DE68922225T2

DE68922225T2 - COMPRESSED POWDER MEDICAL.

Info

Publication number: DE68922225T2
Application number: DE68922225T
Authority: DE
Inventors: Brian West Valley City Ut 84119 Hague; Theodore H. Salt Lake City Ut 84124 Stanley
Original assignee: Anesta LLC
Current assignee: University of Utah Research Foundation Inc
Priority date: 1985-05-01
Filing date: 1989-08-16
Publication date: 1995-08-10
Anticipated expiration: 2009-08-17
Also published as: AU4070489A; AU641127B2; JP2801050B2; NO920565D0; DE68922225D1; NO304056B1; NO920565L; JPH05501539A

Description

1. The field of the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung von zusammengepreßten Pulvermatrices für Medikamente, die zur transmukosalen Abgabe (Abgabe über die Schleimhaut) der Medikamente verwendet werden. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen und Verfahren sowie ein Gerät zur Herstellung solcher Zusammensetzungen für eine nicht-invasive Verabreichung von präzisen Mengen von Medikamenten durch die Schleimhautgewebe von Mund, Rachenhöhle und Ösophagus.The present invention relates to compositions and methods for preparing compressed powder matrices for drugs used for transmucosal delivery (delivery through the mucous membrane) of the drugs. More particularly, the present invention relates to compositions and methods and apparatus for preparing such compositions for noninvasive administration of precise amounts of drugs through the mucous membrane tissues of the mouth, pharynx and esophagus.

2. Background of the invention

Bisher sind zahlreiche Vorschläge auf dem Gebiet der Pharmakologie im Hinblick auf die Verabreichung von Arzneimitteln zur Behandlung verschiedener Krankheiten vorgeschlagen worden. Ungeachtet der ungeheuren Fortschritte auf diesem Gebiet werden jedoch Arzneimittel unter Verwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweisen verabreicht, die viele Jahrzehnte lang verwendet wurden. Der ungeheuere Hauptanteil von pharmazeutischen Mitteln wird weiterhin entweder oral oder durch Injektion verabreicht. Trotzdem wird häufig gefunden, daß keiner dieser Verabreichungswege in allen Fällen wirksam ist, und beide Verabreichungswege weisen verschiedene Nachteile auf.To date, numerous proposals have been made in the field of pharmacology with regard to the administration of drugs for the treatment of various diseases. However, despite the tremendous progress in this field, drugs are administered using essentially the same procedures that have been used for many decades. The vast majority of pharmaceutical agents continue to be administered either orally or by injection. Nevertheless, neither of these routes of administration is often found to be effective in all cases, and both routes of administration have various disadvantages.

Die orale Verabreichung ist wahrscheinlich die häufigste angewandte Methode zur Verabreichung pharmakologischer Medikamente. Das Medikament wird im allgemeinen in eine Tablette, eine Kapsel oder eine flüssige Grundlage eingearbeitet und dann geschluckt. Die Weise der oralen Verabreichung wird häufig bevorzugt, weil sie bequem ist. Außerdem ist eine orale Verabreichung im allgemeinen wenig störend, schmerzfrei und für die meisten Patienten einfach vorzunehemn.Oral administration is probably the most commonly used method of administering pharmacological drugs. The drug is generally incorporated into a tablet, capsule or liquid base and then swallowed. The oral route of administration is often preferred because it is convenient. In addition, oral administration is generally less disruptive, painless and easy for most patients to perform.

Die orale Verabreichung von Arzneistoffen leidet jedoch an verschiedenen Nachteilen. Ein Nachteil besteht darin, daß Kinder und alte Patienten häufig Schwierigkeiten haben, Pillen zu schlucken und solche Patienten lehnen häufig die Mitarbeit beim Schlucken eines flüssigen Medikaments ab. Außerdem erhöht bei vielen Medikamenten der Vorgang des Schluckens des Medikaments das Magenvolumen und die Wahrscheinlichkeit von Übelkeit und Erbrechen; dies ist vor einer Anästhesie ein besonders gefährlicher Zustand bei Patienten.However, oral administration of drugs suffers from several disadvantages. One disadvantage is that children and elderly patients often have difficulty swallowing pills and such patients often refuse to cooperate in swallowing a liquid medication. In addition, with many medications, the act of swallowing the medication increases stomach volume and the likelihood of nausea and vomiting, a particularly dangerous condition in patients prior to anesthesia.

Ein weiteres Problem bei der oralen Verabreichung besteht darin, daß die Rate der Absorption des Arzneistoffs in den Blutstrom nach dem Schlucken von Patient zu Patient variiert. Die Absorption des Arzneistoffs hängt von der Weiterleitung des Arzneistoffs vom Magen zum Dünn- und Dickdarm und den Auswirkungen von Abscheidungen aus diesen Organen ab. Sorgen und Streß können diese Weiterbewegungen und Sekretionen dramatisch verringern, die letztendlichen Wirkungen der Arzneistoffe verhindern oder verringern und das Einsetzen der Arzneistoffwirkung verzögern.Another problem with oral administration is that the rate of absorption of the drug into the bloodstream after swallowing varies from patient to patient. Absorption of the drug depends on the movement of the drug from the stomach to the small and large intestines and the effects of secretions from these organs. Anxiety and stress can dramatically reduce these movements and secretions, preventing or reducing the ultimate effects of the drugs and delaying the onset of drug action.

Am meisten signifikant ist die Tatsache, daß normalerweise eine erhebliche Verzögerung zwischen der Zeit der oralen Verabreichung und der Zeit auftritt, zu der die therapeutische Wirkung des Arzneistoffs beginnt. Wie oben erwähnt ist, muß der Arzneistoff das Gastrointestinalsystem durchlaufen, um in den Blutstrom einzutreten; dies erfordert typischerweise 45 Minuten oder länger. Wie oben erwähnt ist, vergrößern Sorgen und Streß diese Verzögerung.Most significant is the fact that there is usually a significant delay between the time of oral administration and the time at which the therapeutic effect of the drug begins. As mentioned above, the drug must pass through the gastrointestinal system to enter the bloodstream; this typically requires 45 minutes or more. As mentioned above, worry and stress increase this delay.

Bei vielen Anwendungen wie einer Vorabmedikation vor einem chirurgischen Eingriff oder dort, wo sofortige Befreiung von Schmerzen oder eine ernst zunehmenden Erkrankung oder sofortige Wirksamkeit des Arzneistoffs erforderlich ist, ist diese Verzögerung nicht akzeptabel. In modernen ambulanten Einheiten und Operationsräumen, wo schnellere Wechsel von Patienten für eine preiswerte Aufnahme wesentlich ist, sind übermäßige Verzögerungen bei der Wirkung eines Arzneistoffs einfach nicht akzeptabel.In many applications, such as pre-medication prior to surgery or where immediate relief from pain or a serious condition or immediate drug efficacy is required, this delay is unacceptable. In modern outpatient units and operating rooms, where faster patient turnover is possible for a cost-effective absorption is essential, excessive delays in the action of a drug are simply unacceptable.

Ein zusätzlicher Nachteil der oralen Verabreichung besteht darin, daß viele Arzneistoffe, insbesondere Arzneistoffe mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem ("CNS") oder mit kardiovaskulärer Wirkung nahezu sofort metabolisiert werden. Die Venen vom Magen und den Dünn- und Dickdärmen verlaufen direkt durch die Leber. Arzneistoffe, die in den Blutstrom eintreten, müssen daher zuerst die Leber durchlaufen, bevor eine Verteilung im allgemeinen Blutkreislauf erfolgt. Mehr als 60 % der meisten Arzneistoffe (und im wesentlichen 100 % bestimmter Arzneistoffe) werden aus dem Patientenblutstrom während dieser "ersten Passage" durch die Leber entfernt. Das Ergebnis besteht darin, daß eine orale Verabreichung für viele Arzneistoffe unmöglich ist, insbesondere bei den meisten Arzneistoffen für das zentrale Nervensystem und bei kardiovaskulär wirkenden Arzneistoffen, die in kritischen Versorgungssituationen verwendet werden wie einer Vorabmedikation vor einer Operation oder zur Induzierung der Anästhesie.An additional disadvantage of oral administration is that many drugs, particularly drugs with central nervous system ("CNS") or cardiovascular effects, are metabolized almost immediately. The veins from the stomach and small and large intestines pass directly through the liver. Drugs entering the bloodstream must therefore first pass through the liver before distribution into the general circulation occurs. More than 60% of most drugs (and essentially 100% of certain drugs) are removed from the patient's bloodstream during this "first pass" through the liver. The result is that oral administration is impossible for many drugs, particularly for most central nervous system drugs and for cardiovascular drugs used in critical care situations such as pre-operative medication or for induction of anesthesia.

Ferner wird die Leber zusätzlich beansprucht, wenn sie das überschüssige Arzneimittel aus dem Blutstrom entfernt. Dies ist besonders schwerwiegend, wenn die kardiovaskuläre oder renalvaskuläre Behandlung über einen ausgedehnten Zeitraum erfolgt ist. Die Leber kann manchmal mit den Arzneimittelmetaboliten überlastet werden, die dann im Urin des Patienten ausgeschieden werden müssen. Als Folge ergibt sich ein erhöhtes Risiko von Leber- oder renalen Erkrankungen.Furthermore, the liver is placed under additional strain as it removes the excess drug from the bloodstream. This is particularly severe if cardiovascular or renal vascular treatment has been given over an extended period of time. The liver can sometimes become overloaded with drug metabolites, which must then be excreted in the patient's urine. As a result, there is an increased risk of liver or renal disease.

Eine andere Schwierigkeit, die mit der oralen Verabreichung von Arzneistoffen verbunden ist, besteht darin, daß Dosierungen für die Verwendung bei einem "Durchschnitts"patienten vorbereitet oder vorgegeben werden. Die meisten Arzneistoffe haben weit variierende Wirkungen auf verschiedene Patienten. Diese Wirkungen hängen von den Gewohnheiten des Patienten, subtilen genetischen Unterschieden zwischen Patienten, den Blutvolumina, dem Alter und zahlreichen anderen bekannten und unbekannten Faktoren ab. Die orale Einführung eines Bolus aus Arzneistoffliefert nicht die Möglichkeit, die präzise benötigte Dosis zu kontrollieren, um den gewünschten Effekt zu erhalten, sondern die Dosis wird eher geschätzt, um einen Durchschnittseffekt bei einem Durchschnittspatienten zu erzeugen. Das Ergebnis kann eine Unterdosierung oder eine Überdosierung eines speziellen Patienten sein.Another difficulty associated with oral administration of drugs is that dosages are prepared or prescribed for use in an "average" patient. Most drugs have widely varying effects on different patients. These effects depend on the patient's habits, subtle genetic Differences between patients, blood volumes, age, and numerous other known and unknown factors. Oral administration of a bolus of drug does not provide the ability to control the precise dose needed to achieve the desired effect, but rather the dose is estimated to produce an average effect in an average patient. The result may be underdosing or overdosing of a particular patient.

Eine Unterdosierung eines Patienten aufgrund einer niedrigen Empfänglichkeit für den Arzneistoff ist nicht geeignet, die gewünschte Reaktion hervorzurufen, die vom Arzt beabsichtigt ist. Eine Überdosierung des Patienten kann zu einer gefährlichen Unterdrückung von vitalen Körperfunktionen führen, insbesondere des Herzens und der Lunge. Dies kann eine verlängerte respiratorische Unterdrückung (die mechanische Beatmung nach einer Operation erfordert), kardiale Depression und Herzstillstand verursachen.Underdosing a patient due to low susceptibility to the drug is not likely to produce the desired response intended by the physician. Overdosing a patient may result in dangerous suppression of vital body functions, particularly of the heart and lungs. This may cause prolonged respiratory depression (requiring mechanical ventilation after surgery), cardiac depression, and cardiac arrest.

Um einige der Nachteile einer oralen Verabreichung zu vermeiden wird häufig eine Injektion verwendet. Die Injektion eines Arzneistoffs (im allgemeinen intravenös oder intramuskulär) führt zu einem schnellen Eintritt des Arzneistoffs in den Blutstrom des Patienten. Außerdem vermeidet diese Art der Verabreichung die Entfernung großer Mengen des Arzneistoffs durch die Leber des Patienten. Der Arzneistoff wird anstelle dessen schnell auf verschiedene Teile des Patientenkörpers verteilt, bevor er der Leber ausgesetzt wird.To avoid some of the disadvantages of oral administration, injection is often used. Injecting a drug (generally intravenously or intramuscularly) results in rapid entry of the drug into the patient's bloodstream. In addition, this method of administration avoids the removal of large amounts of the drug by the patient's liver. Instead, the drug is quickly distributed to various parts of the patient's body before exposure to the liver.

Die meisten Patienten, insbesondere Kinder und ältere Erwachsene haben jedoch eine Abneigung gegen Injektionen. Bei manchen Patienten ist diese Aversion so ausgeprägt, daß die Verwendung von Injektionen ein erhebliches Problem darstellen kann. Da ein intensiver physiologischer Streß den geschwächten Zustand eines Patienten verschlimmern kann, ist es manchmal unerwünscht geworden, Injektionen zu verwenden, wenn der Patient schwerwiegend krank ist oder an einem Schwächezustand oder einer Verletzung leidet.However, most patients, especially children and older adults, have an aversion to injections. In some patients, this aversion is so pronounced that the use of injections can be a significant problem. Since intense physiological stress can aggravate a patient's weakened condition, it has sometimes become undesirable to Injections should be used when the patient is seriously ill or suffering from a weakened condition or injury.

Außerdem sind individuelle Variationen der Empfindlichkeit beim Metabolismus verschiedener Arzneistoffe (insbesondere von Arzneistoffen mit Aktivität auf das zentrale Nervensystem) noch tiefgreifender, wenn der Injektionsweg verwendet wird. Um eine Überdosierung zu vermeiden, ist es Praxis, einem Patienten eine niedrigere Dosis zu injizieren, als es der Durchschnittsdosis entspricht, und dann die Dosis mit zusätzlichen Injektionen je nach Notwendigkeit zu ergänzen. Diese "Titration" macht die Verwendung wiederholter Injektionen erforderlich, die wiederum den Streß des Patienten erheblich erhöhen. Erneut kann eine präzise Dosierung nicht verabreicht werden, um eine präzise Wirkung zu erzeugen, weil die Reaktion des Patienten weit variiert, was von den spezifischen Eigenschaften des spezifischen Patienten abhängt.In addition, individual variations in sensitivity in the metabolism of different drugs (especially drugs with central nervous system activity) are even more profound when the injection route is used. To avoid overdose, it is practice to inject a patient with a dose lower than the average dose and then supplement the dose with additional injections as needed. This "titration" requires the use of repeated injections, which in turn significantly increases the patient's stress. Again, a precise dosage cannot be administered to produce a precise effect because patient response varies widely, depending on the specific characteristics of the specific patient.

Ein übliches Vorgehen, um einen Patienten für eine Operation vorzubereiten, ist eine orale Verabreichung eines Sedativums oder eines Anxiolytikums. Obwohl eine schnelle Einsetzung der Sedation oder Anxiolyse nicht immer ein kritischer Faktor gewesen ist, ist dies jetzt mehr der Fall. Ein Wechsel der Praktiken, einschließlich der gesteigerten Nutzung von ambulanten Stationen für Wachoperationen und der Druck für die Kosteneinhaltung bei der modernen Medizin, diktiert ein schnelles Einsetzen der Wirkung und die Verwendung einer absolut idealen Dosis, um erhöhte Kosten der Versorgung von Patienten mit verzögerter Einsetzung einer sekundären bis leichten Überdosierung mit Anästhetika zu vermeiden. Eine orale Verabreichung vorab medikamentierter Arzneistoffe mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem (die ein schnelles Einsetzen einer Sedierung und Anxiolyse ohne Erzeugung übermäßiger Sedierung hervorrufen) ist schwierig zu verwirklichen.A common approach to preparing a patient for surgery is oral administration of a sedative or anxiolytic. Although rapid onset of sedation or anxiolysis has not always been a critical factor, it is now more so. Changing practices, including increased use of outpatient units for awake surgery and pressures for cost control in modern medicine, dictate rapid onset of action and use of an absolute ideal dose to avoid increased costs of caring for patients with delayed onset of secondary to mild anesthetic overdose. Oral administration of pre-medicated central nervous system drugs (which produce rapid onset of sedation and anxiolysis without producing excessive sedation) is difficult to achieve.

Einige Forscher haben vorgeschlagen, daß es möglich sein kann, ein Medikament durch die Mundschleimhaut der Backentasche zu verabreichen oder sublingual zu verabreichen, siehe die ebenfalls anhängige Anmeldung Nr. 06/729 301, eingereicht am 1. mai 1985 im Namen der Erfinder dieser Anmeldung und mit dem Titel VERFAHREN UND ZUSAMMENSETZUNGEN FÜR EINE NICHTINVASIVE VERABREICHUNG VON SEDATIVA, ANALGESIKA UND ANALGETIKA". Eine solche Verabreichung von therapeutischen Arzneistoffen durch das Schleimhautgewebe des Mundes, des Rachens und des Ösophagus besitzt eine eindeutige Brauchbarkeit. Die Verabreichung von Arzneistoffen auf diesem Weg setzt den Arzneistoff nicht der Einwirkung von aufschließenden Magen- und Darmsäften aus. Außerdem werden die Arzneistoffe weitgehend an der Leber beim ersten Durchlauf durch den Körper vorbeigeführt, wodurch eine weitere Metabolisierung und/oder Inaktivierung des Arzneistoffs vermieden wird.Some researchers have suggested that it may be possible to administer a drug through the oral mucosa of the cheek pouch or sublingually, see co-pending application No. 06/729,301, filed May 1, 1985 in the name of the inventors of this application and entitled "METHODS AND COMPOSITIONS FOR NON-INVASIVE DELIVERY OF SEDATIVES, ANALGESICS AND ANALGESICS." Such administration of therapeutic drugs through the mucosal tissue of the mouth, pharynx and esophagus has clear utility. Administration of drugs by this route does not expose the drug to the action of digesting gastric and intestinal juices. In addition, the drugs are largely bypassed by the liver on their first pass through the body, thereby allowing for further metabolization and/or inactivation of the drug is avoided.

Im allgemeinen haben die Arzneistoffe, die nach einem der oben beschriebenen Verfahren verabreicht werden, einen unangenehmen Geschmack. Als Folge davon, ist es ebenfalls notwendig, um eine Verabreichung über die Backe oder eine sublinguale Verabreichung durch das Mundschleimhautgewebe zu erlauben, den Arzneistoff in eine Art von angenehm schmeckender Masse einzuarbeiten wie einer "Süß"matrix.In general, drugs administered by any of the methods described above have an unpleasant taste. As a consequence, in order to allow buccal or sublingual administration through the oral mucosa, it is also necessary to incorporate the drug into some kind of pleasant-tasting mass, such as a "sweet" matrix.

