DE69004437T2

DE69004437T2 - Osmotische orale dosisform zur fertilitätskontrolle.

Info

Publication number: DE69004437T2
Application number: DE91900649T
Authority: DE
Inventors: Linda Atkinson; Brian Barclay; Jerry Childers; Patrick Wong; Jeri Wright
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1989-11-16
Filing date: 1990-11-12
Publication date: 1994-03-03
Anticipated expiration: 2010-11-13
Also published as: PT95858B; EP0500793A1; IE904062A1; DK0500793T3; FI922206A0; EP0500793B1; ES2060350T3; PT95858A; WO1991007173A1; FI922206L; ATE96660T1; AU7786591A; NO921854L; ZA909047B; JPH05501707A; NZ236031A; DE69004437D1; NO921854D0; CA2029647A1; AU640231B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine osmotische orale Dosisform, die zur Fertilitätskontrolle verwendbar ist. Die Dosisform sorgt für eine anfängliche stoßweise Abgabe eines Gestagens (Progestogens) und eines Estrogens, gefolgt von einer längeren Abgabe eines Estrogens.
Es besteht ein fortdauernder Bedarf nach Fertilitätskontrolle (Geburtenkontrolle), um Frauen die Freiheit zu ermöglichen, zu wählen, wann sie Kinder haben wollen. In den frühen sechziger Jahren wurden Anstrengungen unternommen, den Bedarf nach Fertilitätskontrolle (Geburtenkontrolle) durch Einführung der oralen Empfängnisverhütungspille zu befriedigen, die ein Estrogen-Steroid und ein Gestagen-Steroid umfaßte. Die Empfängnisverhütungspille, die im Stand der Technik verwendet wird, umfaßt eine Tablettenform, die die Steroide in einer in Form einer Gesamtmenge auftretenden, nicht geschwindigkeitsbestimmten, ungeregelten Dosis abgibt.
Bei einem Empfängnisverhütungsplan des Standes der Technik wird eine Tablette, die sowohl ein Estrogen als auch ein Progestin umfaßt, für die Zeit von etwa drei Wochen verabreicht. In einer anderen Modifikation wird eine ein Estrogen umfassende Tablette für etwa zwei Wochen verabreicht und eine ein Estrogen und ein Progestin umfassende Tablette für etwa eine Woche verabreicht. Die empfängnisverhütenden Steroide wurden als Oraltabletten abgegeben, die keine geschwindigkeitsgeregelten Abgabeeigenschaften haben, da die empfängnisverhütenden Steroide praktisch unlöslich in wässrigen Flüssigkeiten sind und sich demzufolge nicht zur Herstellung in Form einer Dosisform eignen, die die Steroide mit einer geregelten und bekannten Geschwindigkeit pro Zeiteinheit verabreicht.
Die empfängnisverhütenden Steroide wurden außerdem durch den Stand der Technik in einer Dosis abgegeben, die gegenüber einer sich ändernden Umgebung des Gastrointestinaltrakts keinen Schutz hatte, wobei den pharmakologischen und physiologischen Wirkungen der Steroide und den damit verbundenen Nachteilen bei einem Empfänger wenig Beachtung geschenkt wurde. Beispielsweise war ein mit der Tablette des Standes der Technik verbundener Nachteil begleitet von der Dosis-Ausschüttung (dose dumping) von Estrogen, die zu Störungen im Gastrointestinaltrakt, Übelkeit, Gewichtszunahme, Ödemen und einem Anstieg des Auftretens von Thrombophlebitis führen und mit kardiovaskulären Störungen verbunden sein kann. Die Tablette des Standes der Technik sorgt auch nicht für die schnelle Freisetzung eines Gestagen-Steroids zur Vermeidung des Metabolismus des Steroids in der Leber und die darauffolgende Abgabe eines Estrogens in kleinen kontinuierlichen Dosen zur Verringerung des Auftretens von Nebenwirkungen beim Empfänger. Die oralen empfängnisverhütenden Mittel sind offenbart in "The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman and Gilman, 7. Ausgabe (1985), Seiten 1430 - 1439, publiziert von Macmillian Publishing Company".
Demgemäß ist es in Hinblick auf die obige Darstellung eine unmittelbare Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Dosisform bereitzustellen, die ein Estrogen und ein Gestagen umfaßt, die zur Geburtenregelung (Fertilitätskontrolle) verabreicht wird und die im wesentlichen die Nachteile und Probleme überwindet, die mit dem Stand der Technik verbunden sind.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine Dosisform zur gemeinsamen Verabreichung eines Estrogens und eines Gestagens in einer stoßartigen Dosis und zur darauffolgenden, geschwindigkeitsgeregelten Abgabe eines Estrogens über einen längeren Zeitraum zur Geburtenkontrolle bei einem warmblütigen weiblichen Wesen bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine pharmazeutisch annehmbare Dosisform bereitzustellen, die als osmotische Dosisform hergestellt ist, die anfänglich ein Estrogen und ein Gestagen und im Anschluß daran im Wege einer verzögerten und geregelten Abgabe ein Estrogen verfügbar macht.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine neue Dosisform bereitzustellen, die als osmotische Vorrichtung hergestellt ist und die die Steroide Estrogen und Gestagen unmittelbar bei Eintritt in den Gastrointestinaltrakt zur Weiterleitung an eine biologische Empfängerstelle unter Bereitstellung der gewünschten empfängnisverhütenden Wirkung verabreichen kann, gefolgt von der Verabreichung von ausschließlich Estrogen an eine biologische Empfängerstelle für die beabsichtigte Wirkung.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine osmotische Dosisform bereitzustellen, die zwei Abgabepläne zur Verabreichung von Steroiden in derselben Dosisform umfaßt, wobei diese (1) einen ersten Verabreichungsplan, der ein Steroidpaar verabreicht, das ein Estrogen und ein Gestagen umfaßt, und (2) einen zweiten Verabreichungsplan umfaßt, der ein Estrogen verabreicht, und wobei die osmotische Dosisform die unerwünschten Einflüsse der Gastrointestinal-Umgebung auf die Steroide, während diese in der Dosisform verbleiben, im wesentlichen eliminiert und auch für eine sofortige Verabreichung des Steroids durch den ersten Verabreichungsplan und für die geregelte, in niedriger Dosis erfolgende Verabreichung des Steroids während des zweiten Verabreichungsplans sorgt.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine osmotische Dosisform bereitzustellen, die ein Gestagen-Steroid mit einer stoßweisen Abgabegeschwindigkeit abgeben kann, um den Metabolismus des Steroids in der lebber erheblich zu verringern. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine osmotische Dosisform bereitzustellen, die ein Estrogen-Steroid in kleinen Mengen abgeben kann, um das Auftreten von Nebenwirkungen erheblich zu verringern.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine osmotische Dosisform bereitzustellen, die ein in Wasser im wesentlichen unlösliches Estrogen - und Gestagen-Paar mit stoßweiser Geschwindigkeit abgeben kann und danach ein in Wasser unlösliches Estrogen mit einer geregelten und kontinuierlichen Geschwindigkeit über die Zeit abgeben kann.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine osmotische Dosisform bereitzustellen, die zur oralen Verabreichung eines Estrogens und eines Gestagens angepaßt ist, wobei die Dosisform einen äußeren Überzug, der ein Estrogen und ein Gestagen umfaßt, für eine stoßweise Abgabe, und eine Kammer umfaßt, die eine erste, ein Estrogen umfassende Zubereitung und eine zweite, damit in Kontakt stehende, erweiterungsfähige Zubereitung umfaßt, wobei die beiden Zubereitungen zusammen im Sinne einer geregelten Verabreichung eines Estrogens über die Zeit wirken.