DE68928415T2

DE68928415T2 - Verfahren und zusammensetzungen zur verabreichung von lipophilen heilmitteln in einer dosierung nach der gewünschten wirkung

Info

Publication number: DE68928415T2
Application number: DE68928415T
Authority: DE
Inventors: Brian Hague; Theodore Stanley
Original assignee: University of Utah Research Institute
Current assignee: University of Utah Research Institute
Priority date: 1989-09-05
Filing date: 1989-09-05
Publication date: 1998-02-26
Anticipated expiration: 2009-09-06
Also published as: AU6069794A; DE68928415D1; AU645966B2; WO1991003233A1; DK30092D0; NO920854D0; EP0493380B1; EP0493380A1; DK175773B1; EP0493380A4; ATE159658T1; JP2758985B2; JPH05501854A; DK30092A; NO920854L; NO920855D0; NO920855L; AU5035290A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Verabreichung pharmakologischer Mittel an einen Patienten. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere, jedoch nicht ausschließlich, Zusammensetzungen für die nicht-invasive Verabreichung der genau richtigen Dosis wirksamer pharmakologischer Mittel mit anti- Migräne-, antiemetischen oder bronchiodilatorischen Eigenschaften.
Vor einigen Jahren wurde ein Träger für wirksame neue Arzneimittel zur klinischen Anwendung bei der Behandlung von migräneartigen Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Atmungsschwierigkeiten oder Polyurie verfügbar. Die Erwartungen sind gegenwärtig derart, daß in der Zukunft weitere wirksame Arzneimittel verfügbar werden.
Zusätzlich zur Behandlung bestimmter Erkrankungen und Zustände können die Ärzte Arzneimittel verschreiben, die dem Arzt eine Kontrolle vieler Körperfunktionen und -abläufe ermöglichen. Trotz der enormen Fortschritte auf dem Gebiet der Pharmakologie, verabreichen Ärzte diese neuen Arzneimittel unter Verwendung der gleichen Techniken, die seit Jahrzehnten im Einsatz sind.
Fast alle pharmakologischen Mittel werden daher immer noch über zwei Wege verabreicht, oral zur Absorption durch den Magen oder Darm oder durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion. Dies obwohl diese beiden Wege unter typischen Bindungen mit erheblichen Nachteilen verbunden sind.
Der einfachste und am meisten eingesetzte Verabreichungsweg ist die orale Verabreichung. Die Durchführung dieser Methode besteht darin, daß ein pharmakologisches Mittel in eine Tablette, eine Kapsel, oder in eine flüssige Basis eingebracht wird und der Patient dann eine entsprechende Dosis aufnimmt. Die orale Verabreichung eines Arzneimittels ist sehr zweckmäßig und für viele Arzneimittel wird es weiter die Verabreichung der Wahl bleiben. Eine derartige Verabreichung ist für den Patienten ungefährlich und schmerzfrei. Für die meisten Patienten ist dies auch sehr einfach.
Nichtsdestoweniger weist die orale Verabreichung eines Arzneimittels den Nachteil auf, daß Pillen von pediatrischen und geriatrischen Patienten häufig nur schwer geschluckt werden können,und derartige Patienten weigern sich häufig auch eine flüssige Medikation zu schlucken. Was noch wichtiger ist, die Absorption eines Arzneimittels in den Blutstrom nach Schlucken der Tablette variiert von Patient zu Patient und in dem gleichen Patienten von Zeit zu Zeit. Die Absorption des Arzneimittels hängt von der Wanderung vom Magen zum Dünn- und Dickdarm und den Auswirkungen der Sekrete dieser Organe ab.
Weiterhin besteht häufig eine beträchtliche Verzögerung zwischen dem Zeitpunkt der oralen Verabreichung eines Arzneimittels und dem Zeitpunkt, zu dem dieses die gewünschte therapeutische Wirkung im System des Patienten zeigt. Im allgemeinen muß ein Arzneimittel den Magen in den Dünn- und Dickdarm passieren, bevor es in den Blutstrom des Patienten absorbiert wird. Unglücklicherweise dauert dies gewöhnlich 45 Minuten oder länger. Für einige Anwendungsbereiche ist eine derartige Verzögerung nicht annehmbar.
Darüber hinaus werden oral aufgenommene Arzneimittel fast unmittelbar metabolisch abgebaut - sie werden durch das System des Patienten entfernt oder unwirksam gemacht, bevor sie irgendeine therapeutische Wirkung zeigen. Dies deshalb, da die Venen vom Magen und dem Dünn- und Dickdarm in die Leber führen. Arzneimittel, die über den Magen und den Darm in den Blutstrom des Patienten kommen, gelangen unmittelbar durch die Leber des Patienten, bevor sie in den übrigen Bereichen des Körpers des Patienten verteilt werden.
Unglücklicherweise können während des ersten Durchgang durch die Leber 60 % eines Arzneimittels und mehr (und bei bestimmten Arzneimitteln im wesentlichen 100 %) aus dem Blutstrom des Patienten entfernt werden. Infolgedessen müssen bei Verwendung des oralen Verabreichungsweges viel größere Dosen des Arzneimittels, als andernfalls notwendig wären, verabreicht werden, um den großen Anteil des Arzneimittels, der während dieses ersten Durchgangs durch die Leber entfernten wird, auszugleichen und in dem Patienten die gewünschte Wirkung hervorzurufen.
Nachteilige Auswirkungen der hohen Dosen, die erforderlich sind, trotz des Metabolismus eine systemische oder örtliche Wirkung hervorzurufen, beinhalten Übelkeit, Erbrechen, ungewollte Bewegung, gastrointestinale Blutung, Magengeschwüre und epigastrische Bauchbeschwerden. Andere dosisabhängige Nebenwirkungen können insbesondere in geriatrischen Patienten Nieren- und hepatische Funktionen nachteilig beeinflussen. Einige Arzneimittel können bei Vorhandensein im Überschuß in der Leber sogar hepatoxisch sein.
Das Ergebnis ist, daß der orale Verabreichungsweg für viele Arzneimittel, insbesondere viele Anti-Migränemittel, Antiemetika, Bronchiodilatorika, unwirksam ist.
In einigen Fällen muß eine Dosis verabreicht werden, die annähernd 100 mal der wirksamen Dosis entspricht, um nach dem ersten Durchgang durch die Leber eine ausreichende Dosis des Arzneimittels im Blut zu erhalten. Die orale Verabreichung führt daher zu einer äußerst unwirksamen Verwendung des Arzneimittels. Abgesehen von den nachteiligen, von der Entfernung großer Mengen des Arzneimittels durch die Leber herrührenden Auswirkungen, ist die orale Verabreichung weiter auch aufgrund der Kosten von Nachteil, da eine derart große Dosis des Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden muß.
Eine zusätzliche Schwierigkeit, die bei der Verabreichung von Arzneimitteln auftritt, besteht darin, daß die Dosen zur Verwendung in einem "Durchschnittspatienten" hergestellt oder bestimmt sind. Dies ist bei vielen Arzneimitteln völlig annehmbar. Einige Arzneimittel weisen jedoch bei verschiedenen Patienten auch dann einen stark unterschiedlichen Effekt auf, wenn die Unterschiede hinsichtlich des Gewichts und der Größe berücksichtigt werden. Die Auswirkungen dieser Arzneimittel können in Abhängigkeit vom Verhalten des Patienten, geringen genetischen Unterschieden bei den Patienten, dem Blutvolumen des Patienten, dem Alter des Patienten und zahlreichen anderen bekannten und unbekannten einzelnen Änderungen hinsichtlich der Empfänglichkeit gegenüber dem bestimmten verwendeten Arzneimittel variieren.