Bei der Herstellung von mit Medikamenten versehenen süßen Produkten durch bestehende Verfahren wird das therapeutische Mittel einer geschmolzenen Süßmasse zugesetzt. Die resultierende Mischung wird dann gründlich gemischt, um eine ausreichende Verteilung des Arzneistoffs in der geschmolzenen Süßmasse sicherzustellen. Die Mischung wird dann, während sie noch geschmolzen ist, gegossen und zu einer halbfesten Masse verfestigen gelassen. Alternativ kann die heiße Süßmasse in Formen gegossen werden, deren Größe und Gestalt je nach Wunsch vorgegeben werden kann.In the manufacture of medicated sweet products by existing processes, the therapeutic agent is added to a molten sweet mass. The resulting mixture is then thoroughly mixed to ensure adequate distribution of the drug throughout the molten sweet mass. The mixture is then poured while still molten and allowed to set into a semi-solid mass. Alternatively, the hot sweet mass can be poured into molds, the size and shape of which can be specified as desired.

Für eine wirksame Verabreichung des Arzneistoffs muß das fertige süße Produkt den Arzneistoff durchgehend gleichmäßig verteilt aufweisen, um gleichmäßige Medikationsspiegel sicherzustellen. Alternativ können bei einigen Anwendungen die Konzentrationen innerhalb bekannter und kontrollierter Bereiche auf Wunsch variiert werden, um die Rate der Verabreichung des Arzneistoffs zu variieren. Wenn versucht wird, feste Arzneistoffe auf gleichmäßige oder anderweitige sorgfältig kontrollierte Weisen zu mischen, sind damit Schwierigkeiten verbunden. Viele Arzneistoffe sind in einem oder mehreren der Bestandteile der harten süßen Grundlage unlöslich oder nur teilweise löslich. Daher ist es gefunden worden, daß das resultierende Produkt häufig keine gleichförmige Verteilung des Arzneistoffs aufweist.For effective drug delivery, the finished sweet product must have the drug evenly distributed throughout to ensure uniform medication levels. Alternatively, in some applications, concentrations may be varied as desired within known and controlled ranges to vary the rate of drug delivery. Difficulties are encountered when attempting to mix solid drugs in uniform or otherwise carefully controlled ways. Many drugs are insoluble or only partially soluble in one or more of the components of the hard sweet base. Therefore, it has been found that the resulting product often does not have a uniform distribution of the drug.

Außerdem ist es häufig gefunden worden, daß eine erhebliche Zersetzung des Arzneistoffs auftritt, wenn die Temperatur der Süßmasse erhöht wird, um eine gleichmäßigere Verteilung zu erlauben (im allgemeinen auf eine Temperatur oberhalb von ca. 230 ºC). Während das Ausmaß der Zersetzung variieren kann, sind hohe Temperaturen im allgemeinen bei der Handhabung und Verarbeitung von Medikamenten unerwünscht. Das Verfahren zur Bildung des süßen Produkts kann daher selbst das therapeutische Mittel abbauen und/oder inaktivieren.In addition, it has often been found that significant degradation of the drug occurs when the temperature of the sweet mass is increased to allow more even distribution (generally to a temperature above about 230ºC). While the extent of degradation may vary, high temperatures are generally undesirable in the handling and processing of medicines. The process of forming the sweet product may therefore itself degrade and/or inactivate the therapeutic agent.

Ferner neigen viele zur Zeit erhältliche und mit Medikamenten versehene süße Lutschtabletten dazu, wenn sie in den Mund gegeben werden, zu zerkrümmeln. Als Folge davon, erfolgt keine gleichförmige Freisetzung des Arzneistoffs in das Schleimhautgewebe. Anstelle dessen wird die zerkrümmelte Lutschtablette meistens gekaut und geschluckt und der Arzneistoff tritt in den Blutstrom durch den Magen und Darm wie oben beschrieben ein. Es ist daher anzuerkennen, daß süße Lutschtabletten sehr spezielle Einschränkungen hinsichtlich der Verwendung zur Verabreichung eines Arzneistoffs durch die Mundschleimhautgewebe haben. Als Folge davon, sind Lutschtabletten nicht verwendet worden, um potente, schnell wirkende Arzneistoffe zu verabreichen wie Arzneistoffe, die das zentrale Nervensystem, das kardiovaskuläre System oder das renalvaskuläre System beeinflussen.Furthermore, many currently available medicated sweet lozenges tend to crumble when placed in the mouth. As a result, there is no uniform release of the drug into the mucosal tissues. Instead, the crumbled lozenge is usually chewed and swallowed and the drug enters the bloodstream through the stomach and intestines as described above. It is therefore recognized that sweet lozenges have very specific limitations with regard to their use for administering a drug through the oral mucosal tissues. As a result, lozenges have not been used to administer potent, fast-acting drugs such as drugs, which affect the central nervous system, the cardiovascular system or the renal vascular system.

Während die Verabreichung bestimmte Arzneimittel durch das Mundschleimhautgewebe vielversprechend gewesen ist, ist die Entwicklung eines vollständig akzeptablen Verfahrens zur Herstellung eines Medikaments in einer wünschenswerten Form und die Verabreichung der Medikation illusorisch gewesen. Es ist nicht möglich gewesen, ein akzeptables süßes Produkt für die Verwendung zusammen mit den meisten Arzneistoffen zu entwickeln, ohne das Produkt bis zu einem Punkt zu erhitzen, bei dem Abbau erwartet wird.While the administration of certain drugs through the oral mucosal tissue has shown promise, the development of a fully acceptable process for preparing a drug in a desirable form and administering the medication has been illusory. It has not been possible to develop an acceptable sweet product for use with most drugs without heating the product to a point where degradation is expected.

Es ist auch anzumerken, daß die pH-Wert-Bedingungen innerhalb des Mundes dazu neigen, die Verabreichung bestimmter Arzneimittel auf dem Weg der Verabreichung durch die Schleimhaut nachteilig zu beeinträchtigen. Es ist gefunden worden, daß die Verabreichung von Arzneistoffen durch das Schleimhautgewebe am besten erfolgt, wenn der Arzneistoff in nicht-ionisierter Form vorliegt. Veränderungen des pH-Werts beeinträchtigen den Prozentsatz des Arzneistoffs, der zu einem bestimmten Zeitpunkt in nicht-ionisierter Form vorliegt, drastisch. Als Ergebnis begrenzen die pH-Wert-Bedingungen innerhalb des Mundes die Wirksamkeit bestimmter Arzneistoffe, die über die Backentasche oder sublingual verabreicht werden, darin, daß diese Bedingungen den Arzneistoff dazu bringen, in der ionisierten Form vorzuliegen, die weitgehend für den Transfer durch das Schleimhautgewebe nicht geeignet ist.It should also be noted that pH conditions within the mouth tend to adversely affect the administration of certain drugs via the mucosal route of administration. It has been found that drug administration through mucosal tissue is best achieved when the drug is in a non-ionized form. Changes in pH dramatically affect the percentage of drug that is in a non-ionized form at any given time. As a result, pH conditions within the mouth limit the effectiveness of certain drugs administered via the cheek pouch or sublingually in that these conditions cause the drug to be in the ionized form, which is largely unsuitable for transfer through mucosal tissue.

In der US-A-2 208 120 ist ein Medikament beschrieben, das Acetylsalicylsäurezucker in Form eines Lutschers umfaßt. Anästhesie und Analgesie, Band 69, Nr. 1, Juli 1989, Seiten 21 bis 27 beschreibt die Verwendung eines Phentanylcitrats in einer süßen Matrix. Die EP-A-0 200 490 beschreibt Lutscher, die einen Arzneistoff, der durch Schleimhautgewebe adsorbiert werden kann, und eine süße Matrix umfassen. In der WO-A-8806449 ist ein pharmazeutisches Präparat beschrieben, das Lysinacetylsalicylat und Sorbit umfaßt. In der EP-A-0 107 947 ist ein pharmazeutisches Präparat beschrieben, das lipophile Arzneistoffe in einer Matrix umfaßt, die innerhalb des Mundes eines Patienten angeheftet werden kann und keine Kontrolle über die Dosierung ermöglicht.US-A-2 208 120 describes a medicament comprising acetylsalicylic acid sugar in the form of a lollipop. Anaesthesia and Analgesia, Volume 69, No. 1, July 1989, pages 21 to 27 describes the use of a phentanyl citrate in a sweet matrix. EP-A-0 200 490 describes lollipops comprising a drug that can be adsorbed by mucosal tissue and a sweet matrix. WO-A-8806449 describes a pharmaceutical A preparation comprising lysine acetylsalicylate and sorbitol is described. EP-A-0 107 947 describes a pharmaceutical preparation comprising lipophilic drugs in a matrix which can be adhered within the mouth of a patient and does not allow control over the dosage.

Im Hinblick auf das Vorangegangene ist es ein wichtiger Fortschritt der Technik der Verabreichung potenter, schnellwirkender Arzneistoffe, wenn geeignete Verfahren und Zusammensetzungen eine präzise Dosierung für eine präzise Wirkung bei jedem Patienten liefern. Damit ist eine Weiterentwicklung der Technik dahingehend verbunden, daß solche Verfahren und Zusammensetzungen geliefert werden, die die Nachteile der Überdosierung, Unterdosierung und sofortigen Metabolisierung vermeiden, die mit dem "erster Durchlaufeffekt" verbunden sind, und dennoch nicht die Injektion durch eine Nadel in einen Patienten umfassen. Es ist eine weitere signifikante Weiterentwicklung der Technik, Verfahren und Zusammensetzungen zur Einführung von Arzneistoffen (einschließlich unlöslicher Arzneistoffe) in eine lösliche Matrix zu liefern, ohne die Mischung bis zu einem Punkt zu erhitzen, bei dem Abbau auftritt. Es ist eine damit verbundene Verbesserung der Technik, ein solches Verfahren zu liefern, daß die Möglichkeit zur gleichförmigen Einarbeitung unlöslicher Arzneistoffe in eine lösliche Matrix liefert. Es ist eine weitere Weiterentwicklung, Verfahren zur Kontrolle des pH-Werts während der Abgabe eines Arzneistoffs durch die Schleimhaut zu liefern, so daß die Arzneistoffe primär in der nicht-ionisierten Form vorliegen.In view of the foregoing, it is an important advance in the art of administering potent, fast-acting drugs when suitable methods and compositions provide a precise dosage for a precise effect in each patient. Associated with this is an advance in the art to provide such methods and compositions which avoid the disadvantages of overdosing, underdosing and immediate metabolism associated with the "first pass" effect and yet do not involve injection through a needle into a patient. It is a further significant advance in the art to provide methods and compositions for introducing drugs (including insoluble drugs) into a soluble matrix without heating the mixture to a point where degradation occurs. It is an associated advance in the art to provide such a method which provides the ability to uniformly incorporate insoluble drugs into a soluble matrix. It is a further development to provide methods for controlling the pH during the delivery of a drug through the mucosa, so that the drugs are primarily in the non-ionized form.

Solche Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung sind hierin offenbart und beansprucht.Such compositions and methods of making are disclosed and claimed herein.

BRIEF SUMMARY AND OBJECTS OF THE INVENTION

Erfindungsgemäß umfaßt ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneistoff enthaltenden Lutschers für die Verwendung zur transmukosalen Abgabe eines lipophilen Arzneistoffs an einen Patienten auf eine Dosis-Wirkung-Weise:According to the invention, a process for the preparation of a drug-containing lollipop for use in transmucosal Delivery of a lipophilic drug to a patient in a dose-response manner:

(a) die Herstellung einer pharmakologisch wirksamen Dosis des Arzneistoffs in einer im wesentlichen gepulverten, lipophilen Form, die durch die Schleimhautgewebe des Mundes, des Rachens und des Ösophagus absorbiert werden kann,(a) the preparation of a pharmacologically effective dose of the drug in a substantially powdered, lipophilic form capable of being absorbed through the mucous membrane tissues of the mouth, pharynx and oesophagus,

(b) die Herstellung eines löslichen Kohlenhydratmaterials, das eine zusammenpreßbare Konfektionsmatrix bilden kann und sich im Mund des Patienten mit einer kontrollierten Rate auflösen kann,(b) the preparation of a soluble carbohydrate material that can form a compressible confection matrix and can dissolve in the patient's mouth at a controlled rate,

(c) die Herstellung eines Puffers, der in der Lage ist, den pKa-Wert des Arzneistoffs so zu modifizieren, daß ein Großteil des Arzneistoffs nicht-ionisiert bleibt, um eine transmukosale Absorption des Arzneistoffs zu vereinfachen,(c) the preparation of a buffer capable of modifying the pKa value of the drug so that a large proportion of the drug remains non-ionized in order to facilitate transmucosal absorption of the drug,

(d) das Mischen des Arzneistoffs, des löslichen Kohlenhydratmaterials und des Puffers bei einer Temperatur unterhalb des Schmelzpunkts des Arzneistoffs und des Kohlenhydratmaterials, um eine feste, den Arzneistoff enthaltende Matrix zu bilden, die den Arzneistoff für eine Absorption durch die Schleimhautgewebe nach Auflösung der Matrix im Mund des Patienten freigeben kann,(d) mixing the drug, the soluble carbohydrate material and the buffer at a temperature below the melting point of the drug and the carbohydrate material to form a solid matrix containing the drug which is capable of releasing the drug for absorption by the mucosal tissues after dissolution of the matrix in the patient's mouth,

(e) das Zusammenpressen der den Arzneistoff enthaltenden Matrix in einer Form, um eine integrale Masse zu bilden, so daß der Arzneistoff für eine Absorption durch die Schleimhautgewebe freigegeben wird, wenn die integrale Masse sich im Mund des Patienten auflöst, wodurch der Arzneistoff auf eine Dosis-Wirkungs-Weise verabreicht wird, und(e) compressing the drug-containing matrix in a mold to form an integral mass so that the drug is released for absorption by the mucosal tissues when the integral mass dissolves in the patient's mouth, thereby administering the drug in a dose-response manner, and

(f) die Einarbeitung eines Haltemittels als Teil der integralen Masse, um den den Arzneistoff enthaltenden Lutscher zu bilden.(f) incorporating a holding agent as part of the integral mass to form the lollipop containing the drug.

Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Verabreichung von Arzneistoffen durch das Schleimhautgewebe des Mundes, des Rachens und des Ösophagus, wodurch die Probleme von sowohl Injektions- und oraler Verabreichung vermieden werden.The present invention enables the administration of drugs through the mucosal tissues of the mouth, throat and esophagus, thereby avoiding the problems of both injection and oral administration.

Bei Anwendung der vorliegenden Erfindung kann der Arzneistoff in den Blutstrom eines Patienten nahezu so schnell wie durch Injektion eingeführt werden und viel schneller als bei Beschreiten des Weges der oralen Verabreichung, während die negativen Aspekte beider Verfahren vermieden werden.Using the present invention, the drug can be introduced into a patient's bloodstream almost as quickly as by injection and much more quickly than by the oral route of administration, while avoiding the negative aspects of both methods.

Die vorliegende Erfindung erreicht diese Vorteile durch Einarbeitung des Arzneistoffs in eine lösliche süße Matrix. Die lösliche Süßmatrix/Arzneistoff-Mischung, in Form eines zusammengepreßten Pulverlutschers, kann verwendet werden, um Arzneistoffe auf eine Dosis-Effekt-Weise zu verabreichen oder bis der präzise gewünschte Effekt erreicht ist. Der Lutscher kann dann aus dem Mund des Patienten entfernt werden.The present invention achieves these advantages by incorporating the drug into a soluble sweet matrix. The soluble sweet matrix/drug mixture, in the form of a compressed powder lollipop, can be used to administer drugs in a dose-effect manner or until the precise desired effect is achieved. The lollipop can then be removed from the patient's mouth.

Die Verfahren der vorliegenden Erfindung liefern auch eine zusammengepreßte Pulverzusammensetzung, die viele der Einschränkungen überwindet, die zuvor bei der Bildung einer mit Medikament versehenen Lutschpastille verbunden waren. Die vorliegende Erfindung lehrt die Kombination von trockenen, gepulverten Bestandteilen durch geometrische Verdünnung. Das heißt, daß die beiden kleinsten Bestandteile bezogen auf das Gewicht zuerst gründlich gemischt werden, dann der nächstkleinste Bestandteil oder die nächstkleinsten Bestandteile bezogen auf das Gewicht entsprechend dem Gewicht der vorherigen Bestandteile zugesetzt wird/werden und gründlich mit der bestehenden Mischung vermischt wird/werden. Dieses Verfahren wird wiederholt, bis alle der Komponenten, einschließlich der gewünschten therapeutischen Mittel vollständig miteinander kombiniert sind.The methods of the present invention also provide a compressed powder composition that overcomes many of the limitations previously associated with the formation of a medicated lozenge. The present invention teaches the combination of dry, powdered ingredients by geometric dilution. That is, the two smallest ingredients by weight are thoroughly mixed first, then the next smallest ingredient or ingredients by weight are added according to the weight of the previous ingredients and thoroughly mixed with the existing mixture. This process is repeated until all of the components, including the desired therapeutic agents, are completely combined.

Nach dem Mischen wird die Mischung unter hohem Druck zusammengepreßt, um ein integrales süßes Produkt zu bilden. Spezifische Konfektionskomponenten werden kombiniert, um diese Mischung zu einer integralen festen Masse zu formen. Diese Komponenten können beispielsweise zusammenpreßbaren Konfektionszucker und Maltodextrin umfassen.After mixing, the mixture is compressed under high pressure to form an integral sweet product. Specific Confection components are combined to form this mixture into an integral solid mass. These components may include, for example, compressible confection sugar and maltodextrin.

Dieses Vorgehen überwindet viele der bekannten Probleme. Erfindungsgemäß können unlösliche Arzneistoffe zu einer Matrix gegeben werden, ohne die Notwendigkeit, zu versuchen, den Arzneistoff zu lösen. Außerdem werden die hohen Temperaturen, die im allgemeinen notwendig sind, um eine geschmolzene Süßmatrix zu bilden, und die einen Abbau des Arzneistoffs verursachen, vermieden, wenn die vorliegende Erfindung angewendet wird. Sogar bei Arzneistoffen mit Schmelzpunkten unterhalb von ca. 130 ºC bis 140 ºC oder denjenigen Arzneistoffen, die unterhalb ihrer Schmelzpunkte eine Zersetzung erfahren können, können in eine lösliche Matrix eingearbeitet werden.This approach overcomes many of the known problems. According to the invention, insoluble drugs can be added to a matrix without the need to attempt to dissolve the drug. In addition, the high temperatures generally required to form a molten sweet matrix, which cause degradation of the drug, are avoided when the present invention is used. Even drugs with melting points below about 130°C to 140°C, or those drugs that can undergo degradation below their melting points, can be incorporated into a soluble matrix.

Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß Geschmacksprobleme überwunden werden. Eine Flexibilität bei der Zugabe von Geschmacksstoffen wird dadurch ermöglicht, daß die Löslichkeit der Komponenten nicht notwendig ist, um einen speziellen Geschmacksstoff in die Matrix einzuarbeiten. Daher werden Geschmacksstoffe, Arzneistoffe und andere Komponenten (die in flüssiger Form unlöslich sein können) auf einfache Weise gemischt, wenn sie als trockenes Pulver vorliegen.Another advantage of the present invention is that taste problems are overcome. Flexibility in adding flavors is provided by the fact that solubility of the components is not necessary to incorporate a specific flavor into the matrix. Therefore, flavors, drugs and other components (which may be insoluble in liquid form) are easily mixed when they are in dry powder form.

Puffer und andere Arten von pH-Wert- und pKa-Wert-Kontrollmitteln können ebenfalls gleichzeitig zugesetzt werden, um eine maximale Arzneistoffeffizienz zu liefern. Es ist klar, daß Arzneistoffe in der nicht-ionisierten Form leichter durch die Schleimhautmembran transportiert werden. Daher ist die Wirksamkeit des Arzneistoffs maximiert, wenn pH-Wert- (und korrespondierend pKA-Wert)-Bedingungen eingestellt werden können, um den Prozentsatz an nicht-ionisiertem Arzneistoff, der verfügbar ist, zu maximieren.Buffers and other types of pH and pKa control agents can also be added simultaneously to provide maximum drug efficacy. It is clear that drugs in the non-ionized form are more easily transported across the mucosal membrane. Therefore, drug efficacy is maximized when pH (and correspondingly pKa) conditions can be adjusted to maximize the percentage of non-ionized drug available.

Verschiedene Lutscherkonfigurationen sind ebenfalls möglich, wenn die vorliegende Erfindung angewendet wird. Beispielsweise können Schichten aus Arzneistoffs zwischen Schichten aus Süßware ausgebreitet werden. Da die vorliegende Erfindung die Verwendung fester Pulver lehrt, kann jede gewünschte Art von Form für die Kompressionsbildung des Lutschers verwendet werden.Various lollipop configurations are also possible when using the present invention. For example, layers of drug can be spread between layers of candy. Since the present invention teaches the use of solid powders, any desired type of mold can be used for compression forming the lollipop.

Es kann auch wünschenswert sein, in die Süßmatrix einen Stab einzuführen, wenn die Matrix zusammengepreßt wird. Alternativ kann der Stab an die Süßmatrix durch Konfektionskleber angeklebt werden, nachdem der Lutscher gebildet worden ist. Der Stab ermöglicht eine einfache Entfernung des Lutschers aus dem Mund des Patienten, nachdem der gewünschte Effekt erreicht worden ist. Dies ist eine erhebliche Verbesserung gegenüber bestehenden Verfahren zur Verabreichung von Arzneistoffen durch die Schleimhautgewebe des Mundes.It may also be desirable to insert a rod into the sweet matrix as the matrix is compressed. Alternatively, the rod can be adhered to the sweet matrix by packaging adhesive after the lollipop has been formed. The rod allows for easy removal of the lollipop from the patient's mouth after the desired effect has been achieved. This is a significant improvement over existing methods of drug delivery through the mucosal tissues of the mouth.

Die vorliegende Erfindung liefert auch den Vorteil der Kontrolle der Auflösungsrate der Zusammensetzung, nachdem sie einem Patienten verabreicht worden ist. Dies kann auf zwei Weisen bewirkt werden. Einmal kann die Auflösungsrate chemisch modifiziert werden, indem ein hydrophobes Mittel (wie Calciumstearat) zugegeben wird, um die Auflösung zu verlangsamen, oder Lactose zugegene wird, um die Auflösung zu beschleunigen. Die Auflösung kann auch durch das Ausmaß kontrolliert werden, indem die Mischung mechanisch komprimiert wird.The present invention also provides the advantage of controlling the rate of dissolution of the composition after it has been administered to a patient. This can be accomplished in two ways. First, the rate of dissolution can be chemically modified by adding a hydrophobic agent (such as calcium stearate) to slow dissolution or by adding lactose to accelerate dissolution. Dissolution can also be controlled to the extent that the mixture is mechanically compressed.

Ein durch die Mundschleimhautgewebe aus einer solchen zusammengepreßten Pulvermatrix gemäß der vorliegenden Erfindung verabreichter Arzneistoff tritt schnell in den Blutstrom des Patienten über die Venen ein, die diese Gewebe versorgen. Eine geeignete Überwachung der Reaktion des Patienten auf die Arzneistoffe, die einen beobachtbaren oder überwachbaren Effekt haben (wie ein Arzneistoff, der das zentrale Nervensystem, das kardiovaskuläre System oder das renalvaskuläre System beeinflußt), zeigt an, wenn der Arzneistoff eine geeignete Reaktion hervorgerufen hat. Der Lutscher kann dann entfernt werden oder seine Rate des Verbrauchs kann modifiziert werden, um die gewünschte Wirkung aufrechtzuerhalten.A drug administered through the oral mucosal tissues from such a compressed powder matrix according to the present invention rapidly enters the patient's bloodstream via the veins supplying these tissues. Appropriate monitoring of the patient's response to drugs that have an observable or monitorable effect (such as a drug affecting the central nervous system, cardiovascular system or renal vascular system) will indicate when the drug has elicited an appropriate response. The lollipop can then be removed or its rate of consumption can be modified to maintain the desired effect.

Es ist klar, daß das ständig vorhandene Risiko der Überdosierung eines Patienten durch die Anwendung der vorliegenden Erfindung erheblich minimiert ist. Die Rate, mit der der Arzneistoff durch den Körper absorbiert werden soll, kann variiert werden, indem die Rate variiert wird, mit der sich der Lutscher auflöst. Dies kann erreicht werden, indem die Härte variiert wird, mit der der Patient an dem Lutscher saugt. Es kann auch erreicht werden, indem das Ausmaß variiert wird, auf das der Lutscher während der Bildung zusammengepreßt wird oder in dem bestimmte Mittel zugegeben werden, die die Löslichkeit der zusammengepreßten Pulvermatrix verringern.It will be appreciated that the ever-present risk of overdosing a patient is greatly minimized by the use of the present invention. The rate at which the drug is to be absorbed by the body can be varied by varying the rate at which the lollipop dissolves. This can be achieved by varying the hardness with which the patient sucks on the lollipop. It can also be achieved by varying the extent to which the lollipop is compressed during formation or by adding certain agents which reduce the solubility of the compressed powder matrix.

Erfindungsgemäß wird die Arzneistoffdosis eher über einen Zeitraum verabreicht als auf einmal und die Verabreichungsrate kann eingestellt werden, wenn dies notwendig erscheint. Nachdem einmal eine ausreichende Reaktion auf den Arzneistoff erzielt worden ist, kann der Patient einfach damit aufhören, an dem Lutscher zu saugen, oder der Arzt kann den Lutscher einfach aus dem Mund des Patienten entfernen.According to the invention, the drug dose is administered over a period of time rather than all at once and the rate of administration can be adjusted as necessary. Once a sufficient response to the drug has been achieved, the patient can simply stop sucking the lollipop or the physician can simply remove the lollipop from the patient's mouth.

BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Figur 1 ist eine perspektivische Ansicht einer Form zur Bildung der Süßwaren/Arzneistoff-Matrix zusammen mit dem damit verbundenen Stempel.Figure 1 is a perspective view of a mold for forming the candy/drug matrix together with the associated stamp.

Figur 2 ist eine perspektivische Ansicht einer Ausführungsform eines Lutschers aus dem Bereich der vorliegenden Erfindung.Figure 2 is a perspective view of an embodiment of a lollipop within the scope of the present invention.

Figur 3 ist eine Explosionsansicht der in Figur 2 gezeigten Ausführungsform des Lutschers.Figure 3 is an exploded view of the lollipop embodiment shown in Figure 2.

Figur 4 ist eine perspektivische Ansicht einer alternativen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Lutschers.Figure 4 is a perspective view of an alternative embodiment of the lollipop according to the invention.

Figur 5 ist eine Schnittansicht einer alternativen Ausführungsform des erfidungsgemäßen Lutschers, die ein Verfahren zur Befestigung des Stabes an der süßen Matrix veranschaulicht.Figure 5 is a sectional view of an alternative embodiment of the lollipop of the invention illustrating a method of attaching the rod to the sweet matrix.

DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS 1. General description

Die vorliegende Erfindung betrifft Herstellungsverfahren und Zusammensetzungen, die die transmukosale Abgabe (Abgabe durch die Schleimhaut) eines Medikaments erleichtern. Einfach ausgedrückt, betrifft die vorliegende Erfindung einen Lutscher oder eine ähnliche Art von Zusammensetzung, die einen therapeutischen Arzneistoff enthält. Der Arzneistoff wird dem Patienten durch die Schleimhautgewebe des Mundes, des Rachens und des Ösophagus verabreicht, wenn der Patient an dem Arzneistoff enthaltenden Lutscher saugt.The present invention relates to manufacturing methods and compositions that facilitate the transmucosal delivery (delivery through the mucous membrane) of a drug. Simply stated, the present invention relates to a lollipop or similar type of composition containing a therapeutic drug. The drug is delivered to the patient through the mucous membrane tissues of the mouth, throat and esophagus when the patient sucks on the drug-containing lollipop.

Dieses spezielle Verfahren der Abgabe überwindet mehrere der Einschränkungen, die mit der Abgabe von Arzneistoffen auf entweder oralem Wege oder durch Injektion verbunden sind. Einer der primären Vorteile der vorliegenden Erfindung ist die Fähigkeit, Arzneistoffe in einen Patienten auf eine "Dosis-Effekt"-Weise einzuführen. Der Arzneistoff wird dem Patienten verabreicht, bis die präzise gewünschte Wirkung erhalten wird; dies ist ein Unterschied zu bekannten Verfahren, bei denen dem Patienten eine vorgegebene Menge des Arzneistoffs einverleibt wird. Nachdem die gewünschte Wirkung erhalten worden ist, nimmt der Patient oder die behandelnde Person den Lutscher einfach aus dem Mund des Patienten heraus.This particular method of delivery overcomes several of the limitations associated with delivering drugs either orally or by injection. One of the primary advantages of the present invention is the ability to introduce drugs into a patient in a "dose-response" manner. The drug is administered to the patient until the precise desired effect is obtained; this is in contrast to known methods in which a predetermined amount of the drug is administered to the patient. After the desired effect is obtained, the patient or caregiver simply removes the lollipop from the patient's mouth.

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Lutschers, der ein oder mehrere therapeutische Mittel enthält. Die vorliegende Erfindung überwindet viele der Probleme, die im allgemeinen mit der Einführung von Arzneistoffen in eine Konfektionsware verbunden sind. Beispielsweise lehrt die vorliegende Erfindung das Mischen von festen Pulvern bei Raumtemperatur im Gegensatz zu der von flüssigen Komponenten bei erhöhten Temperaturen. Der Abbau von Arzneistoffen, der häufig bei den erhöhten Temperaturen auftritt, die zur Herstellung geschmolzener Süßwarenmassen benötigt werden, wird hierdurch vermieden. Dies vereinfacht die Verwendung von Arzneistoffen mit Schmelzpunkten im Bereich von 130 bis 140 ºC und niedriger oder von solchen Arzneistoffen, die unterhalb ihrer Schmelzpunkte eine Zersetzung erfahren können.The present invention describes a method for producing a lollipop containing one or more therapeutic agents The present invention overcomes many of the problems generally associated with the incorporation of drugs into a confection. For example, the present invention teaches the mixing of solid powders at room temperature as opposed to that of liquid components at elevated temperatures. The degradation of drugs which often occurs at the elevated temperatures required to prepare molten confectionery masses is thereby avoided. This facilitates the use of drugs having melting points in the range of 130 to 140°C and lower, or of those drugs which may undergo degradation below their melting points.

Außerdem können Bestandteile, die chemisch unverträglich sein können, wenn sie in einer erhitzen Lösung oder Suspension vorliegen, miteinander gemischt werden, weil feste Pulver miteinander kombiniert werden. Bei der Bildung von mit Arzneistoff versehenen Konfektionen auf bekannte Weise sind erhebliche Probleme damit verbunden, daß die Medikamente, die Geschmacksstoffe und andere Komponenten unlöslich sein können, wenn sie in die gleiche flüssige Umgebung gegeben werden. Außerdem sind Probleme der chemischen Unverträglichkeit zwischen Bestandteilen erfindungsgemäß behoben worden.In addition, ingredients that may be chemically incompatible when in a heated solution or suspension can be mixed together because solid powders are combined. In forming medicated packages in known ways, significant problems are associated with the fact that the drugs, flavorings, and other components may be insoluble when placed in the same liquid environment. In addition, problems of chemical incompatibility between ingredients have been overcome by the invention.

Nachdem die gewünschten Bestandteile einmal gründlich gemischt worden sind, werden sie zu einer festen Masse unter hohem Druck zusammengepreßt. Typischerweise sind Druckkräfte im Bereich von ungefähr 2 000 Newton bis ungefähr 5 000 Newton bevorzugt. Als Folge davon wird die zusammengepreßte gepulverte Matrix durch physikalische Mittel zusammengehalten anstelle durch chemische Mittel. Das Ausmaß der Druckkräfte kann modifiziert werden, um die Rate zu variieren, mit der sich der Lutscher in dem Mund eines Patienten auflöst. Je größer die Druckkräfte sind, die die Mischung bilden, desto langsamer ist die Auflösung der zusammengepreßten Pulvermatrix im Mund.Once the desired ingredients have been thoroughly mixed, they are compressed into a solid mass under high pressure. Typically, compression forces in the range of about 2,000 Newtons to about 5,000 Newtons are preferred. As a result, the compressed powder matrix is held together by physical means rather than chemical means. The magnitude of the compression forces can be modified to vary the rate at which the lollipop dissolves in a patient's mouth. The greater the compression forces forming the mixture, the slower the dissolution of the compressed powder matrix in the mouth.

Die Auflösung des Lutschers kann auch chemisch kontrolliert werden. Beispielsweise kann die Rate der Auflösung verringert werden, indem hydrophobe Mittel wie Calciumstearat zugegeben werden. Alternativ kann die Auflösung beschleunigt werden, indem hydrophile Mittel wie Lactose zugegeben werden.The dissolution of the lollipop can also be chemically controlled. For example, the rate of dissolution can be reduced by adding hydrophobic agents such as calcium stearate. Alternatively, dissolution can be accelerated by adding hydrophilic agents such as lactose.

Erfindungsgemäß wird die zusammengepreßte Pulvermatrix an einem Halter befestigt wie einem Stab, um einen Lutscher zu bilden. Die Anbringung der zusammengepreßten Pulvermatrix an einem Halter vereinfacht die Verabreichung von präzisen Dosierungen. Nachdem ein spezieller Effekt induziert worden ist, kann der Lutscher unter Verwendung des oben beschriebenen Halters herausgezogen werden. Außerdem erfordert eine zusammengepreßte feste Masse, die einen Arzneistoff mit komplexen, unakzeptablen Geschmackseigenschaften aufweist, viele zugesetzte Bestandteile, um einen signifikanten Körper zu liefern und die unakzeptablen Geschmackscharakteristiken zu überdecken; ein mechanisches Trägersystem wie ein Halter ist daher notwendig.According to the invention, the compressed powder matrix is attached to a holder such as a stick to form a lollipop. Attaching the compressed powder matrix to a holder facilitates the administration of precise dosages. After a specific effect has been induced, the lollipop can be withdrawn using the holder described above. In addition, a compressed solid mass containing a drug with complex, unacceptable taste characteristics requires many added ingredients to provide significant body and mask the unacceptable taste characteristics; a mechanical carrying system such as a holder is therefore necessary.

Die Befestigung der Konfektion an einem Halter kann durch Pressen des Stabes in die gepulverte Matrix erfolgen, wenn der Lutscher geformt wird. Alternativ kann der Stab an die Süßwarenmatrix durch Konfektionierkleber angeklebt werden oder einen anderen geeigneten Klebstoff, nachdem die Matrix gebildet worden ist. Bei der alternativen Form kann ein Lutscher, wie im folgenden beschrieben ist, unmittelbar vor der Verwendung zusammengesetzt werden, indem Scheiben aus dem Arzneistoff und der Süßware auf einen geeigneten konfigurierten Halter aufgeschoben werden.Attachment of the confection to a holder may be accomplished by pressing the rod into the powdered matrix as the lollipop is formed. Alternatively, the rod may be adhered to the candy matrix by confectionery adhesive or other suitable adhesive after the matrix has been formed. In the alternative form, a lollipop may be assembled immediately before use as described below by sliding discs of drug and candy onto a suitably configured holder.

Es ist klar, daß das Zusammenpressen oder die Befestigung der Arzneistoffe enthaltenden Konfektion an einem Halter die transmukosale Absorption einer Vielfalt von therapeutischen Mitteln vereinfachen kann. Die Befestigung an einem Halter erleichtert auch den nachweisbaren Transfer der Medikation auf den Patienten. Der Halter liefert einen geeigneten Referenzpunkt betreffend der Menge von verabreichtem Arzneistoff zu jedem speziellen Zeitpunkt; es ist einfach, zu bestimmen, wie viel des Lutschers sich im Mund des Patienten aufgelöst hat.It is clear that compressing or attaching the drug-containing package to a holder can facilitate the transmucosal absorption of a variety of therapeutic agents. Attachment to a holder also facilitates the demonstrable transfer of the medication to the patient. The holder provides a convenient reference point regarding the amount of drug administered at any particular time; it is easy to determine how much of the lollipop has dissolved in the patient's mouth.

Eine Lokalisierung von Effekten durch Mittel wie Lokalanästhetika, Antiplaquemitteln, lokalen Antijuckmitteln, lokalen Antisekretorischen Mitteln und lokalen Antipilzmitteln kann ebenfalls erfindungsgemäß bewirkt werden. Außerdem können sofort systemische Wirkungen von auf das zentrale Nervensystem einwirkenden Arzneistoffen (wie Sedation, Anxiolyse, Analgesie, Amnesie und Anästhesie), kardiovaskulär wirkenden Mitteln (wie antihypertensiven und antianginalen Arzneistoffen), renalvaskulär wirkenden Mitteln und zahlreichen anderen therapeutischen Mitteln bei Anwendung der vorliegenden Erfindung erreicht werden.Localization of effects by agents such as local anesthetics, antiplaque agents, local antipruritic agents, local antisecretory agents and local antifungal agents can also be achieved in accordance with the invention. In addition, immediate systemic effects of central nervous system drugs (such as sedation, anxiolysis, analgesia, amnesia and anesthesia), cardiovascular agents (such as antihypertensive and antianginal drugs), renal vascular agents and numerous other therapeutic agents can be achieved using the present invention.

