DE68909961T2

DE68909961T2 - 2-Aminoacetamid Derivate.

Info

Publication number: DE68909961T2
Application number: DE89300164T
Authority: DE
Inventors: Ronald Conrad Griffith
Original assignee: Fisons Corp
Current assignee: Fisons Corp
Priority date: 1988-01-20
Filing date: 1989-01-10
Publication date: 1994-02-10
Anticipated expiration: 2009-01-11
Also published as: EP0326240B1; WO1989006646A1; DK460789D0; ATE96144T1; IE890161L; EP0326240A1; EP0401253A1; PT89483B; DK460789A; DE68909961D1; PT89483A; CA1315477C; JPH02503089A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auch neue chemische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung involvierende Behandlungsverfahren.
Gemäß der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin Ar&sub1; und Ar&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch Fluor substituiertes Phenyl darstellen, R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeuten, R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenylmethyl oder 2-(Aminocarbonyl)-ethyl ist, und R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cyclopropyl oder eine Gruppe -COCH(R&sub5;)NH&sub2; darstellt, worin R&sub5; Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, vorausgesetzt, daß, wenn R&sub2; und R&sub3; beide Wasserstoff darstellen, R&sub4; von Wasserstoff verschieden ist; und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hievon vorgesehen.
Diese Erfindung bezieht sich auch auf Diastereoisomere und optische Isomere (und Mischungen hievon) der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die 2-Aminoacetamid-Derivate der allgemeinen Formel (I), wie oben vollständig beschrieben, werden zweckmäßig durch geeignete Amidbindungen bildende Reaktionen hergestellt. So ist gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) vorgesehen, welches Verfahren:
a) das Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt, durch direktes Koppeln eines Amins der allgemeinen Formel (II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
worin R4a Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt, und X eine Urethan-Schutzgruppe bedeutet, gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppe X, oder
b) Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin Lb eine Abgangsgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel (V)
H&sub2;NR&sub4;b (V),
worin R4b Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Cyclopropyl bedeutet, oder
c) Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R&sub4; eine Gruppe -COCHR&sub5;NH&sub2; darstellt, durch Umsetzen eines Amins der allgemeinen Formel (VI)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
HO(C=O)CHR&sub5;NHX (VII),
worin X wie oben definiert ist, gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppe X, und,
wenn notwendig oder erwünscht, Überführen der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon oder umgekehrt, umfaßt.
Die Reaktion des Verfahrens a) wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Kopplungsreagens, wie Dicyclohexylcarbodiimid, mit oder ohne 1-Hydroxybenzotriazol oder andere Additive durchgeführt. Urethan-Schutzgruppen, die X darstellen kann, schließen Benzyloxycarbonyl (CBZ) und tert.Butyloxycarbonyl (BOC) ein. Die Gruppe X kann durch herkömmliche Verfahren, z.B. durch katalytische Hydrierung im Fall von CBZ-Gruppen oder Behandlung mit einer Säure, wie Trifluoressig- oder Salzsaure im Fall von BOC-Gruppen, entfernt werden.
Die meisten Amine der allgemeinen Formel (II) sind bekannte Verbindungen und können im Handel erworben oder zweckmäßig durch geeignete Modifikationen der angegebenen Verfahren hergestellt werden. Einige der Amine (II) sind nicht bekannt, werden jedoch durch ähnliche Verfahren hergestellt. Die Herstellung einiger nicht im Handel erhältlicher Amine der allgemeinen Formel (II) ist nachstehend beschrieben (siehe "Herstellung von Zwischenverbindungen").
Die Reaktion des Verfahrens b) wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder einem chlorierten Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid oder Mischungen hievon, durchgeführt. Abgangsgruppen, die Lb darstellen kann, schließen Halogenid, insbesondere Chlorid, ein.
Verbindungen der Formel (IV) können durch Umsetzen eines Amins der Formel (II) mit einem aktivierten Essigsäure-Derivat, das eine Abgangsgruppe in Stellung alpha zur Carbonylgruppe enthält, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
worin Lb beispielsweise Chlorid bedeutet, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, hergestellt werden.
Die Reaktion des Verfahrens c) kann unter Bedingungen analog zu den für Verfahren a) geeigneten durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen asymmetrische Zentren auf, und daher sind optische Isomere und diastereoisomere Formen möglich. Derartige Verbindungen werden zweckmäßig aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien durch die oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind basische Verbindungen und können als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet werden. Derartige Salze können durch Behandlung mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Methansulfon- oder Carbonsäuren.
Wir bevorzugen Verbindungen, worin Ar&sub1; und Ar&sub2; gleich sind, insbesondere Verbindungen, worin Ar&sub1; und Ar&sub2; Phenyl darstellen.
Wenn entweder Ar&sub1; oder Ar&sub2; durch Fluor substituiert ist, bedeutet es vorzugsweise 4-Fluorphenyl.
