DE68910175T3

DE68910175T3 - Adsorbermodul sowie Adsorberapparat zur Behandlung von Vollblut.

Info

Publication number: DE68910175T3
Application number: DE68910175T
Authority: DE
Inventors: Toru Kuroda; Norio Tohma
Original assignee: Asahi Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 1988-04-04
Filing date: 1989-04-04
Publication date: 2001-03-01
Anticipated expiration: 2009-04-05
Also published as: EP0341413B1; AU622442B2; EP0341413A3; EP0341413B2; CA1325770C; AU3237489A; DE68910175D1; EP0341413A2; DE68910175T2

Description

Hintergrund der Erfindung

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Adsorbermodul zum Entfernen von bösartigen Vollblutbestandteilen durch Adsorption sowie eine Adsorbervorrichtung, die das Adsorbermodul enthält. Spezieller betrifft die Erfindung ein Adsorbermodul zur Entfernung von bösartigen Vollblutbestandteilen durch Adsorption mit einem Gehäuse, das mit einer Blut-Zuleitungseinrichtung und einer Blut Entnahmeeinrichtung sowie mehreren porösen Hohlfasern versehen ist, die im Gehäuse aufgenommen sind, wobei jede poröse Hohlfaser eine membranförmige poröse Harzmatrix mit darin befindlichen Poren und Öffnungen auf ihren beiden Oberflächen aufweist, wobei die Poren mit den Öffnungen unter Bildung von Durchgängen zusammenwirken, welche die beiden Öffnungen der Harzmatrix verbinden, und eine Vielzahl von Liganden aufweist, die an der gesamten Oberfläche der porösen Harzmatrix gebunden sind. Auch betrifft die Erfindung eine Adsorbervorrichtung mit dem oben genannten Adsorbermodul, einer Blutzuführungs-Durchleiteeinrichtung oder Blutzuführungskanal-Einrichtung, deren eines Ende fluiddicht mit der Blutzuführung des Moduls verbunden ist, und eine Blutentnahme-Durchleiteeinrichtung oder Blutentnahmekanal-Einrichtung, deren eines Ende flüssigkeitsdicht mit der Blut-Entnahmeeinrichtung des Moduls verbunden ist.
Unter Verwendung des Adsorbermoduls und der Vorrichtung gemäß der Erfindung ist es möglich, eine wirkungsvolle, leistungsfähige Behandlung von Vollblut ohne die Gefahr von Blutkoagulation und Hohlraumverstopfung zu erzielen, so daß bösartige Blutbestandteile wirkungsvoll durch Adsorption entfernt werden können.

Diskussion des einschlägigen Standes der Technik

In den letzten Jahren wurden als Ergebnis des beachtlichen Fortschritts in der Medizin (insbesondere der inneren Medizin), der Hämatologie, der Immunologie, der klinischen Untersuchung usw. verschiedene bösartige Bestandteile aus Patientenblut und Plasma isoliert und identifiziert, von denen angenommen wird, daß sie enge Beziehung zur Ursache und zum Fortschreiten von Krankheiten haben. Z. B. beinhalten derartige bösartige Bestandteile Autoantikörper und Immunkomplexe gegen Autoimmunkrankheiten, wie rheumatische Arthritis, allgemeiner Lupus Erythematodes, Hyperlipämie und dergleichen. Zu derartigen bösartigen Bestandteilen gehören auch Lipoproteine geringer oder sehr geringer Dichte gegen familiengebundene Hyperlipidämie und Substanzen mit mittleren oder geringen Molekulargewichten, die durch Lebererkrankungen erhöht sind.
Demgemäß wurden im Stand der Technik Anstrengungen zum Entwickeln eines vorteilhaften Verfahrens unternommen, durch das der oben angegebene bösartige Bestandteil wirkungsvoll aus dem Vollblut entfernt werden kann, um dadurch die durch den Bestandteil hervorgerufene Krankheit zu lindern oder ganz zu heilen.
Die Vorschläge, die bisher in Übereinstimmung mit den oben angegebenen Anstrengungen gemacht wurden, werden in die folgenden klassifiziert: (1) denjenigen, bei dem eine Aktivkohle oder eine Aktivkohle, deren Oberfläche mit einem hydrophilen Polymermaterial bedeckt ist, verwendet wird, um einen bösartigen Plasmabestandteil aus dem Vollblut zu entfernen; (2) denjenigen, bei dem das Vollblut in einen Blutzellenanteil und einen Plasmaanteil unterteilt wird, gefolgt von einer Entfernung des bösartigen Bestandteils aus dem Plasmaanteil unter Verwendung eines Adsorbens (siehe z. B. Veröffentlichtungsschrift Nr. 55-22107/1980 einer Japanischen Patentanmeldung); und (3) denjenigen, bei dem das vom Gesamtblut gemäß einem Verfahren, wie es im obigen Punkt (2) erwähnt ist, abgetrennte Plasma durch ein Filter geleitet wird, um den bösartigen Bestandteil mit hohem Molekulargewicht aus dem Plasma zu entfernen (siehe z. B. Veröffentlichungsschrift Nr. 63-62/1988 zu einer Japanischen Patentanmeldung).
Jedoch weisen die Vorschläge der obigen Punkte (2) und (3) Nachteile dahingehend auf, daß, da eine Abtrennung des Plasmas aus dem Gesamtblut vor dem Adsorbieren oder Filtrieren vorgenommen werden muß, eine komplizierte Vorrichtung erforderlich ist und der Vorgang nicht einfach ausführbar ist. Darüber hinaus war gemäß diesen Vorschlägen, da das Startvolumen (Gesamtheit der Innenvolumina der Vorrichtungskomponenten einschließlich eines Plasmaabtrenners, eines Adsorbers oder Filters und Leitungen, die mit Blut gefüllt sind) unvermeidlicherweise groß war, auch das Volumen der einem Patienten entnommenen Körperflüssigkeit zum Schaden des Patienten groß.
Die Vorschläge gemäß dem obigen Punkt (1) erlauben eine einfachere Vorrichtung und einen einfacheren Betrieb als diejenigen, die bei den Vorschlägen in den obigen Punkten (2) und (3) verwendet werden, da die Blutbehandlung ohne Plasmaabtrennung ausgeführt wird. Jedoch weist Aktivkohle geringe Adsorptionsselektivität auf. Ferner ist die Porengröße von Aktivkohle so klein, daß der bösartige Bestandteil des Plasmas nicht mit gewünschtem Ausmaß adsorbiert werden kann.
Ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Beseitigen von Substanzen aus Vollblut sind ferner in WO-80/02805 offenbart. Diese Vorrichtung weist eine halbdurchlässige, mikroporöse Membran in Form einer flachen Membran oder hohler Fasern auf, bei denen ein mikrobiologisch aktives Material asymmetrisch in und auf der Oberfläche der Membran, die vom Vollblut wegzeigt, festgehalten wird. Die biologisch aktiven Ma terialien, die in Betracht kommen, sind Antikörper, Antigene, Enzyme, Protein A, abgetötete Bakterien oder Bruchstücke derselben, die starke Antigenizität zeigen.
Aufgrund der Tatsache, daß das aktive Material nur an der Außenfläche der Membranen, wie der Hohlfasern, vorhanden ist, ist das Adsorptionsvermögen der Hohlfasern relativ gering. Da weiterhin die biologisch aktiven Substanzen mit Antigenaktivität normalerweise ziemlich instabil sind, besteht die Wahrscheinlichkeit, daß das Sterilisieren bewirkt, daß der Ligand in unvorteilhafter Weise erniedrigte Aktivität aufweist, oder daß es bewirkt, daß der Ligand von der Faser abgelöst wird, was schwerwiegende Probleme hinsichtlich der Sicherheit mit sich bringt.
Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, ein Adsorbermodul mit erhöhtem Adsorptionsvermögen für bösartige Substanzen anzugeben, mit dem es einfach ist, wirkungsvolle, leistungsfähige Beseitigung der bösartigen Bestandteile von Vollblut ohne Gefahr von Blutkoagulation und Hohlraumverstopfung auszuführen, so daß die bösartigen Bestandteile des Blutes wirkungsvoll durch Adsorption entfernt werden können.
Es ist eine andere Aufgabe der Erfindung, ein Adsorbermodul anzugeben, das durch Sterilisieren nicht nachteilig beeinflußt wird, und das sicher bei Vollblutbehandlung verwendet werden kann.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine Adsorbervorrichtung, die den Adsorber der oben angegebenen Art aufweist, anzugeben, bei der das Startvolumen klein ist.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine Adsorbervorrichtung mit einfachem Aufbau und einfachem Betrieb anzugeben.

Zusammenfassung der Erfindung

Im Hinblick auf ein Entwickeln einer wirksamen Vorrichtung zum Beseitigen der bösartigen Bestandteile von Vollblut, die die obigen Aufgaben lösen kann, haben die Erfinder umfangreiche und intensive Studien ausgeführt. Als Ergebnis stellte sich unerwarteter Weise heraus, daß die gewünschten Aufgaben durch ein Adsorbermodul zum Entfernen von bösartigen Vollblutbestandteilen gelöst werden können, das umfaßt:
ein Gehäuse, das mit einer Blut-Zuleitungseinrichtung (2) und einer Blut- Entnahmeeinrichtung (3) versehen ist, und
eine Vielzahl von porösen Hohlfasern (1) von im wesentlichen gleicher Länge, die im wesentlichen parallel zueinander angeordnet und an ihren beiden Endteilen miteinander unter Bildung eines Bündels verbunden sind, wobei jede poröse Hohlfaser des Bündels Öffnungen an ihren beiden Enden hat,
wobei dieses Bündel in dem Gehäuse in Richtung der Länge des Gehäuses angeordnet ist,
diese beiden Endteile der Hohlfasern des Bündels flüssigkeitsdicht mit der Blut-Zuleitungseinrichtung und der Blut-Entnahmeinrichtung verbunden sind, so daß auf diese Weise eine Verbindung zwischen der Blut-Zuleitungseinrichtung und der Blut-Entnahmeeinrichtung durch das Bündel aus Hohlfasern ausgebildet wird,
wobei jede poröse Hohlfaser ein membranförmige poröse Harzmatrix umfaßt, die darin befindliche Poren und Öffnungen an ihren beiden Oberflächen hat, wobei die Poren mit den Öffnungen unter Bildung von Durchgängen zusammenwirken, welche zwischen den beiden Oberflächen der Harzmatrix verlaufene und mehrere Ligaren (8) aufweist, die an der gesamten Oberfläche der porösen Harzmatrix gebunden sind,
wobei diese Liganden zur selektiven Wechselwirkung mit den auf den Hohlfasern zu adsorbierenden bösartigen Bestandteilen befähigt sind,
diese Liganden niedere Antigenizität haben, so daß, wenn die Liganden in Kontakt mit Blutkörperchen stehen, diese Liganden nicht die Hämolyse von Erythrocyten, Sensibilisierung von Leucocyten oder ein Aneinanderhaften und/oder eine Aggregation von Blutplättchen bewirken,
die poröse Harzmatrix einen durchschnittlichen Porendurchmesser von 0,005 bis 3 um hat und
die porösen Hohlfasern eine durchschnittliche wirksame Länge (L nm) und einen durchschnittlichen Innendurchmesser (D mm) haben, welche die Ungleichungen
L/D² (mm&supmin;¹) 2000 und
150 um D 400 um
erfüllen, wobei die durchschnittliche wirksame Länge definiert ist als der Durchschnitt der längen der porösen Hohlfasern minus die Längen der beiden Endteile der porösen Hohlfasern, an denen die Fasern miteinander verbunden sind und flüssigkeitsdicht mit der Zuleitungseinrichtung für das Vollblut und mit der Blut-Entnahmeeinrichtung verbunden sind.
Die Erfindung betrifft weiter eine Adsorbervorrichtung zur Entfernung von bösartigen Gesamtblutbestandteilen durch Adsorption, welche das vorstehend definierte Adsorbermodul umfaßt.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