Eine Unterdosierung eines Patienten aufgrund einer geringen Empfänglichkeit gegenüber dem Arzneimittel führt dazu, daß die durch den Arzt beabsichtigte Antwort ausbleibt. Eine Überdosierung des Patienten kann zu einer gefährlichen Unterdrückung vitaler Körperfunktionen führen. Darüber hinaus erschwert bei oraler Verabreichung die langsame und unsichere Antwortzeit für den Beginn einer beobachtbaren Reaktion auf ein Arzneimittel zusätzlich die Bestimmung der richtigen Dosis für einen bestimmten Patienten. Der Arzt wird für eine Stunde, oder bei bestimmten Arzneimitteln für einige Tage in Unkenntnis gelassen, ob der Patient unter- oder überdosiert ist.
Um diese der oralen Verabreichungart innewohnenden bedrohlichen Nachteile zu vermeiden, wenden sich die Ärzte häufig der Injektion zu, um viele Arzneimittel zu verabreichen. Das Injizieren eines Arzneimittels (im allgemeinen intravenös oder intramuskulär) führt zu einem schnellen Eintritt des Arzneimittels in den Blutstrom des Patienten. Weiterhin wird durch diese Verabreichungsart die Entfernung großer Mengen des Arzneimittels durch die Leber des Patienten vermieden. Das Arzneimittel wird vielmehr in den verschiedenen Bereichen des Körpers des Patienten schnell verteilt, bevor es in die Leber gelangt. Das Arzneimittel wird daher in einem späteren Stadium durch die Leber im wesentlichen langsamer entfernt.
Die meisten Patienten besitzen zumindest einige Aversionen gegen Injektionen. In einigen Patienten, insbesondere Kindern und bestimmten "stark nervösen" Patienten, kann diese Aversion so ausgeprägt sein, daß der Einsatz von Injektionen für den Arzt Anlaß zu ernster Besorgnis gibt. Da ein starker psychologischer Streß und Anxiolyse den geschwächten Zustand eines Patienten verschlimmern kann, ist es gelegentlich unerwünscht Injektionen zu verabreichen, wenn der Patient ernsthaft erkrankt oder geschwächt ist oder eine Verletzung aufweist.
Das Problem, dem sich der Arzt gegenübergestellt sieht läßt sich wie folgt zusammenfassen: die jeweiligen Unterschiede hinsichtlich der Empfänglichkeit und des Abbaus verschiedener Arzneimittel, die die Wahl einer geeigneten Dosis bei der oralen Verabreichung erschweren, sind bei Verwendung von Injektionen sogar noch ausgeprägter. Dies rührt daher, daß aufgrund der Schnelligkeit, mit der das Arzneimittel in den Blutstrom gelangt, kleinere Dosen größere Auswirkungen zeigen und daß große Mengen des Arzneimittels bei Injektion in der Leber nicht unmittelbar abgebaut werden.
Um eine Überdosierung eines Patienten mit starken Arzneimitteln zu verhindern injiziert ein kluger Arzt dem Patienten gewöhnlich eine geringere Dosis und ergänzt die Dosis zu einem späteren Zeitpunkt mit zusätzlichen Injektionen, wenn diese erforderlich erscheinen. Diese "Titrierung" erfordert die Verwendung wiederholter Injektionen, was wiederum den Streß des Patienten steigert. Es ist nicht ungewöhnlich, daß in einem Patienten, jedesmal wenn er ein Mitglied des Krankenhauspersonals erblickt, was für Patienten mit Bedarf an wirksamen Arzneimitteln häufig der Fall ist, die Angst aufkommt, es könnte der Zeitpunkt für noch eine weitere Injektion gekommen sein.
Im Hinblick auf das vorstehende wird klar, daß es einen bedeutenden Fortschritt im Stand der Technik der Verabreichung von Arzneimitteln darstellen würde, wenn geeignete Verfahren und Zusammensetzungen zur Verabreichung von Arzneimitteln zur Verfügung gestellt werde könnten, um den schnellen Beginn der gewünschten Wirkung und eine genaue Dosislieferung in jedem Patienten bereitzustellen, um die Gefahren der Überdosierung und Unterdosierung zu vermeiden.
Es wird ebenso klar, daß es einen bedeutenden Fortschritt im Stand der Technik der Verabreichung von Arzneimitteln darstellen würde, wenn geeignete Verfahren und Zusammensetzungen geliefert werden könnten, die einen unmittelbaren Abbau des Arzneimittels in der Leber des Patienten verhindern und dennoch kein Injizieren des Arzneimittels bein halten würden.
Ein weiterer wichtiger Fortschritt wäre gegeben, wenn Verfahren und Zusammensetzungen geliefert werden könnten, die es einem Arzt und/oder einem Patienten ermöglichen, die Menge des von dem Patienten aufgenommenen Arzneimittels auf der Grundlage des eigenen subjektiven Bedürfnisses nach Medikation zu steuern.
Derartige Verfahren und Zusammensetzungen werden hier offenbart und beansprucht.
Erfindungsgemaß wird eine Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung eines an mit Migräne einhergehendem Schmerz leidenden Patienten in einer dosisabhängigen Art und Weise bereitgestellt, welche umfaßt:
eine wirksame Dosis eines Arzneimittels, das durch die Schleimhaut des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre aufgenommen werden kann und den mit Migräne einhergehenden Schmerz schnell lindern kann,
ein lösliches Trägermatrix-Material, wobei das Arzneimittel in der Trägermatrix im wesentlichen einheitlich dispergiert ist, so daß das Arzneimittel in einer dosisabhängigen Art und Weise zur Absorption durch die Schleimhäute des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre beim Auflösen der Matrix bei Überführung in den Mund des Patienten das Arzneimittel freisetzt, und
Haltemittel, die an der das Arzneimittel enthaltenden Matrix angebracht sind, wobei die Haltemittel so ausgestaltet sind, daß sie eine zweckmaßige Einführung der das Arzneimittel enthaltenden Matrix in den Mund eines Patienten und eine zweckmaßige Entfernung davon ermöglichen, wobei die Empfänglichkeit des Patienten gegenüber dem Arzneimittel und die individuelle subjektive Erfahrung des mit Migräne einhergehenden Schmerzes berücksichtigt werden kann.
Sogar Patienten, die beim Schlucken einer Pille oder Tablette Schwierigkeiten haben oder sich weigern eine Pille, Tablette und/oder eine Flüssigkeit zu schlucken, wehren sich kaum an einem Lutscher zu schlecken. Insbesondere beim Umgang mit Kindern ruft ein Lutscher eine freudige Antwort im Patienten hervor und vermittelt dem Patienten etwas nichtbedrohliches, auf das sich dieser konzentrieren kann.
Ein Anti-Migräne-, antiemetisches, bronchodilatorisches Arzneimittel, das über einen Lutscher verabreicht wird, gelangt über die Venen, die die Schleimhäute im Mund und in der Speiseröhre versorgen, schnell in den Blutkreislauf des Patienten, wobei die verbleibende Anspannung und Furcht weiter vermindert wird. Eine zweckmäßige Überwachükig der Reaktion des Patienten (beispielsweise Schmerz, Asthma, Urinieren, usw.) auf diese wirksamen Arzneimittel zeigt, wann das Arzneimittel eine entsprechende Antwort bewirkt hat. Der Lutscher kann dann entfernt oder dessen Konsumierung verringert werden.
Es ist klar, daß das immer gegenwärtige Risiko einer Überdosierung eines Patienten durch das erfindungsgemaße Verfahren der Dosierung nach der gewünschten Wirkung im wesentlichen auf ein Minimum beschränkt, wenn nicht eliminiert wird. Die Menge, in der das Arzneimittel in den Körper aufgenommen wird, kann durch Ändern der Geschwindigkeit, mit der sich der Lutscher löst, variiert werden.
Infolgedessen wird die Arzneimitteldosis über einen Zeitraum anstelle eines bestimmten Zeitpunktes (als Pille oder eine andere Bolus-Injektion) verabreicht und die Verabreichungsmenge kann nach Bedarf verringert werden. Zeigt ein Patient Anzeichen von Überdosierung, dann hört er einfach auf den Lutscher zu schlecken und/oder der Arzt kann den Lutscher einfach aus dem Mund des Patienten nehmen.