Wenn eines von R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet, stellen sie vorzugsweise Methyl dar. Wir bevorzugen Verbindungen, worin R&sub2; Wasserstoff ist.
Als erste spezifische Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorgesehen, worin R, R&sub1; und R&sub2; aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind, R&sub3; Wasserstoff darstellt und R&sub4; die Bedeutung -COCHR&sub5;NH&sub2; hat.
Als zweite spezifische Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorgesehen, worin Ar&sub1; und Ar&sub2; aus Phenyl und 4-Fluorphenyl ausgewählt sind, R&sub1; Wasserstoff oder Methyl darstellt, R&sub3; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenylmethyl oder 2-(Aminocarbonyl)-ethyl bedeutet und R&sub4; Wasserstoff ist. Eine besonders bevorzugte Untergruppe derartiger Verbindungen sind jene, worin R Methyl darstellt und Ar&sub1; und Ar&sub2; beide Phenyl bedeuten.
Als dritte spezifische Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorgesehen, worin Ar&sub1; und Ar&sub2; aus Phenyl und 4-Fluorphenyl ausgewählt sind, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff oder Methyl darstellen, R&sub3; Wasserstoff bedeutet und R&sub4; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Cyclopropyl ist. Eine besonders bevorzugte Untergruppe derartiger Verbindungen sind jene, worin R Methyl darstellt und Ar&sub1; und Ar&sub2; beide Phenyl bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen nützliche pharmazeutische Eigenschaften auf. Insbesondere haben sie nützliche Antiepilepsie-Eigenschaften und nützliche sedative Eigenschaften. Diese Wirksamkeiten wurden durch Standardverfahren festgestellt. Die Antiepilepsie-Wirksamkeit wurde durch Feststellen der Fähigkeit einer Verbindung, die tonische Extensionskomponente in den Hinterbeinen von Gruppen von Mäusen bei einem Anfall zu verhindern, der durch einen maximalen Elektroschock (MES) induziert wurde, nach oraler oder intraperitonealer Verabreichung gemäß den Verfahren von Epilepsy Branch, NINCDS, wie von R J Porter et al, Cleve Clin Quarterly (1984) 51, 293, veröffentlicht, gemessen und mit den Standard-Mitteln Dilantin und Phenobarbital verglichen. Wirksamkeiten (ED&sub5;&sub0;) im Bereich von 10 bis 400 m/k nach oraler Verabreichung wurden in diesem Testsystem erhalten. Die sedative Wirksamkeit wurde durch Beobachten des Verhaltens von Gruppen von Mäusen festgestellt. Ausgewählte Verbindungen zeigten eine Wirksamkeit im Bereich von 30 bis 600 m/k in diesem Test.
Ein wichtiger Faktor bei der Beurteilung der Verwendbarkeit von Antiepilepsie-Mitteln ist eine Prüfung ihrer Neigung, neurotoxische Wirkungen hervorzurufen (R J Porter, Cleve Clin Quarterly (1984) 51, 293). Ausgewählte Verbindungen wurden in einem akuten neurologischen Beeinträchtigungs (NI)-Test geprüft und NI&sub5;&sub0;-Dosen bei Mäusen im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Coughenour et al, Pharmac Biochem Behav, (1977), 6, 351, bestimmt. Der orale therapeutische Index (TI), das heißt die NI&sub5;&sub0; im neurologischen Beeinträchtigungstest dividiert durch die ED&sub5;&sub0; im maximalen Elektroschocktest nach oralen Dosen, wurde berechnet. Es wurde hohe therapeutische Indices festgestellt.
So sind gemäß weiteren Aspekten der Erfindung:
a) ein Verfahren zur Behandlung von Epilepsie, welches Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) an einen menschlichen oder Tierpatienten, der an diesem Zustand leidet, umfaßt,
b) die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Epilepsie,
c) ein Verfahren zur Sedierung eines menschlichen oder Tierpatienten, welches Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) an diesen Patienten umfaßt, und
d) die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung als Sedativum vorgesehen.
In der DE-C-955 508 ist geoffenbart, daß bestimme 2-Aminoacetamid-Derivate eine antikonvulsive Wirksamkeit aufweisen.
Die verabreichte Dosierung hängt natürlich von der bestimmten verwendeten Verbindung, der Verabreichungsweise und der gewünschten Wirkung ab. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen bei einer Dosierung von 0,05 ug bis 3,5 g verabreicht werden, die in geteilten Dosen von beispielsweise 1 ug bis 750 mg verabreicht werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf verschiedensten Wegen verabreicht werden und systemisch oder lokal wirken. So können die Verbindungen durch orale oder nasale Inhalation in die Lunge, in die Mundhöhle, ösophageal, rektal, topisch an die Haut oder andere verfügbare Körperflächen durch Injektion, z.B. intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, oder durch chirurgische Implantation verabreicht werden.
Gemäß der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgesehen, welche vorzugsweise weniger als 80 Gew.% und bevorzugter weniger als 50 Gew.% einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
Beispiele geeigneter Adjuvantien, Verdünnungsmittel oder Träger sind:
für Tabletten, Kapseln und Dragees - mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphat, Diatomeenerde, ein Zucker, wie Lactose, Dextrose oder Mannit, Talk, Stearinsäure, Stärke, Natriumbicarbonat und/oder Gelatine;
für Suppositorien - natürliches oder gehärtetes Öl oder Wachse; und
für Inhalationszusammensetzungen - grobe Lactose.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele der Herstellung neuer Zwischenverbindungs-Amine der Formel (II) und neuer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erläutert, jedoch in keiner Weise eingeschränkt.