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, einen vollständigen oralen empfängnisverhütenden Verabreichungsplan bereitzustellen, der für Frauen in dem Alter, in dem sie Kinder bekommen können, nützlich ist, wobei der Verabreichungsplan eine osmotische Dosisform und ein Verfahren zur Empfängnisverhütung umfaßt, wobei die Verwendung der osmotischen Dosisform und des Empfängnisverhütungsverfahrens ein Eingreifen nur zur Initiierung des empfängisverhütenden Verabreichungsplans erfordert.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine Substanz-Zubereitung bereitzustellen, die ein Estrogen, ein Gestagen und ein Cellulose-Polymer umfaßt, wobei die Zubereitung extern in einer osmotischen Vorrichtung zum Zweck der Geburtenkontrolle (Fertilitätskontrolle) gespeichert ist und aus dieser Vorrichtung abgegeben werden kann.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, einen empfängnisverhütenden Verabreichungsplan bereitzustellen, der 18 bis 23 Dosisformen umfaßt, wobei die Dosisformen eine stoßweise Dosis eines Gestagen-Steroids und eines Estrogen-Steroids abgeben, gefolgt von einer kontinuierlichen Dosis eines Estrogen-Steroids.
Andere Aufgaben, kennzeichnende Merkmale und Vorteile der Erfindung werden Fachleuten im Bereich der Abgabe von Arzneimitteln aus der folgenden detaillierten Beschreibung, zusammengenommen mit den Figuren und den beigefügten Ansprüchen, noch offensichtlicher.
In den Figuren, die nicht maßstabsgerecht gezeichnet sind, sondern angegeben werden, um verschiedene Ausführungsformen der Erfindung zu veranschaulichen, sind
- Figur 1 eine Ansicht einer einzelnen Oberfläche einer Dosisform, die zur oralen Verabreichung eines empfängnisverhütenden Paars von Steroiden und die nachfolgende Verabreichung eines einzelnen Steroids an den Gastrointestinaltrakt eines warmblütigen weiblichen Wesens angepaßt und geformt ist;
- Figur 2 eine geöffnete Ansicht der Dosisform nach Figur 1 entlang der Linie 2-2, wobei Figur 2 die Wandung der Dosisform zeigt, die auf ihrer Außenfläche einen in einer wässrigen Flüssigkeit entfernbaren Überzug trägt, der ein Verbindungspaar aus einem Estrogen und einem Gestagen oder ein Gestagen umfaßt, wobei die Kammer der Dosisform ein Estrogen umfaßt;
- Figur 3 eine geöffnete Ansicht der Dosisform nach Figur 1 entlang der Linie 2-2, wobei Figur 3 eine andere Ausführungsform zeigt, die ein Steroidpaar umfaßt, das freisetzbar in der Wandung der Dosisform enthalten ist;
- Figur 4 eine Abbildung der Freisetzungsgeschwindigkeit eines Progestins aus einem äußeren, zur Freisetzung bestimmten Überzug der Dosisform;
- Figur 5 eine Abbildung der schnellen Freisetzung eines Estrogens aus einer Zubereitung, die als Überzug auf die Außenfläche der Dosisform aufgebracht ist; und
- Figur 6 eine Abbildung der Freisetzungsgeschwindigkeit eines Estrogens aus einem Außenüberzug und aus der inneren Kammer einer Dosisform über einen längeren Zeitraum von bis zu 18 Stunden.
In den Zeichnungen und in der Beschreibung werden gleiche Teile in verwandten Figuren durch gleiche Bezugsziffern gekennzeichnet. Die in der Beschreibung und in der Beschreibung der Zeichnungen früher auftretenden Begriffe sowie deren Ausführungsformen werden weiter an anderer Stelle in der Beschreibung im Detail erläutert.
Es wird nun auf die Figuren im einzelnen Bezug genommen. Die Figuren sind Beispiele der durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Dosisform. Diese Beispiele sollten jedoch nicht als die Erfindung beschränkend verstanden werden.
Ein Beispiel der Dosisform ist in Figur 1 veranschaulicht und durch Bezugsziffer 10 gekennzeichnet. In Figur 1 umfaßt die Dosisform 10 einen Körper 11, der hinsichtlich Größe, Form und Eignung einer oralen Verabreichung in den Gastrointestinaltrakt eines Menschen angepaßt ist. Die Dosisform 10 umfaßt wenigstens eine Öffnung 14, die das Innere mit der Außenumgebung der Dosisform 10 verbindet.
In Figur 2 ist die Dosisform 10 in geöffneter Ansicht entlang der Linie 2-2 in Figur 1 zu sehen. In Figur 2 ist eine Dosisform 10 gezeigt, die als osmotische Vorrichtung hergestellt ist. Die osmotische Dosisform 10 umfaßt einen Körper 11, eine Wandung 12, die eine innere Kammer 13 umgibt und definiert. Die Wandung 12 umfaßt wenigstens eine Austrittseinrichtung 14, die die innere Kammer l3 mit der Außenumgebung der Dosisform 10 verbindet. Die Dosisform 10 kann mehr als eine Austrittseinrichtung 14 umfassen. Die Wandung 12 der Dosisform 10 umfaßt in wenigstens einem Teil eine semipermeable Zubereitung, die durchlässig ist für den Durchtritt einer von außen kommenden Flüssigkeit, die in der Anwendungsumgebung zugegen ist. Die Zubereitung, die die Wandung 12 ausmacht, ist im wesentlichen inert, und sie behält ihre physikalische und chemische Unversehrtheit während der Abgabe-Lebensdauer der empfängsnisverhütenden Steroide aus der osmotischen Dosisform 10. Der Ausdruck "behält ihre physikalische und chemische Unversehrtheit" bedeutet, daß die Wandung 12 während der Dauer der empfängnisverhütenden Abgabe der Dosisform 10 ihre Struktur nicht verliert und sich chemisch nicht verändert.
Die Wandung 12 umfaßt in einer derzeit bevorzugten Ausführungsform eine Cellulosepolymer-Zubereitung. Das Cellulosepolymer umfaßt eine Verbindung, die gewählt ist aus der aus einem Celluloseester, einem Celluloseether, einem Celluloseester-Ether, Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Cellulosetriacetat bestehenden Gruppe. Die Cellulosepolymere weisen einen Substitutionsgrad (degree of substitution; DS) an der Anhydroglucose-Einheit von über 0 bis zu einschließlich 3 auf. Unter "Substitutionsgrad (DS)" wird die mittlere Zahl von Hydroxylgruppen verstanden, die ursprünglich an der Anhydroglucose-Einheit zugegen waren, die das Cellulosepolymer ausmacht, und die durch eine substituierende Gruppe ersetzt sind. Beispiele von Polymeren umfassen Celluloseacetat mit einem DS bis zu 1 und einem Acetylgehalt bis 21 %; Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 % bis 39,8 %; Cellulosediacetat mit einem DS von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 % bis 35 %; Cellulosetriacetat mit einem DS von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 % bis 44,8 %, und dergleichen. Andere Beispiele umfassen Cellulosepropionat mit einem DS von 1,8, einem Propanolgehalt von 39,2 % bis 45 % und einem Hydroxylgehalt von 2,8 % bis 5,4 %; Celluloseacetat-butyrat mit einem DS von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 % bis 15 % und einem Butyrylgehalt von 34 % bis 39 %; Celluloseacetat-butyrat mit einem Acetylgehalt von 2 % bis 29 %, einem Butyrylgehalt von 17 % bis 53 % und einem Hydroxylgehalt von 0,5 % bis 4,7 %; Cellulosetriacylate mit einem DS von 2,9 bis 3 wie beispielsweise Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaureat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat und Cellulosetrioctanoat; Cellulosediacylate mit einem DS von 2,2 bis 2,6 wie beispielsweise Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedipental und dergleichen. Weitere Cellulosepolymere, die in der Wandung 12 zugegen sein können, umfassen Ethylcellulose mit einem Ethoxygruppen-Substitutionsgrad von 1,5 bis 3, einem Ethoxy-Gehalt von 40 % bis 50 % und einer Viskosität im Bereich von 7 bis 100 cP oder höher; einen Celluloseether, der aus der aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxyethylcellulose und dergleichen bestehenden Gruppe gewählt ist. In einer bevorzugten Herstellungsweise umfaßt die Wandung 12 100 Gewichtsprozent (Gew.