In den Zeichnungen gilt:
Fig. 1 ist eine schematische Querschnittdarstellung einer Form eines erfindungsgemäßen Adsorbermoduls;
Fig. 2 ist eine vergrößerte, schematische Schnittdarstellung eines Teils einer bevorzugten Form einer bei der Erfindung verwendeten Hohlfaser, welche Darstellung mehrere Liganden veranschaulicht, die an die poröse Harzmatrix der Hohlfaser gebunden sind;
Fig. 3 ist eine schematische Darstellung einer Form einer erfindungsgemäßen Adsorbervorrichtung;
Fig. 4 ist eine schematische Darstellung einer anderen Form einer erfindungsgemäßen Adsorbervorrichtung; und
Fig. 5 ist eine schematische Darstellung einer Adsorbervorrichtung zum Vergleich.
In den Fig. 1 bis 5 sind ähnliche Teile oder Abschnitte durch dieselben Ziffern bezeichnet.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Es wird nun auf Fig. 1 Bezug genommen, in der ein schematischer Querschnitt einer Form eines erfindungsgemäßen Adsorbermoduls gezeigt wird, das eine Öffnung 4 in der Wand eines Gehäuses aufweist. Das Adsorbermodul weist ein mit einer Blut-Zuleitungseinrichtung 2 und einer Blutentnahme-Einrichtung 3 versehenes Gehäuse auf, sowie eine Vielzahl poröser Hohlfasern 1 mit im wesentlichem gleicher Länge, die im wesentlichen parallel zueinander angeordnet sind und an beiden Endabschnitten derselben miteinander verbunden sind, um ein Bündel zu bilden. Jede poröse Hohlfaser 1 des Bündels weist Öffnungen an den beiden Abschlußenden auf. Das Bündel wird im Gehäuse entlang der Länge desselben aufgenommen. Die beiden Endbereiche der Hohlfasern 1 des Bündels sind flüssigkeitsdicht mit der Blut-Zuleitungseinrichtung 2 bzw. der Blut-Entnahmeeinrichtung 3 verbunden, wodurch eine Verbindung zwischen der Blut-Zuleitungseinrichtung 2 und der Blut-Entnahmeeinrichtung 3 durch das Bündel der Hohlfasern 1 hergestellt wird.
Die im erfindungsgemäßen Adsorbermodul verwendete poröse Hohlfaser weist eine membranförmige, poröse Harzmatrix mit Poren auf, die sich mindestens an der Innenwand der Hohlfaser öffnen, und eine Mehrzahl an die Gesamtoberfläche der porösen Harzmatrix gekoppelte oder gebundene Liganden auf. Der Begriff "Gesamtoberfläche", wie er hier verwendet wird, bedeutet das Gesamte der Innen- und Außenflächen der Hohlfasermembran und die durch die Wände offener Poren, die innerhalb der membranförmigen, porösen Harzmatrix vorhanden sind, festgelegten Flächen.
In Fig. 2 ist ein schematischer Querschnitt einer bevorzug ten Form einer porösen Hohlfaser dargestellt, wie sie bei der Erfindung verwendet wird. Die in Fig. 1 dargestellte poröse Hohlfaser 1 weist eine membranförmige, poröse Harzmatrix (auch in Fig. 2 mit der Ziff. 1 bezeichnet) und eine Vielzahl von Liganden 8 auf, die an die Gesamtoberfläche der porösen Harzmatrix gebunden sind. Die Harzmatrix 1 weist Durchgänge auf, die zwischen den beiden Oberflächen 5 und 6 der Harzmatrix verlaufen. Wie oben angegeben, sind Liganden 8 an die Gesamtoberfläche der Matrix 1 gebunden oder gekoppelt, d. h. an die Innenwandfläche 5, die Außenwandfläche 6 und die Porenwandfläche 7.
Bei der Erfindung hat die membranförmige, poröse Harzmatrix jeder Hohlfaser Poren und Öffnungen an beiden Oberflächen, wobei die Poren mit den Öffnungen zusammenwirken, um Durchgänge zu bilden, die zwischen den beiden Oberflächen der Harzmatrix verlaufen.
Für den mittleren Porendurchmesser der porösen Harzmatrix besteht bei der Erfindung keine besondere Beschränkung. Der Porendurchmesser wird im allgemeinen so gewählt, daß er die Größe und die Form des von der porösen Hohlfasermembran zu entfernenden bösartigen Bestandteils berücksichtigt. Es ist bevorzugt, daß die Hohlfaser einen Porendurchmesser aufweist, bei dem das den bösartigen Bestandteile enthaltende Plasma frei durch die Membran läuft, so daß die Innenwandflächen der Poren so groß sind, daß sie unbegrenzten Kontakt des einen bösartigen Bestandteil enthaltenden Plasmas mit den an die poröse Harzmatrix gebundenen Liganden erlauben.
Der mittlere Porendurchmesser wird wie folgt bestimmt. Der Porendurchmesser und das Porenvolumen der Membran werden durch ein Quecksilberporosimeter gemessen. Der Logarithmus des Durchmessers wird auf der Abszisse aufgetragen, und das Porenvolumen wird auf der Ordinate aufgetragen, um eine Verteilungskurve für den Porendurchmesser zu ergeben. So wird das gesamte Porenvolumen durch die Abszisse und durch die Verteilungskurve für den Porendurchmesser festgelegt. Parallel zur Ordinate kann eine vertikale Linie so gezogen werden, daß das Gesamtporenvolumen halbiert wird. Der Wert des Porendurchmessers auf der Abszisse am Punkt, der von der vorstehend angegebenen vertikalen Linie gekreuzt wird, wird als "mittlerer Porendurchmesser" bezeichnet. Der mittlere Porendurchmesser liegt im Bereich von 0,05 bis 3 um, vorzugsweise von 0,01 bis 2 um, noch bevorzugter von 0,02 bis 1 um.
Die Fläche der Gesamtoberfläche der porösen Harzmatrix ist bei der Erfindung nicht kritisch. Jedoch beträgt die Fläche der Gesamtoberfläche im allgemeinen mindestens 5 m²/g, vorzugsweise mindestens 10 m²/g, noch bevorzugter mindestens 15 m²/g. Die Fläche der Gesamtoberfläche wird wie folgt bestimmt. Die Adsorptionsmenge gasförmigen Stickstoffs auf der Matrix wird unter Verwendung eines Oberflächenmeßgeräts vom BET-Typ (S. Brunauer - P. H. Emmett - E. Taylor) gemessen, und die Gesamtoberfläche wird gemäß der üblichen Einpunktmethode aus der Adsorptionsmenge des gasförmigen Stickstoffs bestimmt.
Beider Erfindung weisen die porösen Hohlfasern eine mittlere wirksame Länge (L mm) und einen mittleren Innendurchmesser (D mm) auf, die den folgenden Ungleichungen genügen:
L/D² (mm&supmin;¹) ≥ 2.000 und
150 um ≤ D ≤ 400 um.
Die mittlere wirksame Länge ist als Mittelwert der Längen der porösen Hohlfasern vermindert um die Längen der beiden Endabschnitte der porösen Hohlfasern definiert, welche beiden Endabschnitte miteinander verbunden sind und flüssigkeitsdicht mit der Blut-Zuleitungseinrichtung 2 bzw. der Blut-Entnahmeeinrichtung verbunden sind.
Beim erfindungsgemäßen Adsorbermodul ist jede poröse Hohlfaser so ausgebildet, daß sie es erlaubt, daß Vollblut innerhalb ihres Hohlraums entlang der Länge der Faser strömt, während dafür gesorgt wird, daß das Blut mit der Wandfläche jeder Hohlfaser in Berührung kommt, so daß die bösartigen Bestandteile des Blutes an der Hohlfaser durch die Wechselwirkung zwischen den Liganden und den bösartigen Bestandteilen adsorbiert werden. Da eine große Oberfläche wirkungsvoll dazu verwendet wird, Vollblut mit den Liganden in Berührung zu bringen, die an die Oberfläche der porösen Harzmatrix gekoppelt oder gebunden sind, kann wirkungsvolle, leistungsfähige Entfernung der bösartigen Bestandteile des Gesamtblutes erzielt werden.
Wenn die membranförmige, poröse Harzmatrix jeder Hohlfaser Poren enthält und Öffnungen an den beiden Oberflächen aufweist, wobei die Poren mit den Öffnungen so zusammenwirken, daß Durchgänge gebildet werden, die zwischen den beiden Oberflächen der Harzmatrix verlaufen, ist das Verhältnis von Erythrozyten zum Vollblut (Hämatokrit) im allgemeinen in Bereichen des Hohlraums einer porösen Hohlfaser größer, die auf der Seite der Blut-Entnahmeeinrichtung liegen, als in Bereichen des Hohlraumes der porösen Hohlfaser, die auf der Seite der Blut-Zuleitungseinrichtung liegen. Dies wird dem Durchtritt des Plasmas durch die Wand der Hohlfaser von der Innenseite der Faser zur Außenseite derselben zugeschrieben. Die oben angegebene Zunahme im Volumenverhältnis der Erythrozyten bringt eine Erhöhung der Viskosität des durch den Hohlraum der porösen Hohlfaser fließenden Bluts mit sich.
Die Zunahme der Blutviskosität erzeugt einen vorteilhaften Druck, durch den der oben angegebene Durchtritt von Blutplasma gefördert wird. Andererseits wird im Adsorbermodul auf der Seite der Blut-Entnahmeeinrichtung Plasma, das durch die Hohlfasermembran durchgetreten ist und in die Zwischenräume eingetreten ist, die sich zwischen der Außenwand der porösen Hohlfasern und der Innenwand des Gehäuses sowie zwischen den Außenwänden der einzelnen Hohlfasern erstrecken, in den Hohlraum der porösen Hohlfaser durch die Wirkung des erhöhten Drucks des Plasmas an der Außenseite der Hohlfaser zurückgeführt. Das Plasma vereinigt sich im Hohlraum der porösen Hohlfaser mit dem Blut mit erhöhtem Eryhtrozytenanteil, und dann wird das sich ergebende Blut durch die Blut- Entnahmeeinrichtung aus dem Adsorbermodul ausgegeben. Wenn das Plasma zuerst von der Innenseite zur Außenseite der Hohlfaser durch die Wandmembran der Hohlfaser läuft, wird ein großer Teil des bösartigen Bestandteils adsorbiert. Wenn dann das Plasma durch die Wandmembran der Hohlfaser von der Außenseite zur Innenseite der Hohlfaser läuft, wird der bösartige Bestandteile beinahe vollständig entfernt.
Das Plasma, aus dem das meiste des bösartigen Bestandteils dadurch entfernt wurde, daß es von der Innenseite zur Außenseite der Hohlfaser durch die Wandmembran geleitet wurde, kann durch mindestens eine Öffnung aus dem Gehäuse ausgegeben werden, die zum Entnehmen des Plasmas angebracht ist. Das aus dem Gehäuse ausgegebene Plasma strömt durch eine mit der Öffnung verbundene Leitung und vereinigt sich dann mit dem durch eine Leitung strömenden Blut, die mit der Blut- Entnahmeeinrichtung des Gehäuses verbunden ist, wie später beschrieben.
Vom Gesichtspunkt des Minimierens des Startvolumens her wie auch des Erhöhens des Abtrennwirkungsgrades für den bösartigen Bestandteil durch Hindurchführen von Plasma durch die Hohlfasermembran ist es bevorzugt, daß der Innendurchmesser der porösen Hohlfaser so klein wie möglich ist, unter der Bedingung, daß Blut durch den Hohlraum der porösen Hohlfaser strömen kann. Speziell beträgt der Innendurchmesser der porösen Hohlfaser 150 um bis 400 um.