Herstellung von Zwischenverbindung

Zwischenverbindung A

1,2-Diphenyl-2-propylaminhydrochlorid

Wie folgt durch geeignete Modifikation des von Christol (Bull Soc Chim Fr, 1963, 4, 877) und Ho and Smith (Tetrahedron, 1970, 26, 4277) beschriebenen Verfahrens hergestellt:
Einer Suspension von 34,3 g (0,7 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Eisessig und 100 ml n-Butylether bei 0ºC wurden portionsweise 200 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und eine Lösung von 106 g (0,5 Mol) 1,2-Diphenyl- 2-propanol in 100 ml n-Butylether über einen Zeitraum von 2 h tropfenweise zugesetzt, dann wurde die Mischung 48 h gerührt. Die Mischung wurde in 1000 ml Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft, der mit 500 ml gerührt, filtriert und getrocknet wurde, wobei 85,35 g (72 % Ausbeute) N-Formyl-1,2-diphenyl-2-propylamin erhalten wurden, Fp. 97-99ºC. Dies wurde in 1 l 10 %iger HCl suspendiert und 2½ h auf Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen in Luft während 1 h, dann in einem Eisbad 30 min, wurde der weiße Feststoff, der kristallisiert hatte, durch Filtration gesammelt und vakuumgetrocknet, wobei 85,9 g (97 % Ausbeute) 1,2-Diphenyl-2-propylamin erhalten wurden, Fp. 175-178ºC.