-%) eines wie oben offenbarten Cellulosepolymers. In einer weiteren bevorzugten Herstellungsform umfaßt die Wandung 12 60 Gew.-% bis 90 Gew.- % einer Verbindung, die aus der aus Celluloseacylat-, Cellulosediacylat- und Cellulosetriacylat-Polymer bestehenden Gruppe gewählt ist, 15 bis 45 Gew.-% einer Ethylcellulose und 0 bis 25 Gew.-% eines Polyethylenglykols, wobei die Gesamtmenge aller Wandungskomponenten, die die Wandung 12 ausmachen, gleich 100 Gew.-% ist. In einer weiteren Ausführungsform umfaßt die Wandung 45 bis 80 Gew.-% einer Verbindung, die aus der aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat und Cellulosetriacylat bestehenden Gruppe gewählt ist, 15 bis 45 Gew.-% einer Ethylcellulose und 0,5 bis 25 Gew.-% eines Celluloseethers, der aus der aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose bestehenden Gruppe gewählt ist, und 0 Gew.-% bis 30 Gew.-% Polyethylenglykol, wobei die Gesamtmenge aller Komponenten, die die Wandung 12 ausmachen, gleich 100 Gew.-% ist. Die Cellulosepolymere sind bekannt aus den US-Patenten Nr. 3,133,132; 3,845,770; 3,916,899 und 4,160,000 sowie aus "Handbook of Common Polymers, J.R. Scott und W.J. Roff, (1971) publiziert von CRC Press, Cleveland, Ohio".
Die innere Kammer 13 umfaßt eine erste Zubereitungsschicht 15 und eine zweite Zubereitungsschicht 16. Die erste Schicht 15 kann gegebenenfalls als erste Zubereitung 15 definiert werden, und die zweite Schicht 16 kann auch gegebenenfalls als zweite Zubereitung 16 definiert werden. Die erste Schicht 15 und die zweite Schicht 16 sind anfänglich in schichtenweiser (laminarer) Anordnung und sie wirken miteinander und mit der Dosisform 10 zur Abgabe empfängnisverhütend wirksamer Dosismengen eines empfängnisverhütenden Estrogens aus der Kammer 13 der Dosisform 10. Die empfängnisverhütenden Estrogen- Steroide, die Estrogenaktivität haben und in der ersten Schicht 15 zugegen sind, die aus der Kammer der Dosisform 10 an einen warmblütigen weiblichen Empfänger abgegeben werden können, umfassen Estrogen-Steroide 17, die durch Punkte wiedergegeben sind. Die als Estrogen aktiven Steroide umfassen eine Verbindung, die gewählt ist aus der aus Estradiol, Estradiolvalerat, Estradiolbenzoat, Estradiolcypionat, Estradiolpropionat, Estradioldipropionat, Estradiolacetat, Ethinylestradiol, 17α-Ethinylestradiolester, 17α-Ethinylestradiolacetat, 17α-Ethinylestradiolbenzoat, 17α-Ethinylestradiolether, Estron, Estronacetat, Estronsulfat, Estriol, Estriolsuccinat und Estrioltriacetat bestehenden Gruppe. Im allgemeinen umfaß die Kammer 13 etwa 0,005 mg bis 0,750 mg eines als Estrogen aktiven, die Fertilität regelnden (geburtenregelnden), pharmazeutisch annehmbaren Steroids, wobei das Estrogen-Steroid in kleinen Mengen von 0,2 mg bis 30 mg pro Stunde über die Zeit von 8 bis 24 Stunden und üblicherweise für 12 bis 24 Stunden abgegeben wird.
Das Estrogen-Steroid 17, das in der Kammer 13 zugegen ist, ist in einer Zubereitung zugegen, in der das Estrogen-Steroid 17 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vermischt ist. Der Träger umfaßt 20 mg bis 300 mg eines Polyethylenoxids mit einem Molekulargewicht von 50.000 bis 350.000, das durch horizontale Striche 18 identifiziert ist, und 0,05 mg bis 75 mg eines Polyvenylpyrolidons mit einem Molekulargewicht von 8.000 bis 65.000, das durch schräge Striche 19 identifiziert ist, und 0 bis 8 mg eines Gleitmittels, das durch den Buchstaben V und der beigefügten Bezugsziffer 20 identifiziert ist, beispielsweise Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure oder dergleichen.
Die zweite Schicht 16 umfaßt in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform 20 mg bis 300 mg eines Polyethylenoxids mit einem Molekulargewicht von 4.000.000 bis 7.500.000, das durch Wellenlinien 21 identifiziert ist, 1 mg bis 50 mg einer osmotisch aktiven Verbindung wie beispielsweise einer Verbindung, die aus der aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid und dergleichen bestehenden Gruppe gewählt ist und durch Kreise 22 identifiziert ist, 0,05 mg bis 35 mg einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 9.200 bis 30.000, die durch Dreiecke 23 identifiziert ist, 0 mg bis 100 mg eines Acryl-Carboxylpolymers mit einem Molekulargewicht von 1.250.000 bis 4.000.000 das durch Quadrate 24 identifiziert ist, und 0 mg bis 7,5 mg eines Gleitmittels wie beipielsweise Magnesiumsteeeat, Calciumstearat, Stearinsäure und dergleichen, das durch Ovale 25 identifiziert ist. Die zweite Schicht 16 umfaßt gegebenenfalls 0,10 mg bis 5 mg Eisen(III)-oxyd und gegebenenfalls 0,001 mg bis 3 mg des Farbstoffs FD & C Blau # 1.
Die Dosisform 10, wie sie in Figur 2 zu sehen ist, umfaßt eine Außenbeschichtung. Die Beschichtung 26 ist auf der Außenfläche der semipermeablen Wandung 12 aufgebracht. Die Beschichtung 26 umfaßt eine durch Punkte 27 wiedergegebene Zubereitung, wobei die Zubereitung 27 ein Steroid-Paar aus einem Estrogen-Steroid und einem Gestagen-Steroid umfaßt. Die Zubereitung 27 umfaßt auch einen pharmazeutisch annehmbaren Steroid-Träger, der aus der aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxyethylmethylcellulose und gegebenenfalls einem Polyethylenglykol oder gegebenenfalls Polyvinylpyrrolidon bestehenden Gruppe gewählt ist. Dieser dient dazu, sofort für die Freisetzung des empfängnisverhütenden Steroid-Paars aus dem Überzug 26 an einen weiblichen Empfänger zu sorgen. Die Beschichtung 26 löst sich bei Einsatz im Gastrointestinaltrakt oder wird aufgelöst und gibt gleichzeitig damit die Steroide ab. Der Überzug 26 umfaßt wenigstens eines der Estrogen-Steroide, die oben in der vorliegenden Beschreibung offenbart wurden. Der Überzug 26 sorgt dadurch, daß er unmittelbar ein Estrogen-Steroid abgibt, für sofortige Fertilitätskontrolle (Geburtenkontrolle). Dadurch überbrückt er im wesentlichen die Zeit, die von der Dosisform 10 benötigt wird, um ein Estrogen-Steroid aus der Kammer 15 abzugeben. Die Dosisform 10 benötigt eine Anlaufzeit zum Einsaugen einer von außen kommenden Flüssigkeit durch die Wandung 12 in die Kammer 15, um die zweite Schicht 16 zu aktivieren und zu veranlassen, daß sich diese ausdehnt und die erste Schicht durch die Mündung 14 hindurchdrückt und herausdrängt.