Bei der Erfindung ist es bevorzugt, daß die Wanddicke der porösen Hohlfaser so groß wie möglich ist, solange der Wirkungsgrad zum Durchleiten von Plasma durch die Hohlfasermembran praktisch nicht behindert wird. Durch Erhöhender Wanddicke wird die Gesamtoberfläche der Porenwand der porösen Hohlfaser erhöht. Speziell beträgt die Wanddicke der porösen Hohlfaser vorzugsweise 10 um oder mehr, noch bevorzugter 50 um bis 500 um und am bevorzugtesten 50 um bis 200 um.
Die zum Herstellen der vorliegenden porösen Hohlfaser zu verwendende membranförmige, poröse Harzmatrix kann aus einem hydrophilen Material hergestellt werden, wie Zellulose, einem Zellulosederivat, einem wasserunlöslichen Polyvinylalkohol und einem Copolymer von Ethylen und Vinylalkohol, oder aus einem hydrophoben Material, wie einem Polyolefin (z. B. Polyethylen oder Polypropylen), einem Polysulfon und einem Polytetrafluorethylen. Es ist zu beachten, daß dann, wenn hydrophobes Material verwendet wird, es im allgemeinen erforderlich ist, da eine wässrige Lösung nicht einfach durch eine poröse Hohlfaser aus einem hydrophoben Material geleitet wird, die Oberfläche der porösen Hohlfaser hydrophil auszubilden, z. B. durch Beschichten der Oberfläche der porösen Hohlfaser mit einem hydrophilen Material, oder dadurch, daß die Oberfläche der porösen Hohlfasermembran einer chemischen Behandlung oder einer Plasmabehandlung unterzogen wird.
Vom Gesichtspunkt des Erleichterns des Ankoppelns der mit dem bösartigen Bestandteil wechselwirkenden Liganden an der Oberfläche der menbranförmigen, porösen Harzmatrix, ist es bevorzugt, daß die Matrix funktionelle Gruppen aufweist, an die die Liganden leicht binden, wie eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe und eine Thiolgruppe. Da Liganden durch physische Adsorption, Einbetten, Ausfällen mit Unlöslichwerden auf der Matrixoberfläche und dergleichen an die Oberfläche der porösen Hohlfaser gebunden werden können, muß die poröse Fasermatrix jedoch nicht notwendigerweise derartige funktionelle Gruppen aufweisen.
Es besteht keine besondere Beschränkung für das Verfahren zum Herstellen einer porösen Hohlfaser. D. h., daß eine poröse Hohlfaser durch ein übliches Verfahren hergestellt werden kann, wie Naßspinnen, Trockenspinnen, Schmelzspinnen oder dergleichen. Es ist bevorzugt, eine poröse Hohlfaser durch ein Streckperforationsverfahren herzustellen, bei dem ein kristallines Polymer gesponnen wird, z. B. durch Schmelzspinnen und Kaltstrecken unterzogen wird, um ein Spalten zwischen kristallinen Lamellen des Polymers zu bewirken, und es dann einem Warmstrecken unterzogen wird, um eine Ausweitung der Spaltung zu erzielen. Dies, weil das Einstellen der Porendurchmesser der porösen Harzmatrix aus Hohlfasern einfach ist, und da die mechanische Festigkeit der erhaltenen Hohlfaser unabhängig vom Vorliegen einer großen Anzahl von Poren hoch ist. Aus dem Gesichtspunkt der chemischen Beständigkeit der Matrix der Hohlfaser während der Reaktion zum Ankoppeln von Liganden auf der Oberfläche der membranförmigen, porösen Harzmatrix von Hohlfasern ist es auch bevorzugt, eine poröse Hohlfaser aus einem Polyolefin durch das Streckperforationsverfahren herzustellen.
Die Liganden können durch ein beliebiges herkömmliches Verfahren an die Oberfläche der membranförnigen, porösen Harzmatrix gekoppelt werden. Z. B. werden die Liganden durch ko valente Bindung oder Ionenbindung an die Oberfläche der membranförmigen, porösen Harzmatrix gebunden. Auch können die Liganden durch physische Adsorption, Einbetten, Ausfällen mit Unlöslichwerden auf die Matrixoberfläche oder dergleichen an die Oberfläche der porösen Matrix gebunden werden. Unter diesen Verfahren ist es vom Gesichtspunkt eines Vermeidens einer Eluierung von Liganden bevorzugt, ein Verfahren zu verwenden, bei dem die Liganden durch kovalente Bindung an die Oberfläche der Matrix gebunden werden. Speziell können das herkömmliche Trägeraktivierungsverfahren und das herkömmliche Ligandenkopplungsverfahren, die beim Herstellen eines unbeweglich gemachten Enzyms oder bei Affinitätschromatographie genutzt werden, verwendet werden. Zu repräsentativen Beispielen für Trägeraktivierungsverfahren gehören Verfahren unter Verwendung eines Cyanhalogenids, einer periodischen Säure, eines Vernetzungsagens oder eines Epoxids. Beim Trägeraktivierungsverfahren wird Substitution und/oder Addition aktiver, Wasserstoff enthaltender, nukleophiler Gruppen, wie einer Aminogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe und einer Thiolgruppe an die reaktionsfähigen Gruppen an der Oberfläche der porösen Harzmatrix durch chemische Modifizierung mit z. B. einem Cyanhalogenid, wie CNBr ausgeführt. Jedoch sind die Trägeraktivierungsverfahren nicht auf die oben genannten Verfahren beschränkt.
"Ligand", wie hier verwendet, bedeutet eine Substanz, die selektiv mit einem bösartigen Bestandteil wechselwirkt, der an der Hohlfaser zu adsorbieren ist und der in Blutplasma enthalten ist.
Zu repräsentativen Beispielen für Liganden gehören eine Aminosäure, ein Peptid, ein Protein, ein Glycoprotein, ein Monosaccharid, ein Oligosaccharid, ein Polysaccharid, ein Lipid, eine Antigensubstanz, eine Nukleinsäure, eine organische Nichtproteinverbindung und eine anorganische Verbin dung. Zu repräsentativen Beispielen für Proteine und Glycoproteine gehören ein Antikörper, ein Komplement, ein mit Blutkoagulation in Beziehung stehendes Protein und ein Enzym.
Jedoch ist es erforderlich, daß die Liganden keine oder nur schwache Toxizität selbst bei Herauslösen ins Blut aufweisen, und daß dann, wenn die Liganden in Berührung mit Blutteilchen stehen, sie keine Hämolyse von Erythrozyten, keine Sensibilisierung von Leukozyten und kein Anhaften und/oder Zusammenballen von Blutplättchen bewirken. In diesem Zusammenhang gilt, daß dann, wenn ein Peptid, ein Protein und ein Glycoprotein ein niedriges mittleres Molekulargewicht aufweisen, sie geringe Antigenizität aufweisen. Daher ist es hinsichtlich eines Peptides, eines Proteins und eines Glycoproteins bevorzugt, daß sie geringes mittleres Molekulargewicht aufweisen, obwohl im allgemeinen keine besondere Beschränkung hinsichtlich des Molekulargewichts der Liganden besteht. Aus diesen Gesichtspunkten sind ein Peptid, ein Protein und ein Glycoprotein bevorzugt, die jeweils ein bevorzugtes mittleres Molekulargewicht von nicht mehr als 104 aufweisen, sowie ein Monosaccharid, ein Oligosaccharid, ein Polysaccharid, ein Lipid, eine Nucleinsäure, eine organische Nichtproteinverbindung (z. B. ein Polyanion), eine anorganische Verbindung, eine Aminosäure und ein Peptid, die jeweils ein mittleres Molekulargewicht von nicht mehr als 103 aufweisen. Das mittlere Molekulargewicht des Peptids, des Proteins und des Glycoproteins werden durch Messen eines Sedimentationskoeffizienten der Beimengung bestimmt. D. h., daß der Sedimentationskoeffizient des Peptids, des Proteins oder des Glycoproteins gemäß einem Sedimentationsgeschwindigkeitsverfahren unter Verwendung einer Ultrazentrifuge gemessen wird, und das Molekulargewicht wird dadurch berechnet, daß der gemessene Sedimentationskoeffizient für s in der folgenden Svedberg-Formel eingesetzt wird:
mittleres Molekulargewicht (Mw) = (R · T · s)/[D(1- ρ)], wobei R die Gaskonstante repräsentiert, T die absolute Temperatur repräsentiert, s den Sedimentationskoeffizienten einer Beimengung repräsentiert, D den Diffusionskoeffizienten einer Beimengung repräsentiert, das spezifische Teilvolumen einer Beimengung repräsentiert und ρ die Dichte eines Lösungsmittels repräsentiert.
Repräsentative Beispiele für Liganden sind die Folgenden.
Zur Behandlung des allgemeinen Lupus Erythematodes wird bevorzugt ein Adenin, Guanin, Cytosin, Uracil oder Thymin enthaltendes Mononukleotid, ein Oligonnukleotid oder ein Polynukleotid verwendet, das ein solches Mononukleotid enthält; wie auch eine natürliche Nukleinsäure, wie DNS und RNS. Diese werden dazu verwendet, einen Antikern-Antikörper und einen Anti-DNA-Antikörper zu beseitigen, die im Blutplasma vorhanden sind. Ferner kann eine basische Verbindung wie Actinomycin D dazu verwendet werden, DNS, RNS und ENS zu beseitigen, die im Blutplasma vorhanden sind.
Zur Behandlung der sogenannten Immunkomplexerkrankungen, wie chronischem Gelenkrheuma, einem bösartigen Tumor und allgemeinem Lupus Erythematodes kann eine hydrophobe Verbindung verwendet werden, um einen Immunkomplex zu entfernen.
Zum Behandeln sogenannter Autoimmunerkrankungen wie Myasthenie, Multiple Sklerose und chronisches Gelenkrheuma kann eine hydrophobe Verbindung zum Beseitigen eines Autoantikörpers verwendet werden.
Zur Behandlung von Hyperlipämie wird vorzugsweise ein Polyanion verwendet, z. B. ein saures Polysaccharid, wie Heparin und Dextransulfat, ein synthetisches Polyanion wie Polyvinylsulfat und Polyacrylsäure. Diese werden dazu verwendet, ein Lipoprotein geringer Dichte und ein Lipoprotein sehr geringer Dichte zu entfernen.
Die bei der Erfindung zu verwendenden Liganden sind nicht auf die oben angegebenen beschränkt. Die Liganden können einzeln oder in Kombination verwendet werden.
Wenn die Liganden in Kombination verwendet werden, kann das in das vorliegende Adsorbermodul einzuschließende Bündel aus Hohlfasern derselben Art bestehen, die jeweils verschiedene Typen von Liganden aufweist, oder aus verschiedenen Hohlfasern, die sich hinsichtlich des Typs des an sie gekoppelten Liganden unterscheiden.
Was eine hydrophobe Verbindung und ein Polyanion betrifft, wie sie als Liganden verwendet werden, wird eine detailliertere Erläuterung wie folgt gegeben.