Im Gegensatz zur Verwendung von Injektionen oder der oralen Einnahme der Medikation, bei der eine relativ große Bolus-Dosis der Medikation in Abständen verabreicht wird, kann der Einsatz eines Lutschers dem Patienten ermöglichen, äußerst kleine Dosen eine Arzneimittels in nahezu kontinuierlicher Art und Weise zu nehmen. Weiterhin kann eine derartige Verabreichung in Antwort auf das Bedürfnis des Patienten nach Medikation im Hinblick auf sein eigenes subjektives Empfinden oder seiner eigenen persönlichen Empfänglichkeit gegenüber dem jeweils verwendeten Arzneimittel gesteuert werden. Das Ergebnis ist, daß geringere Mengen des Arzneimittels eingesetzt werden können, um eine ausgeglichenere Medikation des Patienten zu erreichen.
Es ist daher ein bevorzugter Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung eine nicht-invasive Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Anti-Migräne-, antiemetische- oder bronchiodilatorische Wirkung über die Dosierung geeigneter Arzneimittel nach der gewünschten Wirkung ohne Gefahr einer Überdosierung oder Unterdosierung schnell hervorrufen.
Ein weiterer bevorzugter Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung besteht darin Zusammensetzungen bereitzustellen, die eine bessere Steuerung dieser wirksamen Arzneimittel durch den Arzt ermöglichen, so daß bei den Patienten individuelle Unterschiede hinsichtlich der Empfänglichkeit und des Metabolismuses berücksichtigt werden können.
Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung besteht darin Zusammensetzung zur Verabreichung von Arzneimitteln bereitzustellen, die das gewöhnlich mit Injektionen verbundene physiologische Trauma und die nachteiligen körperlichen und psychologischen Probleme, die oftmals mit der oralen Verabreichung wirksamer Arzneimittel einhergehen, auf ein Minimum beschränken.
Noch ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfmdung besteht darin, Zusammen-Setzungen bereitzustellen, die eine Steuerung der Menge an Medikation zu ermöglichen, die je nach den individuellen Unterschieden hinsichtlich der Empfänglichkeit und der jeweils verwendeten Medikation und in Antwort auf das subjektive Schmerzempfmden oder auf einen anderen biologischen Indikator verabreicht wird.
Diese und andere Merkmale der vorliegenden Erfindung wird aus der folgenden Beschreibung und den beiliegenden Ansprüchen vollkommen klar.
Obwohl die Problemlosigkeit der oralen Verabreichung beibehalten wird, liefert die vorliegende Erfindung viele Vorteile der Verabreichung des Arzneimittels durch Injizieren. Gleichzeitig umgeht die vorliegende Erfindung die vorstehend aufgeführten Nachteile der traditionellen Verabreichungswege. Die vorliegende Erfindung erreicht diese Ergebnisse durch Verwendung eines dritten Verabreichungswegs - Absorption durch die Schleimhäute im Mund und um den Rachen und der Speiseröhre.
Berichten zufolge wurden nur äußerst wenige Arzneimittel, wie Nitroglycerin, über Absorption durch die Schleimhaut verabreicht, da der Weg durch die Schleimhaut schneller ist als die orale Verabreichung und im Gegensatz zu Injektionen leicht selbst verabreicht werden kann. Obwohl Arzneimittel über den Schleimhaut-Weg leicht verabreicht werden können, wurden sie unglücklicherweise nicht gemäß einer Dosierung nach der Wirkung verabreicht. Bei der Dosierung nach der Wirkung eines Arzneimittels wird das Arzneimittel solange verabreicht, bis eine bestimmte Wirkung erhalten wird. Anschließend wird die Verabreichung modifiziert oder beendet. Im Gegensatz dazu wurde im Stand der Technik kontinuierlich das Verfahren der Verabreichung eines Arzneimittels-Bolus eingesetzt.
In ANESTHESIA AND ANALGESIA, 69 (Juli 1989), 15-22 und in der EP-A-0 200 490 brachten die hier genannten Erfinder Arzneimittel mit sedativer, analgetischer oder anesthetischer Wirkung in einen Lutscher ein. Weiterhin offenbart die US-A-2,208,120 Zubereitungen in Form von Geröstetem mit Acetylsalicylsäure und Brom enthaltender Salze.
Trotz eines beschränkten Einsatzes wurde der Weg über die Schleimhäute zum Routineeinsatz nicht favorisiert. Wo eine Verzögerung der Arzneimittelwirkung annehmbar war, wurde von den meisten Ärzten der orale Weg bevorzugt und Injektionen wurden dann eingesetzt, wenn eine Verzögerung nicht annehmbar war.
Die Dosierung eines Arzneimittels nach der Wirkung über die Schleimhaut liefert wirksame Konzentrationen eines Arzneimittels in dem System des Patienten etwas langsamer als bei Einsatz intravenöser Injektionen. Nichtsdestoweniger wurde gefunden, daß der Weg über die Schleimhaut angepaßt werden kann, so daß jeder Verlust der Geschwindigkeit der Aufnahme des Arzneimittels durch die Fähigkeit, das Arzneimittel nicht-invasiv zu verabreichen (zur großen Freude des Patienten) und durch die Fähigkeit zur Steuerung der von dem Patienten aufgenommenen Dosis vis a vis der Wirkung des Arzneimittels, mehr als ausgeglichen ist.
Ein Arzneimittel muß lipophil sein, damit es über das Schleimhautgewebe aufgenommen werden kann. Dieses Erfordernis ist jedoch keine ernsthafte Beschränkung, da viele Arzneimittel von Natur aus lipophil sind oder in einer lipophilen Form bereitgestellt werden können.
Erfindungsgemäß wird ein geeignetes Arzneimittel in einer Kohlenhydratmasse, einer komprimierten Pulverform oder einer anderen geeignet Matrix in Form eines Lutschers dispergiert (Das Herstellungsverfahren eines geeigneten komprimierten Pulver-Lutschers, das für bestimmte wirksame Arzneimittel im Bereich der vorliegenden Erfindung einsetzbar ist, wird in der US-A-07/060,045, die am 8. Juni 1987 im Namen der hier genann ten Erfinder eingereicht wurde und den Titel "COMPOSITIONS AND METHODS OF MANUFACTURE OF COMPRESSED POWDER MEDICAMENTS" trägt, ausführlich beschrieben.
Der das Arzneimittel enthaltende Lutscher wird einem Patienten zum schlecken gegeben, so daß das Arzneimittel beim Auflösen der Kohlenhydratmasse der komprimierten Pulvermatrix in den Mund des Patienten freigesetzt wird. Ist das Arzneimittel lipophil, dann wird ein erheblicher Anteil davon in und/oder durch das Schleimhautgewebe des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre absorbiert. Das Arzneimittel gelangt schnell in das Blut des Patienten, wobei von Bedeutung ist, daß die vom Mund und dem Rachen- und Speiseröhrenbereich abgehenden Venen zuerst durch das Nervensystem und dann durch einen wesentlichen Teil des Körpers verlaufen (so daß das Arzneimittel absorbiert werden kann), bevor das Blut durch die Leber gelangt (in der der größte Teil des Arzneimittels inaktiviert wird). Im Fall einer lokalen Wirkung, kommt das Arzneimittel schnell mit dem betroffenen Bereich in Kontakt, um so schnell wie möglich eine wirksame Linderung zu liefern, während die an den Patienten verabreichte Menge des Arzneimittels auf ein Minimum beschränkt wird.
Der Einsatz eines Kohlenhydrats oder einer komprimierten Pulvermatrix (d.h. Bonbon) zur Verabreichung eines Arzneimittels bietet einige beachtliche Vorteile, insbesondere beim Umgang mit pädiatrischen Patienten. Erstens ist ein Bonbon-Lutscher bekannt und weist nicht die Bedrohung einer Spritze und einer Nadel auf. Da der das Arzneimittel enthaltende Lutscher eine normalerweise mit Genuß assozuerte Substanz ist, ruft er sofort eine positive psychologische Antwort hervor.