Der Überzug 26 umfaßt wenigstens ein Gestagen-Steroid, das als Einzeldosis freigesetzt wird, um den Metabolismus in der Leber zu verringern. Die empfängnisverhütenden Steroide, die Gestagen-Aktivität haben und in dem Überzug 26 zugegen sind, umfassen eine Verbindung, die gewählt ist aus der aus Progesteron, d-Norgestrel, Norethindron, Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Norethisteronacetat, Norethynodrel, Norethindronacetat, 17-Hydroxyprogesteron, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-17-hydroxyprogesteron, 19-Nor-17-hydroxyprogesteronester, 17α-Ethinyltestosteron, 17α-Ethinyl-19-nortestosteron, D-17β-Acetoxy-13β-ethyl-17α-ethinyl-gon-4-en-3-on-oxim, d-13β-Ethyl-17α-ethinyl-17β-hydroxygon-4-en-3-on, 13β-Ethyl-17β-hydroxygon-4-en-3-on, 13β,17α-Diethyl- 17β-hydroxygon-4-en-3-on, Ethylnodioldiacetat, Medroxyprogesteron, Chlormadionacetat, Dimethistron, 17α-Ethinyl-17β-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim, 3-Ketodesogestrel, Desogestrel, Gestoden, Gestodenacetat, Medroxyprogesteronacetat und Megestrol, Medroxyprogesteronacetat und Megestrolacetat, Ethinylestradiol und Gestoden, Ethinylestradiol und Desogestrel und dergleichen bestehenden Gruppe.
Der Überzug 26 sorgt für eine unmittelbare Abgabe des empfängnisverhütenden Steroid- Paars zur schnelleren Erreichung bestimmter Konzentrationen der Steroide im Plasma. Der Überzug 26 umfaßt im allgemeinen 10 ng bis 25 mg eines Estrogen-Steroids und 15 ng bis 150 mg eines Gestagen-Steroids. Representative Steroid-Paare, die in dem Überzug 26 zugegen sind, sind beispielsweise Ethinylestradiol und Norethindron, Ethinylestradiol und Norgestrel, Ethinylestradiol und Norethisteron, Ethinylestradiol und Levonorgestrel, Ethinylestradiol und Norgestimat, Estradiolvalerat und Levonorgestrel, Estron und Norethindron, Estradiolpropionat und Ethinyl-19-nortestosteron, Estriol und Acetoxy-13β- ethyl-17β-ethinyl-17β-hydroxygon-4-en-3-on-oxim, Estriol und D-13β-Ethyl-17α-ethinyl-17β- hydroxygon-4-en-3-on, Estriolsuccinat und 3-Ketodesogestrel, Estronsulfat und Desogestrel, Estradiolcypionat und Gestoden, Estradiolbenzoat und Medroxyprogesteronacetat, Estradioldipropionat und Megestrolacetat und dergleichen. Der Überzug 26 umfaßt auch 0,15 mg bis 100 mg einer Verbindung, die gewählt ist aus der aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxyethylmethylcellulose bestehenden Gruppe, wobei die Celluloseverbindung ein Molekulargewicht von 9.000 bis 50.000 aufweist, 0 bis 50 mg eines Polyethylenglykols und 0 bis 75 mg eines Polyvinylpyrrolidons mit einem Molekulargewicht von 8.500 bis 45.000. Der Überzug 26 beginnt bei Arbeiten in der Gastrointestinalflüssigkeit ein empfängnisverhütendes Steroid sofort freizusetzen, d.h. dann, wenn die Flussigkeit in Kontakt mit dem Überzug 26 kommt. Der Überzug 26 setzt sofort das Steroid-Paar in einer Zeit von 0 bis 60 Minuten, üblicherweise von 0 bis 30 Minuten, frei, damit dieses Steroid-Paar sofort in den systemischen Kreislauf eines Empfangers übertreten kann.
Das Abgabesystem 10 umfaßt in einer anderen Ausführungsform gegebenenfalls eine farbige Außenbeschichtung von 0,01 bis 10 mg eines im Handel erhältlichen blauen Färbemittels. Das Abgabesystem 10 kann alternativ auch mit einer äußeren, den Geschmack maskierenden Schicht umgeben sein, die vorzugsweise aus 0 bis 10 mg einer Hydroxypropylmethylcellulose besteht.
Der Überzug 26 umfaßt in unerwarteter Weise sowohl ein Estrogen-Steroid als auch ein Gestagen-Steroid in einer abgebbaren Zubereitung mit dem Ziel einer gemeinsamen empfängnisverhütenden Wirkung und gibt diese Zubereitung auch ab. Es ist unerwartet und wurde nicht vorhergesehen, daß ein Estrogen-Steroid und ein davon verschiedenes Gestagen- Steroid zusammen in einem Überzug aufgebracht werden können und gleichzeitig in einer empfängnisverhütenden Dosismenge gegeben werden können. Dies ist deswegen der Fall, weil Estrogen-Steroide und Gestagen-Steroide jeweils unterschiedliche Beschichtungseigenschaften, unterschiedliche Kinetiken des Vorgangs ihrer Dispergierung, unterschiedliche physikalische Eigenschaften, unterschiedliche molekulare Struktur-Substituenten, unterschiedliche Löslichkeiten und unterschiedliche Konzentrationen in dem Überzug besitzen. Die Estrogen- und Gestagen-Steroide sind in der Außenbeschichtung im wesentlichen frei von irgendeiner Wechselwirkung zugegen, und sie sind zur unmittelbaren Verwendung in Form einer gleichzeitig auftretenden empfängnisverhütenden Wirkung verfügbar.
Figur 3 zeigt eine weitere Ausführungsform, die durch die Erfindung bereitgestellt wird. In der Figur 3 ist die Dosisform 10 im geöffneten Schnitt zu sehen, und sie umfaßt eine Wandung 12, die eine innere Kammer 13 mit wenigstens einer Austrittseinrichtung 14 durch die Wandung 12 umgibt. Die innere Kammer 13 umfaßt eine Schicht 15, die ein Estrogen-Steroid 17, ein Polyethylenoxyd 18, ein gegebenenfalls vorhandenes Polyvinylpyrrolidon 19, einen gegebenenfalls vorhandenen Oxydationsinhibitor 28 wie beispielsweise butyliertes Hydroxytoluol oder butyliertes Hydroxyanisol und ein Gleitmittel 20 umfaßt. Die innere Kammer 13 umfaßt auch eine zweite Schicht 16, wobei die Schicht 16 ein Polyethylenoxid 21, ein osmotisches Mittel (osmagent) 22, eine Hydroxypropylmethylcellulose 23, ein gegebenenfalls vorhandenes Acrylcarboxyl-Polymer 24 und ein Gleitmittel 25 umfaßt. Die Wandung 12 in der Dosisform 10 umfaßt in dieser Ausführungsform eine Steroidzubereitung 27, wobei die Steroid-Zubereitung 27 durch die Flüssigkeit des Gastrointestinaltrakts aus der Wandung 12 in 0 bis 60 Minuten ausgelaugt wird.
Der Ausdruck "Austrittseinrichtung 14" wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, umfaßt Mittel und Verfahrensweisen, die zur geregelten abgemessenen Freisetzung eines Estrogen-Steroids aus der Kammer 13 der Dosisform 10 geeignet sind. Die Austrittseinrichtung 14 ist hinsichtlich Größe und Eignung für die abgemessene Freisetzung eines Estrogen-Steroids aus der Dosisform 10 vorgesehen. Die Austrittseinrichtung 14 schließt wenigstens einen Durchgang, eine Mündung oder dergleichen durch die Wandung 12 zur Verbindung mit der Dosierung der empfängnisverhütenden Steroide in der Kammer 13 der Dosisform 10 ein. Der Ausdruck "wenigstens ein Durchgang" schließt eine Öffnung, eine Mündung, eine Bohrung, ein Pore, ein poröses Element und dergleichen, durch die die empfängnisverhütenden Steroide hindurchwandern können, eine Hohlfaser, ein Kapillarrohr, eine poröse Überschicht, einen porösen Einsatz, einen mit einem mikroporösen Einsatz in Kontakt stehenden semipermeablen Verbundstoff oder dergleichen ein. Der Ausdruck schließt auch Material ein, das erodiert oder ein Material ist, das aus der Wandung 12 in einer flüssigen Anwendungsumgebung unter Bereitstellung wenigstens eines Durchgangs in der Wandung 12 ausgelaugt wird. Repräsentative Materialien, die zur Bildung wenigstens eines Durchgangs oder einer Vielzahl von Durchgängen geeignet sind, schließen ein erodierbares Teil aus Polyglykolsäure oder Polymilchsäure in der Wandung 12, ein gelatineartiges Filament-Material, Polyvinylalkohol, ein auslaugbares Material wie beispielsweise ein durch Flüssigkeit entfernbares, porenbildendes Material aus der Gruppe Polysaccharide, Polyole, Salze, Oxide oder dergleichen ein. Ein Durchgang oder eine Vielzahl von Durchgängen kann durch Auslaugen eines Materials wie beispielsweise Sorbitol, Fructose, Maltose, Lactose oder dergleichen aus der Wandung 12 gebildet werden. Der Durchgang 14 kann jede beliebige Form haben, beispielsweise rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch und dergleichen sein, um die abgemessene Freisetzung der empfängnisverhütenden Steroide aus der Dosisform 10 zu unterstützen. Die Dosisform 10 kann mit einem oder mehreren Durchgängen in räumlich voneinander getrennter Anordnung oder mehr als einem Durchgang auf einer einzelnen Oberfläche der Dosisform 10 konstruiert sein. Durchgänge und Vorrichtungen zur Bildung von Durchgängen sind offenbart in den US-Patenten Nr. 3,845,770 (Erteilung 11/74; Theeuwes et al.); 4,063,064 (Erteilung 12/77; Saunders et al.) und 4,088,864 (Erteilung 5/78; Theeuwes et al.). Durchgänge in osmotischen Systemen, die durch Auslaugen gebildet werden, sind offenbart in den US- Patenten Nr. 4,200,098 (Erteilung 4/80; Ayer et al.); 4,285,987 (Erteilung 8/81; Ayer et a1.); 4,309,996 (Erteilung 1/82; Theeuwes) und 4,320,759 (Erteilung 3/82; Theeuwes).