Zwischenverbindung B

1,2-Bis-(4-fluorphenyl)-2-propylaminhydrochlorid

Hergestellt durch das Verfahren der Zwischenverbindung A unter Verwendung von 1,2-Bis-(4-fluorphenyl)-2-propanol (hergestellt durch die Reaktion von 4-Fluorbenzylmagnesiumchlorid und 4'-Fluoracetophenon); Fp. 188-189ºC.

Zwischenverbindung C

1,2-Diphenyl-2-butylaminhydrochlorid

Hergestellt durch das Verfahren der Zwischenverbindung A unter Verwendung von 1,2-Diphenyl-2-butanol (hergestellt durch die Reaktion von Benzylmagnesiumchlorid und Propiophenon); Fp. 190-192,5ºC.

Zwischenverbindung D

(-)-1,2-Diphenyl-2-propylamin

86 g (0,4 Mol) racemisches 1,2-Diphenyl-2-propylamin wurden in 0,5 l 95 %igem Ethanol gelöst, nahezu auf Rückfluß erhitzt und einer Lösung von 151,9 g (0,4 Mol) (-)-Dibenzoylweinsäuremonohydrat in 0,5 l 95 %igem Ethanol ebenso am Rückfluß zugesetzt. Ein weißer Feststoff kristallisierte unmittelbar. Die Mischung wurde 5 min am Rückfluß gehalten, dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 86,2 g erhalten wurden, [α]D = 94,2º (C = 0,5, CH&sub3;OH). Das Filtrat wurde aufgehoben. Der Feststoff wurde in 0,9 l 95 %igem Ethanol suspendiert, gerührt und 1 h auf Rückfluß erhitzt, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, und der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und 8 h bei 80ºC vakuumgetrocknet, wobei 60,2 g (-)-1,2-Diphenyl-2-propylamin-(-)-dibenzoyltartrat erhalten wurden, Fp. 194-195ºC, [α]D = -96,0º (C = 0,5, CH&sub3;OH). 5,0 g dieses Salzes wurden in 250 ml CHCl&sub3; und 200 ml 5 %igem NH&sub4;OH gelöst, heftig geschüttelt, die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 3 x 200 ml 5 %igem NH&sub4;OH, 2 x 200 ml H&sub2;O gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 1,75 g (-)-1,2-Diphenyl-2-propylamin als Öl erhalten wurden. Das Maleatsalz wurde durch Lösen dieses Öls in 25 ml Ethylacetat und Zusetzen der Lösung einer heißen Lösung von 1,02 g (8,87 mMol) Maleinsäure in 50 ml 3:1 Ethylacetat/Isopropanol hergestellt. Bei Kühlen kristallisierte ein weißer Feststoff, der durch Filtration gesammelt und vakuumgetrocknet wurde, wobei 2,05 g (-)-1,2-Diphenyl-2-propylaminmaleat erhalten wurden, Fp. 176-177ºC, [α]D = -27,4º (C = 1, CH&sub3;OH).