Das Anordnen einer Arzneistoffdosierung auf einem Halter erleichtert auch die zeitweilige Entfernung der Medikation zur Inspektion oder die Verringerung der Wirkung, falls erforderlich. Anders als bei einer oralen oder sogar sublingualen Verabreichung von Arzneistoffen kann die vorliegende Zusammensetzung leicht entfernt werden, um den induzierten Effekt zu jeder speziellen Zeit zu steuern. Wenn eine Pille oder eine Lutschpastille verwendet wird, ist eine Entfernung aus dem Mund des Patienten in einem Zwischenstadium zur Steuerung des Effekts im allgemeinen unpraktisch, wenn nicht undurchführbar.Placing a drug dosage on a holder also facilitates temporary removal of the medication for inspection or reduction of effect if necessary. Unlike oral or even sublingual administration of drugs, the present composition can be easily removed to control the induced effect at any specific time. When a pill or lozenge is used, removal from the patient's mouth at an intermediate stage to control the effect is generally impractical if not impracticable.

Zusammengepreßte Pulvermatrices, die an einem Halter befestigt sind, können auch ein Verschlucken des Konfekts vermeiden. Ein größeres Problem bei bestehenden Lutschpastillen und dergleichen ist ihre Tendenz zu zerkrümmeln. Nachdem die Lutschpastille einmal zerkrümmelt ist, ist eine kontrollierte transmukosale Abgabe unmöglich. Außerdem besteht die Möglichkeit, daß der Patient auf den Stücken der Lutschpastille kaut.Compressed powder matrices attached to a holder can also prevent swallowing of the confection. A major problem with existing lozenges and the like is their tendency to crumble. Once the lozenge is crumbled, controlled transmucosal delivery is impossible. There is also the possibility that the patient may chew on the pieces of the lozenge.

Die vorliegende Erfindung liefert die Möglichkeit eine gut schmeckende Medikation zur Verfügung zu stellen. Bei vielen Arzneistoffen ist es bisher unmöglich gewesen, eine gut schmekkende Medizin zu liefern, was auf der extremen Bitterkeit oder einem anderen unangenehmen Geschmack vieler Arzneistoffe beruht. Bei Anwendung der vorliegenden Erfindung können angenehme Geschmackseigenschaften erreicht werden, indem verschiedene Geschmacksstoffe, Süßstoffe und dergleichen zugesetzt werden, um eine ideale Mischung von Produkten zu bilden. Da die Komponenten als Feststoffe miteinander kombiniert werden, sind Probleme, die mit der Kombinierung von Geschmacksstoffen verbunden sind, die in einer geschmolzenen Süßmasse unlöslich sind, vermieden.The present invention provides the possibility of providing a good tasting medication. In many Drugs have heretofore been unable to provide a pleasant tasting medicine due to the extreme bitterness or other unpleasant taste of many drugs. Using the present invention, pleasant taste characteristics can be achieved by adding various flavorings, sweeteners and the like to form an ideal blend of products. Since the components are combined as solids, problems associated with combining flavorings that are insoluble in a molten sweet mass are avoided.

Es ist auch wichtig anzumerken, daß es gefunden worden ist, daß es erfindungsgemäß möglich ist, die freie Säureform bestimmter Arzneistoffe zu verwenden und diese Arzneistoffe abzupuffern, so daß Extreme im pH-Wert und ein resultierender schlechter Geschmack vermieden werden.It is also important to note that it has been found that it is possible according to the invention to use the free acid form of certain drugs and to buffer these drugs so that extremes in pH and resulting bad taste are avoided.

2. Manufacturing process

Um eine gewünschte Arzneistoff/Konfektion-Mischung zur Bildung eines Lutschers herzustellen, ist es im allgemeinen erforderlich, verschiedene allgemeine Arten von Komponenten zu kombinieren. Diese Komponenten umfassen die Arten von Komponenten, die zur Herstellung von Konfektionen verwendet werden, den gewünschten Arzneistoff und andere chemisch aktive Bestandteile wie Puffer und dergleichen. Die verwendeten Arten von Komponenten fallen im allgemeinen in die folgenden Kategorien:In order to prepare a desired drug/confection mixture to form a lollipop, it is generally necessary to combine several general types of components. These components include the types of components used to prepare confections, the desired drug, and other chemically active ingredients such as buffers and the like. The types of components used generally fall into the following categories:

(1) Geschmacksstoffe,(1) Flavorings,

(2) Süßstoffe,(2) Sweeteners,

(3) Geschmacksverbesserer,(3) flavour enhancers,

(4) Freisetzungsmittel,(4) Release agents,

(5) Puffer und(5) Buffer and

(6) ein oder mehrere therapeutische Mittel.(6) one or more therapeutic agents.

Wie oben erwähnt ist es bevorzugt, daß diese Komponenten jeweils in Pulverform bereitgestellt werden, um das Mischen und die Kompression zu vereinfachen. Dies ermöglicht eine bequeme Kombinierung der Bestandteile, auch wenn sie unlöslich oder anderweitig chemisch unverträglich sein sollten. Alle Trägerstoffe (Inzipienten) oder inaktiven Bestandteilen sollten auf der GRAS-Liste aufgeführt sein (GRAS = "im allgemeinen als sicher angesehene Stoffe").As mentioned above, it is preferred that these components each be provided in powder form to facilitate mixing and compression. This allows for convenient combination of the ingredients even if they are insoluble or otherwise chemically incompatible. Any carriers (incipients) or inactive ingredients should be listed on the GRAS list (GRAS = "substances generally regarded as safe").

Ein weiter Bereich von Geschmacksstoffen ist für die Erzeugung von gutem Geschmack und wünschenswerten Medikationen innerhalb des Bereichs der Erfindung verfügbar. Diese werden benötigt, um den unangenehmen Geschmack des Arzneistoffs maskieren. Geschmacksstoffe können, falls gewünscht, kombiniert werden, um eine spezielle Geschmacksmischung zu erzeugen, die mit einer speziellen Medikation kompatibel ist. Einige der Konfektionsgeschmacksstoffe, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet worden sind, umfassen künstliche Vanille, Vanillecreme, Minze, Kirsche, Speerminze (Spearmint), Trauben, Kokosnuß, Schokolade, Menthol, Lakritze, Zitrone und Butterscotch.A wide range of flavors are available for producing good tasting and desirable medications within the scope of the invention. These are needed to mask the unpleasant taste of the drug. Flavors can be combined, if desired, to produce a special flavor blend compatible with a particular medication. Some of the confection flavors that have been used in connection with the present invention include artificial vanilla, custard, mint, cherry, spearmint, grape, coconut, chocolate, menthol, licorice, lemon and butterscotch.

Jeder dieser Geschmacksstoffe ist in konzentrierter Pulverform erhältlich. Andere Geschmacksstoffe, die in der Konfektionstechnik bekannt sind, können ebenfalls akzeptabel sein, was auf der Einfachheit der Kombinierung der Bestandteile der vorliegenden Erfindung beruht. Eine Reihe von Geschmacksstoffen kann in jedem gewünschten Verhältnis kombiniert werden, um die speziell gewünschten Geschmackseigenschaften zu erzeugen, die für eine spezielle Anwendung benötigt werden. Beispielsweise können Geschmackskombinationen variiert werden, um mit den Geschmackseigenschaften eines speziellen Arzneistoffs verträglich zu sein.Each of these flavors is available in concentrated powder form. Other flavors known in the packaging art may also be acceptable due to the ease of combining the ingredients of the present invention. A number of flavors may be combined in any desired ratio to produce the specific desired flavor characteristics required for a particular application. For example, flavor combinations may be varied to be compatible with the flavor characteristics of a particular drug.

Um eine wünschenswerte Farbe für das Endprodukt herzustellen, können künstliche Färbemittel ebenfalls zu der Zusammensetzung gegeben werden. Die oben beschriebenen Geschmacksstoffe sind im allgemeinen weiße Pulver wie die übrigen Hauptkomponenten. Daher ist die Zugabe von Färbemittel notwendig, wenn ein gefärbtes Endprodukt gewünscht ist. Eine Färbung kann auch als Kodierung wichtig sein, um die Art und Konzentration des in dem speziellen Lutscher enthaltenen Arzneistoffs anzugeben. Jede Art von Farbe, die als "im allgemeinen sicher angesehen" ("GRAS") bekannt ist und daher allgemein im Konfektionhandel verwendet wird, kann verwendet werden, um das Produkt mit der gewünschten Färbung zu versehen.To produce a desirable color for the final product, artificial coloring agents may also be added to the composition. The flavorings described above are in the generally white powder like the other main components. Therefore, the addition of coloring is necessary if a colored final product is desired. Coloring can also be important as a coding to indicate the type and concentration of drug contained in the particular lollipop. Any type of color known to be "generally regarded as safe"("GRAS") and therefore commonly used in the ready-to-use trade can be used to give the product the desired coloring.

Um eine gut schmeckende Medikation zu liefern ist es notwendig, der Zusammensetzung Süßstoffe zuzusetzen. Süßstoffe, die zur Zeit bevorzugt sind, umfassen Asparatam (NutraSweet ) und zusammenpreßbaren Konfektionszucker. Andere Süßstoffe wie Fructose können ebenfalls für die Verwendung innerhalb des Bereichs der Erfindung akzeptabel sein. Wiederum ist es wünschenswert, daß ein Süßstoff oder eine Kombination von Süßstoffen verwendet wird, die mit dem Arzneistoff und den anderen Komponenten verträglich ist, so daß eine gut schmeckende Konfektion erzeugt wird.In order to provide a good tasting medication, it is necessary to add sweeteners to the composition. Sweeteners that are currently preferred include asparatame (NutraSweet®) and compressible confection sugar. Other sweeteners such as fructose may also be acceptable for use within the scope of the invention. Again, it is desirable that a sweetener or combination of sweeteners be used that is compatible with the drug and the other components so that a good tasting confection is produced.

Maltodextrin kann ebenfalls zugesetzt werden, um eine besser schmeckende Zusammensetzung zu liefern. Maltodextrin wird im allgemeinen verwendet, um unangenehme Geschmacke (wie der bittere Geschmack der meisten Arzneistoffe) innerhalb der Zusammensetzung zu zerstreuen. Außerdem ist Maltodextrin ein hochkompressibles Pulver, das die Bildung des fertigen Lutscherprodukts vereinfacht.Maltodextrin can also be added to provide a better tasting composition. Maltodextrin is generally used to dissipate unpleasant tastes (such as the bitter taste of most drugs) within the composition. Additionally, maltodextrin is a highly compressible powder, which simplifies the formation of the finished lollipop product.

Bei einigen Anwendungen kann es wünschenswert sein, einen Geschmacksverbesserer zu der Zusammensetzung zuzusetzen, um ein gut schmeckendes Produkt zu erzielen. Geschmacksverbesserer liefern ein angenehmeres Gefühl im Mund des Patienten während des Konsums des Lutschers. Geschmacksverbesserer, die im Bereich der vorliegenden Erfindung liegen, umfassen Materialien wie Ribotid (ein Nukleotid) und Mononatriumglutamat ("msg").In some applications, it may be desirable to add a flavor enhancer to the composition to achieve a good tasting product. Flavor enhancers provide a more pleasant feeling in the patient's mouth during consumption of the lollipop. Flavor enhancers within the scope of the present invention include materials such as ribotide (a nucleotide) and monosodium glutamate ("msg").

Bei bestimmten Medikationen kann es auch wünschenswert sein, ein Schmiermittel zuzusetzen, um den Lutscher aus der Form freizugeben. Solche Mittel können auch eine bestimmte Menge an Wasserfestigkeit liefern. Wie oben erwähnt, kann die Rate der Auflösung des Lutschers im Mund des Patienten chemisch und physikalisch durch das Ausmaß der Kompression der Zusammensetzung kontrolliert werden. Diese Schmier- und Trennmittel können Substanzen umfassen wie Compritol 888, Calciumstearat, und Natriumstearat. Diese Mittel können die Auflösung verbessern oder sie können die Auflösung je nach Notwendigkeit inhibieren.With certain medications, it may also be desirable to add a lubricant to release the lollipop from the mold. Such agents may also provide a certain amount of water resistance. As mentioned above, the rate of dissolution of the lollipop in the patient's mouth can be controlled chemically and physically by the amount of compression of the composition. These lubricants and release agents may include substances such as Compritol 888, calcium stearate, and sodium stearate. These agents may enhance dissolution or they may inhibit dissolution as needed.

Wie im folgenden ausführlicher beschrieben ist, kann es auch wünschenswert sein, die Zusammensetzung abzupuffern. Puffer liefern die Fähigkeit, die Medikation in den Mund in einer vorteilhaften pH-Wert-Umgebung für die Passage durch das Schleimhautgewebe des Mundes, des Rachens und des Ösophagus zu geben.As described in more detail below, it may also be desirable to buffer the composition. Buffers provide the ability to deliver the medication into the mouth in a favorable pH environment for passage through the mucosal tissues of the mouth, pharynx and esophagus.

In die Zusammensetzung eingearbeitete Puffer können verwendet werden, um einen pH-Wert-Wechsel in der Speichelumgebung des Mundes zu bewirken, um die Existenz einer nicht-ionisierten Form des Wirkstoffs oder Arzneimittels zu favorisieren, die sich leichter durch die Schleimhautgewebe bewegt.Buffers incorporated into the composition can be used to cause a pH change in the salivary environment of the mouth to favor the existence of a non-ionized form of the active ingredient or drug that moves more easily through the mucosal tissues.

Außerdem kann eine geeignete pH-Wert-Einstellung bei der Herstellung eines schmackhafteren Produkts bei Arzneistoff helfen, die entweder erheblich sauer sind (und daher sauer schmecken) oder erheblich basisch sind (und daher bitter schmecken). Als Folge ist ein Puffersystem wie Zitronensäure/Natriumcitrat für eine Zugabe zu eine löslichen, zusammengepreßten Pulvermatrix als wünschenswert gefunden worden.In addition, appropriate pH adjustment can help to produce a more palatable product for drugs that are either significantly acidic (and therefore taste sour) or significantly basic (and therefore taste bitter). As a consequence, a buffer system such as citric acid/sodium citrate has been found desirable for addition to a soluble, compressed powder matrix.

Es ist klar, daß verschiedene andere Mittel wie Lactose ebenfalls wünschenswert sein können, um die Fülle und den Körper zu liefern. Andere Füll- und Körperstoffe der in der Technik bekannten Art können ebenfalls verwendet werden.It will be understood that various other agents such as lactose may also be desirable to provide the fullness and body. Other bulking and bodying agents of the type known in the art may also be used.

Der oben beschriebenen Konfektionsmatrix wird das geeignete therapeutische Mittel oder der geeignete Arzneistoff zugesetzt. Wie im folgenden ausführlicher beschrieben, werden verschiedene Arten von Arzneistoffen leicht in diese Art von Matrix eingearbeitet. Diese umfassen Mittel, die das zentrale Nervensystem, das kardiovaskuläre System oder das renalvaskuläre System beeinflussen.The appropriate therapeutic agent or drug is added to the formulation matrix described above. As described in more detail below, various types of drugs are easily incorporated into this type of matrix. These include agents that affect the central nervous system, the cardiovascular system, or the renal vascular system.

Ein typischer Lutscher aus dem Bereich der vorliegenden Erfindung kann die folgenden Bestandteile umfassen, um 20 Dosierungsformen von jeweils 2000 mg (2 g) herzustellen: Bestandteil Gramm Zitronensäure Ribotid Compritol Aspartam Vanille-Mikrokappen Vanillecreme-Mikrokappen Wilde Kirsche-Mikrokappen Pfefferminz-Mikrokappen Generischer Wirkstoff Maltodextrin Zusammenpreßbarer Zucker WirkstoffA typical lollipop within the scope of the present invention may comprise the following ingredients to produce 20 dosage forms of 2000 mg (2 g) each: Ingredient Grams Citric Acid Ribotide Compritol Aspartame Vanilla Microcaps Vanilla Cream Microcaps Wild Cherry Microcaps Peppermint Microcaps Generic Active Ingredient Maltodextrin Compressible Sugar Active Ingredient

Geeignete Veränderungen bei den Geschmacksbestandteilen können in dieser Formel vorgenommen werden, um die Geschmackswahrnehmung zu maskieren oder zu optimieren, um eine letztendliche Akzeptanz der gebildeten Dosierung durch die gewünschte Patientengruppe zu erreichen, seien es Erwachsene, Jugendliche, Kinder oder Neugeborene.Appropriate changes in the flavor components can be made in this formula to mask or optimize the taste perception in order to achieve ultimate acceptance of the formulated dosage by the desired patient group, be it adults, adolescents, children or neonates.

Jede der Komponenten wird mit den anderen Komponenten in trokkener Form gemischt, um die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen herzustellen. Es ist zur Zeit bevorzugt, das Verfahren der geometrischen Verdünnung beim Mischen der verschiedenen Komponenten zu verwenden. Bei Verwendung dieses Verfahrens werden die beiden kleinsten Bestandteile bezogen auf das Gewicht (als Anteil des fertigen Produkts) zuerst gründlich miteinander vermischt.Each of the components is mixed with the other components in dry form to prepare the compositions of the invention. It is presently preferred to use the method of geometric dilution in mixing the various components. When using this method, the two smallest components by weight (as a proportion of the finished product) are first thoroughly mixed together.

Wenn das Mischen zwischen diesen beiden Komponenten vervollständigt worden ist, wird/werden der nächstkleinste Bestandteil oder die nächstkleinsten Bestandteile bezogen auf das Gewicht entsprechend dem Gewicht der vorherigen Bestandteile zugesetzt und gründlich mit der bestehenden Mischung vermischt. Dieses Verfahren wird wiederholt, bis der Mischung alle Komponenten zugesetzt und gründlich mit allen anderen Komponenten vermischt worden sind.When mixing between these two components has been completed, the next smallest ingredient or ingredients by weight equal to the weight of the previous ingredients are added and thoroughly mixed with the existing mixture. This process is repeated until all components have been added to the mixture and thoroughly mixed with all other components.

Eine geometrische Verdünnung liefert eine vollständige und gründliche Vermischung aller Komponenten. Bei Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens besteht keine Chance für eine unvollständige Mischung und ungleichmäßige Verteilung der Komponenten innerhalb der Mischung. Es ist klar, daß dies ein Vorteil gegenüber der Technik dahingehend ist, daß bekannte Verfahren zu einer unvollständigen Vermischung aufgrund von Unlöslichkeit der Produkte führen können.Geometric dilution provides complete and thorough mixing of all components. Using the method described above, there is no chance of incomplete mixing and uneven distribution of the components within the mixture. It is clear that this is an advantage over the art in that known methods can lead to incomplete mixing due to insolubility of the products.

Nachdem ein vollständiges Vermischen erreicht worden ist, wird die Mischung unter relativ hohen Kräften zusammengepreßt, um eine kohärente Dosierungsform zu erhalten. Druckkräfte im Bereich von ungefähr 2 000 Newton bis ungefähr 5 000 Newton sind zur Zeit bevorzugt, obwohl jede andere Kraft verwendet werden kann, die ausreicht, um die Bestandteile zu einer kohärenten, integrierten Masse zusammenzupressen.After complete mixing has been achieved, the mixture is compressed under relatively high forces to obtain a coherent dosage form. Compressive forces in the range of about 2,000 Newtons to about 5,000 Newtons are presently preferred, although any other force sufficient to compress the ingredients into a coherent, integrated mass may be used.