Die Dosisform 10 der vorliegenden Erfindung wird durch Standard-Verfahrensweisen hergestellt. Beispielsweise wird in einer Ausführungsform ein nützliches empfängnisverhütendes Estrogen-Steroid mit dem pharmazeutisch annehmbaren Osmopolymer, das als Träger für das empfangnisverhütende Estrogen-Steroid wirkt, und mit anderen, eine Zubereitung bildenden Bestandteilen, gemischt und danach zu einer festen Schicht verpreßt, die Dimensionen aufweist, die den Innendimensionen des Raums der Kammer entsprechen, der dem Durchgang benachbart ist. Bei einer weiteren Herstellungsweise werden das nützliche empfängnisverhütende Estrogen-Steroid und andere, eine Zubereitung bildende Bestandteile und ein nichttoxisches Lösungsmittel zu einem im festen oder halbfesten Zustand vorliegenden Material im Wege herkömmlicher Verfahrensweisen wie beispielsweise Mahlen in einer Kugelmühle, Kalendern, Rühren oder Walzenmahlen gemischt und danach zu einer eine vorgewählte Schicht bildenden Form verpreßt. Im nächsten Schritt werden eine Schicht einer ein Osmopolymer und ein gegebenenfalls vorliegendes osmotisches Mittel (osmagent) umfassenden Zubereitung in Kontakt mit der Schicht angeordnet, die das nützliche empfängnisverhütende Estrogen-Steroid umfaßt. Die beiden Schichten, die die Kammer umfassen, werden mit einer semipermeablen Umwandung umgeben. Die Schichtenanordnung der ersten nützlichen steuernden Estrogen-Steroid- Zubereitung und der zweiten Osmopolymer-Zubereitung kann in der Weise erreicht werden, daß man eine Zweischichten-Tablettenpresse verwendet. Die Wandung kann aufgebracht werden durch Formgießen, Sprühen oder Eintauchen der Preßformen in wandungsbildende Zubereitungen.
Eine weitere bevorzugte Verfahrensweise, die zur Aufbringung der Wandung 12 eingesetzt werden kann, ist das Luftsuspensions-Beschichtungsverfahren. Dieses Verfahren umfaßt den Schritt, daß man die Zweischichten-Zubereitungen in einem Luftstrom suspendiert und umwälzt, bis die wandungsbildende Zubereitung die Schichten umgibt. Die Außenbeschichtung zur sofortigen Freisetzung, die das empfängnisverhütende Steroid umfaßt, kann auch dadurch gebildet werden, daß man das Luftsuspensionsverfahren einsetzt. Das Luftsuspensionsverfahren ist gut geeignet, um unabhängig voneinander eine Wandung oder eine Außenbesehichtung zur schnellen Freisetzung auszubilden. Das Luftsuspensionsverfahren ist beschrieben in dem US-Patent Nr. 2,799,241, in "J. Am. Pharm. Assoc. 48 (1959), Seiten 451 bis 459" und "ibid., 49 (1960), Seiten 82 bis 84".
Dosisformen bildende Systeme 10 können auch mit den wandungsbildenden Zubereitungen mit einem Wurster -Luftsuspensionsbeschichter oder einem Aeromatic -Luftsuspensionsbeschichter beschichtet werden, und diese können zur Aufbringung der Wandung oder der Außenbeschichtung eingesetzt werden. Andere Verfahrensweisen zur Ausbildung einer Wandung oder eines Überzugs wie beispielsweise das Tiegelbeschichtungsverfahren können bei der Herstellung der Dosisform verwendet werden. Beim Tiegelbeschichtungssystem werden wandungsbildende oder überzugsbildende Zubereitungen durch sukzessives Aufsprühen der Bestandteile um das empfängnisverhütende Steroid abgeschieden, wobei dies von Umwälzen in einem rotierenden Tiegel begleitet ist. Ein Tiegelbeschichter wird verwendet, um eine dickere Wandung oder einen dickeren Überzug herzustellen. Ein großes Lösungsmittelvolumen kann in einem Cosolvens-System unter Bildung einer dünneren Wandung oder Beschichtung verwendet werden.
Am Schluß werden die mit einer Wandung versehenen oder mit einem Überzug versehenen Vorrichtungen in einem Umluftofen getrocknet, um die Dosisform von irgendwelchen Lösungsmitteln zu befreien. Im allgemeinen hat die Wandung, die durch diese Verfahrensweisen gebildet wird, eine bevorzugte Dicke von 1 bis 25 mil (0,03 bis 0,64 mm), wobei eine gegenwärtig bevorzugte Dicke bei 3 bis 10 mil (0,08 bis 0,26 mm) liegt. Die Außenbeschichtung hat im allgemeinen eine Dicke von 0,3 bis 8 mil (0,08 bis 0,20 mm). Natürlich sind dickere Wandungen von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Andere Herstellungsverfahren sind beschrieben in "Modern Plastic Encyclopedia, Band 46 (1969), Seiten 62 bis 70" und in "Pharmaceutical Sciences, Remington, 14. Ausgabe (1970) Seiten 1626 bis 1978, publiziert von Mack Publishing Co., Easton, PA".
Die osmotisch wirksamen Verbindungen, die auch als osmotische Mittel (osmagents), als osmotisch wirksame gelöste Stoffe und als Osmoseverstärker (osmotic enhancers) bekannt sind, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen eine Verbindung, die gewählt ist aus der aus wasserlöslichen anorganischen osmotischen Mitteln (osmagents) und wasserlöslichen organischen osmotischen Mitteln (osmagents) bestehenden Gruppe. Die osmotischen Mittel (osmagents) schließen eine Verbindung ein, die aus der aus Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Lithiumsulfat, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Cholinchlorid und dergleichen bestehenden Gruppe gewählt sind. Die osmotisch wirksamen Verbindungen sind bekannt aus den US-Patenten Nr. 4,177,256 und 4,449,983.
Beispielhafte Lösungsmittel, die zur Herstellung der Wandung geeignet sind, schließen inerte anorganische und organische Lösungsmittel ein, die die Materialien und die fertige Wandung nicht in nachteiliger Weise beeinträchtigen. Die Lösungsmittel schließen in breiter Weise eine Verbindung ein, die aus der aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen Verbindungen, aromatischen Verbindungen, heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Mischungen bestehenden Gruppe gewahlt ist. Typische Lösungsmittel schließen die folgenden Verbindungen ein: Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Wasser, Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol, Ethylendichlorid und Methanol und dergleichen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung und sollten nicht als Beschränkung des Umfangs der Erfindung in irgendeiner Weise angesehen werden. Diese Beispiele und ihre Äquivalente werden Fachleuten in dem vorliegenden technischen Bereich im Licht der vorliegenden Offenbarung, der Zeichnungen und der beigefügten Ansprüche offenbar.