Zwischenverbindung E

(+)-1,2-Diphenyl-2-propylamin

Der bei der Herstellung der Zwischenverbindung D aufgehobene Filtratrückstand wurde mit 1 l CHCl&sub3; und 0,9 l 5 %igem NH&sub4;OH behandelt, heftig geschüttelt, die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 4 x 800 ml 5 %igem NH&sub4;OH und 2 x 500 ml H&sub2;O gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das an (+ )-1,2-Diphenyl-2-propylamin angereichert ist. 32,2 g (0,153 Mol) dieses Öls wurden in 200 ml heißem 95 %igen Ethanol gelöst und einer gerührten Lösung von 57,55 g (0,153 Mol) (+)-Dibenzoylweinsäuremonohydrat in 600 ml am Rückfluß gehaltenen, 5 %igen Ethanol zugesetzt. Ein weißer Feststoff kristallisierte unmittelbar, der 5 min am Rückfluß gerührt, dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und 8 h bei 80 vakuumgetrocknet, wobei 71,6 g (+)-1,2-Diphenyl-2- propylamin-(+)-dibenzoyltartrat erhalten wurden Fp. 197-198ºC, [α]D +95,8º (C = 0,5, CH&sub3;OH). 5,0 g dieses Salzes wurden in 250 ml CHCl&sub3; und 200 ml 5 %igem NH&sub4;OH gelöst, heftig geschüttelt, die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 3 x 200 ml 5 %igem NH&sub4;OH, 2 x 200 ml H&sub2;O gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 1,75 g (+)-1,2-Diphenyl-2-propylamin als Öl erhalten wurden. Das Maleatsalz wurde durch Lösen dieses Öls in 25 ml Ethylacetat und Zusetzen der Lösung zu einer heißen Lösung von 1,02 g (8,78 mMol) Maleinsäure in 50 ml 3:1 Ethylacetat/Isopropanol hergestellt. Bei Kühlen kristallisierte ein weißer Feststoff, der durch Filtration gesammelt und vakuumgetrocknet wurde, wobei 2,06 g (+)-1,2-Diphenyl-2-propylaminmaleat erhalten wurden, Fp. 177-178ºC, [α]D = +27,3º (C = 1, CH&sub3;OH).

Zwischenverbindung F

N-Methyl-1,2-diphenyl-2-propylaminhydrochlorid

23,6 g (0,1 Mol) N-Formyl-1,2-diphenyl-2-propylamin wurden einer gerührten Suspension von 15,0 g (0,395 Mol) LiAlH&sub4; in 1 l trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 2 h wurde die Mischung 22 h auf 35ºC erhitzt, dann 2 h am Rückfluß gehalten und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Wasser wurde zugesetzt, um das überschüssige LiAlH&sub4; zu zersetzen, und die Mischung filtriert, um die festen Salze zu entfernen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurden 23,0 g des Rohprodukts als gelbes Öl erhalten. Dies wurde in 180 ml Ethylacetat und 20 ml Isopropanol gelöst und mit HCl-Gas angesäuert. Bei Stehenlassen kristallisierte ein weißer Feststoff, der durch Filtration gesammelt und bei 65ºC vakuumgetrocknet wurde, wobei 21,7 g (84 %) N-Methyl-1,2-diphenyl-2-propylaminhydrochlorid erhalten wurden, Fp. 200-201ºC.

Zwischenverbindung G

N-Methyl-1,2-diphenylethylamin

Einer gerührten Zweiphasenlösung von 30,0 g (0,15 Mol) 1,2-Diphenylethylamin in 300 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser wurden 23,9 g (0,225 Mol) Natriumcarbonat zugesetzt, und die Lösung wurde unter Stickstoff auf 10ºC gekühlt. 21,5 ml (0,225 Mol) Ethylchloroformat wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 1 h zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässerige Phase wurde mit 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Methylenchlorid-Extrakte wurden mit 200 ml 1n HCl, 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu 40,3 g eines weißen Feststoffs eingedampft. Durch Umkristallisation aus Cyclohexan wurde N-Carboethoxy-1,2-diphenylethylamin erhalten, Fp. 74-75ºC.
Einer gerührten Suspension von 12,4 g (0,032 Mol) LiAlH&sub4; in 300 ml Tetrahydrofuran bei 0ºC unter Stickstoff wurde eine Lösung von 35,0 g (0,13 mMol) N-Carboethoxy-1,2-diphenylethylamin in 200 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 8 h auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in einem Eis/Wasserbad abgekühlt, und 13 ml Wasser, 13 ml 15 %ige NaOH und 39 ml Wasser wurden der Mischung vorsichtig zugesetzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt, und die ausgefällten Salze durch Celite abfiltriert. Durch die Entfernung des Lösungsmittels wurden 26,8 g N-Methyl-1,2-diphenylethylamin als farbloses Öl erhalten.
Die Behandlung dieses Öls mit Maleinsäure in Ethylacetat und Methanol ergab N-Methyl-1,2-diphenylethylaminmaleat, Fp. 129-131ºC.