Die bei der Erfindung zu verwendende hydrophobe Verbindung ist eine Verbindung mit einer Löslichkeit in physiologischer Salzlösung von nicht mehr als 100 mmol/dl (bei 25ºC), vorzugsweise von nicht mehr als 30 mmol/dl (bei 25ºC). Wenn eine Verbindung mit einer Löslichkeit die 100 mmol/dl in physiologischer Salzlösung überschreitet, verwendet wird, ist die Verbindung derart hydrophil, daß sie geringe Affinität an einen Autoantikörper und einen Immunkomplex aufweist, was zu einer extremen Verringerung des Adsorptionsvermögens des Adsorbermoduls führt. Ferner besteht, da eine solche Verbindung eine Affinität für Albumin, das hydrophil ist, aufweist, die Wahrscheinlichkeit, daß das Albumin nicht selektiv an der porösen Hohlfaser adsorbiert wird. Dies ist nachteilig.
Wann eine hydrophobe Verbindung mit mindestens einem aromatischen Ring als Ligand verwendet wird, können besonders be vorzugte Ergebnisse erzielt werden. Eine hydrophobe Verbindung mit einer beliebigen Art eines aromatischen Rings kann vorzugsweise verwendet werden. Jedoch ist es bevorzugt, eine hydrophobe Verbindung mit mindestens einem aromatischen Ring zu verwenden, der aus einem aromatischen Ring vom Benzoltyp ausgewählt ist, wie einem Benzolring, einem Naphtalinring und einem Phenantrinring; einem Stickstoff enthaltenden sechsgliedrigen Ring, wie einem Pyridinring, einem Chinolinring, einem Acridinring, einem Isochinolinring und einem Phenantridinring; einem Stickstoff enthaltenden fünfgliedrigen Ring wie einem Indolring, einem Carbazolring, einem Isoindolring, einem Indolizinring, einem Porphyrinring und einem 2,3,2',3'-Pyrrolopyrrolring; einem sechsgliedrigen Ring mit zwei oder mehr Stickstoffatomen, wie einem Pyridazinring, einem Pyrimidinring, einem Sym-Triazinring, einem Sym- Tetrazinring, einem Chinazolinring, einem 1,5-Naphthyridinring, einem Pteridinring und einem Phenazinring; einem fünfgliedrigen Ring mit zwei oder mehr Stickstoffatomen, wie einem Pyrazolring, einem 1,2,4-Triazolring, einem 1,2,3-Triazolring, einem Tetrazolring, einem Benzimidazolring, einem Imidazolring und einem Purinring; einem Sauerstoff enthaltenden aromatischen Ring, wie einem Norharmanring, einem Perimidinring, einem Benzofuranring, einem Isobenzofuranring, einem Dibenzofuranring; einem Schwefel enthaltenden aromatischen Ring, wie einem Benzothiophenring, einem Thienothiophenring und einem Thiepinring; einem Sauerstoff enthaltenden heterozyklischen aromatischen Ring wie einem Oxazolring, einem Isooxazolring, einem 1,2,5-Oxadiazolring, und einem Benzoxazolring; einem Schwefel enthaltenden heterozyklischen aromatischen Ring wie einem Thiazolring, einem Isothiazolring, einem 1,3,4-Thiadiazolring und einem Benzothiazolring; und Derivate derselben. Von diesen Verbindungen ergibt eine Verbindung mit einem Indolring, wie Tryptamin, besonders bevorzugte Ergebnisse. Dies wahrscheinlich, weil die hydrophobe Natur und die Festigkeit des Moleküls solcher Verbindungen das Anlagern der Verbindungen an einen Autoantikörper und einen Immunkomplex fördern.
Es wurde herausgefunden, daß eine hydrophobe Aminosäure und ein Derivat derselben, die praktisch harmlos sind, und die billig sind, außerordentlich vorteilhaft sind, um einen Autoantikörper und einen Immunkomplex zu entfernen. Die hydrophobe Aminosäure und ein Derivat derselben weisen vorzugsweise einen Hydrophobparameter von 1.500 cal/mol oder mehr auf, welcher Hydrophobparameter von Tanford und Nozaki im Journal Of American Chemical Society 184, Seite 4240 (1962) und im Journal Of Biological Chemistry 246, Seite 2211 (1971) definiert ist. Auch weisen die Hydrophobe Aminosäure und ein Derivat derselben vorzugsweise eine Löslichkeit in physiologischer Salzlösung von 100 mmol/dl oder weniger (bei 25ºC) auf. Wenn die Löslichkeit 100 mmol/dl überschreitet, wird die hydrophobe Wechselwirkung zwischen der hydrophoben Aminosäure oder einem Derivat derselben und einem bösartigen Bestandteil schwach, was bewirkt, daß das Adsorbermodul ein schlechtes Adsorptionsvermögen aufweist.
Zu repräsentativen Beispielen für hydrophobe Aminosäuren und Derivate derselben gehören Lysin, Valin, Leucin, Tyrosin, Phenylalanin, Isoleucin, Tryptophan und Derivate derselben.
Von diesen hydrophoben Aminosäuren und Derivaten derselben sind Phenylalanin, Tryptophan und Derivate derselben besonders bevorzugt. Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der optischen Isomerie der hydrophoben Aminosäure. D. h., daß die hydrophobe Aminosäure rechtsdrehend oder linksdrehend sein kann.
Das mittlere Molekulargewicht der bei der Erfindung zu verwendenden hydrophoben Verbindung beträgt vorzugsweise 10.000 oder weniger, bevorzugter 1.000 oder weniger. Das mittlere Molekulargewicht der hydrophoben Verbindung wird im wesentlichen auf dieselbe Weise wie bei der Messung der mittleren Molekulargewichte des Peptids, des Proteins und des Tychoproteins bestimmt. Wenn die hydrophobe Verbindung das oben angegebene bevorzugte mittlere Molekulargewicht aufweist, wird die hydrophobe Verbindung leicht an die membranförmige, poröse Harzmatrix der Hohlfaser gekoppelt, und die poröse Hohlfaser mit der angekoppelten hydrophoben Verbindung weist ein gutes Speichervermögen im Vergleich zu demjenigen eines natürlichen Polymers wie Protein S (mittleres Molekulargewicht: 42.000) auf. Selbst wenn eine hydrophobe Verbindung mit einem mittleren Molekulargewicht von 10.000 oder weniger aus einer porösen Hohlfaser in Blut herausgelöst wird, tritt, da die Antigenizität der hydrophoben Verbindung vernachlässigbar gering ist, kein Sicherheitsproblem für einen lebenden Körper auf. Die hydrophobe Verbindung mit einem mittleren Molekulargewicht von 10.000 oder mehr wird durch Sterilisieren nicht desaktiviert.
Der hier verwendete Begriff "Polyanion" bedeutet ein Polymer, das ein mittleres Molekulargewicht von 600 oder mehr aufweist, und das funktionelle Gruppen aufweist, die dazu in der Lage sind, eine negative Ladung in einer Körperflüssigkeit zu erzeugen wie eine Sulfongruppe, eine Carboxylgruppe und eine Phosphorgruppe. Das mittlere Molekulargewicht des Polyanions wird im wesentlichen auf dieselbe Weise bestimmt wie bei der Messung des mittleren Molekulargewichts des Peptids, des Proteins und des Glycoproteins. Das Polyanion liegt vorzugsweise in Form eines geradkettigen Polymers vor, um einen bösartigen Bestandteil wirkungsvoll einzufangen. Das mittlere Molekulargewicht des Polyanions liegt vorzugsweise im Bereich von 600 bis 10&sup7;, bevorzugter 1.000 bis 5 · 10&sup6;, am bevorzugtesten 2.000 · 10&sup6;. Da ein Lipoprotein geringer Dichter und ein Lipoprotein sehr geringer Dichte, die bösartige Bestandteile sind, einen Durchmesser bis zu 2 · 10&supmin;&sup4; bis 8 · 10&supmin;&sup4; um aufweisen, ist es erwünscht, ein Polyanion mit dem oben angegebenen mittleren Molekulargewicht zu verwenden. Wenn das Polyanion ein mittleres Molekulargewicht unter 600 hat, ist es wahrscheinlich, daß das Adsorptionsvermögen für ein Lipoprotein geringer Dichte und ein Lipoprotein sehr geringer Dichte unzureichend ist. Es ist bevorzugt, daß das Polyanion mindestens eine der oben genannten funktionellen Gruppen aufweist, die dazu in der Lage sind, eine negative Ladung in einer Körperflüssigkeit zu erzeugen, wie eine Sulfongruppe, eine Carboxylgruppe und eine Phosphorgruppe pro 300, bevorzugter pro 200, am bevorzugtesten pro 50 bis 100 bezogen auf das mittlere Molekulargewicht des Polyanions. Dies, weil starke elektrostatische Wechselwirkung zwischen dem Polyanion und einem bösartigen Bestandteil erzielt werden kann. Dieses mittlere Molekulargewicht des Polyanions bedeutet ein mittleres Molekulargewicht, das das Molekulargewicht der funktionellen Gruppen beinhaltet.
Zu repräsentativen Beispielen von Polyanionen gehören synthetische Polyanionen vom Vinyltyp wie eine Polyacrylsäure, eine Polymethacrylsäure, eine Polyvinylsulfonsäure, eine Polyvinyl-Schwefelsäure, eine Polymaleinsäure, eine Polyfumarsäure und Derivate derselben; synthetische Polyanionen vom Styroltyp wie eine Poly(Styrolsulfonsäure) und eine Poly- (Styrolphosphorsäure); Polyanionen vom Peptidtyp wie eine Polyglutaminsäure und eine Polyasparaginsäure; Polyanionen vom Nukleinsäuretyp wie ein Poly-U und ein Poly-A; synthetische Polyanionenwie ein Polyphosphorsäureester, eine Polyα-Methylstyrolsulfonsäure und Copolymere von Styrol und Methacrylsäure; und Polyanionen vom Polysaccharidtyp wie Heparin, Dextransulfat, Chondroitinsulfat, Alginsäure, Pektin, Hyarulonsäure und Derivate derselben. Jedoch ist das bei der Erfindung zu verwendende Polyanion in keiner Weise auf die oben angegebenen speziellen Beispiele beschränkt.
Die Liganden, die dazu in der Lage sind, mit einem bösartigen Bestandteil wechselwirken zu können, sind an die Gesamtoberfläche einer membranförmigen, porösen Harzmatrix gekoppelt, vorzugsweise mit im wesentlichen gleichförmiger Verteilung. Jedoch können in manchen Bereichen die Liganden ungleichförmig an die Oberfläche der membranförmigen, porösen Harzmatrix gekoppelt sein. Ferner können an der Oberfläche einer membranförmigen, porösen Harzmatrix einige Bereiche vorhanden sein, an die keine Liganden gekoppelt sind, solange das Vorhandensein derartiger Bereiche nur einen geringen nachteiligen Effekt auf das Adsorptionsvermögen für einen bösartigen Bestandteil hervorruft.
Die Verteilung der an die Innenwandfläche und die Außenwandfläche der membranförmigen, porösen Harzmatrix gekoppelten Liganden kann dadurch beobachtet werden, daß die Liganden gemäß einem üblichen Verfärbungsverfahren angefärbt werden. Die Verteilung der an die Wandoberfläche der Poren der porösen Harzmatrix gekoppelten Liganden kann dadurch beobachtet werden, daß die poröse Faser in eine wässrige Lösung eines Metallsalzes eingetaucht wird, um ein Salz des Liganden mit dem Metall unter Ausnutzung der Wechselwirkung zwischen dem Liganden und dem Metall zu bilden, ein dünner Abschnitt der sich ergebenden porösen Faser abgeschnitten wird und der dünne Abschnitt einer Beobachtung unter Verwendung eines Röntgenstrahl-Mikroanalysators unterzogen wird, um das Metall zu erfassen, das in Form des Salzes des Liganden mit dem Metall vorhanden ist, gekoppelt an die Wand der Poren der porösen Faser.