Wenn die vorliegende Erfindung angewendet wird, besteht kein Bedarf daran, die Mischung zu einer geschmolzenen Masse zu erhitzen, wie es in der Vergangenheit bei der Bildung von Arzneistoffen enthaltenden Konfektionen üblich gewesen ist. Als Folge davon wird ein Hitzeabbau der Arzneistoffkomponente vermieden, während gutes Vermischen und ein gleichförmiges Produkt geliefert werden.When the present invention is applied, there is no need to heat the mixture to a molten mass, as has been common practice in the past in the formation of drug-containing confections. As a result, heat degradation of the drug component is avoided while providing good mixing and a uniform product.

Die Konfektionsmasse kann an einem Halter wie einem Stab oder einer ähnlichen Art von Halter befestigt werden. Der Halter kann an der Konfektion mit einem Konfektkleber angeklebt werden. Alternativ kann der Halter in den Lutscher gepreßt werden, indem wie oben beschrieben Druckkräfte angewendet werden.The confection can be attached to a holder such as a stick or a similar type of holder. The holder can be glued to the confection using a confectionery glue. Alternatively, the holder can be pressed into the lollipop by applying compressive forces as described above.

Die Figuren veranschaulichen verschiedene Verfahren der Bildung der Konfektmasse sowie Verfahren zur Befestigung des Halters. Figur 1 zeigt einen Formblock 10. Das Innere des Formblocks 10 umfaßt einen Hohlraum 12, der in jede gewünschte Gestalt geformt werden kann, so daß die oben beschriebenen Bestandteile ausreichend zusammengepreßt werden können, um eine geeignet geformte Dosierungsform zu bilden. Der Formblock 10 kann zwei separate Hälften 14 und 16 umfassen. Jede Hälfte des Formblocks 10 kann entfernt werden, um die Konfektion, nachdem sie ausreichend zusammengepreßt worden ist, zu entfernen.The figures illustrate various methods of forming the confection mass as well as methods of securing the holder. Figure 1 shows a mold block 10. The interior of the mold block 10 includes a cavity 12 which can be molded into any desired shape so that the components described above can be sufficiently compressed together to form a suitably shaped dosage form. The mold block 10 may comprise two separate halves 14 and 16. Each half of the mold block 10 may be removable to remove the confection after it has been sufficiently compressed together.

In Figur 1 ist außerdem ein Stempel 18 abgebildet. Der Stempel 18 ist so konfiguriert, daß er in den Hohlraum 12 paßt und die Konfektion in die Basis des Hohlraums 12 preßt. Der Stempel 18 kann durch sein Inneres verlaufend ein Loch aufweisen, um einen Stab 20 aufzunehmen. Der Stab 20 kann daher in die Masse der Konfektion vor der Zusammenpressung eingeführt werden. Der Stempel 18 preßt dann die Konfektion dicht um den Stab 20 herum an. Im Anschluß an das Zusammenpressen der Konfektion ist der Stab fest eingebunden.Also shown in Figure 1 is a punch 18. The punch 18 is configured to fit into the cavity 12 and press the garment into the base of the cavity 12. The punch 18 may have a hole through its interior to receive a rod 20. The rod 20 may therefore be inserted into the mass of the garment prior to compression. The punch 18 then presses the garment tightly around the rod 20. Following compression of the garment, the rod is firmly bound in place.

Figur 2 beschreibt eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Konfektion. Die in Figur 2 veranschaulichte Konfektion weist alternierende Schichten aus Konfektionsmasse 22 und Arzneistoffmasse 24 auf. Jedes alternierende Segment ist scheibenförmig, wobei die Breite der Scheibe entsprechend den speziellen Anforderungen variiert ist. Die Scheiben 22 und 24 gleiten leicht über den Stab 26 und sitzen auf dem Knopf 28. Das Verfahren der Zusammensetzung der Konfektion kann daher daran angepaßt sein, verschiedene Dosierungsformen herzustellen, um variierenden Umständen angepaßt zu sein. Tatsächlich kann der Patient selbst in der Lage sein, eine geeignete Konfektion zusammenzusetzen und den Gehalt des Medikaments entsprechend seinen spezifischen Besdürfnisse zu jedem speziellen Zeitpunkt zu variieren.Figure 2 describes a further embodiment of the packaging according to the invention. The packaging illustrated in Figure 2 has alternating layers of packaging mass 22 and drug mass 24. Each alternating segment is disc-shaped, the width of the disc being varied according to specific requirements. The discs 22 and 24 slide easily over the rod 26 and seat on the button 28. The process of compounding the confection can therefore be adapted to produce different dosage forms to suit varying circumstances. In fact, the patient himself may be able to compound a suitable confection and vary the content of the medicament according to his specific needs at any particular time.

Figur 3 veranschaulicht das Verfahren des Zusammensetzens der in Figur 2 veranschaulichten erfindungsgemäßen Ausführungsform. In Figur 3 werden die Arzneistoffscheiben 24 und die Konfektionsscheiben 22 entlang dem Stab 26 mit Abstand voneinander angeordnet. Wie aus Figur 3 ersichtlich ist, gleiten die Scheiben 22 und 24 auf den Stab 26 und setzen auf dem Knopf 28 auf. Die Zahl von Scheiben und die Zusammensetzung dieser Scheiben kann leicht variiert werden, um die speziellen Bedürfnisse des Patienten zu erfüllen.Figure 3 illustrates the method of assembling the embodiment of the invention illustrated in Figure 2. In Figure 3, the drug disks 24 and the packaging disks 22 are spaced apart along the rod 26. As can be seen in Figure 3, the disks 22 and 24 slide onto the rod 26 and seat on the button 28. The number of disks and the composition of these disks can be easily varied to meet the specific needs of the patient.

Der Stab 26 kann verschiedene Gestalten annehmen. Beispielsweise kann es wünschenswert sein, daß der Stab 26 oval oder dreieckig im Querschnitt ist. Dies hindert die Scheiben 24 und 26 daran, sich auf dem Stab zu drehen. Außerdem kann eine zusätzliche Hülse (nicht gezeigt) über dem freiliegenden Teil des Stabes mit einem Stopper angeordnet sein, der mit dem Stab 16 im Eingriff ist, so daß die Scheiben 24 und 26 an Ort und Stelle festgesetzt sind.The rod 26 may take on various shapes. For example, it may be desirable for the rod 26 to be oval or triangular in cross-section. This prevents the discs 24 and 26 from rotating on the rod. In addition, an additional sleeve (not shown) may be arranged over the exposed portion of the rod with a stopper engaging the rod 16 so that the discs 24 and 26 are fixed in place.

Figur 4 veranschaulicht eine weitere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung. In Figur 4 werden der Arzneistoff und die Konfektion in Längsrichtung entlang der zylindrischen Masse der Konfektion geteilt. Tortenstückförmige Segmente des Arzneistoffs 32 und der Konfektion 34 werden um den Stab 30 herum zusammengepreßt. Wie in Figur 4 gezeigt ist, können die Arzneistoffsegmente 32 und die Konfektionssegmente 34 um den Rand der Konfektionsmasse herum alternieren. Alternativ kann der Abstand der Segmente variiert werden, um ein anderes geeignetes Maß an Arzneistoffdosierung zu liefern.Figure 4 illustrates another embodiment of a composition according to the invention. In Figure 4, the drug and the confection are divided lengthwise along the cylindrical mass of the confection. Pie-shaped segments of the drug 32 and the confection 34 are wrapped around the rod 30 As shown in Figure 4, the drug segments 32 and the confection segments 34 may alternate around the periphery of the confection. Alternatively, the spacing of the segments may be varied to provide a different suitable level of drug dosage.

Figur 5 veranschaulicht ein alternatives Verfahren zur Befestigung der Konfektionsmasse 36 an dem Stab 38. Der in Figur 5 veranschaulichte Stab 38 ist mit einer Vielzahl von Vorsprüngen 40 ausgestattet. Die Vorsprünge 40 erstrecken sich in Richtung auf den freiliegenden Teil des Handgriffs, so daß sie die Konfektion daran hindern, von dem Handgriff abzurutschen. Wenn die Konfektionsmasse 36 daher um den Stab 38 herum zusammengepreßt wird, wird die Masse sicher mit dem Stab verbunden.Figure 5 illustrates an alternative method of attaching the confection mass 36 to the rod 38. The rod 38 illustrated in Figure 5 is provided with a plurality of protrusions 40. The protrusions 40 extend towards the exposed part of the handle so that they prevent the confection from slipping off the handle. Therefore, when the confection mass 36 is compressed around the rod 38, the mass is securely connected to the rod.

Es ist daher ersichtlich, daß die vorliegende Erfindung ein großes Maß an Flexibilität hinsichtlich der Konstruktion einer geeigneten Arzneistoff enthaltenden Konfektion liefert. Die Menge an Arzneistoff, die in einem Konfekt enthalten ist, kann innerhalb großer Bereiche variiert werden. Außerdem sind verschiedene Verfahren zur Befestigung der Konfektion an dem Stab verfügbar, um einen weiten Bereich von Flexibilität zu liefern.It will therefore be seen that the present invention provides a great deal of flexibility in the construction of a suitable drug-containing confection. The amount of drug contained in a confection can be varied within wide ranges. In addition, various methods of attaching the confection to the rod are available to provide a wide range of flexibility.

3. Checking the pH and pKa values

Es ist bekannt, daß die meisten Arzneistoffe schwache Säuren oder schwache Basen sind und in Lösung sowohl die nicht-ionisierten als auch ionisierten Formen vorliegen. Es ist gefunden worden, daß der nicht-ionisierte Teil des Arzneistoffs üblicherweise lipidlöslich ist und leicht durch Zellmembranen diffundieren kann. Der ionisierte Teil ist im Gegensatz hierzu lipidunlöslich und ist häufig nicht in der Lage, die Lipidmembran der Zelle zu durchdringen. Ferner ist der ionisierte Arzneistoff häufig nicht in der Lage, die Zellmembranporen zu durchqueren, was auf seine positive oder negative Ladung zurückzuführen ist. Als ein Ergebnis sind die Arzneistoffe in der ionisierten Form im allgemeinen ineffizient bei der Herstellung eines Arzneistoffs, der auf das zentrale Nervensystem, das kardiovaskuläre System und das renalvaskuläre System einwirkt.It is known that most drugs are weak acids or weak bases and exist in solution in both the non-ionized and ionized forms. It has been found that the non-ionized part of the drug is usually lipid soluble and can easily diffuse through cell membranes. The ionized part, in contrast, is lipid insoluble and is often unable to penetrate the lipid membrane of the cell. Furthermore, the ionized drug is often unable to cross the cell membrane pores due to its positive or negative charge. As a result, the drugs in the ionized form are generally inefficient in the production of a drug that acts on the central nervous system, the cardiovascular system and the renal vascular system.

Ob ein Arzneistoff in der ionisierten oder nicht-ionisierten Form vorliegt hängt weitgehend von seinem pKa-Wert und dementsprechend vom pH-Wert der Lösung ab. Die vorliegende Erfindung liefert die einzigartige Möglichkeit, den pH-Wert der Lösung und damit den pKa-Wert des Arzneistoffs zu kontrollieren.Whether a drug is in the ionized or non-ionized form depends largely on its pKa value and, accordingly, on the pH value of the solution. The present invention provides the unique possibility of controlling the pH value of the solution and, therefore, the pKa value of the drug.

Die Bestandteile des Lutschers oder einer anderen Dosierungsform können so ausgelegt sein, daß sie eine ausreichende Veränderung des pH-Werts des Speichels innerhalb des Mundes ergeben, so daß die Konzentration des nicht-ionisierten Arzneistoffs erhöht wird. Wenn der Prozentsatz des nicht-ionisierten Arzneistoffs erhöht ist, ist die transmukosale Absorption des Arzneistoffs entsprechend erhöht. Durch Beeinflussung der Speichel-pH-Wert-Umgebung ist es daher möglich, das Ausmaß und die Geschwindigkeit der tatsächlichen Arzneistoffabsorption zu verbessern und damit das anfängliche Einsetzen der Wirkung des Arzneistoffs. Durch Zugabe von pH-Wert-Puffersystemen (wie Zitronensäure/Natriumcitrat) zu der Lutscherdosierungsform kann die Abgabe des Arzneistoffs in der nicht-ionisierten (lipidlöslichen) Form erheblich vereinfacht werden.The components of the lollipop or other dosage form can be designed to provide a sufficient change in the pH of the saliva within the mouth so that the concentration of the non-ionized drug is increased. When the percentage of non-ionized drug is increased, the transmucosal absorption of the drug is correspondingly increased. By manipulating the salivary pH environment, it is therefore possible to improve the extent and rate of actual drug absorption and thus the initial onset of drug action. By adding pH buffer systems (such as citric acid/sodium citrate) to the lollipop dosage form, delivery of the drug in the non-ionized (lipid soluble) form can be greatly facilitated.

Es ist häufig wünschenswert, daß der pKa-Wert im Bereich von ungefähr 5 bis ungefähr 8 liegt, um die Arzneistoffabgabe zu maximieren. Der pKa-Wert ist die Dissoziationskonstante, die im allgemeinen als der pH-Wert definiert ist, bei dem eine bestimmte Säure oder Base zu 50 % ionisiert und zu 50 % nicht-ionisiert vorliegt. Der pKa-Wert kann aus dem pH-Wert berechnet werden, wenn die Konzentrationen der geladenen und ungeladenen Teilchen bekannt sind, wobei die bekannte Henderson-Hasselbach-Gleichung verwendet wird, wenn Konzentrationen der geladenen und ungeladenen Teilchen bekannt sind. Die Henderson-Hasselbach-Gleichung lautet wie folgt: It is often desirable for the pKa to be in the range of about 5 to about 8 to maximize drug delivery. The pKa is the dissociation constant, which is generally defined as the pH at which a particular acid or base is 50% ionized and 50% non-ionized. The pKa can be calculated from the pH if the concentrations of the charged and uncharged particles are known, using the well-known Henderson-Hasselbach equation. The Henderson-Hasselbach equation is as follows:

wobei A-/HA das Verhältnis der ionisierten Arzneistofform ("A-") zu der nicht-ionisierten Arzneistofform ("HA") ist.where A-/HA is the ratio of the ionized drug form ("A-") to the non-ionized drug form ("HA").

Der Effekt eines sich verändernden pH-Werts auf den pKa-Wert und damit auf den verfügbaren nicht-ionisierten Arzneistoff ist extrem dramatisch. Bei Methohexital beispielsweise, einem potenten Wirkstoff, der auf das zentrale Nervensystem wirkt, ist der pKa-Wert 7,9. Wenn zur gleichen Zeit der allgemeine pH-Wert des Speichels etwa 7,5 beträgt, können diese Werte in die Henderson-Hasselbach-Gleichung wie folgt eingesetzt werden:The effect of changing pH on the pKa and therefore on the available non-ionized drug is extremely dramatic. For example, for methohexital, a potent drug that acts on the central nervous system, the pKa is 7.9. If at the same time the general pH of saliva is about 7.5, these values can be inserted into the Henderson-Hasselbach equation as follows:

7,9 = 7,5 + log (X) (log des Verhältnisses von ionisiert zu nicht-ionisiert),7.9 = 7.5 + log (X) (log of the ratio of ionized to non-ionized),

wobei X das Verhältnis der ionisierten zu der nicht-ionisierten Arzneistofform ist. Die Lösung dieser Gleichung ergibt, daß unter typischen Bedingungen im Mund 60 % des verfügbaren Methohexitals in der nicht-ionisierten Form vorliegen. Wie oben erwähnt, ist die nicht-ionisierte Arzneistofform die primäre Form, die durch die Lipidzellmembranen transportiert wird.where X is the ratio of ionized to non-ionized drug form. Solving this equation reveals that under typical oral conditions, 60% of the available methohexital is in the non-ionized form. As mentioned above, the non-ionized drug form is the primary form transported across lipid cell membranes.

Wenn der Speichel-pH-Wert auf ungefähr 6,7 abgepuffert ist, ändert sich der pKa-Wert dramatisch. Dieses führt zu einer korrespondierenden dramatischen Veränderung der verfügbaren Menge an Arzneistoff. Unter diesen Bedingungen liegen 94 % des verfügbaren Arzneistoffs in der nicht-ionisierten Form vor.When the salivary pH is buffered to approximately 6.7, the pKa changes dramatically. This leads to a corresponding dramatic change in the amount of drug available. Under these conditions, 94% of the available drug is in the non-ionized form.

Vergleicht man den unter den oben beschriebenen beiden Sätzen von pH-Wert-Bedingungen erzeugten pKa-Wert, ist ersichtlich, daß dramatische Veränderungen auftreten. Eine Veränderung des pH-Werts von 7,5 auf 6,7 ergibt mehr als eine 50 %-ige Verbesserung der Konzentration an nicht-ionisiertem Arzneistoff, die für eine Abgabe durch die Lipidmembran verfügbar ist. Dies führt direkt zu einer dramatischen Verbesserung der Arzneistoffabgabe durch die Zellmembranen im Mund und einer korrespondierenden Zunahme der Effektivität des verabreichten Arzneistoffs.Comparing the pKa generated under the two sets of pH conditions described above, it is evident that dramatic changes occur. A change in pH from 7.5 to 6.7 results in more than a 50% improvement in the concentration of non-ionized drug available for delivery across the lipid membrane. This leads directly to to a dramatic improvement in drug delivery through the cell membranes in the mouth and a corresponding increase in the effectiveness of the administered drug.

Änderungen im pH-Wert wie die oben beschriebenen können bewirkt werden, indem spezielle Puffersysteme in die Konfektionszusammensetzung eingearbeitet werden. Ein zur Zeit bevorzugtes Puffersystem ist ein Zitronensäure/Natriumcitrat-System; andere herkömmliche Puffer (wie Phosphat) können jedoch ebenfalls verwendet werden. Bei Verwendung eines solchen Puffers können dramatisch bessere Ergebnisse erzielt werden, so daß die Backenarzneistoffabsorption ein vollständig durchführbares und optimales Abgabeverfahren ist.Changes in pH such as those described above can be achieved by incorporating special buffer systems into the formulation. A currently preferred buffer system is a citric acid/sodium citrate system; however, other conventional buffers (such as phosphate) can also be used. Dramatically better results can be achieved by using such a buffer, making buccal drug absorption a fully viable and optimal delivery method.