Es wurde gefunden, daß die Verwendung eines ein Arzneimittel enthaltenden Bonbons in Form eines Lutschers dem Arzt ermöglicht, die Dosierung des dem Patienten verabreichten Arzneimittels zu steuern, um Migräne-Kopfschmerzen, Asthma, Übelkeit, Erbrechen oder Bronchiospasmen zu lindern, oder um den Geburtsvorgang, erhöhte Urinabgabe zu induzieren, die Auswirkungen der Parkinson'schen Krankheit zu lindern oder systemische oder orale Pilzinfektionen, Polyurie oder gastrische- oder Darmtumore zu behandeln, wobei eine Dosierung nach der gewünschten Wirkung erreicht wird. Die Verwendung derartiger Arzneimittel-enthaltender Lutscher ermöglicht weiterhin dem Patienten unter bestimmten Umständen die Dosierung des erhaltenen Arzneimittels zu steuern, um das Gefühl des Unwohlseins oder des Schmerzes zu verringern.
Diese bedeutenden Vorteile sind verfügbar, da einem Patienten äußerst geringe Mengen eines wirksamen Arzneimittels im wesentlichen kontinuierlich verabreicht werden können und die Abgabe des Arzneimittels kann zu jedem Zeitpunkt einfach durch Entfernen des Bonbons aus dem Mund des Patienten beendet werden. Dies führt nicht nur dazu, daß der Arzt den Zustand des Patienten überwachen kann, so daß ein bestimmter Effekt erhalten und aufrechterhalten wird, sondern liefert weiterhin den bedeutenden Sicherheitsvorteil das Risiko einer Überdosierung zu verringern.
Es ist viel unwahrscheinlicher, daß ein Patient, der gemäß dem Verfahren der Dosierung nach der gewünschten Wirkung Arzneimittel erhält, eine Überdosis erhält, da sich die Dosis relativ langsam aufbaut, bis eine gewünschte Wirkung erhalten wird. Erhält der Patient eine geringe Überdosis, dann ist es weiterhin wahrscheinlich, daß der Patient den das Arzneimittel enthaltenden Lutscher nicht mehr konsumiert und/oder der Arzt oder anderes medizinisch geschultes Personal wird den Zustand erkennen und den Lutscher entfernen, bevor der Patient eine erhebliche Überdosis erhält.
Im Gegensatz dazu ist bei einer oralen, injizierten oder sogar sublingualen oder nasalen Verabreichung einer gewöhnlicherweise großen Dosis deren Rückuahme nicht möglich. Die vollen Auswirkungen des verabreichten Arzneimittels werden daher verspürt. Weiterhin führt eine alle paar Stunden verabreichte große Dosis zu großen Änderungen der Konzentration des Arzneimittels im Plasma, während die Verwendung eines Lutschers gemäß der vorliegenden Erfindung die Konzentration des Arzneimittels im Plasma auf gleichem Niveau hält.
In der Praxis kann der Arzt dem Patienten ein Stück eines mit einem Arzneimittel versehenen Bonbons auf einer Halterung zusammen mit einer einfachen Anweisung geben, daß das Bonbon geschleckt und nicht gekaut werden soll. Insbesondere Kinder aber auch Erwachsene werden durch diese Vorgehensweise beruhigt. Der Arzt kann dann den Zustand des Patienten überwachen, um sicherzustellen, daß die gewünschte Wirkung erzielt wird.
Wie vorstehend aufgeführt ist es bevorzugt, daß das mit einem Arzneimittel versehene Bonbon die Form eines Lutschers aufweist. Die Verwendung eines Stiels oder einer anderen geeigneten Halterung ermöglicht die einfache Entfernung des Bonbons, wenn der Arzt der Auffassung ist, daß ein Patient eine ausreichende Dosis des darin enthaltenen Arzneimittel erhalten hat. Die Bereitstellung einer geeigneten Halterung erleichtert weiter die unterbrochene Verabreichung eines Arzneimittels, um einen gewünschten Zustand aufrecht zu erhalten und erleichtert es dem Patienten, sich das Arzneimittel als Antwort auf Veränderungen hinsichtlich des subjektiven Empfindens des physiologischen Zustandes unterbrochen selbst zu verabreichen.
Die Geschwindigkeit, mit der eine ausreichende Menge des Arzneimittels in den Blutstrom des Patienten gelangt, um eine gewünschte Wirkung hervorzurufen, hängt von mehreren Faktoren ab. So benötigt beispielsweise ein sehr wirksames Arzneimittel weniger Arzneimittel-Molekule im System des Patienten, als ein schwaches Arzneimittel, um die gewiinschte Wirkung hervorzurufen. Wird daher ein rascher Eintritt der Bronchiodilatation gewünscht, dann könnte anstelle eines schwachen ein wirksames Arzneimittels eingesetzt werden.
Weiterhin beeinflußt die Lipophilie eines Arzneimittels direkt die Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneimittels. Ein stark lipophiles Arzneimittel führt zu einem schnelleren Eintritt einer gewünschten Antwort im Patienten als ein weniger lipophiles Arzneimittel. Ergotrat ist beispielsweise ein äußerst wirksames Arzneimittel, das stark lipophil ist. Ergonovin ist jedoch nahezu doppelt so lipophil wie Ergotrat und wird daher schneller absorbiert. Es ist jedoch klar, daß andere pharmakokinetische Eigenschaften eines Arzneimittels die Geschwindigkeit beeinflussen, mit der die Auswirkungen des Arzneimittels im Patient beobachtet werden.
Die Wahl der Matrix und der Konzentration des Arzneimittels sind für die Geschwindigkeit der Arzneimittelaufnahme ebenfalls wichtige Faktoren. Eine Matrix, die sich schnell auflöst, liefert schneller im Mund des Patienten ein Arzneimittel zur Absorption als eine Matrix, die sich langsam löst. In ähnlicher Art und Weise setzt ein Bonbon mit einem Arzneimittel in hoher Konzentration in einer bestimmten Zeitspanne mehr davon frei als ein Bonbon mit einer geringen Konzentration des Arzneimittels.
Es ist klar, daß eine Veränderung der Konzentration des Arzneimittels in der Matrix oder eine Veränderung der Eigenschaften der Matrix (insbesondere der Geschwindigkeit, mit der sich die Matrix löst) vorteilhaft dazu eingesetzt werden kann spezifische Zusammensetzungen für bestimmte Einsatzgebiete herzustellen. Ein Lutscher mit Melizin in einer bestimmten Konzentration kann zur Linderung von Übelkeit eingesetzt werden, während ein Lutscher mit einer höheren Konzentration (und vorzugsweise unterschiedlicher Farbe, um eine Verwechslung zu vermeiden) dann eingesetzt werden kann, wenn Erbrechen verhindert werden soll.
Eine weitere Verwendung dieser Eigenschaften besteht darin, einen mehrschichtigen Lutscher herzustellen, bei dem die äußere Schicht eine zu der inneren Schicht verschiedene Konzentration aufweist. Ein derartiges Bereitstellungssystem für ein Arzneimittel besitzt mehrere Einsatzgebiete. Beispielsweise kann es wünschenswert sein schnell eine bestimmte Dosis des Arzneimittels im Blutstrom zu haben, um eine gewünschte Wirkung zu erzielen und dann eine unterschiedliche Konzentration einzusetzen, um diese Wirkung aufrecht zu erhalten.
Die Wahl eines bestimmten Kohlenhydrats oder einer komprimierten Pulvermatrix ist breiten Variationen unterworfen. Herkömmliche Süßmittel, wie Saccharose oder Kornsirup können eingesetzt werden oder Kohlenhydrat, das zur Verwendung bei Diabetikern geeignet ist, wie Sorbitol oder Mannitol, können eingesetzt werden. Andere Süßmittel, wie Aspartam können ebenfalls leicht in eine erfindungsgemäße Zusammensetzung eingebracht werden. Die Bonbonbasis kann sehr weich und schnell löslich sein oder kann hart und langsamer löslich sein. Verschiedene Formen besitzen bei unterschiedlichen Situationen Vorteile.
Es ist klar, daß alle geeigneten Arzneimittel im Bereich der Erfindung in der komprimierten Pulverform hergestellt werden können, wohingegen Arzneimittel mit relativ hohen Schmelzpunkten in der herkömmlicheren harten Bonbonform hergestellt werden können. Typische Beispiele, die das Verfahren zur Herstellung einer harten Bonbonmatrix erläutern werden nachstehend aufgeführt. Beispiel 1, das sich nicht im Bereich der vorliegenden Erfindung befindet, erläutert die Herstellung der beanspruchten Dosisformen.