Wenn die Innenfläche der porösen Hohlfaser einer Behandlung zum Verhindern von Hohlraumverstopfung durch Blutplättchen und/oder einer Behandlung zum Verhindern von Blutkoagulation unterzogen wird, werden bevorzugtere Ergebnisse erzielt.
Die porösen Hohlfasern werden unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens, z. B. eines Verfahrens zum Herstellen einer künstlichen Niere in ein Gehäuse gegeben, um das erfindungsgemäße Adsorbermodul für Blutbehandlung herzustellen.
Das erfindungsgemäße Adsorbermodul zur Behandlung von Vollblut kann vorzugsweise in eine Adsorbervorrichtung eingebaut sein.
Demgemäß wird gemäß einem anderen Gesichtspunkt der Erfindung eine Adsorbervorrichtung zur Entfernung von bösartigen Vollblutbestandteilen durch Adsorption angegeben, mit:
a) einem erfindungsgemäßen Adsorbermodul zusammen mit
b) einer Blutzuführungs-Durchleiteeinrichtung, die eine erste Leitung, deren eines Ende flüssigkeitsdicht mit der Blut-Zuleitungseinrichtung des Moduls (a) verbunden ist, eine zweite Leitung, an deren eines Ende ein Bluteinlaß vorgesehen ist und eine Bluttransporteinrichtung, die zwischen den anderen Enden der ersten und der zweiten Leitung angeordnet und mit diesen flüssigkeitsdicht verbunden ist, aufweist und
c) eine Blutentnahme-Durchleiteeinrichtung, die eine dritte Leitung aufweist, deren eines Ende flüssigkeitsdicht mit der Blut-Entnahmeeinrichtung des Moduls (a) verbunden ist und die eine Blut-Auslaßöffnung an ihrem anderen Ende hat.
In der Adsorbervorrichtung hat die membranförmige, poröse Harzmatrix jeder Hohlfaser des Adsorbermoduls notwendigerweise Poren enthalten und Öffnungen an beiden Oberflächen aufweisen, welche Poren mit den Öffnungen so zusammenwirken, daß Durchgänge gebildet werden, die zwischen den beiden Oberflächen der Harzmatrix verlaufen. In diesem Fall kann das Gehäuse eines Moduls (a) ferner mit mindestens einer Öffnung zum Entnehmen des Plasmas versehen sein, welche Öffnung flüssigkeitsdicht mit der Blutentnahme-Durchleiteeinrichtung oder Blutentnahmekanal-Einrichtung über eine Umgehungsleitung mit einer vierten Leitung verbunden ist, deren eines Ende flüssigkeitsdicht mit der Öffnung verbunden ist, mit einer fünften Leitung, deren eines Ende flüssigkeitsdicht mit dem Blutentnahmekanal an dessen Mittelposition verbunden ist, und mit einer Plasmatransporteinrichtung versehen sein, die zwischen den anderen Enden der vierten und fünften Leitung angeordnet und mit diesen flüssigkeitsdicht verbunden ist.
In Fig. 3 ist eine Form einer erfindungsgemäßen Adsorbervorrichtung dargestellt. Die Vorrichtung weist (a) ein Adsorbermodul 13 ohne Öffnung (wie in Fig. 1 dargestellt) im Gehäuse zum Entnehmen von Plasma; (b) eine Blutzuleitungskanal-Einrichtung mit einer ersten Leitung 12, deren eines Ende flüssigkeitsdicht mit dem Modul 13 an dessen (nicht dargestellter) Blut-Zuleitungseinrichtung 2 verbunden ist, einer zweiten Leitung 10 mit einem Bluteinlaß 9 an ihrem einen Ende, und einer Bluttransporteinrichtung 11 (z. B. Pumpe), die zwischen den anderen Enden der ersten und der zweiten Leitung 12 und 10 angeordnet und mit diesen flüssigkeitsdicht verbunden ist; und (c) eine Blutentnahmekanal- Einrichtung auf, die eine dritte Leitung 14 aufweist, deren eines Ende flüssigkeitsdicht mit dem Modul 13 an dessen (nicht dargestellter) Blut-Entnahmeeinrichtung 3 verbunden ist und einen Bluteinlaß 15 an ihrem anderen Ende aufweist. Jede poröse Hohlfaser 1 des Moduls 13 ist so ausgebildet, daß sie es erlaubt, das Vollblut, das vom Bluteinlaß 9 durch den Blutzuleitungskanal eingeleitet wird, innerhalb ihres Hohlraums entlang der Länge der Faser 1 strömt, während dafür gesorgt wird, daß das Plasma des Bluts zumindest mit der Innenwandfläche 5, die offene Porenwände enthält, jeder Hohlfaser 1 in Berührung kommt, so daß der bösartige Bestandteil des Plasmas an der Hohlfaser 1 durch die Wechsel wirkung zwischen dem Liganden 8 und dem bösartigen Bestandteil adsorbiert wird.
Im Betrieb wird der Adsorbervorrichtung Vollblut vom Patienten (Spender) über den Bluteinlaß 9 zugeführt, und es wird mit vorgegebener Strömungsrate durch die Leitungen 10 und 12 durch die Bluttransporteinrichtung 11 (z. B. Pumpe) zum Adsorbermodul 13 geführt. Das Vollblut wird während der Strömung durch die Hohlfaser so behandelt, daß die bösartigen Bestandteile des Bluts an den Liganden adsorbiert werden, die an die Hohlfasermembranen gebunden sind. Das mit dem Adsorbermodul 13 behandelte Blut läßt man durch die Leitung 14 ausfließen und führt es über den Blutauslaß 15 zum Spender zurück. Das Vollblut vom Spender wird durch dieselbe Adsorbervorrichtung umgewälzt. Die Umwälzung wird für eine vorgegebene Zeitspanne fortgesetzt. Nachdem die Umwälzung rein geworden ist, ist das Vollblut des Patienten rein.
Es ist erforderlich, daß die membranförmige, poröse Harzmatrix jeder Hohlfaser 1 des Adsorbermoduls 13 Poren enthält und Öffnungen an seinen beiden Oberflächen aufweist, wobei die Poren mit den Öffnungen so zusammenwirken, daß Durchgänge gebildet sind, die zwischen beiden Oberflächen der Harzmatrix verlaufen. Wenn derartige Hohlfasern im Adsorbermodul 13 verwendet werden, dringt während des Strömens des Vollblutes durch die Hohlräume der Hohlfasern das Plasma durch die Wand jeder Hohlfaser von der Innenseite der Faser zur Außenseite der Faser durch. Das Plasma, das durch die Hohlfasermembran geführt wurde und in die Zwischenräume eingetreten ist, die sich zwischen der Außenwand der porösen Hohlfasern und der Innenwand des Gehäuses sowie zwischen den Außenwänden der einzelnen Hohlfasern erstrecken, wird durch die Wirkung des erhöhten Drucks des Plasmas an der Außenseite der Hohlfaser in den Hohlraum der porösen Hohlfaser rückgeführt. Dies ist vom Gesichtspunkt des Erzielens einer grö ßeren Berührungsfläche zwischen dem Vollblut und dem Liganden von Vorteil.
In Fig. 4 ist eine andere Form einer erfindungsgemäßen Adsorbervorrichtung dargestellt. Im Adsorbermodul 13, wie er unter Bezugnahme auf Fig. 2 beschrieben wurde, weist die membranförmige, poröse Harzmatrix jeder Hohlfaser 1 des Adsorbermoduls 13 Poren 7 und Öffnungen zu beiden Flächen 5 und 6 derselben auf, wobei die Poren 7 mit den Öffnungen so zusammenwirken, daß Durchgänge gebildet werden, die zwischen den beiden Oberflächen 5 und 6 der Harzmatrix verlaufen. Daher wird dafür gesorgt, daß, wie oben beschrieben, dann, wenn das Vollblut innerhalb der Hohlräume entlang der Fasern 1 fließen kann, das Plasma des Bluts selektiv von der Innenseite zur Außenseite geführt wird und daraufhin von der Außenseite zur Innenseite jeder Hohlfaser 1, was hin- und hergehend durch die Wände der Hohlfasern 1 erfolgt. Bei der Vorrichtung von Fig. 4 ist das Gehäuse des Adsorbermoduls 13 ferner mit mindestens einer Öffnung zum Entnehmen des Plasmas versehen. Die Öffnung ist flüssigkeitsdicht mit einer Blutentnahmekanal-Einrichtung (19 und 20) über eine Umwegleitung verbunden, die eine vierte Leitung 16 aufweist, deren eines Ende flüssigkeitsdicht mit der Öffnung verbunden ist, eine fünfte Leitung 18 aufweist, deren eines Ende flüssigkeitsdicht mit dem Blutentnahmekanal (19 und 20) an dessen mittlerer Position verbunden ist, und eine Plasmatransporteinrichtung 17 (z. B. Pumpe) aufweist, die zwischen den Außenenden der vierten und fünften Leitung 16 und 18 angeordnet ist und flüssigkeitsdicht mit diesen verbunden ist.
Im Betrieb wird Vollblut vom Bluteinlaß 9 in die Adsorbervorrichtung eingeleitet und mit vorgegebener Rate durch die Bluttransporteinrichtung 11 (z. B. Pumpe) durch die Leitungen 10 und 12 zum Adsorbermodul 13 geführt. Im Adsorbermodul 13 darf das Blut durch die Hohlräume der Hohlfasern 1 strömen, und das Blutplasma darf durch die Membran jeder Hohlfaser hindurchtreten. Das so aufgetrennte, gereinigte Plasma wird durch eine Umgehungsleitung zur Leitung 20 geführt, d. h. durch Leitungen 16 und 18, durch die Bluttransporteinrichtung 17 (z. B. Pumpe), mit einer Strömungsrate, die niedriger ist als die Strömungsrate des Blutes, das durch die Pumpe 11 von den Leitungen 10 und 12 in das Adsorbermodul 13 strömt. Andererseits wird das mit Zellen angereicherte Blut, das nicht durch die Umgehungsleitung geführt wurde, über die Leitung 19 zur Leitung 20 geführt. In der Leitung 20 wird das gereinigte Plasma mit dem mit Zellen angereicherten Blut vereinigt und die sich ergebende Mischung wird über den Blutauslaß 15 zum Spender rückgeführt. Das Blut vom Patienten wird durch dieselbe Adsorbervorrichtung umgewälzt. Das Umwälzen wird für eine vorgegebene Zeitspanne fortgesetzt. Nach dem Umwälzen ist das Vollblut des Patienten rein.
Wie beschrieben, kann das erfindungsgemäße Adsorbermodul leicht in eine Adsorbervorrichtung eingebaut werden, die praxisgerecht zur Behandlung von Vollblut verwendet werden kann. Mit dieser Vorrichtung kann Vollblut wirkungsvoll und leistungsfähig ohne Gefahr von Blutkoagulation und Hohlraumverstopfung behandelt werden, wobei die bösartigen Bestandteile des Vollblutes wirkungsvoll durch Adsorption beseitigt werden können.
Wie oben beschrieben, sind das Adsorbermodul und die Adsorbervorrichtung der Erfindung sehr wirkungsvoll bei der Entfernung von bösartigen Vollblutbestandteilen durch Adsorption, jedoch können sie auch wirkungsvoll dazu verwendet werden, die bösartigen Bestandteile von Plasma zu entfernen, das von Vollblut durch einen herkömmlichen Plasmaabtrenner abgetrennt wurde.

Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird nun detaillierter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, die nicht so ausgelegt werden sollen, daß sie den Schutzbereich der Erfindung beschränken.

Beispiel 1

Ein Polyethylen hoher Dichte (HI-ZEX 2208 J, ein Erzeugnis von Mitsui Petrochemical Co., Japan) mit einer Dichte von 0,968 g/cm³ und einem Schmelzindex von 5,5, wie gemäß ASTM D1238 gemessen, wird aus einer ringförmigen Hohlfaser-Spinndüse mit einem Außendurchmesser der ringförmigen Öffnung von 35 mm und einem Innendurchmesser der ringförmigen Öffnung von 27 mm (Schlitzbreite: 4 mm) bei einer Wicklungstemperatur von 150ºC und einer Polymerextrusionsrate von 16 g/min und einer Wicklungsrate von 200 m/min extrudiert. Die so erhaltene Hohlfaser wird für zwei Stunden einem Temperprozeß bei 115ºC unterzogen. Die getemperte Hohlfaser wird dann bei Raumtemperatur mit einem Streckverhältnis (Vielfaches) (Verhältnis der Länge der gestreckten Hohlfaser zur Länge der Hohlfaser vor dem Strecken, ausgedrückt durch Vielfache) des 1,33-fachen dadurch gestreckt, daß die getemperte Hohlfaser durch Streckwalzen geführt wird, die so angeordnet sind, daß sie einen Streckweg von 200 mm bilden. Dann wird die kaltgestreckte Hohlfaser aufeinanderfolgend bei 78ºC, 95ºC und 98ºC mit Streckverhältnissen bei 78ºC, 95ºC und 98ºC des 3-fachen des 1,28-fachen bzw. des 1,14-fachen heißgestreckt. Das Verhältnis (Prozent) der Länge der gestreckten Hohlfaser zur ursprünglichen Länge der Hohlfaser vor dem Kaltstrecken und dem Heißstrecken beträgt 480%. Die so gestreckte Hohlfaser wird bei 115ºC für 2 min heiß abgelagerte, um dadurch eine poröse Polyethylen-Hohlfaser zu erhalten.
Die Polyethylen-Hohlfaser wird in eine Lösung aus Polyethylen-Vinylalkohol (Soanol Z, hergestellt und verkauft von Nippon Synthetic Chemicals Industry Co., Ltd., Japan) in 70% (Gew./Gew.) wässriger Ethanollösung mit einer Polyethylen-Vinylalkohol-Konzentration von 0,9 Gew.-Prozent eingetaucht und für 5 min bei 50ºC in der Lösung gehalten. Dann wird die Hohlfaser der Lösung entnommen und für 1,5 Stunden bei 55ºC getrocknet. Die sich ergebende Hohlfaser weist einen Innendurchmesser von 340 um, einen Außendurchmesser von 440 um, eine Membrandicke von 50 um, einen mittleren Porendurchmesser von 0,3 um und eine Oberfläche von 21 m²/g auf.
Die Hohlfaser wird zu einer Länge von 30 cm geschnitten, um 2.000 geschnittene Hohlfasern zu erhalten, und dann werden diese in eine Mischung von 500 ml Aceton, 390 ml Epichlorohydrin und 90 ml einer 40%-igen (Gew./Gew.) wässrigen NaOH- Lösung eingetaucht. Die Hohlfasern werden einer Ultraschallbehandlung in der Mischung bei 30ºC für fünf Stunden unterzogen. Danach werden die Hohlfasern mit Aceton und dann mit Wasser gewaschen, um epoxidaktivierte Polyethylen-Hohlfasern zu erhalten.
Die epoxidaktivierten Polyethylen-Hohlfasern werden in 1.000 ml eines 1 M Natriumkarbonatpuffers (pH 9,8) mit 10,20 g Tryptophan eingetaucht und einer Ultraschallbehandlung bei 50ºC für 24 Stunden unterzogen, um dadurch das Tryptophan an die Gesamtoberfläche jeder der Hohlfasern anzukoppeln. Die als Ligand an die Oberfläche jeder der Hohlfasern angekoppelte Menge an Tryptophan beträgt 360 umol/g (auf Trockenbasis). Die mit angekoppelten Liganden versehenen Hohlfasern werden getrocknet. Die getrockneten Hohlfasern werden so in ein zylindrisches Gehäuse aus Polyethylen eingesetzt, daß sie im wesentlichen parallel zueinander aus gerichtet sind und im Gehäuse entlang dessen Länge aufgenommen werden. Dann werden beide Endbereiche der Hohlfasern und beide Endbereiche der Innenseitenwand eines zylindrischen Gehäuses aus Polycarbonat mit einem Plasmaauslaß in seiner Seitenwand durch ein Zentrifugalformverfahren unter Verwendung eines Polyurethanharzklebers verbunden, um eine Baugruppe zu erzielen. Die beiden Endbereiche der sich ergebenden Baugruppe werden abgeschnitten, um die Anschlußenden der Hohlfasern zu öffnen, und eine eine Öffnung aufweisende Endkappe wird dann an jedem der Endabschnitte der Baugruppe befestigt, wie in Fig. 1 dargestellt, um für eine Blut-Zuleitungseinrichtung und eine Blut-Entnahmeeinrichtung in solcher Weise zu sorgen, daß die beiden Endbereiche der Hohlfasern flüssigkeitsdicht mit der Blut-Einführungseinrichtung bzw. der Blut-Entnahmeeinrichtung verbunden sind, wodurch eine Verbindung zwischen der Blut-Einleitungseinrichtung und der Blut-Entnahmeeinrichtung über die Hohlfasern hergestellt wird. So wird das in Fig. 1 dargestellte Adsorbermodul erhalten. Die mittlere wirksame Länge der Hohlfasern des Adsorbermoduls beträgt 255 mm, und das Verhältnis der wirksamen Länge der Hohlfaser zum Quadrat des Innendurchmessers der Hohlfaser ist (L/D²) = 2.206 mm&supmin;¹.
Unter Verwendung des Adsorbermoduls wird eine Adsorbervorrichtung zur Behandlung von Vollblut aufgebaut, wie sie in Fig. 4 dargestellt ist.
Blut von einem Patienten, der unter rheumatischer Arthritis leidet, wird heparinisiert. Eine Teilmenge des Blutes wird einer Messung der Werte des Rheumafaktors, des Immunkomplexes und von Blutplättchen unterzogen. Die Messung des Wertes des Rheumafaktors wird durch ein Verfahren mit passivem Hämaglutiniertest unter Verwendung eines RAHA-Testsatzes (hergestellt und verkauft von Fuji Zoki Pharmaceutical Co., Ltd., Japan) ausgeführt und dann wird die Messung des Wertes des Immunkomplexes durch ein Raji-Zellverfahren ausgeführt, wie in "Immune Complex Desease", erste Ausgabe, herausgegeben von Ishiyaku Publishers, Inc., Tokio, Japan (1982), Seiten 93-94 beschrieben. Die Messung der Menge an Blutplättchen wird durch ein wohlbekanntes Brecher-Cronkite-Verfahren ausgeführt, bei dem eine Blutprobe 100-fach mit einer 1%- igen wässrigen Ammoniumoxalatlösung verdünnt wird und einer Messung der Blutplättchenkonzentration unter Verwendung einer Blutkörperchen-Zählkammer unterzogen wird. Das Blut wird vom Patienten (Spender) über den Bluteinlaß 9 in die Adsorbervorrichtung eingeleitet und durch eine Pumpe 11 (Bluttransporteinrichtung) mit einer Strömungsrate von 50 ml/min durch Leitungen 10 und 12 zum Adsorbermodul 13 geführt. Im Adsorbermodul 13 darf das Blut durch die Hohlräume der Hohlfasern 1 strömen, und das Blutplasma darf durch die Membran jeder Hohlfaser strömen. Das so abgetrennte Plasma wird durch eine Umgehungsleitung, d. h. durch die Leitungen 16 und durch die Pumpe 17 mit einer Strömungsrate, die ein Drittel der Strömungsrate des in das Adsorbermodul 13 durch die Pumpe 11 geleiteten Blut ist, zur Leitung 20 geführt. Andererseits wird das mit Zellen angereicherte Blut, das nicht durch die Umgehungsleitung geführt wurde, durch die Leitung 19 zur Leitung 20 geführt. In der Leitung 20 wird das Plasma mit dem mit Zellen angereicherten Blut zusammengeführt und die sich ergebende Mischung wird durch den Blutauslaß 15 zum Spender rückgeführt. Das Blut vom Spender wird durch dieselbe Adsorbervorrichtung rückgeführt. Das Rückführen wird für min fortgesetzt. Mit dieser Adsorbervorrichtung ist das Rückführen des Bluts stabil und es wird ausreichend unter Verwendung eines Blutvolumens in einem Kreislauf außerhalb des Körpers von nur 210 ml ausgeführt. Dieses Volumen ist vom Gesichtspunkt des Erzielens einer Behandlung von Vollblut ausreichend, wobei ein verringertes Blutvolumen für einen außerhalb des Körpers befindlichen Kreislauf zur Außenseite des Körpers entnommen wird.
Die Blutbehandlung durch die Adsorbervorrichtung kann stabil ohne Blutkoagulation und Hämolyse ausgeführt werden.
Nach einer Blutrückführung für 30 min wird eine Teilmenge des rückgeführten Bluts am Blutauslaß 20 gesammelt und die Werte des Rheumafaktors, des Immunkomplexes und der Blutplättchen im gesammelten Blut werden auf dieselbe Weise wie oben angegeben gemessen.
Im Ergebnis hat sich herausgestellt, daß die Werte für rheumatische Arthritis und den Immunkomplexe, die vor der Blutbehandlung 1.280 bzw. 120 ug/ml betragen, nach der Blutbehandlung auf 320 bzw. 28 ug/ml verringert sind.
Andererseits ist die Blutplättchenkonzentration vor der Behandlung 340.000 Zellen/mm³, während die Plättchenkonzentration nach der Behandlung 300.000 Zellen/mm³ beträgt. D. h., daß die Blutplättchenkonzentration durch die Behandlung des Vollblutes nicht so sehr abgesenkt wird.
Wie es aus dem Vorstehenden ersichtlich ist, werden durch Verwendung der erfindungsgemäßen Adsorbervorrichtung bösartige Substanzen (d. h. der Rheumafaktor und der Immunkomplex) selektiv mit geringem Verlust von Blutplättchen entfernt.