Es ist klar, daß ein zusätzlicher Vorteil der Änderung des pHWerts darin liegen kann, daß die Geschmackseigenschaften des Arzneistoffs verbessert werden können. Arzneistoffe, die einen sehr hohen pH-Wert aufweisen, sind typischerweise sehr bitter im Geschmack. Wenn der pH-Wert fällt, wird der Geschmack weniger bitter und dann salzig und kann sogar gegebenenfalls sauer werden. Geschmacksstoffe können die Geschmackseigenschaften von Arzneistoffen in den niedrigeren pH-Werten angemessener verbessern. Als Folge kann eine Pufferung des pH-Werts neben der Verbesserung der Arzneistoffabgabe auch die Geschmackseigenschaften der Zusammensetzung verbessern.It is clear that an additional benefit of changing the pH may be that the taste characteristics of the drug may be improved. Drugs that have a very high pH are typically very bitter in taste. As the pH falls, the taste becomes less bitter and then salty and may even become sour if necessary. Flavors may more appropriately improve the taste characteristics of drugs in the lower pH values. As a result, buffering the pH may improve the taste characteristics of the composition in addition to improving drug delivery.

4. Suitable therapeutic agents

Damit die vorliegende Erfindung effektiv eingesetzt werden kann, ist es erforderlich, daß das in die süße Matrix eingearbeitete therapeutische Mittel im allgemeinen lipophil oder alternativ in der Lage ist, durch geeignete Einstellungen in dem Umgebungs-pH-Wert oder andere chemische Modifikationen in die lipophile Form gebracht zu werden. Es ist daher zur Zeit bevorzugt, daß der Arzneistoff einen pKa-Wert im Bereich von ungefähr 6 bis ungefähr 8 aufweist.In order for the present invention to be used effectively, it is necessary that the therapeutic agent incorporated into the sweet matrix be generally lipophilic or, alternatively, capable of being made lipophilic by appropriate adjustments in the ambient pH or other chemical modifications. It is therefore presently preferred that the drug have a pKa in the range of about 6 to about 8.

Es ist klar, daß die vorliegende Erfindung bei Arzneistoffen angewendet werden kann, die eine Vielfalt von Schmelzpunkten aufweisen. Sogar Arzneistoffe mit niedrigen Schmelzpunkten können erfindungsgemäß verwendet werden, während solche Arzneistoffe schwierig in eine süße Matrix mit bekannten Verfahren einzuarbeiten gewesen sind, was auf Probleme hinsichtlich eines Abbaus des Arzneistoffs zurückzuführen war. Methohexital beispielsweise, einer der zur Zeit bevorzugten Arzneistoffe für die Verwendung in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, weist einen Schmelzpunkt von ungefähr 96 ºC auf. Um Methohexital in eine harte Süßmatrix durch herkömmliche Technik einzuarbeiten, muß der Arzneistoff geschmolzen werden und dadurch besteht das Risiko einer übermäßigen Zersetzung des Wirkstoffs.It will be appreciated that the present invention can be applied to drugs having a variety of melting points. Even drugs with low melting points can be used in accordance with the invention, whereas such drugs have been difficult to incorporate into a sweet matrix by known techniques due to problems with drug degradation. Methohexital, for example, one of the currently preferred drugs for use in conjunction with the present invention, has a melting point of about 96°C. To incorporate methohexital into a hard sweet matrix by conventional techniques, the drug must be melted and thereby there is a risk of excessive degradation of the active ingredient.

Die vorliegende Erfindung besitzt Anwendbarkeit auf eine Vielfalt von Arzneistoffen, die das zentrale Nervensystem beeinflussen. Die vorliegende Erfindung kann beispielsweise bei der Verabreichung von Buterophenonen (wie Droperidol und Haloperidol), Benzodiazepinen (wie Valium, Midazolam, Triazolam, Oxazolam und Lorazepam), gABA-Stimulatoren (wie Etomidat), Barbituraten (wie Pentathol, Methohexital, Thiamazol, Pentbarbital und Hexabarbital), Diisopropylphenolarzneistoffen (wie Diprivan) und anderen auf das zentrale Nervensystem einwirkenden Arzneistoff wie Levodopa verwendet werden. Es ist klar, daß auch andere Arzneistoffe erfindungsgemäß verwendet werden können, entweder einzeln oder in Kombination. Es ist jedoch wichtig, daß der Arzneistoff im allgemeinen lipophil und potent ist und die anderen allgemeinen hierin beschriebenen Eigenschaften aufweist.The present invention has applicability to a variety of drugs that affect the central nervous system. For example, the present invention can be used in the administration of buterophenones (such as droperidol and haloperidol), benzodiazepines (such as valium, midazolam, triazolam, oxazolam and lorazepam), gABA stimulators (such as etomidate), barbiturates (such as pentathol, methohexital, thiamazole, pentbarbital and hexabarbital), diisopropylphenol drugs (such as diprivan) and other central nervous system acting drugs such as levodopa. It will be understood that other drugs can also be used in accordance with the invention, either individually or in combination. It is important, however, that the drug be generally lipophilic and potent and have the other general properties described herein.

Tabelle 1 gibt einige der auf das CNS-wirkenden Arzneistoffe an, die zur Einarbeitung in den Lutscher der vorliegenden Erfindung geeignet sind sowie einige der Eigenschaften dieser Arzneistoffe.Table 1 lists some of the CNS-acting drugs suitable for incorporation into the lollipop of the present invention and some of the properties of these drugs.

Arzneistoffe mit Wirkung auf die kardiovaskulären und renalvaskulären Systeme können ebenfalls in den zusammengepreßten Pulverlutscher der vorliegenden Erfindung eingearbeitet werden. Einige wenige Beispiele solcher Arzneistoffe sind in Tabelle 2 angegeben.Drugs that affect the cardiovascular and renal vascular systems can also be found in the compressed powder lollipop of the present invention. A few examples of such drugs are given in Table 2.

Zusätzlich zu den Vorangegangenen gibt es viele andere Arzneistoffe, die in die zusammengepreßte Pulvermatrix der vorliegenden Erfindung eingearbeitet werden können. Beispiele solcher Arzneistoffe sind diejenigen, die in Tabelle 3 angegeben sind. Tabelle 3 Antiemetika Arzneistoffgattung Dosisbereich Benzchinamid Meclizin Metoclopramid Prochlorperazin Trimethobenzamid Milligramm Antitpilzmittel Clotrimazol Nystatin Einheiten Antiparkinsonmittel Carbidopa Levodopa Antisekretorische Mittel Arzneistoffgattung Dosisbereich Sucralfat Gramm Bronchodilatoren Albuterol Aminophyllin Beclomethason Dyphyllin Epinephrin Flunisolid Isoetharin Isoproterenol Metaproterenol Oxtriphyllin Terbutalin Theophyllin Milligramm Mikrogramm Migränemittel Ergotamin Methysergid Propranolol Suloctidil Oxytocinische Mittel Arzneistoffaattung Dosisbereich Ergonovin Oxytocin Milligramm Einheiten Antidiuretika Desmopressinacetat Lypressin Vaspressin Mikrogramm Hypoglykämiemittel InsulinIn addition to the foregoing, there are many other drugs that can be incorporated into the compacted powder matrix of the present invention. Examples of such drugs are those set forth in Table 3. Table 3 Antiemetics Drug class Dose range Benzquinamide Meclizine Metoclopramide Prochlorperazine Trimethobenzamide Milligrams Antifungal Clotrimazole Nystatin Units Antiparkinsonian Carbidopa Levodopa Antisecretory Agents Drug Class Dose Range Sucralfate Grams Bronchodilators Albuterol Aminophylline Beclomethasone Dyphylline Epinephrine Flunisolide Isoetharine Isoproterenol Metaproterenol Oxtriphylline Terbutaline Theophylline Milligrams Micrograms Antimigraines Ergotamine Methysergide Propranolol Suloctidil Oxytocin Drug Dosage Range Ergonovine Oxytocin Milligram Units Antidiuretics Desmopressin Acetate Lypressin Vaspressin Microgram Hypoglycemic Insulin

Wenn ein Arzneistoff einen Lutscher oder eine süße Matrix aus dem Bereich der vorliegenden Erfindung eingearbeitet wird, unterscheidet sich die Menge des Arzneistoffs im allgemeinen von der Menge, die bei den traditionelleren Techniken der Injektion und oralen Verabreichung verwendet wird. In Abhängigkeit von der lipophilen Natur des Arzneistoffs, seiner Potenz und seiner Endverwendung kann die Gesamtkonzentration des Arzneistoffs in dem typischen Lutscher bis zu 50 mal die Menge an Arzneistoff enthalten, die typischerweise bei einer Injektion verwendet wird. Beispielhaft geben die Tabellen 1, 2 und 3 zur Zeit umfaßte Bereiche von Dosierungen bestimmter Arzneistoffe an, die typischerweise verwendet werden.When a drug is incorporated into a lollipop or sweet matrix within the scope of the present invention, the amount of drug will generally differ from the amount used in the more traditional techniques of injection and oral administration. Depending on the lipophilic nature of the drug, its potency and its end use, the total concentration of drug in the typical lollipop may contain up to 50 times the amount of drug typically used in an injection. By way of example, Tables 1, 2 and 3 provide currently covered ranges of dosages of certain drugs that are typically used.

Eine große Vielfalt von Arzneistoffen kann erfindungsgemäß verwendet werden. Die vorliegende Erfindung erlaubt es, Arzneistoffe in die süße Matrix einzuarbeiten, die ansonsten unlöslich sind, unangenehm schmecken oder andere unerwünschte Eigenschaften aufweisen. Diese Fähigkeit wird durch die Druckformung der süßen Dosierungsform geliefert.A wide variety of drugs can be used according to the invention. The present invention allows drugs into the sweet matrix that are otherwise insoluble, taste unpleasant, or have other undesirable properties. This ability is provided by the pressure molding of the sweet dosage form.

Wie oben erwähnt, ist Methohexital ein bevorzugter Arzneistoff für die Verwendung in dem erfindungsgemäßen Lutscher. Es wurden Tests durchgeführt, bei denen Methohexitallutscher 6 Freiwilligen gegeben wurden. Die Lutscher enthielten jeweils 500 mg Methohexital. Jeder Patient merkte die sedativen Wirkungen des Arzneistoffs innerhalb von Minuten nachdem er begonnen hatte, an dem Lutscher zu saugen. Diese Tests zeigen, daß der erfindungsgemäße Lutscher bei der Verabreichung von Methohexital auf eine Dosis-Wirkungs-Weise effektiv ist.As mentioned above, methohexital is a preferred drug for use in the lollipop of the invention. Tests were conducted in which methohexital lollipops were given to 6 volunteers. The lollipops each contained 500 mg of methohexital. Each patient experienced the sedative effects of the drug within minutes of starting to suck on the lollipop. These tests demonstrate that the lollipop of the invention is effective in administering methohexital in a dose-response manner.

Bei Verwendung der oben beschriebenen Methohexital-Lutscher war es möglich, entweder eine leichte oder eine schwere Sedierung zu erzeugen oder Anästhesie zu induzieren. Bei Entfernung des Lutschers, nachdem das ideale Maß an Sedierung erreicht wurde, war es möglich, die Sedierung graduell bis auf das gewünschte Niveau zu steigern.Using the methohexital lollipops described above, it was possible to produce either mild or severe sedation or to induce anesthesia. By removing the lollipop after the ideal level of sedation was achieved, it was possible to gradually increase the sedation to the desired level.

Außerdem zeigen die Ergebnisse, daß die Verwendung von oral, transmukosal verabreichtem Methohexital signifikant die Arzneistoffdosis verringert, die benötigt wird, um eine optimale Sedierung zu erzeugen. Die Dosis wurde von zwischen 25 und 30 mg/kg bei rektaler Verabreichung von Methohexital auf zwischen 6 und 8 mg/kg Methohexital verringert, wenn es mittels des Lutschers verabreicht wurde.Furthermore, the results show that the use of orally transmucosally administered methohexital significantly reduces the drug dose required to produce optimal sedation. The dose was reduced from between 25 and 30 mg/kg when methohexital was administered rectally to between 6 and 8 mg/kg when methohexital was administered via the lollipop.

Insgesamt ist klar, daß eine große Vielfalt von Arzneistoffen erfindungsgemäß verwendet werden kann. Gleichzeitig werden mehrere Vorteile geliefert. Eine effiziente Abgabe des Arzneistoffs wird erleichtert, während gleichzeitig ein Arzneistoffabbau verhindert wird. Der Arzneistoff kann auch eine Dosis-Wirkungs-Weise verabreicht werden, so daß die erzeugte Arzneistoffwirkung präzise kontrolliert wird.Overall, it is clear that a wide variety of drugs can be used according to the invention. At the same time, several advantages are provided. Efficient delivery of the drug is facilitated while at the same time drug degradation is prevented. The drug can also have a dose-response mode so that the drug effect produced is precisely controlled.

5. Examples of the present invention

Die folgenden Beispiele sind angegeben, um verschiedene Ausführungsformen zu veranschaulichen, die erfindungsgemäß hergestellt worden sind oder hergestellt werden können. Diese Beispiele sind lediglich beispielhaft und es ist klar, daß die folgenden Beispiele nicht umfassend oder erschöpfend für die vielen Arten von Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind, die erfindungsgemäß hergestellt werden können.The following examples are provided to illustrate various embodiments that have been or can be made in accordance with the present invention. These examples are merely exemplary and it is to be understood that the following examples are not comprehensive or exhaustive of the many types of embodiments of the present invention that can be made in accordance with the present invention.

example 1

Bei diesem Beispiel wurde Methohexital in eine zusammengepreßte Dosierungsform eingearbeitet. Methohexital ist ein bekannter, potenter, lipophiler Arzneistoff, der als Anxiolytikum, Sedativum und zur Anästhesierung eines Patienten brauchbar ist. Seine hohe Potenz und Lipophilie machen es zu einem ausgezeichneten Arzneistoff für die transmukosale Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung.In this example, methohexital was incorporated into a compressed dosage form. Methohexital is a known, potent, lipophilic drug useful as an anxiolytic, sedative, and for anesthetizing a patient. Its high potency and lipophilicity make it an excellent drug for transmucosal administration in accordance with the present invention.

Es wurde eine geeignete Mischung hergestellt, indem die folgenden Bestandteile kombiniert wurden: Bestandteil Gramm Zitronensäure Ribotid Compritol Aspartam Vanille-Mikrokappen Vanillecreme-Mikrokappen Wilde Kirsche-Mikrokappen Pfefferminz-Mikrokappen Zusammenpreßbarer Zucker Methohexital-Natrium MaltodextrinA suitable mixture was prepared by combining the following ingredients: Ingredient Grams Citric Acid Ribotide Compritol Aspartame Vanilla Microcaps Vanilla Cream Microcaps Wild Cherry Microcaps Peppermint Microcaps Compressible Sugar Methohexital Sodium Maltodextrin

Die Bestandteile wurden in einem Mischer auf eine solche Weise kombiniert, daß sichergestellt war, daß eine gleichförmige Verteilung aller Bestandteile innerhalb der Mischung erfolgte. Jeweils gleiche Mengen von 2 g wurden dann hydraulisch um einen kommerziell erhältlichen, mit Wachs beschichteten, zusammengepreßten Papierhalter herum gepreßt, wobei eine Kraft verwendet wurde, die ausreichte, um ein Endvolumen von 2 cm³ zu liefern. Das Verfahren führte zu der Herstellung von 10 oral anwendbaren transmukosalen Dosierungsformen, die jeweils 0,5 g Methohexital enthielten.The ingredients were combined in a mixer in such a way as to ensure that there was a uniform distribution of all ingredients throughout the mixture. Equal amounts of 2 g each were then hydraulically compressed around a commercially available wax-coated compressed paper holder using a force sufficient to deliver a final volume of 2 cc. The procedure resulted in the preparation of 10 orally applicable transmucosal dosage forms, each containing 0.5 g of methohexital.

Example 2

Bei diesem Beispiel wurde Triazolam in eine zusammengepreßte Dosierungsform eingearbeitet. Triazolam ist ein bekannter, potenter, lipophiler Arzneistoff, der als Anxiologikum, Anästhetikum und zur Sedierung eines Patienten brauchbar ist. Seine hohe Potenz und Lipophilie machen ihn zu einem ausgezeichneten Arzneistoff für die erfindungsgemäße transmukosale Verabreichung. Es wurde eine geeignete Mischung hergestellt, indem die folgenden Bestandteile kombiniert wurden: Bestandteil Gramm Triamzolam Zitronensäure Ribotid Compritol Aspartam Vanille-Mikrokappen Vanillecreme-Mikrokappen Wilde Kirsche-Mikrokappen Pfefferminz-Mikrokappen Zusammenpreßbarer Zucker MaltodextrinIn this example, triazolam was incorporated into a compressed dosage form. Triazolam is a well-known, potent, lipophilic drug useful as an anxiologic, anesthetic, and for sedating a patient. Its high potency and lipophilicity make it an excellent drug for transmucosal administration according to the invention. A suitable mixture was prepared by combining the following ingredients: Ingredient Grams Triamzolam Citric Acid Ribotide Compritol Aspartame Vanilla Microcaps Vanilla Cream Microcaps Wild Cherry Microcaps Peppermint Microcaps Compressible Sugar Maltodextrin

Die Bestandteile wurden in einem Mischer auf eine solche Weise kombiniert, daß sichergestellt war, daß eine gleichförmige Verteilung aller Bestandteile innerhalb der Mischung erfolgte. Jeweils gleiche Mengen von 2 g wurden dann hydraulisch um einen kommerziell erhältlichen, mit Wachs beschichteten, zusammengepreßten Papierhalter herum zusammengepreßt, wobei eine Kraft verwendet wurde, die ausreichte, um ein Endvolumen von 2 cm³ zu liefern. Das Verfahren führte zur Herstellung von 10 oral verwendbaren transmukosalen Dosierungsformen, die jeweils 1,0 mg Triazolam enthielten.The ingredients were combined in a mixer in such a manner as to ensure that there was a uniform distribution of all ingredients throughout the mixture. Equal amounts of 2 g each were then hydraulically compressed around a commercially available wax-coated compressed paper holder using a force sufficient to deliver a final volume of 2 cc. The procedure resulted in the preparation of 10 orally usable transmucosal dosage forms each containing 1.0 mg of triazolam.

Example 3

Bei diesem Beispiel wurde Oxazepam in eine zusammengepreßte Dosierungsform eingearbeitet. Oxazepam ist ein bekannter, potenter, lipophiler Arzneistoff, der als Anxiologikum, Amnesthetikum und zur Sedierung eines Patienten brauchbar ist. Seine hohe Potenz und Lipophilie machen ihn zu einem ausgezeichneten Arzneistoff für die erfindungsgemäße transmukosale Verabreichung.In this example, oxazepam has been incorporated into a compressed dosage form. Oxazepam is a well-known, potent, lipophilic drug that is useful as an anxiologic, amnestic, and for sedating a patient. Its high Potency and lipophilicity make it an excellent drug for transmucosal administration according to the invention.