Beispiel 1

Die Bonbonmatrix oder -Basis für den Arzneimittel enthaltenden Lutscher im Bereich der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft unter Verwendung von Bonbon-Herstellungsformeln und -Techniken hergestellt, die im Stand der Technik bekannt sind. Beispielsweise wird eine harte Bonbonbasis durch Lösen von 50 g Saccharose in 50 g Wasser und Erhitzen der Lösung auf etwa 115 ºC (240 ºF) hergestellt. Anschließend werden etwa 40 g Kornsirup mit einem Dextroseäquivalent von 42 Einheiten und einem hohen Maltosegehalt (30 - 45 % Maltose) zugesetzt und das Gemisch wird bei etwa 140 ºC (300 ºF) gekocht, um des Wassergehalt auf etwa 3 % zu reduzieren. Nach erneutem Kühlen der eingedickten Bonbonmasse auf etwa 115 ºC (240 ºF) wird ein geeignetes Öl-Aroma (beispielsweise Zitrone oder Kirsche) zugegeben.
Gleichzeitig wird eine Lösung mit einem löslichen Arzneimittel zur Einbringung in eine Bonbonmatrix hergestellt. In diesem Beispiel ist das gewählte Arzneimittel Clotrimazol. Clotrimazol ist ein wirksames füngizides Mittel, das zur Behandlung oraler Candidiasis oder Monoliasis geeignet ist. Seine hohe Wirksamkeit und Lipophilie machen es zu einem wirksamen Arzneimittel für die transmucosale Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung.
Eine geeignete Clotrimazollösung wird durch Lösen von 200 mg Clotrimazol in 10 cm³ sterilem Ethanol hergestellt. Diese Clotrimazollösung wird mit 32cm³ der heißen Bonbonmasse, die wie vorstehend aufgeführt hergestellt wurde, vermischt und das so erhaltene Gemisch wird langsam gemischt, während es auf 117 ºC (225 ºF) abkühlt, wobei drauf geachtet wird, daß keine Luftblasen in die Bonbonmasse eingebracht werden.
Die Lösung wird dann in geeignete Formen mit einem Volumen von 2 cm³ gegossen, die mit Gemüseöl vorbehandelt wurden, um ein Festkleben zu verhindern. Anschließend wird ein im Handel erhältlicher, 4 Inch langer, mit Wachs beschichteter Stiel aus komprimiertem Papier in die Basis einer jeden Gießform eingebracht. Das Gemisch wird dann absetzen gelassen.
Das vorstehende Verfahren führt zur Herstellung von 20 Lutschern mit je 10 mg Clotrimazol.

Beispiel 2

In diesem Beispiel wird Ergotamin gewählt, um es in eine komprimierte Dosisform einzubringen. Ergotamin ist ein wirksames lipophiles Arzneimittel, das den mit Migräne einhergehenden Schmerz lindern kann. Dessen stake Wirksamkeit und hohe Lipophilie machen es zu einem ausgezeichneten Arzneimittel zur transmucosalen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung
Eine geeignet Matrix wird hergestellt, indem 40 mg Ergotamin, 5,22 g komprimierbarer Zucker, 10,44 g Maltodextran, 300 mg Ribotid, 400 mg Aspartam, 800 mg Compritol 888, 1,0 g künstliche Vanillecreme, 200 mg natürliche Minze, 600 mg Kirsche und 1,0 g künstliche Vanille vereinigt wurden. Aliquots von jeweils 2000 mg werden dann hydraulisch um eine im Handel erhältliche, mit Wachs beschichtete komprimierte Papierhalterung mit einer Kraft komprimiert, die ausreichend ist, um eine schlußendliches Volumen von 2 cm³ bereitzustellen. Das vorstehende Verfahren ergibt 10 Lutscher mit jeweils 4 mg Ergotamin.
Zusätzlich zur Veränderung der physikalischen Eigenschaften kann die Technik, die vom Patienten beim Schlecken des Lutschers eingesetzt wird ebenfalls dazu verwendet werden, die Geschwindigkeit der Absorption des Arzneimittels zu beeinflussen. Werden erhebliche Mengen an gelöstem Bonbon und Arzneimittel geschluckt, dann treten die normalen Komplikationen der oralen Verabreichung auf (d.h. langsame Antwort und Verlust des Arzneimittels im Magen und der Leber).
Wird das Bonbon langsam mit nur wenig Speichelproduktion geschleckt, dann wird nur wenig Arzneimittel geschluckt, wobei jedoch eine Verringerung der Menge an Speichel auch eine Verringerung der Geschwindigkeit bewirkt, mit der sich das mit einem Arzneimittel versehene Bonbon löst. Es ist klar, daß die verwendete Technik des Schleckens eine erhebliche Auswirkung auf die Geschwindigkeit der Aufnahme des Arzneimittels in den Blutstrom des Patienten haben kann.
Im Gegensatz zu einem einfachen Tropfen oder einem Pellet, unterstützt die Verwendung eines Lutschers die richtige Anordnung des Bonbons im Mund des Patienten, da der Arzt, die Krankenschwester oder sogar der Patient das Bonbon handhaben kann. Infolgedessen kann das medizinisch geschulte Personal die Anordnung leicht durch Beobachten des Winkels des herausragenden Stiels überwachen. Sobald eine geeignete Technik zum Schlecken des Lutschers gewählt wurde, können die verbleibenden Faktoren entsprechend eingestellt werden.
Aus dem vorstehenden ist klar, daß die vorliegende Erfindung bei vielen Antimigräne-, antiemetischen oder bronchiodilatorischen Mitteln eine breite Anwendbarkeit aufweist. Die vorliegende Erfindung kann beispielsweise bei der Verabreichung von Antimigränemittel, wie Ergotamin, Methysergid, Propanolol oder Suloctidil, Bronchiodilatoren, wie Aluterol, Aminophyllin, Beclomethason, Dyphyllin, Epinephrin, Flunisolid, Isoetharin, Isoproterenol HCl, Metaproterenol, Oxitriphyllin, Terbutalin und Theophyllin, Antiemetika, wie Benzquinamid, Medizin, Metoclopramid, Prochlorperazin und Trimethobenzamid eingesetzt werden.
Es ist klar, daß andere Arzneimittel im Bereich der vorliegenden Erfindung ebenfalls verwendet werden können. Wichtig ist, daß das Arzneimittel lipophil, wirksam und schnell wirkend ist, so daß die gewünschten Auswirkungen durch den Arzt (oder den Patienten selbst, wenn das Arzneimittel selbst verabreicht wird) rechtzeitig beobachtet werden kann, um den Lutscher aus dem Mund des Patienten zu entfernen, um eine Überdosierung zu verhindern.
Beim Einbringen eines Arzneimittels in einen Lutscher im Bereich der vorliegenden Erfindung, unterscheidet sich die Menge des verwendeten Arzneimittels im allgemeinen von der Menge, die bei den herkömmlicheren Techniken der Injektion oder der oralen Verabreichung eingesetzt wird. Je nach der lipophilen Natur des Arzneimittels, seiner Wasserlöslichkeit, seiner Wirksamkeit und seines schlußendlichen Einsatzgebietes, kann die Gesamtkonzentration des Arzneimittels in einem typischen Lutscher von 1 bis 50 mal der Menge betragen, die bei einer Injektion eingesetzt wird.
Zur beispielhaften Erläuterung zeigt Tabelle 1 jedoch die gegenwärtig in Betracht gezogenen Dqsierungsbereiche bestimmter Arzneimittel, die gewöhnlich verwendet werden. Tabelle I
Aus dem vorstehenden ist klar, daß die vorliegende Erfindung eine breite Anwendbarkeit besitzt und in vielen Situationen einsetzbar ist. Sie liefert eine nützliche Alternative zu den herkömmlichen oralen und Injektions-Verabreichungswegen und ermöglicht dem Arzt eine sehr gute Kontrolle über die Dosierung eines wirksamen Antimigräne-, antiemetischen oder bronchiodiatorischen Arzneimittels, das einem Patienten verabreicht wird. Einige wichtigere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung, wie bei den vorstehenden Arzneimittel-Klassen angewendet, werden durch Bezug auf die nachstehende Erläuterung klarer und verständlicher:

A. Bronchiodilatorische Mittel

Relaxationsmittel für glatte Atmungsmuskel werden dazu verwendet, Bronchiospasmen zu lindern und die Atmungs-Strömungsraten und die vitale Kapazität zu steigern. Theophyllin ist ein typischer Bronchiodilator, der gewöhnlich zur symptomatischen Behandlung von Asthma und wiederkehrenden Bronchiospasmen, die zusammen mit chronischer Bronchitis oder Emphysemen auftreten können, eingesetzt wird.
Nach oraler Verabreichung von Theophyllin-Kapseln und nicht beschichteten Tabletten werden die höchsten Konzentrationen im Serum gewöhnlich nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Bei Verabreichung von oralen Theophyllin-Lösungen oder mikrokristallinen Tabletten werden die höchsten Konzentrationen an Theophyllin im Serum nach etwa 1 Stunde erreicht. Die Absorption von Theophyllin kann durch Vorhandensein von Nahrung im Magen-Darm-Trakt verzögert, jedoch im allgemeinen nicht verringert werden. Bei intramuskulärer Verabreichung wird Theophyllin im allgemeinen langsam und unvollständig absorbiert. Weiterhin werden rektale Suppositorien langsam und ungleichmäßig absorbiert.
Bei Theophyllin-Schemata zur Aufrechterhaltung der Dosis, variieren Serumkonzentrationen bei Patienten um mindestens das 6-fache und die Halbwertszeiten im Serum zeigen aufgrund der unterschiedlichen Geschwindigkeit des Metabolismuses bei Patienten eine breite Variation (die Entfernungs-Halbwertszeit ist die Zeit, die zur Verringerung der Konzentration des Arzneimittels im Plasma um die Hälfte erforderlich ist). Halbwertszeiten im Serum reichen in sonst gesunden, nicht rauchenden asthmatischen Erwachsenen von etwa 3 bis 12,8 (durchschnittlich 7 - 9 Stunden), in Kindern von etwa 1,5 - 9,5 Stunden und von etwa 15 bis 58 Stunden in Frühgeborenen.
Im Vergleich mit ansonsten gesunden, nicht rauchenden, asthmatischen Erwachsenen, kann die Serum-Halbwertszeit von Theophyllin in Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, chronischer obstrukiver Pulmonalerkrankung, Cor pulmonalis oder Lebererkrankung und in geratrischen Patienten gesteigert und die vollständige Entfernung aus dem Körper reduziert sein. Bei Zigaretten- und/oder Marijuana-Rauchern, beträgt die durchschnittliche Halbwertszeit von Theophyllin 4 - 5 Stunden und die vollständige Entfernung aus dem Körper ist im Vergleich zu Nichtrauchern gesteigert.
Aufgrund der großen Variation in dem Theophyllin-Metabolismus der Patienten muß daher die von jedem Patient benötigte geeignete Dosis verabreicht werden. Ein zuviel an Theophyllin kann zu Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, nervösem Verhalten, Anfällen, Sinus-Tachikardien, Hypotonie, Kreislaufzusammenbruch oder ventrikulären Arhythmen führen. Wird zu wenig Theophyllin verabreicht, dann dauert die Atemnot an, was genauso ernste Folgen haben kann, wie eine Überdosis.
Ein in einer Dosis nach der gewünschten Wirkung verabreichter Lutscher mit Theophyllin kann daher eine schnelle Linderung des/der mit Atemnot einhergehenden Asthmas oder Bronchiospasmen liefern. Die genaue Dosis, die erforderlich ist, um in jedem einzelnen Patienten eine genaue Wirkung hervorzurufen, könnte daher geliefert werden, wobei im wesentlichen das Risiko ernsthafter Konsequenzen, das mit einer Unter- oder Überdosierung verbunden ist, verringert wird. Die breite Variation der Geschwindigkeit des Metabolismuses von Patient zu Patient könnte daher durch die Dosierung nach der gewünschten Wirkung berücksichtigt werden.
Beispiele für Zusammensetzungen und Verfahren der Verwendung von Lutschern mit bronchiodilatorischen Mitteln werden nachstehend gegeben.

Beispiel 3

Ein ein Arzneimittel enthaltender Lutscher im Bereich der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung Atemnot wird gemäß den Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, mit der Maßgabe, daß die Inhaltsstoffe in den folgenden Mengen vereinigt werden.
Das vorstehende Verfahren führt zur Herstellung von 10 Lutschern mit jeweils 200 mg Oxtriphyllin.

Beispiel 4

Bei dem Verfahren dieses Beispiels wird einem Patienten, der zu diesem Zeitpunkt an Atemnot litt, ein Oxtriphyllin enthaltender Lutscher gegeben, um die Atemnot schnell zu lindern. In diesem Beispiel wird Oxtriphyllin in einer Lutscher-Dosis von 200 mg verwendet. Sobald der Patient an dem Lutscher schleckt, werden die Symptome der Atemnot schnell gelindert und der Patient kehrt zu einer normaleren Atemfunktion zurück.

Beispiel 5

Ein ein Arzneimittel enthaltender Lutscher im Bereich der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung von Atemnot wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, mit der Maßgabe, daß die Clotrimazol-Lösung durch eine Oxtriphyllin-Lösung, bei der 4 g Oxtriphyllin in 10 cm³ Wasser gelöst wurden, ersetzt wurde. Diese Verfahren führt zur Herstellung von 20 Lutschern mit jeweils 200 mg Oxtriphyllin.
Obwohl die vorstehende Diskussion auf die Bronchiodilatatoren Theophyllin und Oxtriphyllin abstellte ist klar, daß im Bereich der vorliegenden Erfindung auch andere Bronchiodilatatoren eingesetzt werden können. Es ist wichtig, daß der Bronchiodilatator lipophil, wirksam und schnell wirkend ist, so daß die gewünschten Auswirkungen durch das medizinische Personal oder durch den Patienten selbst, wenn das Arzneimittel selbst verabreicht werden soll, rechtzeitig beobachtet werden können, um den Lutscher rechtzeitig aus dem Mund des Patienten zu entfernen, um eine Überdosierung zu vermeiden.

D. Antimigräne-Mittel

Migräne betrifft die plötzlichen, periodisch auftretenden Attacken pochender Kopfschmerzen, die in der Kindheit, Jugend oder dem frühen Erwachsenenstadium erstmals auftreten und während der fortgeschrittenen Jahre mit verringerter Häufigkeit wiederkehren. Eine Migräne kann von etwa 5 Minuten bis 15 Minuten andauern, gefolgt von Hemikranie- Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, was stundenlang oder sogar 1 bis 2 Tage andauern kann.
Das Arzneimittel Ergotamin liefert eine symptomatische Linderung vom Schmerz einer Migräne. Ergotamin wird gewöhnlich oral oder sublingual verabreicht, 2 mg sobald die Kopfschmerzen einsetzen, mit nachfolgenden 2 mg Dosen in Intervallen von 30 Minuten, wenn erforderlich, bis insgesamt 6 mg eingenommen wurden. Pro Woche sollten nicht mehr als 10 mg eingenommen werden. Da die Überdosierung der Hauptgrund für nicht erwünschte Nebenwirkungen von Ergotamin ist, sollte die kleinstmöglich wirksame Menge zur Linderung der Kopfschmerzen verwendet werden.
Die Geschwindigkeit und die Stärke der Linderung vom Schmerz sind direkt proportional zu der Schnelligkeit, mit der das Arzneimittel nach dem Einsetzen der Attacke genommen wird. Wird das Arzneimittel frühzeitig verabreicht, dann kann die Dosis erheblich vermindert werden. Haben die Kopfschmerzen jedoch ihren Höchstpunkt bereits erreicht, dann sind große Mengen an Ergotamin erforderlich. Neben einer erforderlichen längeren Zeitspanne für eine effektive Wirkung treten auch die Nebenwirkungen aus diesem Arzneimittel deutlicher hervor.
Ein Ergotamin enthaltender Lutscher, der in einer Dosierung nach der gewünschten Wirkung verabreicht wurde, liefert die genaue Dosierung, die zum Erhalt einer schnellen symptomatischen Linderung von Migräne-Schmerz erforderlich sind, während gleichzeitig die möglichen Nebenwirkungen auf ein Mimmum begrenzt werden.
Beispiele für Zusammensetzungen und Verfahren der Verwendung von Lutschern mit Antimigräne-Mitteln werden nachstehend aufgeführt.

Beispiel 6

Ein ein Arzneimittel enthaltender Lutscher im Bereich der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung von Migräne wird gemaß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, mit der Maßgabe, daß die Inhaltsstoffe in den folgende Mengen vereinigt werden:
Das vorstehende Verfahren führt zur Herstellung von 10 Lutschern mit jeweils 80 mg Propanolol.