Beispiel 2

Epoxidaktivierte Hohlfasern werden auf dieselbe Weise wie beim Beispiel 1 hergestellt und in eine 30%-ige (Gew./Gew.) wässrige Dextransulfatlösung (pH 13) eingetaucht und dort für 24 Stunden bei 50ºC gehalten, um dadurch Dextransulfat (einen Liganden) an die Gesamtoberfläche jeder Hohlfaser anzukoppeln. Die sich ergebenden Hohlfasern werden ausreichend mit Wasser gewaschen. Unter Verwendung der gewaschenen Hohl fasern wird ein Adsorbermodul auf dieselbe Weise wie beim Beispiel 1 hergestellt.
Dann wird unter Verwendung des so erhaltenen Adsorbermoduls eine Adsorbervorrichtung zur Blutbehandlung aufgebaut, wie in Fig. 3 dargestellt.
Blut von einem Patienten, der unter familienbedingter Hypercholerestinämie leidet und einen Hämatokritwert (Ht) von 35% aufweist, wird heparinisiert. Eine Teilmenge des Blutes wird einer Messung der Gesamtcholesterinkonzentration und der Blutplättchenkonzentration unterzogen. Die Messung der Gesamtcholesterinkonzentration wird durch eine Enzymprüfung unter Verwendung eines Testsatzes Cholesterol C-Test Wako, hergestellt und verkauft von Wako Pure Chemicals Industries Ltd., Japan, ausgeführt. Der größte Teil des im Blut eines Patienten mit familienbedingter Hypercholesterinämie rührt von Lipoproteinen geringer Dichte her, und der Begriff "Gesamtcholesterin" beinhaltet Cholesterin und Lipoproteine geringer Dichte. Die Messung der Blutplättchenkonzentration wird auf dieselbe Weise wie beim Beispiel 1 ausgeführt. Das Blut wird der Adsorbervorrichtung vom Patienten (Spender) über den Bluteinlaß 9 zugeführt, und es wird durch die Pumpe 11 mit einer Strömungsrate von 50 ml/min durch die Leitungen 10 und 12 zum Adsorbermodul 13 geleitet. Zehn Minuten später wird beobachtet, daß die Zwischenräume, die sich zwischen dem Gehäuse und den Hohlfasern des Adsorbermoduls sowie zwischen den Außenflächen der einzelnen Hohlfasern erstrecken, mit Plasma gefüllt sind, das Lichtgelb macht. Das mit dem Adsorbermodul behandelte Blut wird dem Spender über den Blutauslaß 15 wieder zugeführt. Das Blut vom Spender wird durch dieselbe Adsorbervorrichtung auf dieselbe Weise wie beim Beispiel 1 rückgeführt. Das Rückführen wird für 30 Minuten fortgesetzt. Durch diese Adsorbervorrichtung ist das Rückführen des Bluts stabil und es wird in ausreichender Weise unter Verwendung eines Blutvolumens in einem Kreislauf außerhalb des Körpers von nur 160 ml ausgeführt. Dieses Volumen ist vom Gesichtspunkt des Erzielens einer. Behandlung von Vollblut mit Entnahme eines verringerten Blutvolumens für einen Kreislauf außerhalb des Körpers, das zur Außenseite des Körpers entnommen wird, zufriedenstellend klein. 30 Minuten später wird eine Teilmenge des rückgeführten Blutes am Blutauslaß 15 gesammelt und die Gesamtcholesterinkonzentration des gesammelten Blutes wird mit demselben Verfahren wie oben angegeben gemessen. Im Ergebnis stellt sich heraus, daß die Gesamtcholesterinkonzentration nach der Blutbehandlung auf 110 mg/dl verringert ist, was extrem klein im Vergleich zur Gesamtcholesterinkonzentration des Blutes vor der Blutbehandlung ist, d. h. von 540 mg/dl.
Andererseits wird auch die Blutplättchenkonzentration des Bluts nach der Blutbehandlung bestimmt. Im Ergebnis stellt sich heraus, daß die Blutplättchenkonzentration nach der Blutbehandlung 250.000 Zellen/mm³ beträgt, während die Plättchenkonzentration vor der Blutbehandlung 270.000 Zellen/mm³ beträgt. D. h., daß die Blutplättchenkonzentration durch die Blutbehandlung nicht so sehr verringert wird.
Wie es aus dem Obigen ersichtlich ist, werden unter Verwendung der erfindungsgemäßen Adsorbervorrichtung bösartige Bestandteile (d. h. Cholesterin und Lipoproteine geringer Dichte) selektiv mit geringem Verlust an Blutplättchen entfernt.

Beispiele 3 und 4 und Vergleichsbeispiel 1

Ein Polyethylen hoher Dichte (HI-ZEX 2208J, ein Erzeugnis der Mitsui Petrochemical Co., Japan) mit einer Dichte von 0,968 g/cm³ und einem Schmelzindex, wie gemäß ASTM D1238 gemessen, von 5,5 wird durch eine Spinndüse mit einem Außendurchmesser einer ringförmigen Öffnung von 33 mm und einem Innendurchmesser der ringförmigen Öffnung von 25 mm bei einer Wicklungstemperatur von 150ºC und einer Polymerextrusionsrate von 16 g/min und einer Wicklungsrate wie in Tabelle 1 dargestellt extrudiert. Die so erhaltene Hohlfaser wird für zwei Stunden einem Tempervorgang bei 115ºC unterzogen. Die getemperte Hohlfaser wird dann bei Raumtemperatur mit einem Streckungsverhältnis (Vielfaches) (Verhältnis der Länge der gestreckten Hohlfaser zur Länge der Hohlfaser vor dem Strecken, ausgedrückt in Vielfachen) mit dem 1,33-fachen dadurch kaltgestreckt, daß die Hohlfaser durch Streckwalzen geführt wird, die so angeordnet sind, daß sich ein Streckweg von 200 mm ergibt. Dann wird die kaltgestreckte Hohlfaser aufeinanderfolgend bei 78ºC, 95ºC und 98ºC heißgestreckt, um dadurch die Hohlfaser mit einem Verhältnis (Prozent) der Länge der Hohlfaser zur ursprünglichen Länge der Hohlfaser vor dem Kaltstrecken und Heißstrecken von 480% zu strecken. Die sich ergebende Hohlfaser wird bei 115ºC für 2 min heiß abgelagert, um dadurch eine poröse Polyethylen-Hohlfaser zu erhalten.
Die Polyethylen-Hohlfaser wird aufeinanderfolgend einer Polyvinylalkohol-Behandlung, einer Epoxidaktivierung und einer Behandlung zum ankoppeln von Liganden auf dieselbe Weise wie beim Beispiel 1 unterzogen. Dann wird ein Adsorbermodul zur Blutbehandlung unter Verwendung der porösen Polyethylen- Hohlfaser auf dieselbe Weise wie beim Beispiel 1 hergestellt. Der mittlere Innendurchmesser (D) und die mittlere wirksame Länge (L) und die Gesamtoberfläche der Hohlfasern im Adsorbermodul sind in Tabelle 1 dargestellt. Unter Verwendung des Adsorbermoduls wird im wesentlichen dieselbe Adsorbervorrichtung für Blutbehandlung, wie sie in Fig. 4 dargestellt ist, aufgebaut, mit der Ausnahme, daß die Pumpe 17 im Plasmakreislauf und die Leitung 187 entfernt sind, und daß ein Behälter an die Leitung 16 angebracht ist, um Plasma zu sammeln, das vom Adsorbermodul 13 abgetrennt wurde.
Blut von einem Patienten (Spender), der unter rheumatischer Arthritis leidet, wird heparinisiert und über den Bluteinlaß in die Adsorbervorrichtung eingeleitet. Das eingeleitete Blut wird durch die Pumpe 11 durch die Leitungen 10 und 12 zum Adsorbermodul 13 geführt, und das vom Adsorbermodul 13 abgetrennte Plasma wird durch den Plasmaauslaß 16 gesammelt. Unter Verwendung dieser Adsorbervorrichtung ist das Rückführen des Bluts stabil und es wird ausreichend unter eines Blutvolumens in einem Kreislauf außerhalb des Körpers von nur 210 ml ausgeführt. Dieses Volumen ist vom Gesichtspunkt des Erzielens einer Behandlung von Vollblut unter Entnahme eines verringerten Blutvolumens in einen Kreislauf außerhalb des Körpers zur Außenseite des Körpers ausreichend klein. Die Menge des gesammelten Plasmas wird gemessen. Ferner wird die Rheumafaktorkonzentration des gesammelten Plasmas auf dieselbe Weise wie beim Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
Wie aus den in Tabelle 1 dargestellten Ergebnissen ersichtlich, sind, obwohl die mittleren Innendurchmesser der einzelnen Hohlfasern für die in den Beispielen 3 bis 5 verwendeten Hohlfasern verschieden sind, die Oberflächen der Hohlfasern bei den hergestellten Adsorbermodulen der Beispiele 3 bis 5 beinahe dieselben. Jedoch wird der Wert des Rheumafaktors im behandelten Blut um so kleiner, je größer der L/D²- Wert ist. Andererseits wird die Sammelrate des Plasmas um so größer, je größer der L/D²-Wert ist. Dies bedeutet, daß der Wirkungsgrad der Plasmaabtrennung um so größer wird, je kleiner der Innendurchmesser der Hohlfaser ist. Insbesondere dann, wenn der L/D²-Wert 2.000 mm&supmin;¹ oder größer ist, wie bei den Beispielen 3 und 4, kann Plasmaabtrennung mit extrem hohem Wirkungsgrad ausgeführt werden. Tabelle 1
Bedingung: Die Blutflußrate beträgt 50 ml/min (Ht = 35%) und die Ursprungsmenge des Rheumafaktors vor der Blutbehandlung beträgt 1,280.