Beispiel 1

Eine osmotische Dosisform, die hinsichtlich Eignung, Aufbau und Form zur Abgabe empfängnisverhütender Steroide vorgesehen ist, wurde wie folgt hergestellt:
Im ersten Schritt wurde eine empfängnisverhütende Zubereitung dadurch hergestellt, daß man durch ein 40 mesh-Sieb 456,95 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 100.000 gab. Danach wurden dem Polyethylenoxid 40 g Polyvinylpyrrolidon mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von etwa 38.000 zugesetzt. Die beiden Bestandteile wurden etwa 10 min in einem herkömmlichen Mischer gemischt. Während die beiden Komponenten gemischt wurden, wurde eine frisch hergestellte Lösung aus 0,55 g Ethinylestradiol, gelöst in 250 ml denaturierten, wasserfreien Ethanols, langsam dem Mischer zugesetzt, und der Mischvorgang wurde weitere 10 min fortgesetzt. Das nasse Granulat wurde durch ein 20 mesh-Sieb gesiebt, bei Raumtemperatur 16 h lang getrocknet und erneut durch ein 20 mesh-Sieb gegeben. Zum Schluß wurden 2,5 g Magnesiumstearat dem Granulat zugesetzt, und alle Komponenten wurden auf einer Walzenmühle 1 bis 3 min lang gemischt.
Die zweite Zubereitung wurde in der Weise hergestellt, daß man 370,0 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 4.000.000 mit 100 g Natriumchlorid mischte. Die homogene Mischung wurde durch ein 40 mesh-Sieb gesiebt. Dann wurde die soeben hergestellte Polyethylenoxid-Natriumchlorid-Mischung mit 25,0 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200 und mit 2,5 g des nichttoxischen Farbstoffs FD & C Blau # 1 10 min in einem Mischer gemischt. Danach wurden 350 ml denaturierten, wasserfreien Ethanols der Mischung langsam zugesetzt, und alle Komponenten wurden weitere 5 min lang gemischt. Das frisch hergestellte feuchte Granulat wurde durch ein 20 mesh-Sieb gesiebt, bei Raumtemperatur 16 h trocknen gelassen und danach erneut durch ein 20 mesh-Sieb gesiebt. Das gesiebte Granulat wurde mit 2,5 g Magnesiumstearat auf einer Walzenmühle 1 min lang gemischt.
Eine Zweischichtenpresse wurde zur Bildung der Schichtenanordnung verwendet. Zuerst wurden in die Presse 30 mg der ersten Zubereitung, die das empfängnisverhütende Ethinylestradiol-Steroid umfaßte, zugeführt und festgedrückt. Danach wurden 30 mg der die zweite Schicht bildenden Zubereitung der Presse zugeführt, und die beiden Schichten wurden zu einer in Kontakt miteinander stehenden Schichtenanordnung verpreßt.
Im nächsten Schritt wurden die Schichten mit einer semipermeablen Wandung umgeben. Die die Wandung bildende Zubereitung umfaßte 70 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 28 % Ethylcellulose und 2 % Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3.350.
Die wandungsbildende Zubereitung wurde in Aceton : Wasser (90 : 10; w/w)-Lösungsmittel unter Herstellung einer Lösung mit einem Feststoffgehalt von 4 % gelöst. Die die Wandung bildende Zubereitung wurde in einem Aeromatic -Luftsuspensionsbeschichter auf dieses Bilaminat und um dieses herum gesprüht. Die mit einer Wandung überzogenen Bilaminate wurden 24 h bei Raumtemperatur getrocknet. Danach wurde mit einem Laser eine 25 mil (0,635 mm) große Austrittsmündung auf der die empfängnisverhütende Schicht enthaltenden Seite der osmotischen Vorrichtung gebohrt. Das Restlösungsmittel wurde durch Trocknen des osmotischen Systems für die Zeit von 48 h bei 50 ºC und einer relativen Feuchtigkeit von 50 % entfernt. Die osmotischen Systeme wurden dann 1 h bei 50 ºC unter Entfernung des Überschusses an Feuchtigkeit getrocknet. Die osmotischen Systeme wurden auf der Außenfläche auf der semipermeablen Wandung mit einem Überzug versehen. Der Überzug umfaßte 16 % Norethindron (0,400 mg) und 0,28 % Ethinylestradiol (0,007 mg). Das Steroidpaar war in einer Lösung gelöst, die 83,72 % Hydroxypropylcellulose und denaturierten Alkohol in einer Menge umfaßte, um eine 4 %ige Lösung herzustellen. Die Arzneimittel-Überzugszubereitung wurde auf das Abgabesystem, in das mit einem Laser eine Bohrung angebracht worden war, in einem Aeromatic -Luftsuspensionsbeschichter aufgesprüht.
Zum Schluß wurde dem osmotischen System ein farbiger Überzug gegeben, der aus dem im Handel erhältlichen Farbstoff Opadry -Blau und einer Hydroxypropylmethylcellulose bestand, die mit denaturiertem Alkohol und Wasser in einem Verhältnis denaturierter Alkohol: Wasser von 90 : 10 (v/v) unter Herstellung einer 5 %igen Lösung gemischt war. Die Farbzubereitung wurde auf und um das mit einer Bohrung versehene Abgabesystem in einem Aeromatic -Luftsuspensionsbeschichter aufgesprüht. Das Restlösungsmittel wurde durch Trocknen für die Zeit von 16 h bei 35 ºC unter Erhalt der arbeitsfahigen osmotischen Dosisformen entfernt.
Die beigefügte Figur 4 zeigt das Norethindron-Abgabemuster aus dem äußeren Überzug. Die beigefügte Figur 5 zeigt das Ethinylestradiol-Abgabemuster aus dem äußeren Überzug. Die beigefügte Figur 6 zeigt die Abgabegeschwindigkeit/h von Ethinylestradiol, das aus dem äußeren Überzug und aus der Kammer der Dosisform über die Zeit abgegeben wurde.

Beispiel 2

Auch in diesem Beispiel folgte man der Verfahrensweise von Beispiel 1 in allen vorstehend besehriebenen Bedingungen, mit der Ausnahme eines farbigen Überzugs, der so hergestellt wurde, wie dies in dem vorliegenden Beispiel beschrieben ist. Dem osmotischen System wurde ein farbiger Überzug gegeben, um sein ästhetisches Aussehen zu verbessern. In einer Herstellungsweise wurden die osmotischen Systeme mit einer Zubereitung überzogen, die aus 38,4 g Hydroxypropylmethylcellulose und 4,27 g Polyethylenglykol 3350 bestand. So wurde ein klarer Überzug hergestellt. Bei einer anderen Herstellungsweise wurden die osmotischen Systeme mit einer Zubereitung überzogen, die 21,87 g (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200, 2,46 g (10 Gew.- %) Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3.350 und 0,25 g (1 Gew.- %) des Farbstoffs FD & C Blau # 1 umfaßte, um einen blauen Überzug herzustellen. In einer gegebenenfalls anzuwendenden Herstellungsweise kann der farbige Überzug Hydroxypropylmethylcellulose und Diethylphthalat umfassen, das mit denaturiertem, wäßrigem Alkohol (90 : 10; (v/v)) unter Herstellung einer 5 %igen Lösung gemischt ist. Die Farbzubereitung wurde auf und um das mit einer Bohrung versehene Abgabesystem in einem Aeromatic -Luftsuspensionsbeschichter aufgesprüht. Das restliche Lösungsmittel wurde durch Trocknen für 16 h bei 25 ºC entfernt, und man erhielt so die arbeitsfähige osmotische Dosisform.

Beispiel 3

Man folgte der Herstellungsweise von Beispiel 1 und stellte eine osmotische Dosisform her, die eine erste Zubereitung, die 0,033 mg Ethinylestradiol, 27,417 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100.000, 2,4 mg Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 38.000 und 0,15 mg Magnesiumstearat umfaßte, eine zweite Zubereitung, die 22,2 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5.000.000, 6 mg Natriumchlorid, 1 bis 5 mg Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200, 0,15 mg eines blauen Farbstoffs und 0,15 mg Magnesiumstearat umfaßte, eine semipermeable Wandung, die 6,65 mg Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 43,5 % und 0,35 mg Polyethylenglykol umfaßte, eine Öffnung mit einem Durchmesser von 0,52 mm, eine Geschwindigkeit der Freisetzung von Ethinylestradiol von 2,158 ug/h aus der Kammer und einen Außenüberzug umfaßte, der 0,28 % Ethinylestradiol, 16 % Norethindron und 83,72 % Hydroxypropylcellulose umfaßte, die in einer Zeit von 0 bis 30 min freigesetzt wurden, wenn der steroidhaltige Überzug in Kontakt mit einer äußeren Flüssigkeit kam.