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

Beispiel 1: 2-Glycinamido-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamidhydrochlorid

Einer gerührten Lösung von 11,5 g (0,055 Mol) 1,2-Diphenyl- 2-propylamin in 400 ml Chloroform unter Stickstoff wurden 16,0 g (0,060 Mol) N-CBZ-Glycylglycin und dann eine Lösung von 11,4 g (0,055 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 125 ml Chloroform zugesetzt, und die Mischung wurde 72 h gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das verbleibende Öl wurde aus 500 ml Ethylacetat und dann 500 ml Methanol umkristallisiert, wobei 12,9 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Dieser wurde in 200 ml Methanol gelöst und mit HCl-Gas angesäuert, um 12,5 g eines weißen Feststoffs zu ergeben. Dieser wurde in 900 ml Methanol und 90 ml 10 %iger HCl gelöst und bei 40 psi (2,8 bar) in einem Parr-Apparat über 3,0 g 10 % Pd/C-Katalysator 4 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zu 6,5 g eines weißen Feststoffs eingedampft. Dieser wurde in 500 ml Wasser gelöst, mit eiskalter NaOH-Lösung basisch gemacht und mit 3 x 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet und zu 6,3 g eines weißen Feststoffs eingedampft. Dieser wurde in 250 ml Isopropanol und 150 ml Ethylacetat gelöst und mit HCl-Gas angesäuert. Bei Kühlen kristallisierte ein weißer Feststoff, wobei nach Vakuumtrocknen bei 80ºC während 40 h 5,3 g 2-Glycinamido-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamid erhalten wurden, Fp. 226-228ºC.

Beispiel 2: (2s)-2-Glycinamido-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-propanamid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von N-CBZ-Glycyl-L-alanin; Fp. 155-156ºC.

Beispiel 3: 2-(L-Alaninamido)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamid

Kann unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 unter Verwendung von N-CBZ-L-Alanylglycin hergestellt werden.

Beispiel 4: (2s)-2-(L-Alaninamido)-N-(1,2-diphenyl-1- methylethyl)-propanamid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von N-CBZ-Alanin; Fp. 161-162ºC.

Beispiel 5: 2-Glycinamido-N-[1,2-bis-(4-fluorphenyl)-1- methylethyl]-acetamid

Einer gerührten Lösung von 8,47 g (0,034 Mol) 1,2-Bis-(4- fluorphenyl)-2-propylamin in 200 ml Chloroform unter Stickstoff wurden 9,13 g (0,034 Mol) N-CBZ-Glycylglycin und dann eine Lösung von 7,43 g (0,036 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Chloroform zugesetzt, und die Mischung wurde 72 h gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit 125 ml Ethylacetat behandelt, filtriert, zusätzliche 250 ml Ethylacetat wurden zugesetzt, und die Mischung wurde mit 150 ml kalter 1 %iger HCl, 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 400 ml Methanol und 35 ml 10 %iger HCl gelöst und bei 40 psi (2,8 bar) in einem Parr-Apparat über 3,0 g 5 % Pd/C-Katalysator 3 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 300 ml Wasser und 300 ml Chloroform gelöst, mit 50 %iger NaOH auf pH 11 basisch gemacht, geschüttelt und abgetrennt.
Die wässerige Phase wurde mit 3 x 150 ml Chloroform extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden mit 2 x 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem blaßgelben Öl eingedampft. Dieses Öl wurde aus 150 ml Cyclohexan und 5 ml Ethanol kristallisiert; der erhaltene Feststoff wurde aus 150 ml Hexan und 10 ml Ethanol umkristallisiert und 96 h bei 83ºC vakuumgetrocknet, wobei 3,64 g 2-Glycinamido-N-[1,2-bis-(4-fluorphenyl)-1-methylethyl]-acetamid erhalten wurden, Fp. 139-140ºC.

Beispiel 6:

Durch im wesentlichen gleiche Verfahren wie die in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung von (-)- oder (+)-1,2-Diphenyl- 2-propylamin können (-)- oder (+)-2-Glycinamido-N-(1,2-diphenyl- 1-methylethyl)-acetamidhydrochloride hergestellt werden.