Vergleichsbeispiel 2

Ein Adsorbermaterial mit einem kornförmigen Träger und mit an den Träger gekoppeltem Tryptophan wird zur Adsorption des Rheumafaktors verwendet. Das Adsorbermaterial wird wie folgt hergestellt.
Eine gleichförmige Mischung von 100 g Vinylacetat, 64,3 g Triallylisocyanurat, 100 g Ethylacetat, 100 g Heptan, 7,5 g Polyvinylacetat (Polymerisierungsgrad: 500) und 3,8 g 2,2'- Azobisisobutyronitril, und 400 ml einer wässrigen Lösung mit 1 Gew.-% Polyvinylalkohol, 0,05 Gew.-% Natriumdihydrogenphosphatdihydrat und 1,5 Gew.-% Natriumdihydrogenphosphatdodekahydrat werden in einen Kolben gegeben und durch Rühren ausreichend vermischt. Dann wird die sich ergebende Mischung unter Rühren aufeinanderfolgend für 18 Stunden auf 65ºC und für 5 Stunden auf 75ºC erhitzt, um eine Suspensionspolymerisierung auszuführen. Das so erhaltene kornförmige Copolymer wird abgefiltert und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene Copolymer wird einer Acetonausziehung unterzogen. Das sich ergebende Copolymer wird für 18 Stunden bei 40ºC einer Esteraustauschreaktion in einer Lösung von 46,5 g Natriumhydroxid in 2 l Methanol unterzogen. Das so erhaltene Gel des Copolymeren weist einen mittleren Teilchendurchmesser von 100 um, eine Vinylalkoholeinheit (qOH) pro Einheitsgewicht von 8,9 meq/g und eine spezifische Oberfläche von 65 m²/g sowie ein Grenzmolekulargewicht von 9 · 10&sup5; auf, wie unter Verwendung von Dextran gemessen.
Dann werden 50 g des erhaltenen Gels (auf Trockenbasis) in 600 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, und zur sich ergebenden Suspension werden 391,5 ml Epichlorohydrin und 50 ml 30%- ige (Gew./Gew.) wässrige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt. Die Mischung wird für 5 Stunden bei 30ºC gerührt, um das Gel zu aktivieren.
Nach der Gelaktivierung wird das sich ergebende Gel aufeinanderfolgend mit Dimethylsulfoxid und mit Wasser gewaschen und unter Absaugung entwässert. Das so erhaltene aktivierte Gel wird in 800 ml eines 0,1 M Natriumcarbonatpuffers suspendiert, der 8,15 g Tryptophan enthält. Die Suspension wird für 14 Stunden bei 50ºC gerührt, um das Triptophan an die Gesamtoberfläche des Gels anzukoppeln. Danach werden der Mischung 165 ml einer wässrigen Tris(Hydroxyethyl)Aminomethan- Lösung mit einer Tris(Hydroxiethyl)Aminomethan-Konzentration von 60,6 mg/ml zugesetzt. Danach wird die sich ergebende Mischung für 5 Stunden auf 50ºC unter Rühren erhitzt, so daß die aktiven Gruppen des Gels, an die kein Tryptophan angekoppelt hat, blockiert werden. Das sich ergebende Gel wird ausreichend mit Wasser gewaschen, um dadurch ein Adsorbermaterial zu erhalten. Die Menge des an das Adsorbermaterial gekoppelten Tryptophans beträgt 360 umol/g (auf Trockenbasis).
Das Adsorbermaterial wird in eine Säule mit einem Innendurchmesser von 40 um und einer Länge von 318 mm eingefüllt, um eine Adsorbersäule zu erhalten. Unter Verwendung der Adsorbersäule wird eine Adsorbervorrichtung aufgebaut, wie sie in Fig. 5 dargestellt ist. In Fig. 5 bezeichnet eine Bezugsziffer 24 die Adsorbersäule und ein Bezugszeichen 21 bezeichnet einen Plasmaabtrenner. Die Adsorbersäule 24 ist mit dem Plasmaauslaß des Plasmaabtrenners 21 über eine Leitung 21, eine Pumpe 17 und eine Leitung 23 so verbunden, daß das durch den Plasmaabtrenner 21 abgetrennte Plasma durch die Pumpe 17 der Adsorbersäule 24 zugeführt werden kann. Als Plasmaabtrenner wird Plasmaflo(R)AP05H, hergestellt und verkauft von Asahi Medical Co., Ltd., Japan verwendet:
Blut von einem Patienten, der unter rheumatischer Arthritis leidet, wird heparinisiert. Eine Teilmenge des Bluts wird einer Messung des Wertes des Rheumafaktors durch ein Verfahren mit einem Passivhämaglutiniertest unter Verwendung eines RAHA-Testsatzes (hergestellt und verkauft von Fuji Zoki Pharmaceutical Co., Ltd., Japan) unterzogen. Das Blut wird über den Bluteinlaß 9 vom Patienten (Spender) in die Adsorbervorrichtung eingeleitet und durch die Pumpe 11 durch die Leitungen 10 und 12 mit einer Strömungsrate von 50 ml/min zum Plasmaabtrenner 21 geführt. Das Blut wird durch den Plasmaabtrenner 21 in Plasma und mit Zellen angereichertes Blut aufgeteilt, und das Plasma wird über die Leitungen 22 und 23 durch die Pumpe 17 mit einer Strömungsrate von 17 ml/min der Adsorbersäule 24 zugeleitet. In der Leitung 27 wird das durch die Adsorbersäule 24 behandelte Plasma, das durch die Leitung 25 geführt wurde, mit dem mit Zellen angereicherten Blut, das durch die Leitung 26 geführt wurde, vereinigt, und die sich ergebende Mischung wird über den Blutauslaß 15 zum Spender rückgeführt. Das Blut vom Spender wird durch dieselbe Adsorbervorrichtung rückgeführt. Das Rückführen wird für 30 min fortgesetzt.
Nach einer Blutrückführung über 30 min wird eine Teilmenge des rückgeführten Blutes am Blutauslaß 27 gesammelt, und die Menge des Rheumafaktors im Blut wird auf dieselbe Weise wie beim Beispiel 1 gemessen.
Im Ergebnis stellt sich heraus, daß die Menge des Rheumafaktors, die vor der Blutbehandlung 1.280 beträgt, nach der Blutbehandlung auf 160 verringert ist, was vergleichbar mit der Menge des Rheumafaktors im Blut nach der im Beispiel 3 ausgeführten Blutbehandlung ist. Jedoch wird mit dieser Adsorbervorrichtung ein Rückführen des Blutes unter Verwendung eines Blutvolumens bis zu 610 ml in einem Kreislauf außerhalb des Körpers ausgeführt. Dieses Volumen ist in nachteiliger Weise sehr groß, so daß dem Patienten während der Blutbehandlung eine hohe Belastung auferlegt wird.

Claims

1. Adsorbermodul zum Entfernen von bösartigen Vollblutbestandteilen durch Adsorption, das umfaßt:

ein Gehäuse, das mit einer Blut-Zuleitungseinrichtung (2) und einer Blut-Entnahmeeinrichtung (3) versehen ist, und

eine Vielzahl von porösen Hohlfasern (1) von im wesentlichen gleicher Länge, die im wesentlichen parallel zueinander angeordnet und an ihren beiden Endteilen miteinander unter Bildung eines Bündels verbunden sind, wobei jede poröse Hohlfaser des Bündels Öffnungen an ihren beiden Enden hat,

wobei dieses Bündel in dem Gehäuse in Richtung der Länge des Gehäuses angeordnet ist,

diese beiden Endteile der Hohlfasern des Bündels flüssigkeitsdicht mit der Blut-Zuleitungseinrichtung und der Blut-Entnahmeeinrichtung verbunden sind, so daß auf diese Weise eine Verbindung zwischen der Blut-Zuleitungseinrichtung und der Blut-Entnahmeeinrichtung durch das Bündel aus Hohlfasern ausgebildet wird,

wobei jede poröse Hohlfaser ein membranförmige poröse Harzmatrix umfaßt, die darin befindliche Poren und Öffnungen an ihren beiden Oberflächen hat, wobei die Poren mit den Öffnungen unter Bildung von Durchgängen zusammenwirken, welche zwischen den beiden Oberflächen der Harzmatrix verlaufen, und mehrere Liganden (8) aufweist, die an der gesamten Oberfläche der porösen Harzmatrix gebunden sind,

wobei diese Liganden zur selektiven Wechselwirkung mit den auf den Hohlfasern zu adsorbierenden bösartigen Bestandteilen befähigt sind,

diese Liganden niedere Antigenizität haben, so daß, wenn die Liganden in Kontakt mit Blutkörperchen stehen, diese Liganden nicht die Hämolyse von Erythrocyten, Sensibilisierung von Leucocyten oder ein Aneinanderhaften und/oder eine Aggregation von Blutplättchen bewirken,

die poröse Harzmatrix einen durchschnittlichen Porendurchmesser von 0,005 bis 3 um hat und

die porösen Hohlfasern eine durchschnittliche wirksame Länge (L mm) und einen durchschnittlichen Innendurchmesser (D mm) haben, welche die Ungleichungen

L/D² (mm&supmin;¹) ≥ 2000 und

150 um ≤ D ≤ 400 um

erfüllen, wobei die durchschnittliche wirksame Länge definiert ist als der Durchschnitt der Längen der porösen Hohlfasern minus die Längen der beiden Endteile der porösen Hohlfasern, an denen die Fasern miteinander verbunden sind und flüssigkeitsdicht mit der Zuleitungseinrichtung für das Vollblut und mit der Blut-Entnahmeeinrichtung verbunden sind.

2. Modul gemäß Anspruch 1, worin der Ligand durch kovalente Bindung an die gesamte Oberfläche der porösen Harzmatrix gebunden ist.

3. Modul gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, bei dem der Ligand eine hydrophobe Verbindung ist.

4. Modul gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem der Ligand ein Polyanion ist.

5. Modul gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem der durchschnittliche Porendurchmesser im Bereich von 0,01 bis 2 um ist.

6. Modul gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem das Gehäuse außerdem mindestens eine Öffnung (4) zur Entnahme von Plasma aufweist.

7. Modul gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem die Harzmatrix aus mindestens einem Harz besteht, das aus der aus Cellulose, einem Cellulosederivat, einem wasserunlöslichen Polyvinylalkohol, einem Ethylen-Vinylalkohol-Copolymeren, einem Polyolefin, einem Polysulfon und einem Polytetrafluorethylen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

8. Adsorbervorrichtung zur Entfernung von bösartigen Vollblutbestandteilen durch Adsorption, das umfaßt:

L/D² (mm&supmin;¹) 2000 und

150 um D 400 um

erfüllen, wobei die durchschnittliche wirksame Länge definiert ist als der Durchschnitt der Längen der porösen Hohlfasern minus die Längen der beiden Endteile der porösen Hohlfasern, an denen die Fasern miteinander verbunden sind und flüssigkeitsdicht mit der Zuleitungseinrichtung für das Vollblut und mit der Blut-Entnahmevorrichtung verbunden sind,

(b) eine Blutzuführungs-Durchleiteeinrichtung, die eine erste Leitung (12), deren eines Ende flüssigkeitsdicht mit der Blut-Zuleitungseinrichtung des Moduls (a) verbunden ist, eine zweite Leitung (10), an deren einen Ende ein Bluteinlaß (9) vorgesehen ist und eine Bluttransporteinrichtung (11), die zwischen den anderen Enden der ersten und der zweiten Leitung angeordnet und mit diesen flüssigkeitsdicht verbunden ist, aufweist und

(c) eine Blutentnahme-Durchleiteeinrichtung, die eine dritte Leitung (14, 19, 20, 26, 27) aufweist, deren eines Ende flüssigkeitsdicht mit der Blut-Entnahmeeinrichtung des Moduls (a) verbunden ist und die eine Blut-Auslaßöffnung (15) an ihrem anderen Ende hat.

9. Vorrichtung gemäß Anspruch 8, enthaltend ein Adsorbermodul gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.

10. Vorrichtung gemäß Anspruch 9, in der das Gehäuse von Modul (a) außerdem mit mindestens einer Öffnung (4) zur Entnahme des Plasmas versehen ist,

wobei diese Öffnung flüssigkeitsdicht über eine Umgehungsleitung mit einer vierten Leitung (16, 22), deren eines Ende flüssigkeitsdicht mit dieser Öffnung verbunden ist, mit der Blutentnahme-Durchleiteeinrichtung verbunden ist, einer fünften Leitung (18, 23, 25), deren eines Ende flüssigkeits dicht mit der Blutentnahme-Durchleiteeinrichtung an einer Stelle in deren Mitte verbunden ist und mit einer Plasma- Transporteinrichtung (17) versehen ist, die zwischen den anderen-Enden der vierten und der fünften Leitung angeordnet und mit diesen flüssigkeitsdicht verbunden ist.