Beispiel 4

Man folgte der Verfahrensweise von Beispiel 1 auch in diesem Beispiel zur Herstellung einer osmotischen Dosisform, die eine erste, verdrängbare Zubereitung, die 0,036 mg Estradiolcypionat (-3-cyclopentylpropionat), 28,314 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000, 1 bis 5 mg Polyvinylpyrrolidon und 0,15 mg Magnesiumstearat umfaßte, eine zweite Zubereitung, die 22,05 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 4.000.000, 6 mg Natriumchlorid, 1 bis 5 mg Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200, 0,30 mg eines pharmazeutisch annehmbaren blauen Farbstoffs und 0,15 mg Magnesiumstearat umfaßte, eine Wandung, die 5,70 mg Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 43,5 % und 0,30 mg Polyethylenglykol umfaßte, eine Öffnung mit einem Durchmesser von 20 mil (0,52 mm) und eine freisetzbare Außenbeschichtung umfaßte, die Estradiolcypionat (-3-cyclopentylpropionat) und Levonorgestrel umfaßte.

Beispiel 5

Eine osmotische Dosisform, die Mittel zur unmittelbaren Verabreichung eines Gestagen- Steroids und Estrogen-Steroids aus einer Außenzubereitung, gefolgt von der Verabreichung eines estrogenartigen empfängnisverhütenden Mittels über die Zeit von 24 h, umfaßte, wurde entsprechend Beispiel 1 hergestellt. In diesem Beispiel wurde ein Steroidüberzug, der 3,703 g Norethindron, 0,065 g Ethinylestradiol und 38,4 g Hydroxypropylmethylcellulose und 4,27 g Polyethylenglykol umfaßte, in denaturiertem, wasserfreiem Ethanol und destilliertem Wasser (11: 2 (v/v)) gelöst und auf die Außenfläche der semipermeablen Wandung in einem Aeromatic -Luftsuspensionsbeschichter aufgesprüht. Unmittelbar danach wurde ein Versiegelungsüberzug, der 21,87 g Hydroxypropylmethylcellulose, 2,46 g Polyethylenglykol und 0,25 g des Farbstoffs FD & C Blau # 1 gelöst in denaturiertem, wasserfreiem Alkohol und destilliertem Wasser als Lösungsmittel (90:10 (v/v)) unter Herstellung einer Lösung mit einem Feststoffgehalt von 5 %, umfaßte, auf den Norethindron-Ethinylestradiol-Überzug aufgesprüht. Die osmotischen Systeme wurden 16 h bei 35 ºC unter Entfernung von Restlösungsmittel getrocknet. Die Endkonzentration des Norethindrons in der Außenzubereitung betrug 0,400 mg, und die Endkonzentration an Ethinylestradiol in der Außenzubereitung betrug 0,007 mg. Die innere Kammer enthielt einzeln das Steroid Ethinylestradiol in einer Konzentration von 0,033 mg. Die Gesamtkonzentration an Ethinylestradiol, die die Außenbeschichtung und die innere Kammer umfaßte, betrug 0,04 mg.

Beispiel 6

Eine osmotische Dosisform, die ein Mittel zur unmittelbaren Verabreichung eines Estrogen- Steroids und eines Gestagen-Steroids aus einer außen aufgebrachten Zubereitung und die nachfolgende, über längere Zeit verlaufende Verabreichung eines empfängnisverhütenden Estrogen-Steroids umfaßte, wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt. Im vorliegenden Beispiel wurde ein steroidhaltiger Überzug, der 0,065 g Estradioldipropionat, 3,703 g Norethinodrel und 4,26 g Cpadry, einen nichttoxischen Hydroxypropylcellulose-Träger, umfaßte, in einer Mischung aus denaturiertem Alkohol und Wasser (90 : 20 (v/v)) gelöst und auf die Außenfläche der Wandung des osmotischen Systems gesprüht. Danach wurde eine Zubereitung eines versiegelnden Überzugs, der Opadry-Blau und Opadry-Klar im Gewichtsverhältnis 3 : 1 (v/v), gelöst in denaturiertem Alkohol (90 : 10 (v/v)) als Co- Lösungsmittel unter Herstellung einer Lösung mit einem Feststoffgehalt von 5 %, umfaßte, auf das Estradioldipropionat in der Kammer umfassende osmotische System aufgesprüht. Die osmotischen Systeme wurden für die Zeit von 16 h bei 35 ºC unter Entfernen des Restlösungsmittels getrocknet. Die Endkonzentration an Steroiden in der Außenzubereitung betrug 0,007 mg Estradioldipropionat und 0,400 mg Norethinodrei. Die als "Opadry-Blau" bezeichnete Zubereitung umfaßte Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol und den Farbstoff FD & C Blau # 1. Die als "Opadry-Klar" bezeichnete Zubereitung umfaßte Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykol.

Beispiel 7

Man folgte der Verfahrensweise von Beispiel 1 und stellte eine osmotische Vorrichtung her, die eine Außenzubereitung zur schnellen Freisetzung, die Estradiol und Norgestrel umfaßte, zur Abgabe von 0,005 mg des Ethinylestradiols und 0,50 mg des d,l-Norgestrels umfaßte, eine innere erste Zubereitung, die 0,035 mg Ethinylestradiol, 84,75 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000, 10 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200 und 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat umfaßte, eine innere zweite Zubereitung, die 64,75 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7.500.000, 24 Gew.-% Natriumchlorid, 10 Gew.-% Hydroxypropylmethylcelluiose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200, 1 Gew.-% Eisen(III)-oxid und 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat umfaßte, und eine semipermeable Wandung umfaßte, die 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 3 Gew.-% Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4.000 umfaßte. Die Vorrichtung umfaßte eine Austrittsöffnung einer Größe von 20 mil (0,52 mm).

Beispiele 8 bis 9

Eine osmotische Dosisform wurde in der Weise hergestellt, daß man den oben beschriebenen Herstellungweisen folgte. In diesem Beispiel wurde eine für die Außenschicht vorgesehene Zubereitung, die 0,008 mg Ethinylestradiol, 0,50 mg D-17β-Acetoxy-13β-ethyl-17α-ethinylgon-4-en-3-on-oxim umfaßte, mit Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose gemischt.
Es wurde eine osmotische Dosisform hergestellt, worin die für die Außenschicht vorgesehene Zubereitung 1,5 mg 13β-Ethyl-17α-ethinyl-17β-hydroxygon-4-en-3-on, 0,05 mg Ethinylestradiol, gemischt mit Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose, umfaßte.

Beispiel 10

Es wurde eine empfängnisverhütend wirksame Dosisform zur oralen Verabreichung an eine weibliche Empfängerin, die Empfängnisverhütung wünscht, in der Weise hergestellt, daß man den oben beschriebenen Verfahrensweisen folgte. In diesem Beispiel ist die bereitgestellte Dosisform wie folgt zusammengesetzt: Eine erste empfängnisverhütende Zubereitung, die 30 mg wog und 0,11 Gew.-% Ethinylestradiol, 94,39 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100.00(), 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200 und 0,5 mg Magnesiumstearat umfaßte; eine zweite, drückend wirkende Zubereitung zur Aufbringung einer Kraft auf die erste Zubereitung, um diese aus der Dosisform herauszudrücken, worin die zweite Zubereitung 30 mg wog und umfaßte: 74 Gew.- % eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht von 7.500.000, 20 Gew.-% Natriumchlorid, 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200, 0,5 Gew.-% des Farbstoffs FD & C Blau # 1 und 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat. Die Dosisform umfaßte eine semipermeable Wandung mit einem Gewicht von 7,00 mg, wobei die Wandung 95 Gew.-% eines Celluloseacetats mit einem Acetylgehalt von 43,5 % und 5 Gew.-% eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht von 3.350 umfaßte. Ein Überzug zur sofortigen Freisetzung eines Steroids war in Kontakt mit der Außenfläche der semipermeablen Wandung, wobei der Überzug für die sofortige Freisetzung 0,70 Gew.- % Ethinylestradiol, 1,47 Gew.-% Norethindron, 90 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200 und 9,30 Gew.-% Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3.350 umfaßte. Eine mögliche Ausführungsform war ein zweiter, steroidfreier Überzug auf der äußersten Fläche der Dosisform, der 2,00 mg wog und 90 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200 und 10 Gew.-% Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3.350 umfaßte. Die Dosisform wies eine Austrittsöffnung einer Größe von 0,52 mm auf.

