-carboxy-thiophen wird das Strontium mit einer absoluten biologischen Verfügbarkeit von 36,3 % absorbiert; dieser letztere Wert ist ausgehend von jenem des intravenös verabreichten Strontiumchlorids (der als 100 % angesetzt worden ist) berechnet worden.

Claims (7)

1. Salze der Säure 2-N,N-Di(carboxymethyl)-amino-3-cyano-4-carboxymethyl-5-carboxy-thiophen mit zweiwertigen Metallen der allgemeinen Formel I:
worin M ein zweiwertiges Metall, wie Strontium, Calcium oder Magnesium bedeutet.
2. Distrontiumsalz der Säure 2-N,N-Di(carboxymethyl)-amino-3-cyano-4- carboxymethyl-5-carboxy-thiophen in Form des Octahydrats, Heptahydrats und Tetrahydrats.
3. Die Säure 2-N,N-Di(carboxymethyl)-amino-3-cyano-4-carboxymethyl-5- carboxy-thiophen.
4. Verfahren zur Herstellung der Salze mit zweiwertigen Metallen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial den Tetraester der Formel II:
verwendet, den man
a) entweder in Gegenwart von Natriumhydroxid in wäßrig-alkoholischem Medium zum Sieden am Rückfluß erhitzt und dann in saurem Medium zur Bildung der Säure der Formel III:
hydrolysiert, welche man in wäßrigem Medium mit dem Hydroxid der allgemeinen Formel (IV):
M(OH)&sub2; (IV)
in der M die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt;
b) oder in einer 50/50 (Volumen)-Mischung aus einer 1n Natriumhydroxidlösung und Ethanol zum Sieden am Rückfluß erhitzt, so daß man nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel das Tetranatriumsalz der Formel V
erhält, welches man in wäßriger Lösung mit dem Chlorid der Formel VI:
MCl&sub2; (VI)
in der M die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt; oder
c) in wäßrig-alkoholischem Medium mit dem oben definierten Hydroxid der allgemeinen Formel IV zum Sieden am Rückfluß erhitzt.
5. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff ein Salz nach Anspruch 1 zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien.
6. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff das Salz nach Anspruch 2 zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägermateralien.
7. Pharmazeutische Zubereitungen nach den Ansprüchen 5 und 6, die in einer Form vorliegen, die insbesondere zur Behandlung von Knochenerkrankungen, des Alterns der Haut und der Gefäße, von Lebererkrankungen und Zahnerkrankungen geeignet ist.
DE69005950T 1989-09-01 1990-08-31 Zweiwertige Metallsalze von 2-N,N-di(carboxymethyl)amino,3-cyano,4-carboxymethyl,5-carboxy-thiophensäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Expired - Lifetime DE69005950T2 (de)

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DE69005950T Expired - Lifetime DE69005950T2 (de) 1989-09-01 1990-08-31 Zweiwertige Metallsalze von 2-N,N-di(carboxymethyl)amino,3-cyano,4-carboxymethyl,5-carboxy-thiophensäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

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