Beispiel 7

In den Verfahren dieses Beispiels wird einem Patienten, der zu diesem Zeitpunkt an mit Migräne einhergehendem Schmerz leidet, ein Ergotamin enthaltender Lutscher gegeben, um den mit Migräne einhergehenden Schmerz schnell zu lindern. In diesem Beispiel wird Ergotamin in einer Lutscher-Dosis von 4 mg verwendet. Sobald der Patient an dem Lutscher schleckt, wird der mit Migräne einhergehende Schmerz schnell gelindert.
Obwohl die vorstehende Diskussion auf die Antimigränemittel Ergotamin und Propanolol Bezug genommen hatte ist klar, daß auch andere Antimigränemittel im Bereich der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können. Wichtig ist, daß das Antimigränemittel lipophil, wirksam und schnell wirkend ist, so daß die gewünschten Wirkungen von dem medizinischen Personal oder dem Patienten selbst, wenn das Arzneimittel selbst verabreicht wird, in ausreichender Zeit erfaßt wird, um den Lutscher aus dem Mund des Patienten zu entfernen, um eine Überdosierung zu verhindern.

D. Antiemetische Mittel

Übelkeit und Erbrechen können unabhängig voneinander auftreten, sind jedoch so eng miteinander verbunden, daß sie zusammen betrachtet werden können. Übelkeit betrifft den unmittelbaren Wunsch zu erbrechen, während Erbrechen den kraftvollen oralen Ausstoß des Mageninhalts betrifft. Die Übelkeit geht dem Erbrechen voran oder begleitet dieses und geht gewöhnlich mit verringerter funktionaler Aktivität des Magens und Veränderungen der Beweglichkeit des Zwölffingerdarms und Dünndarms einher. Ein erhöhte Schweißrate, Speichelbildung und die gelegentliche Assozuerung von Hypotonie und Bradykardie sind häufige Begleiterscheidungen von starker Übelkeit.
Der Magen spielt beim Erbrechen eine relativ passive Rolle und die hauptsächliche Auswurfkraft wird von der abdominalen Muskulatur geliefert. Wiederholte Emese (Erbrechen) kann auf mehreren Wegen schädliche Auswirkungen aufweisen. Der Ablauf des Erbrechens selbst kann zu traumatischem Einreißen oder Zerreißen des Bereichs der cardioesophagealen Verbindung führen, was zu einer massiven Hematemese (Erbrechen von Blut) führen kann.
Ein länger andauerndes Erbrechen kann auch zur Dehydrierung und zum Verlust von Magensekreten, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, und zur metabolischen Alkalose und dem möglicherweise gefährlichen Verlust an Kalium führen. Im Zustand der Unterdrückung des zentralen Nervensystems, wie einem Koma, kann der Mageninhalt in der Tat in die Lunge eingeatmet werden, was zur Atmungspneumonitis führen kann.
Der Vorgang des Erbrechens steht unter der Kontrolle von zwei funktionell unterschiedlichen, medullären (zentrales Nervensystem) Zentren: Dem Erbrechungs-Zentrum und dem Chemorezeptorbereich. Das Erbrechungszentrum steuert und integriert den tatsächlichen Vorgang der Emese und erhält die Stimuli vom Verdauungstrakt, dem Labyrinthin-Apparat im Ohr, dem Chemorezeptorbereich und anderen Bereichen des Körpers. Der Chemorezeptor-Auslösebereich befindet sich ebenfalls in der Medulla. Die Aktivierung dieses Bereichs initiiert Impulse zu dem medullären Erbrechens-Zentrum, das den Vorgang der Emese startet. Der Chemorezeptor-Auslösebereich kann durch viele Stimuh aktiviert werden, einschließlich Stoffen, wie Morphium, Kodein, Herzglycosiden (Digoxin) und Ergotalkabiden (Ergotamin) und viele antineoplastischen Mitteln. Übelkeit und Erbrechen sind gemeinsame Anzeichen von organischen und funktionellen Störungen.
Tabelle II liefert Beispiele vieler Störungen, die von Übelkeit und Erbrechen begleitet werden. Tabelle II
Wie vorstehend beschrieben stellt Übelkeit und Erbrechen nicht nur ein unerwünschtes Ereignis dar, es kann auch ernsthaft schwächend und in einigen Fällen sogar lebensbedrohlich sein. Es gibt gegenwärtig nur 3 Modalitäten, die zur Verabreichung der Arzneimittel zur Erleichterung der Übelkeit und des Erbrechens eingesetzt werden. Diese sind oral (Tabletten oder Flüssigkeiten), intramuskuläre oder intravenöse Injektion und rektal.
Zum schnellen Einsetzen der antiemetischen Wirkung ist der intramuskuläre oder intravenöse Weg bevorzugt. Dieser ist jedoch außerhalb medizinischer Einrichtungen nur selten verfügbar und sogar dann, da es eine Injektion ist, die unangenehmste. Der rektale Weg kann wirksam sein, ist jedoch aufgrund der Varabilität und Anordnung des Suppositoriums und des nachfolgenden schnellen Metabolismuses in der Leber unvorhersagbar. Der orale Weg ist der einfachste, wobei jedoch, was meistens der Fall ist, das antiemetische Mittel in der Tablette oder der Lösung mit der Emese vor Auflösung oder Absorption wieder ausge worfen wird.
Ein Lutscher, in dem ein geeignetes antiemetisches Mittel dispergiert wurde, liefert bei einer Dosierung nach der gewünschten Wirkung ein Verabreichungssystem, das gegenüber den bekannten Methoden überlegen ist. Eine transmucosale Verabreichung liefert eine Absorption des antiemetischen Mittels, die fast so schnell ist, wie der intravenöse Weg. Mit dem Griff kann der das Antiemetikum enthaltende Lutscher im Falle einer unerwarteten Emese schnell aus dem Mund entfernt werden. Weiterhin umgeht die transmucosale Verabreichung den unmittelbaren hepatischen Metabolismus, der bei oraler Verabreichung auftritt. Was noch wichtiger ist, das antiemetische Mittel kann während der transmucosalen Verabreichung nicht ausgeworfen werden, was gewöhnlich bei oraler Einnahme eines antiemetischen Mittels vorkommt. Schließlich ist ein ein Arzneimittel enthaltender Lutscher, der nach einer Dosierung nach der gewünschten Wirkung verabreicht wird, ein äußerst annehmbares Liefersystem.
Beispiele von Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung der Lutscher mit antiemetischen Mitteln werden nachstehend gegeben.

Beispiel 8

Ein ein Arzneimittel enthaltender Lutscher im Bereich der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, mit der Maßgabe, daß die Inhaltsstoffe in den folgenden Mengen vereinigt werden:
Das vorstehend Verfahren führt zur Herstellung von 10 Lutschern mit jeweils 50 mg Medizin.