Beispiel 11

Man folgte der Verfahrensweise von Beispiel 1 und stellte so eine osmotische Dosisform her, die eine erste Zubereitung, die im wesentlichen aus 0,039 mg Ethinylestradiol, 28,31 mg Polyethyienoxid mit einem Molekulargewicht von 100.000, 1,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200 und 0,15 mg Magnesiumstearat bestand, eine zweite Zubereitung, die 22,2 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5.000.000, 6 mg Natriumchlorid, 1,5 mg einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200, 0,15 mg blauen Farbstoff und 0,15 mg Magnesiumstearat umfaßte, eine Wandung, die 6,65 mg Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 43,5 % und 0,35 mg Polyethylenglykol umfaßte, eine Öffnung mit einem Durchmesser von 2,0 mil (0,52 mm), eine Ethinylestradiol-Freisetzungsgeschwindigkeit von 2,158 ug/h und eine äußere, in wäßriger Umgebung freisetzbare Beschichtung umfaßte, die 0,0825 mg Norethindron und 0,008 mg Ethinylestradiol umfaßte.

Beispiel 12

Es wurde eine Dosisform entsprechend den Verfahrensweisen dieser Beispiele zur Bereitstellung einer Dosisform hergestellt, die eine erste Zubereitung, die Maltrodextrin, Hydroxypropylcellulose und ein Estrogen-Steroid umfaßte, und eine zweite Zubereitung umfaßte, die Natriumcarboxymethyicellulose umfaßte.

Claims

1. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe empfängnisverhütender Steroide, wobei die osmotische Vorrichtung umfaßt:

(a) eine Wandung, die wenigstens teilweise eine Zubereitung umfaßt, die für den Durchtritt von Flüssigkeit durchlässig ist, wobei die Wandung umgibt

(b) eine Kammer;

(c) wenigstens einen Austrittsdurchgang, der die Außenumgebung der Vorrichtung mit der Kammer verbindet;

(d) eine erste Zubereitung in der Kammer, wobei diese Zubereitung ein empfängnisverhütend wirksames Estrogen-Steroid umfaßt;

(e) eine zweite Zubereitung in der Kammer, wobei die zweite Zubereitung ein Osmopolymer umfaßt, wobei sich die Zubereitung dann, wenn die Vorrichtung in Gegenwart einer Flüssigkeit, die in die Vorrichtung eintritt, in Funktion ist, hinsichtlich ihrer Dimensionen ausweitet und die erste Zubereitung durch den Durchgang aus der Vorrichtung verdrängt; und

(f) einen Überzug auf der Außenseite der Wandung, wobei der Überzug eine empfängnisverhütend wirksame Menge eines Estrogen-Steroids und eine empfängnisverhütend wirksame Menge eines Gestagen-Steroids umfaßt.

2. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe der empfängnisverhütenden Steroide nach Anspruch 1, worin die Beschichtung dann, wenn sie mit Flüssigkeit in Kontakt kommt, sofort das Estrogen-Steroid und das Gestagen-Steroid als empfängnisverhütendes Verbindungspaar freisetzt.

3. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe der empfängnisverhütenden Steroide nach Anspruch 1, worin das Estrogen-Steroid und das Gestagen-Steroid in einem Mengenverhältnis zur Geburtenkontrolle abgegeben werden, das ihrem anfänglichen Verhältnis in der Beschichtung entspricht.

4. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe der empfängnisverhütenden Steroide nach Anspruch 1, worin die Dosisform das Estrogen-Steroid aus der Kammer in einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden abgibt.

5. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe der empfängnisverhütenden Steroide nach Anspruch 1, worin die Dosisform kontinuierlich das Estrogen-Steroid abgibt

(a) über die Beschichtung, die das Estrogen-Steroid in 0 Minuten bis 1 Stunde freisetzt, und

(b) über die Dosisform, die das Estrogen-Steroid aus der Kammer in einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden verabreicht.

6. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe der empfängnisverhütenden Steroide nach Anspruch 1, worin das Estrogen-Steroid in der Außenbeschichtung eine Verbindung ist, die aus der aus Estradiol, Estradiolvalerat, Estradiolbenzoat, Estradiolcypionat, Estradiolpropionat, Estradioldipropionat, Estradiolacetat, Ethinylestradiol, Ethinylestradiolester, Ethinylestradiolacetat, Ethinylestradiolbenzoat, Ethinylestradiolether, Estron, Estronacetat, Estronsulfat, Estriol, Estriolsuccinat und Estrioltriacetat bestehenden Gruppe gewählt ist.

7. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe der empfängnisverhütenden Steroide nach Anspruch 1, worin das Estrogen-Steroid in der inneren Kammer eine Verbindung ist, die aus der aus Estradiol, Estradiolvalerat, Estradiolbenzoat, Estradiolcypionat, Estradiolpropionat, Estradioldipropionat, Estradiolacetat, Ethinylestradiol, Ethinylestradiolester, Ethinylestradiolacetat, Ethinylestradiolbenzoat, Ethinylestradiolether, Estron, Estronacetat, Estronsulfat, Estriol, Estriolsuccinat und Estrioltriacetat bestehenden Gruppe gewählt ist.

8. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe der empfängnisverhütenden Steroide nach Anspruch 1, worin das Gestagen-Steroid in der Außenbeschichtung eine Verbindung ist, die aus der aus Progesteron, d,l-Norgestrel, Norethindron, Levonorgestrel, Norgestimat, 3-Ketodesogestrel, Desogestrel, Gestoden, Norethisteronacetat, Norethynodrel, Hydroxyprogesteron, Hydroxyprogesteronester, 19-Norhydroxyprogesteron, 19-Nor-17-hydroxyprogesteronester, 17α-Ethinyltestosteron, 17α-Ethinyl- 19-nortestosteron, D-17ß-Acetoxy-13β-ethyl- 17α-ethinyl-gon-4-en-3-on-oxim, d-13β-Ethyl-17α-ethinyl-17β-hydroxygon-4-en-3-on, 13β- Ethyl-17β-hydroxygon-4-en-3-on, 13β,17β-Diethyl-17β-hydroxygon-4-en-3-on, Ethynodioldiacetat, Medroxyprogesteron, Chlormadionacetat, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Dimethistron und 17α-Ethinyl-17ß-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim bestehenden Gruppe gewählt ist.

9. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe der empfängnisverhütenden Steroide nach Anspruch 1, worin das Estrogen-Steroid und das Gestagen-Steroid in der Außenbeschichtung gewählt sind aus der Gruppe von Verbindungen, die aus einem empfängnisverhütenden Verbindungspaar aus Ethinylestradiol und Norethindron, Ethinylestradiol und d,l-Norgestrel, Estron und Norethisteron, Ethinylestradiol und 3-Ketodesogestrel, Ethinylestradiol und Desogestrel, Ethinylestradiol und Gestoden, Ethinylestradiol und Levonorgestrel, Ethinylestradiol und Norgestimat, Ethinylestradiol und 17α-Ethinyl-19-nortestosteron, Ethinylestradiol und 17α- Ethinyltestosteron, Ethinylestradiol und D-17β-Acetoxy-13β-ethyl-17α-ethinyl-gon-4-en-3-on- oxim, Ethinylestradiol und d-13β-Ethyl-17α-ethinyl-17β-hydroxygon-4-en-3-on, Ethinylestradiol und 13β-Ethyl-17β-hydroxygon-4-en-3-on, Ethinylestradiol und 13β,17α-Diethyl- 17β-hydroxygon-4-en-3-on und Ethinylestradiol und 17α-Ethinyl-17β-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim gewählt sind.