Es wurde eine geeignete Mischung hergestellt, indem die folgenden Bestandteile kombiniert wurden: Bestandteil Gramm Zitronensäure Oxazepam Ribotid Compritol 888 Aspartam Vanille-Mikrokappen Vanillecreme-Mikrokappen Wilde Kirsche-Mikrokappen Pfefferminz-Mikrokappen Zusammenpreßbarer Zucker MaltodextrinA suitable mixture was prepared by combining the following ingredients: Ingredient Grams Citric Acid Oxazepam Ribotide Compritol 888 Aspartame Vanilla Microcaps Vanilla Cream Microcaps Wild Cherry Microcaps Peppermint Microcaps Compressible Sugar Maltodextrin

Die Bestandteile wurden in einem Mischer auf eine solche Weise kombiniert, daß sichergestellt war, daß eine gleichförmige Verteilung aller Bestandteile innerhalb der Mischung erfolgte. Jeweils gleiche Mengen von 2 g wurden dann hydraulisch um einen kommerziell erhältlichen, mit Wachs beschichteten, zusammengepreßten Papierhalter herum zusammengepreßt, wobei eine Kraft verwendet wurde, die ausreichte, um ein Endvolumen von 2 cm³ zu liefern. Das Verfahren führte zur Herstellung von 10 oral anwendbaren transmukosalen Dosierungsformen, die jeweils 30 mg Oxazepam enthielten.The ingredients were combined in a mixer in such a way as to ensure that there was a uniform distribution of all ingredients throughout the mixture. Equal amounts of 2 g each were then hydraulically compressed around a commercially available wax-coated compressed paper holder using a force sufficient to deliver a final volume of 2 cc. The procedure resulted in the preparation of 10 orally applicable transmucosal dosage forms, each containing 30 mg of oxazepam.

Example 4

Bei diesem Beispiel wurde Lorazepam in eine zusammengepreßte Dosierungsform eingearbeitet. Lorazepam ist ein bekannter, potenter, lipophiler Arzneistoff, der als Anxiologikum, Amnesthetikum und zur Sedierung eines Patienten brauchbar ist. Seine hohe Potenz und Lipophilie machen ihn zu einem ausgezeichneten Arzneistoff für die erfindungsgemäße transmukosale Verabreichung.In this example, lorazepam was incorporated into a compressed dosage form. Lorazepam is a well-known, potent, lipophilic drug useful as an anxiologic, amnestic and for sedating a patient. Its high potency and lipophilicity make it an excellent drug for the transmucosal administration according to the invention.

Es wurde eine geeignete Mischung hergestellt, indem die folgenden Bestandteile kombiniert wurden: Bestandteil Gramm Lorazepam Zitronensäure Ribotid Compritol Aspartam Vanille-Mikrokappen Vanillecreme-Mikrokappen Wilde Kirsche-Mikrokappen Pfefferminz-Mikrokappen Zusammenpreßbarer Zucke MaltodextrinA suitable mixture was prepared by combining the following ingredients: Ingredient Grams Lorazepam Citric Acid Ribotide Compritol Aspartame Vanilla Microcaps Vanilla Cream Microcaps Wild Cherry Microcaps Peppermint Microcaps Compressible Sugar Maltodextrin

Die Bestandteile wurden in einem Mischer auf eine solche Weise kombiniert, daß sichergestellt war, daß eine gleichförmige Verteilung aller Bestandteile innerhalb der Mischung erfolgte. Jeweils gleiche Mengen von 2 g wurden dann hydraulisch um einen kommerziell erhältlichen, mit Wachs beschichteten, zusammengepreßten Papierhalter herum zusammengepreßt, wobei eine Kraft verwendet wurde, die ausreichte, um ein Endvolumen von 2 cm³ zu liefern. Das Verfahren führte zur Herstellung von 10 oral anwendbaren transmukosalen Dosierungsformen, die jeweils 4,0 mg Lorazepam enthielten.The ingredients were combined in a mixer in such a manner as to ensure that there was a uniform distribution of all ingredients throughout the mixture. Equal amounts of 2 g each were then hydraulically compressed around a commercially available wax-coated compressed paper holder using a force sufficient to deliver a final volume of 2 cc. The procedure resulted in the preparation of 10 orally applicable transmucosal dosage forms, each containing 4.0 mg of lorazepam.

Example 5

Bei diesem Beispiel wurde Etomidat in eine zusammengepreßte Dosierungsform eingearbeitet. Etomidat ist ein bekannter, potenter, lipophiler Arzneistoff, der als Anxiologikum, Sedativum und zum Anesthesieren eines Patienten brauchbar ist. Seine hohe Potenz und Lipophilie machen ihn zu einem ausgezeichneten Arzneistoff für die erfindungsgemäße transmukosale Verabreichung.In this example, etomidate was incorporated into a compressed dosage form. Etomidate is a well-known, potent, lipophilic drug useful as an anxiologic, sedative, and for anesthetizing a patient. Its high potency and lipophilicity make it an excellent drug for transmucosal administration according to the invention.

Es wurde eine geeignete Mischung hergestellt, indem die folgenden Bestandteile kombiniert wurden: Bestandteil Gramm Etomidat Zitronensäure Ribotid Compritol Aspartam Vanille-Mikrokappen Vanillecreme-Mikrokappen Wilde Kirsche-Mikrokappen Pfefferminz-Mikrokappen Zusammenpreßbarer Zucker MaltodextrinA suitable mixture was prepared by combining the following ingredients: Ingredient Grams Etomidate Citric Acid Ribotide Compritol Aspartame Vanilla Microcaps Vanilla Cream Microcaps Wild Cherry Microcaps Peppermint Microcaps Compressible Sugar Maltodextrin

Die Bestandteile wurden in einem Mischer auf eine solche Weise kombiniert, daß sichergestellt war, daß eine gleichförmige Verteilung aller Bestandteile innerhalb der Mischung erfolgte. Jeweils gleiche Mengen von 2 g wurden dann hydraulisch um einen kommerziell erhältlichen, mit Wachs beschichteten, zusammengepreßten Papierhalter herum zusammengepreßt, wobei eine Kraft verwendet wurde, die ausreichte, um ein Endvolumen von 2 cm³ zu liefern. Das Verfahren führte zur Herstellung von 10 oral anwendbaren transmukosalen Dosierungsformen, die jeweils 20 mg Etomidat enthielten.The ingredients were combined in a mixer in such a way as to ensure that there was a uniform distribution of all ingredients throughout the mixture. Equal amounts of 2 g each were then hydraulically compressed around a commercially available wax-coated compressed paper holder using a force sufficient to deliver a final volume of 2 cc. The procedure resulted in the preparation of 10 orally administered applicable transmucosal dosage forms, each containing 20 mg of etomidate.

Example 6

Bei diesem Beispiel wurde Thiamylal in eine zusammengepreßte Dosierungsform eingearbeitet. Thiamylal ist ein bekannter, potenter, lipophiler Arzneistoff, der als Anxiologikum, Sedativum und zum Anesthesieren eines Patienten brauchbar ist. Seine hohe Potenz und Lipophilie machen ihn zu einem ausgezeichneten Arzneistoff für die erfindungsgemäße transmukosale Verabreichung.In this example, thiamylal was incorporated into a compressed dosage form. Thiamylal is a well-known, potent, lipophilic drug useful as an anxiologic, sedative, and for anesthetizing a patient. Its high potency and lipophilicity make it an excellent drug for transmucosal administration according to the invention.

Es wurde eine geeignete Mischung hergestellt, indem die folgenden Bestandteile kombiniert wurden: Bestandteil Gramm Zitronensäure Ribotid Compritol Aspartam Vanille-Mikrokappen Vanillecreme-Mikrokappen Wilde Kirsche-Mikrokappen Pfefferminz-Mikrokappen Thiamylal-Natrium Maltodextrin Zusammenpreßbarer ZuckerA suitable mixture was prepared by combining the following ingredients: Ingredient Grams Citric Acid Ribotide Compritol Aspartame Vanilla Microcaps Vanilla Cream Microcaps Wild Cherry Microcaps Peppermint Microcaps Thiamylal Sodium Maltodextrin Compressible Sugar

Die Bestandteile wurden in einem Mischer auf eine solche Weise kombiniert, daß sichergestellt war, daß eine gleichförmige Verteilung aller Bestandteile innerhalb der Mischung erfolgte. Jeweils gleiche Mengen von 2 g wurden dann hydraulisch um einen kommerziell erhältlichen, mit Wachs beschichteten, zusammengepreßten Papierhalter herum zusammengepreßt, wobei eine Kraft verwendet wurde, die ausreichte, um ein Endvolumen von 2 cm³ zu liefern. Das Verfahren führte zur Herstellung von 10 oral anwendbaren transmukosalen Dosierungsformen, die jeweils 0,5 mg Thiamylal enthielten.The ingredients were combined in a mixer in such a way as to ensure that all ingredients were evenly distributed throughout the mixture. Equal amounts of 2 g each were then hydraulically compressed around a commercially available wax-coated compressed paper holder, with a force sufficient to deliver a final volume of 2 cc. The procedure resulted in the preparation of 10 orally applicable transmucosal dosage forms, each containing 0.5 mg of thiamylal.

Example 7

Es wurde das gleiche Verfahren verwendet, das bei Beispiel 1 beschrieben ist, ausgenommen, daß Levadopa anstelle von Methohexital verwendet wurde. Levadopa wird je nach Notwendigkeit verwendet, um die Parkinson'sche Krankheit zu behandeln.The same procedure as described in Example 1 was used, except that levadopa was used instead of methohexital. Levadopa is used as needed to treat Parkinson's disease.

Example 8

Bei diesem Beispiel wurde Isosorbiddinitrat in eine zusammengepreßte Dosierungsform eingearbeitet. Um 20 Dosierungsformen von 2000 mg (2 g) herzustellen, die jeweils 20 mg Isosorbiddinitrat enthielten (bei einem Gesamtformelgewicht von 20 g), wurden die folgenden Bestandteile kombiniert: Bestandteil Gramm Isosorbiddinitrat Zitronensäure Ribotid Compritol Aspartam Vanille-Mikrokappen Vanillecreme-Mikrokappen Wilde Kirsche-Mikrokappen Pfefferminz-Mikrokappen Zusammenpreßbarer Zucker MaltodextrinIn this example, isosorbide dinitrate was incorporated into a compressed dosage form. To prepare 20 2000 mg (2 g) dosage forms, each containing 20 mg of isosorbide dinitrate (for a total formula weight of 20 g), the following ingredients were combined: Ingredient Grams Isosorbide Dinitrate Citric Acid Ribotide Compritol Aspartame Vanilla Microcaps Vanilla Cream Microcaps Wild Cherry Microcaps Peppermint Microcaps Compressible Sugar Maltodextrin

Die Bestandteile wurden in einem Mischer auf eine solche Weise kombiniert, daß sichergestellt war, daß eine gleichförmige Verteilung aller Bestandteile innerhalb der Mischung erfolgte. Jeweils gleiche Mengen von 2 g wurden dann hydraulisch um einen kommerziell erhältlichen, mit Wachs beschichteten, zusammengepreßten Papierhalter herum zusammengepreßt, wobei eine Kraft verwendet wurde, die ausreichte, um ein Endvolumen von 2 cm³ zu liefern. Das Verfahren führte zur Herstellung von 20 oral anwendbaren transmukosalen Dosierungsformen, die jeweils 10 mg Isosorbiddinitrat enthielten.The ingredients were combined in a mixer in such a way as to ensure that there was a uniform distribution of all ingredients throughout the mixture. Equal amounts of 2 g each were then hydraulically compressed around a commercially available wax-coated compressed paper holder using a force sufficient to deliver a final volume of 2 cc. The procedure resulted in the preparation of 20 orally applicable transmucosal dosage forms, each containing 10 mg of isosorbide dinitrate.

Example 9

Bei diesem Beispiel wurde das gleiche Verfahren angewendet wie dasjenige, das in Beispiel 8 beschrieben ist, ausgenommen, daß Captopril anstelle von Isosorbiddinitrat verwendet wurde.In this example, the same procedure was used as that described in Example 8, except that captopril was used instead of isosorbide dinitrate.

Example 10

Bei diesem Beispiel wurde das gleiche Verfahren angewendet wie dasjenige, das in Beispiel 8 beschrieben ist, ausgenommen, daß Nifedipin anstelle von Isosorbiddinitrat verwendet wurde.In this example, the same procedure was used as that described in Example 8, except that nifedipine was used instead of isosorbide dinitrate.

Example 11

Bei diesem Beispiel wurde das gleiche Verfahren angewendet wie dasjenige, das in Beispiel 8 beschrieben ist, ausgenommen, daß Clonidin anstelle von Isosorbiddinitrat verwendet wurde.In this example, the same procedure was used as that described in Example 8, except that clonidine was used instead of isosorbide dinitrate.

Example 12

Bei diesem Beispiel wurde das gleiche Verfahren angewendet wie dasjenige, das in Beispiel 8 beschrieben ist, ausgenommen, daß Esmolol anstelle von Isosorbiddinitrat verwendet wurde.In this example, the same procedure was used as that described in Example 8, except that esmolol was used instead of isosorbide dinitrate.

Example 13

Bei diesem Beispiel wurde Nitroglycerin für die Einarbeitung in eine zusammengepreßte Dosierungsform ausgewählt. Nitroglycerin ist ein potenter, lipophiler Arzneistoff, der zur Kontrolle von Angina und des Blutdrucks bei perioperativem Bluthochdruck, insbesondere in Verbindung mit kardiovaskulären Vorgängen, und zur Erzeugung von kontrolliertem Hochdruck während chirurgischer Vorgänge geeignet ist.In this example, nitroglycerin was selected for incorporation into a compressed dosage form. Nitroglycerin is a potent, lipophilic drug useful for controlling angina and blood pressure in perioperative hypertension, particularly in association with cardiovascular procedures, and for providing controlled hypertension during surgical procedures.

Die hohe Potenz und Lipophilie von Nitroglycerin machen es zu einem ausgezeichneten Arzneistoff für die erfindungsgemäße transmukosale Verabreichung. Es wurde eine geeignete Mischung hergestellt, indem 16 mg Nitroglycerin, 400 mg Zitronensäure, 400 mg Calciumstearat, 17,7 g zusammenpreßbarer Zucker, 17,7 g Maltodextrin, 600 mg Pfefferminz-Mikrokappen, 1,2 g Kirsch-Mikrokappen und 2 g Vanille-Mikrokappen kombiniert wurden. Jeweils gleiche Mengen von 2000 mg wurden dann hydraulisch um einen kommerziell erhältlichen, mit Wachs beschichteten, zusammengepreßten Papierhalter herum zusammengepreßt wurden, wobei eine Kraft verwendet wurde, die ausreichte, um ein Endvolumen von 2 cm³ zu liefern. Das vorangegangene Verfahren führt zur Herstellung von 20 Lutschern, die jeweils 0,8 mg Nitroglycerin enthielten.The high potency and lipophilicity of nitroglycerin make it an excellent drug for transmucosal administration according to the invention. A suitable mixture was prepared by combining 16 mg nitroglycerin, 400 mg citric acid, 400 mg calcium stearate, 17.7 g compressible sugar, 17.7 g maltodextrin, 600 mg peppermint microcaps, 1.2 g cherry microcaps and 2 g vanilla microcaps. Equal amounts of 2000 mg each were then hydraulically compressed around a commercially available wax-coated compressed paper holder using a force sufficient to deliver a final volume of 2 cc. The previous procedure resulted in the production of 20 lollipops, each containing 0.8 mg of nitroglycerin.

Example 14

Zur Herstellung von 10 Dosierungsformen von 2000 mg (2 g), die jeweils 10 mg Nifedipin enthielten (bei einem Gesamtformelgewicht von 20 g), wurden die folgenden Bestandteile kombiniert: Bestandteil Gramm Ribotid Compritol Vanille-Mikrokappen Vanillecreme-Mikrokappen Nifedipin Zusammenpreßbarer Zucker DextromaltrinTo prepare 10 dosage forms of 2000 mg (2 g), each containing 10 mg of nifedipine (for a total formula weight of 20 g), the following ingredients were combined: Ingredient Grams Ribotid Compritol Vanilla Microcaps Vanilla Cream Microcaps Nifedipine Compressible Sugar Dextromaltrin

Geeignete Änderungen der Geschmacksbestandteile können in dieser Formel vorgenommen werden, um die Geschmacksentwicklung zu maskieren oder zu optimieren, um letztendlich eine Akzeptanz der Dosierungsform durch die gewünschte Patientengruppe zu erzielen, seien es Erwachsene, Jugendliche, Kinder oder Neugeborene.Appropriate changes in the flavor ingredients can be made in this formula to mask or optimize the taste development to ultimately achieve acceptance of the dosage form by the desired patient group, be it adults, adolescents, children or neonates.

Example 15

Bei diesem Beispiel wurde Ergotamin für die Einarbeitung in eine zusammengepreßte Dosierungsform ausgewählt. Ergotamin ist ein potenter, lipophiler Arzneistoff, der zur Linderung der mit Migräne verbundenen Schmerzen brauchbar ist. Seine hohe Potenz und Lipophilie machen es zu einem ausgezeichneten Arzneistoff für die erfindungsgemäße transmukosale Verabreichung.In this example, ergotamine was selected for incorporation into a compressed dosage form. Ergotamine is a potent, lipophilic drug useful for relieving the pain associated with migraine. Its high potency and lipophilicity make it an excellent drug for transmucosal administration according to the invention.

Eine geeignete Matrix wurde hergestellt, indem 40 mg Ergotamin, 5,22 g zusammenpreßbarer Zucker, 10,44 g Maltodextrin, 400 mg Aspartam, 200 mg Naturminze, 600 mg Kirsche, 1,0 g künstliche Vanille, 1,0 g künstliche Vanillecreme, 300 mg Ribotid und 800 mg Compritol 888 kombiniert wurden. Jeweils gleiche Mengen von 2000 mg wurden dann hydraulisch um einen kommerziell erhältlichen, mit Wachs beschichteten, zusammengepreßten Papierhalter herum zusammengepreßt, wobei eine Kraft verwendet wurde, die ausreichte, um ein Endvolumen von 2 cm³ zu liefern. Das vorangegangene Verfahren führte zur Herstellung von 10 Lutschern, die jeweils 4 mg Ergotamin enthielten.A suitable matrix was prepared by adding 40 mg ergotamine, 5.22 g compressible sugar, 10.44 g maltodextrin, 400 mg aspartame, 200 mg natural mint, 600 mg cherry, 1.0 g artificial vanilla, 1.0 g artificial vanilla cream, 300 mg ribotide and 800 mg of Compritol 888. Equal amounts of 2000 mg each were then hydraulically compressed around a commercially available wax-coated compressed paper holder using a force sufficient to deliver a final volume of 2 cc. The foregoing procedure resulted in the production of 10 lollipops each containing 4 mg of ergotamine.