Beispiel 9

In dem Verfahren dieses Beispiels wird einem Patienten, der zu diesem Zeitpunkt an Übelkeit und Erbrechen litt, ein Medizin enthaltender Lutscher gegeben, um die Übelkeit und das Erbrechen schnell zu lindern. In diesem Beispiel wird Medizin in einer Lutscher- Dosis von 50 mg verwendet. Sobald der Patient an dem Lutscher schleckte, verschwanden die mit Übelkeit und Erbrechen einhergehenden Störungen.
Obwohl die vorstehende Diskussion sich hauptsächlich auf das antiemetische Mittel Medizin bezog ist klar, daß andere antiemetische Mittel ebenfalls im Bereich der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Es ist wichtig, daß das antiemetische Mittel lipophil, wirksam und schnell wirkend ist, so daß die gewünschten Wirkungen durch den Arzt oder den Patienten selbst, wenn das Arzneimittel selbst verabreicht wird, rechtzeitig festgestellt werden können, um den Lutscher rechtzeitig aus dem Mund des Patienten zu entfernen, um eine Überdosierung zu verhindern.
Aus dem vorstehenden wird klar, daß die vorliegende Erfindung eine hohe Flexibilität erlaubt und dem Arzt ermöglicht, von Fall zu Fall die einem bestimmten Patienten verabreichte Dosis und die Geschwindigkeit, mit der die Dosis verabreicht wird, zu steuern.
Die Verwendung eines ein Arzneimittel enthaltenden Lutschers zur Verabreichung von Antimigräne-, antiemetischen oder bronchiodilatorischen Mitteln wirkt viel schneller als die orale Verabreichung und vermeidet zudem den nicht annehmbaren Verlust des Arzneimittels beim ersten Durchgang durch die Leber vor der systemischen Verteilung. Darüber hinaus liefert die Verwendung des Lutscher gemäß der vorliegenden Erfindung einen relativen Spiegel des Arzneimittels im Plasma, der beim Umgang mit wirksamen Arzneimitteln bevorzugt ist.
Weiterhin kann ein Arzt den Zustand des Patienten leicht überwachen, um sicherzustellen, daß der Patient eine Dosis erhält, die ausreichend ist, einen gewünschten physiologischen Zustand hervorzurufen. Wenn erforderlich, dann kann der Arzt den Patienten dazu anhalten, die Vehemenz, mit der er am Lutscher schleckt zu ändern, oder er kann dem Patienten den Lutscher wegnehmen.
Ein Patient kann sich ein geeignetes Antimigränemittel, Antiemetikum oder ein bronochiodilatorisches Mittel selbst verabreichen, indem er einen Lutscher gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet. Ein Patient kann daher einen ein Arzneimittel enthaltenden Lutscher für eine kontinuierliche Verabreichung eines Arzneimittels auf niedrigem Niveau passiv in seinen Mund nehmen oder er kann den Lutscher von Zeit zu Zeit, je nach Bedarf, schlecken, um seine eigene subjektive Erfahrung des Schmerzes oder des körperlichen Unbehagens zu verringern.

Claims

1. Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung in einer dosisabhängigen Art und Weise eines Patienten, der an mit Migräne einhergehendem Schmerz leidet, welche umfaßt:

eine wirksame Dosis eines Arzneimittels, das durch die Schleimhaut des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre aufgenommen werden kann und den mit Migräne einhergehenden Schmerz schnell lindern kann,

ein lösliches Trägermatrix-Material, wobei das Arzneimittel in der Trägermatrix im wesentlichen einheitlich dispergiert ist, so daß das Arzneimittel in einer dosisabhängigen Art und Weise zur Absorption durch die Schleimhäute des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre beim Auflösen der Matrix bei Überführung in den Mund des Patienten das Arzneimittel freisetzt, und

Haltemittel, die an der das Arzneimittel enthaltenden Matrix angebracht sind, wobei die Haltemittel so ausgestaltet sind, daß sie eine zweckmaßige Einführung der das Arzneimittel enthaltenden Matrix in den Mund eines Patienten und eine zweckmäßige Entfernung davon ermöglichen, wobei die Empfänglichkeit des Patienten gegenüber dem Arzneimittel und die individuelle subjektive Erfahrung des mit Migräne einhergehenden Schmerzes berücksichtigt werden kann.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1,

bei der das Arzneimittel ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend Ergotamin, Propanolol, Methysergid und Suloctidil.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2,

bei der das Arzneimittel und die Dosis ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend:

Ergotamin, wobei die Dosis des in der Matrix dispergierten Ergotamins im Bereich von 2 mg bis 4 mg Ergotaminäquivalent liegt,

Propanolol, wobei die Dosis des in der Matrix dispergierten Propanolols im Bereich von 80 mg bis 160 mg Propanololäquivalent liegt,

Methysergid, wöbei die Dosis des in der Matrix dispergierten Methysergids im Bereich von 2 mg bis 4 mg Methysergidäquivalent liegt,

Suloctidil, wobei die Dosis des in der Matrix dispergierten Suloctidils im Bereich von 200 mg bis 300 mg Suloctidiläquivalent liegt.

4. Zusammensetzung zur Verwendung bei Behandlung in einer dosisabhängigen Art und Weise eines an Übelkeit und Erbrechen leideten Patienten, welche umfaßt:

eine wirksame Dosis eines Antibrechmittels, welches durch die Schleimhäute des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre aufgenommen und Übelkeit und Erbrechen schnell lindern kann,

ein lösliches Trägermatrixmaterial, wobei das Arzneimittel in der Trägermatrix im wesentlichen einheitlich dispergiert ist, so daß das Arzneimittel in einer dosisabhängigen Art und Weise zur Absorption durch die Schleimhäute des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre beim Auflösen der Matrix bei Überführung in den Mund eines Patienten freigesetzt wird, und

Haltemittel, die an die das Arzneimittel enthaltenden Trägermatrix angebracht sind, wobei die Haltemittel so ausgestaltet sind, daß sie eine zweckmäßige Einführung der das Arzneimittel enthaltenden Matrix in den Mund eines Patienten und eine zweckmäßige Entfernung davon ermöglichen, wobei die Empfänglichkeit des Patienten gegenüber dem Arzneimittel und die individuelle subjektive Erfahrung der Übelkeit und des Erbrechens des Patienten berücksichtigt werden kann.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4,

bei der das Arzneimittel ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Medizin, Benzquinamid, Metoclopramid und Prochlorperazin.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5,

bei der das Arnzeimittel und die Dosis aus der Gruppe ausgewählt werden umfassend:

Medizin, wobei die Dosis des in der Matrix dispergierten Medizin im Bereich von 25 mg bis 100 mg Medizinäquivalent liegt,

Benzquinamid, wobei die Dosis des in der Matrix dispergierten Benzquinamid im Bereich von 25 mg bis 100 mg Benzquinamidäquivalent liegt,

Metoclopramid, wobei die Dosis des in der Matrix dispergierten Metoclopramids im Bereich von 5 mg bis 20 mg Metodopramidäquivalent liegt,

Prochlorperazin, wobei die Dosis des in der Matrix dispergierten Prochlorperazins im Bereich von 5 mg bis 25 mg Prochlorperazinäquivalent liegt.

7. Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung in einer dosisabhängigen Art und Weise eines an Atemnot leidenden Patienten, welche umfaßt:

eine wirksame Dosis eines Arzneimittels, das durch die Schleimhaut des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre aufgenommen werden kann und den mit einer Atemnot einhergehenden Schmerz schnell lindern kann,

Haltemittel, die an der das Arzneimittel enthaltenden Matrix angebracht sind, wobei die Haltemittel so ausgestaltet sind, daß sie eine zweckmäßige Einführung der das Arzneimittel enthaltenden Matrix in den Mund eines Patienten und eine zweckmäßige Entfernung davon ermöglichen, wobei die Empfänglichkeit des Patienten auf das Arzneimittel und die individuelle subjektive Erfahrung des mit der Atemnot einhergehenden Schmerzes berücksichtigt werden kann.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7,

wobei das Arzneimittel ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Albuterol, Aminophyllin, Bedomethason, Dyphyllin, Epinephrin, Flunisolid, Isoetharin, Isoproterenolhydrochlorid, Metaproterenol, Oxytriphyllin, Terbutalin und Theophyllin.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8,

wobei das Arzneimittel Oxytriphyllin und die Dosis des in der Matrix dispergierten Oxytriphyllin im Bereich von 50 mg bis 400 mg Oxytriphyllinäquivalente liegt.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9,

wobei das Arzneimittel Theophyllin und die Dosis des in der Matrix dispergierten Theophyllins im Bereich von 50 mg bis 400 mg Theophyllinäquivalent liegt.

11. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,

wobei der das Arzneimittel enthaltende Lutscher eine innere, das Arzneimittel in einer geeigneten Konzentration enthaltende Matrix zum Aufrechterhalten der gewünschten systemischen Linderung und eine äußere Matrix enthält, die die innere Matrix umgibt, wobei die äußere Matrix das Arzneimittel in einer geeigneten Konzentration enthält, die die gewünschte systemische Linderung schneller hervorruft.

12. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,

bei der das Haltemittel ein Stiel mit einem vergrößerten Ende ist, damit er nicht in dem Mund des Patienten hängen bleibt.

13. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,

bei der die Dosis des in dem löslichen Trägermatrix-Material dispergierten Arzneimittels im Bereich von 1 bis 50 mal über der Dosis liegt, die über intravenöse Injektion verabreicht werden würde.

14. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,

die dazu angepaßt ist, einem Patienten die Steuerung über die Dosis und die Menge des erhaltenen Arzneimittels zu ermöglichen.