Example 16

Es wurde ein Arzneistoff enthaltender Lutscher gemäß der Erfindung hergestellt, der zur Behandlung der mit oraler Candiasis verbundenen Schmerzen verwendet werden soll, wobei das Verfahren von Beispiel 15 angewendet wurde, ausgenommen, daß die Bestandteile in den folgenden Mengen kombiniert wurden: Bestandteil Gramm Clotrimazol Naturminze Ribotid Aspartam Wilde Kirsche-Mikrokappen Compritol Künstliche Vanille Künstliche Vanillecreme Zusammengepreßter Zucker MaltodextrinA drug-containing lollipop according to the invention was prepared to be used in the treatment of the pain associated with oral candiasis using the method of Example 15 except that the ingredients were combined in the following amounts: Ingredient Grams Clotrimazole Natural Mint Ribotide Aspartame Wild Cherry Microcaps Compritol Artificial Vanilla Artificial Vanilla Cream Compressed Sugar Maltodextrin

Das vorangegangene Verfahren führte zur Herstellung von 10 Lutschern, die jeweils 20 mg Clotrimazol enthielten.The previous procedure resulted in the production of 10 lollipops, each containing 20 mg of clotrimazole.

Example 17

Ein erfindungsgemäßer, Arzneistoff enthaltender Lutscher, der zur Behandlung von Schmerzen verwendet werden soll, die mit Symptomen der Ösophagitis verbunden sind, wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 15 hergestellt, ausgenommen, daß die Bestandteile in den folgenden Mengen kombiniert wurden: Bestandteil Gramm Naturminze Ribotid Aspartam Wilde Kirsche Compritol Künstliche Vanille Künstliche Vanillecreme Zusammengepreßter Zucker Maltodextrin Al.-SucrosesulfatA drug-containing lollipop of the invention to be used for treating pain associated with symptoms of esophagitis was prepared according to the procedure of Example 15 except that the ingredients were combined in the following amounts: Ingredient Grams Natural Mint Ribotid Aspartame Wild Cherry Compritol Artificial Vanilla Artificial Vanilla Cream Compressed Sugar Maltodextrin Al.-Sucrose Sulfate

Das vorangegangene Verfahren führte zur Herstellung von 10 Lutschern, die jeweils 1 g Aluminiumsucrosesulfat enthielten.The previous procedure resulted in the production of 10 lollipops, each containing 1 g of aluminum sucrose sulfate.

Example 18

Ein erfindungsgemäßer, Arzneistoff enthaltender Lutscher, der zur Behandlung von Schmerzen verwendet werden soll, die mit respiratorischen Leiden verbunden sind, wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 15 hergestellt, ausgenommen, daß die Bestandteile in den folgenden Mengen kombiniert wurden: Bestandteil Gramm Naturminze Ribotid Aspartam Wilde Kirsche Compritol Künstliche Vanille Künstliche Vanillecreme Oxtriphyllin Zusammengepreßter Zucker MaltodextrinA drug-containing lollipop of the invention to be used in the treatment of pain associated with respiratory conditions was prepared according to the procedure of Example 15 except that the ingredients were combined in the following amounts: Ingredient Grams Natural Mint Ribotide Aspartame Wild Cherry Compritol Artificial Vanilla Artificial Vanilla Cream Oxtriphyllin Compressed Sugar Maltodextrin

Das vorangegangene Verfahren führte zur Herstellung von 10 Lutschern, die jeweils 200 mg Oxtriphyllin enthielten.The previous procedure resulted in the production of 10 lollipops, each containing 200 mg of oxtriphylline.

Example 19

Ein erfindungsgemäßer, Arzneistoff enthaltender Lutscher, der zur Behandlung von Patienten verwendet werden soll, die Übelkeit und Erbrechen erfahren haben, wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 15 hergestellt, ausgenommen, daß die Bestandteile in den folgenden Mengen kombiniert wurden: Bestandteil Gramm Naturminze Ribotid Aspartam Meclizin Wilde Kirsche Compritol Künstliche Vanille Künstliche Vanillecreme Zusammengepreßter Zucker Maltodextrin A drug-containing lollipop of the invention to be used in the treatment of patients experiencing nausea and vomiting was prepared according to the procedure of Example 15 except that the ingredients were combined in the following amounts: Ingredient Grams Natural Mint Ribotide Aspartame Meclizine Wild Cherry Compritol Artificial Vanilla Artificial Vanilla Cream Compressed Sugar Maltodextrin

Das vorangegangene Verfahren führte zur Herstellung von 10 Lutschern, die jeweils 50 mg Meclizin enthielten.The previous procedure resulted in the production of 10 lollipops, each containing 50 mg of meclizine.

Example 20

Ein erfindungsgemäßer, Arzneistoff enthaltender Lutscher, der zur Behandlung von Symptomen verwendet werden soll, die mit Polyurie verbunden sind, wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 15 hergestellt, ausgenommen, daß die Bestandteile in den folgenden Mengen kombiniert wurden: Bestandteil Gramm Desmopressin Naturminze Ribotid Aspartam Wilde Kirsche Compritol Künstliche Vanille Künstliche Vanillecreme Zusammengepreßter Zucker MaltodextrinA drug-containing lollipop of the invention to be used for treating symptoms associated with polyuria was prepared according to the procedure of Example 15 except that the ingredients were combined in the following amounts: Ingredient Grams Desmopressin Natural Mint Ribotide Aspartame Wild Cherry Compritol Artificial Vanilla Artificial Vanilla Cream Compressed Sugar Maltodextrin

Das vorangegangene Verfahren führte zur Herstellung von 10 Lutschern, die jeweils 20 mg Desmopressin enthielten.The previous procedure resulted in the production of 10 lollipops, each containing 20 mg of desmopressin.

Example 21

Ein erfindungsgemäßer, Arzneistoff enthaltender Lutscher, der zur Behandlung der Symptome der Parkinson-Krankheit verwendet werden soll, wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 15 hergestellt, ausgenommen, daß die Bestandteile in den folgenden Mengen kombiniert wurden: Bestandteil Gramm Naturminze Carbidopa Ribotid Aspartam Wilde Kirsche Compritol Künstliche Vanille Künstliche Vanillecreme Levodopa Zusammenpreßbarer Zucker MaltodextrinA drug-containing lollipop of the present invention to be used to treat the symptoms of Parkinson's disease was prepared according to the procedure of Example 15 except that the ingredients were combined in the following amounts: Ingredient Grams Natural Mint Carbidopa Ribotide Aspartame Wild Cherry Compritol Artificial Vanilla Artificial Vanilla Cream Levodopa Compressible Sugar Maltodextrin

Das vorangegangene Verfahren führte zur Herstellung von 10 Lutschern, die jeweils 25 mg Carbidopa und 250 mg Levodopa enthielten.The previous procedure resulted in the production of 10 lollipops, each containing 25 mg of carbidopa and 250 mg of levodopa.

Example 22

Ein erfindungsgemäßer, Arzneistoff enthaltender Lutscher, der zur Induzierung von Arbeits- oder zur Verringerung von postpartum Hämorrhagie verwendet werden soll, wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 15 hergestellt, ausgenommen, daß die Bestandteile in den folgenden Mengen kombiniert wurden: Bestandteil Gramm Oxytocin Naturminze Ribotid Aspartam Wilde Kirsche Compritol Künstliche Vanille Künstliche Vanillecreme Zusammengepreßter Zucker Maltodextrin A drug-containing lollipop of the present invention to be used to induce labor or reduce postpartum hemorrhage was prepared according to the procedure of Example 15 except that the ingredients were combined in the following amounts: Ingredient Grams Oxytocin Natural Mint Ribotide Aspartame Wild Cherry Compritol Artificial Vanilla Artificial Vanilla Cream Compressed Sugar Maltodextrin

Das vorangegangene Verfahren führte zur Herstellung von 10 Lutschern, die jeweils 20 mg Oxytocin enthielten.The previous procedure resulted in the production of 10 lollipops, each containing 20 mg of oxytocin.

Example 23

Ein erfindungsgemäßer, Arzneistoff enthaltender Lutscher, der zur Verwendung der Behandlung der Symptome von Diabetis verwendet werden soll, wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 15 hergestellt, ausgenommen, daß die Bestandteile in den folgenden Mengen kombiniert wurden: Bestandteil Gramm Insulin Naturminze Ribotid Aspartam Wilde Kirsche Compritol Künstliche Vanille Künstliche Vanillecreme Zusammengepreßter Zucker MaltodextrinA drug-containing lollipop of the invention to be used for treating the symptoms of diabetes was prepared according to the procedure of Example 15 except that the ingredients were combined in the following amounts: Ingredient Grams Insulin Natural Mint Ribotide Aspartame Wild Cherry Compritol Artificial Vanilla Artificial Vanilla Cream Compressed Sugar Maltodextrin

Das vorangegangene Verfahren führte zur Herstellung von 10 Lutschern, die jeweils das Äquivalent von 30 Einheiten Insulin enthielten.The previous procedure resulted in the production of 10 lollipops, each containing the equivalent of 30 units of insulin.

6. Summary

Zusammenfassend ist es ersichtlich, daß die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen und Herstellungsverfahren dafür liefert, die zum Verabreichen eines Arzneistoffs in einer präzisen Dosis geeignet sind, um eine schnelle Wirkung zu erhalten. Außerdem liefert die vorliegende Erfindung Verfahren zur Bildung einer Arzneistoff enthaltenden süßen Matrix mit den folgenden Attributen:In summary, it can be seen that the present invention provides compositions and methods of preparation thereof suitable for administering a drug in a precise dose to obtain a rapid effect. In addition, the present invention provides methods for forming a drug-containing sweet matrix having the following attributes:

(1) es können Arzneistoffe mit relativ niedrigen Schmelzpunkten ohne Abbau des Arzneistoffs verwendet werden;(1) drugs with relatively low melting points can be used without degradation of the drug;

(2) es können unakzeptable Geschmackseigenschaften maskiert werden; (3) es können unlösliche Bestandteile verwendet werden;(2) unacceptable taste characteristics can be masked ; (3) insoluble ingredients can be used;

(4) es können chemisch unverträgliche Bestandteile verwendet werden;(4) chemically incompatible ingredients may be used ;

(5) es können Puffer zugesetzt werden, um das Verhältnis von ionisierter und nicht-ionisierter Arzneistofform zu optimieren;(5) buffers can be added to optimize the ratio of ionized and non-ionized drug forms;

(6) es können chemische Mittel zugesetzt werden, um die Auflösungseigenschaften des Arzneistoffs zu modifizieren;(6) chemical agents may be added to modify the dissolution properties of the drug;

(7) es können die Auflösungseigenschaften mechanisch modifiziert werden, indem die Preßkräfte verändert werden, die zur Bildung des Lutschers verwendet werden;(7) the dissolution properties can be mechanically modified by changing the compression forces used to form the lollipop;

(8) es kann eine Schichtung von aktiven Bestandteilen durchgeführt werden und(8) a layering of active ingredients can be carried out and

(9) es kann die Dosierung modifiziert werden, indem eine Anordnung einer Dosierungseinheit auf einem Halter verwendet wird.(9) the dosage can be modified by using an arrangement of a dosage unit on a holder .

Die vorliegende Erfindung liefert daher die Fähigkeit, eine präzise Kontrolle über die Dosierung und die Wirkung des Arzneistoffs zu liefern. Dies wird durch transmukosale Verabreichung mittels Saugen an einem Lutscher erreicht, der den Arzneistoff enthält. Als Ergebnis kann eine präzise Dosierung und eine präzise Wirkung erzielt werden.The present invention therefore provides the ability to provide precise control over the dosage and effect of the drug. This is achieved by transmucosal administration by sucking on a lollipop containing the drug. As a result, precise dosage and precise effect can be achieved.

Die beschriebenen Ausführungsformen sollen in jeder Hinsicht nur als beispielhaft und nicht einschränkend angesehen werden.The described embodiments are to be considered in all respects only as exemplary and not restrictive.

Claims

1. A process for the manufacture of a drug-containing lollipop for use in the transmucosal delivery of a lipophilic drug to a patient in a dose-response manner, which comprises:

(a) a pharmacologically effective dose of the drug is prepared in a substantially powdered, lipophilic form capable of absorption through the mucous tissues of the mouth, pharynx and esophagus,

(b) producing a soluble carbohydrate material capable of forming a compressible formulation matrix and capable of dissolving in the patient's mouth at a controlled rate,

(c) a buffer is prepared which is capable of modifying the pKa value of the drug so that a major portion of the drug remains in non-ionized form in order to facilitate the transmucosal absorption of the drug,

(d) the drug, the soluble carbohydrate material and the buffer are mixed at a temperature below the melting points of the drug and the carbohydrate material to form a solid drug-containing matrix capable of releasing the drug for absorption by the mucosal tissue after dissolution of the matrix in the patient's mouth,

(e) the drug-containing matrix is compressed in a mold to form an integral mass so that when the integral mass dissolves in the patient's mouth, the drug is released for absorption by the mucosal tissues so that the Drug is administered in a dose-response manner, and

(f) a holder is incorporated as part of the integral mass to form the drug-containing lollipop.

2. A method of making a drug-containing lollipop for use in the transmucosal delivery of the drug to a patient according to claim 1, wherein the drug-containing matrix comprises lubricants so that the integral mass can be separated from the mold after compression.

3. A method of making a drug-containing lollipop for use in transmucosally delivering the drug to a patient according to claim 1, wherein the drug-containing matrix comprises flavor enhancers.

4. A method of making a drug-containing lollipop for use in the transmucosal delivery of the drug to a patient according to claim 1, wherein a substantially water-insoluble component is added to the drug-containing matrix such that dissolution of the integral mass in the patient's mouth is retarded by the substantially water-insoluble component in the drug-containing matrix.

5. A method of making a drug-containing lollipop for use in the transmucosal delivery of the drug to a patient according to claim 1, wherein the holder is inserted into the integral mass by compressing the drug-containing matrix around the holder during compression.

6. A process for the manufacture of a drug-containing lollipop for use in the transmucosal delivery of the Drug to a patient according to claim 1, wherein the holder is introduced as part of the integral mass after compression.

7. A method of preparing a drug-containing matrix for use in transmucosal delivery of the drug to a patient as claimed in claim 1, wherein the formulation is compressed with forces in the range of about 2,000 Newtons to about 5,000 Newtons.

8. A method of preparing a drug-containing matrix for use in the transmucosal delivery of the drug to a patient according to claim 1, wherein the drug-containing mixture comprises maltodextrin to assist in dissipating any unpleasant taste of the drug.

9. A method of preparing a drug-containing matrix for use in transmucosal delivery of the drug to a patient according to claim 1, wherein the buffer comprises citric acid/sodium citrate.

10. A method of preparing a drug-containing matrix for use in transmucosal delivery of the drug to a patient according to claim 1, wherein the drug-containing matrix comprises compressible sugar.

11. A method of preparing a drug-containing lollipop for use in transmucosally delivering the drug to a patient as claimed in claim 1, wherein the drug-containing matrix comprises from about 10 mg to about 500 mg of methohexital.

12. A process for the preparation of a drug-containing matrix for use in the transmucosal delivery of the

Drug to a patient according to claim 1, wherein the drug is selected from the group consisting of triazolane, oxazepam, lorazepam, etomidate and thiamylal.

13. A method of preparing a drug-containing matrix for use in transmucosally delivering the drug to a patient according to claim 1, wherein the drug is selected from the group consisting of isosorbide dinitrate, captopril, nifedipine, clonidine and esimolol.

14. A method of preparing a drug-containing matrix for use in transmucosally delivering the drug to a patient according to claim 1, wherein the drug is nitroglycerin.

15. A method of preparing a drug-containing matrix for use in transmucosally delivering the drug to a patient according to claim 1, wherein the drug is a potent, fast-acting drug.

16. A method of preparing a drug-containing matrix for use in transmucosally delivering the drug to a patient according to claim 1, wherein the drug acts on the central nervous system of the patient.

17. A method of preparing a drug-containing matrix for use in transmucosal delivery of the drug to a patient according to claim 15, wherein the drug acts on the cardiovascular system of the patient.

18. A method of preparing a drug-containing matrix for use in the transmucosal delivery of the drug to a patient according to claim 15, wherein the drug acts on the patient's renal vascular system.

19. Lollipop containing a medicinal substance for use in the transmucosal delivery of the medicinal substance to a patient who:

a soluble, compressible, essentially powdered carbohydrate material,

a pharmacologically effective dose of a lipophilic drug in a substantially powdered form, the drug being capable of being absorbed through the mucosal tissues of the mouth, throat and esophagus, being substantially uniformly distributed within the carbohydrate material at a temperature below the melting points of the drug and the carbohydrate material and being compressed together with the carbohydrate material into a solid, integral mass capable of dissolving in the patient's mouth so that the drug is released for absorption through the mucosal tissues of the mouth, throat and esophagus upon dissolution of the integral mass in the patient's mouth,

a buffer also substantially uniformly distributed within the integral mass, the buffer being capable of modifying the pKa of the drug such that a majority of the drug remains non-ionized to facilitate transmucosal absorption of the drug, and

Holding means secured to the integral mass so as to form a drug-containing lollipop, the holding means being configured to facilitate convenient insertion and removal of the drug-containing, integral mass into or out of the patient's mouth.

20. A drug-containing lollipop for use in transmucosal delivery to a patient of the drug according to claim 19, wherein the buffer is citric acid/sodium citrate.

21. A drug-containing lollipop for use in the transmucosal delivery to a patient of the drug according to claim 19, wherein the soluble carbohydrate material in the drug-containing integral mass comprises compressible confection sugar.

22. A drug-containing lollipop for use in the transmucosal delivery of the drug to a patient according to claim 21, wherein the drug-containing integral mass further comprises lubricant substantially uniformly dispersed within the integral mass to aid in the manufacture of the drug-containing lollipop.

23. A drug-containing lollipop for use in the transmucosal delivery of the drug to a patient according to claim 21, wherein the drug-containing integral mass further comprises maltodextrin substantially uniformly dispersed within the integral mass to assist in the dissipation of an unpleasant taste of the drug in the integral mass.

24. A drug-containing lollipop for use in the transmucosal delivery to a patient of the drug according to claim 23, wherein the drug-containing integral mass further comprises at least one flavor enhancer substantially uniformly distributed throughout the integral mass.

25. A drug-containing lollipop for use in the transmucosal delivery of the drug to a patient according to claim 19, wherein the drug-containing integral mass further comprises a substantially water-insoluble component substantially uniformly distributed within the integral mass to slow dissolution of the integral mass in the patient's mouth.

26. A drug-containing lollipop for use in transmucosally delivering to a patient the drug of claim 19, further comprising at least one flavoring agent.

27. A drug-containing lollipop according to claim 19, further comprising at least one release agent distributed throughout the integral mass.

28. A medicated lollipop according to claim 19, further comprising at least one flavor enhancer dispersed throughout the integral mass.

29. A medicated lollipop according to claim 19, further comprising at least one sweetener in addition to the carbohydrate material distributed throughout the integral mass.