Beispiel 7:

Durch im wesentlichen gleiche Verfahren wie die in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung von N-Methyl-1,2-diphenyl-1- methylethylamin kann 2-Glycinamido-N-methyl-N-(1,2-diphenyl-1- methylethyl)-acetamidhydrochlorid hergestellt werden.

Beispiel 8: (2s)-2-Amino-3-phenyl-N-(1,2-diphenyl-1- methylethyl)-propanamidhydrochlorid

Einer gerührten Lösung von 10,2 g (0,048 Mol) 1,2-Diphenyl- 2-propylamin in 400 ml Chloroform unter Stickstoff wurden 14,36 g (0,048 Mol) N-CBZ-L-Phenylalanin und dann eine Lösung von 9,90 g (0,048 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 130 ml Chloroform zugesetzt, und die Mischung wurde 20 h gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. 200 ml Ethylacetat wurden dem Rückstand zugesetzt und das unlösliche Material abfiltriert. 300 ml Ethylacetat wurden dem Filtrat zugesetzt. Die Ethylacetatlösung wurde mit 2 x 200 ml 1n HCl, 2 x 150 ml Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Durch das Abdampfen des Lösungsmittels wurden 28,72 g eines gelben Öls erhalten. Das Öl wurde in 350 ml Methanol und 35 ml 10 %iger HCl gelöst und bei 40 psi (2,8 bar) in einem Parr-Apparat über 3,0 g 10 % Pd/C-Katalysator 3½ h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. 300 ml Wasser wurden dem Rückstand zugesetzt, die Lösung wurde mit 50 %iger NaCH auf pH 11 basisch gemacht und mit 2 x 200 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroform- Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 21,23 g eines gelben Öls erhalten wurden. Dieses Öl wurde durch Chromatographie auf Silikagel mit Prep 500 HPLC gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexanen (1:1) eluiert wurde. Reine Fraktionen wurden kombiniert und eingedampft, um 10,5 g eines Öls zu ergeben. Dieses Öl wurde in 75 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung mit gasförmiger HCl behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in Methanol gelöst und das Lösungsmittel abgedampft (2x). Der erhaltene weiße Feststoff wurde mit 75 ml Ethylacetat zerrieben und aus 100 ml Ethylacetat und 0,01 ml 2-Propanol umkristallisiert, wobei 3,7 g (2S)-2-Amino-3-phenyl-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-propanamidhydrochlorid erhalten wurden, Fp. 157-168ºC.

Beispiel 9: (2R)-2-Amino-3-phenyl-N-(1,2-diphenyl-1- methylethyl)-propanamidhydrochlorid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von N-CBZ-D-Phenylalanin; Fp. 156-157ºC.

Beispiel 10: (2S)-2-Amino-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-propanamidhydrochlorid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung von N-CBZ-L-Alanin; Fp. 115-116ºC.

Beispiel 11: (2R)-2-Amino-N-(1,2-diphenyl-1- methylethyl)-propanamidhydrochlorid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung von N-CBZ-D-Alanin; Fp. 115-116ºC.

Beispiel 12: 2-Amino-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-2- methylpropanamid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung von N-CBZ-α,α-Dimethylglycin; Fp. 117-118ºC.

Beispiel 13: (2S)-2-Amino-(4-aminocarbonyl)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-butanamidmaleat

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung von N-CBZ-L-Glutamin; Fp. 158ºC.

Beispiel 14: (2R)-2-Amino-(4-aminocarbonyl)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-butanamidmaleat

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung von N-CBZ-D-Glutamin; Fp. 168ºC.

Beispiel 15: (2s)-2-Amino-N-[1,2-bis-(4-fluorphenyl)-1- methylethyl]-propanamid

Einer gerührten Lösung von 11,7 g (0,045 Mol) 1,2-Bis-(4- fluorphenyl)-2-propylamin in 200 ml Chloroform unter Stickstoff wurden 10,0 g (0,045 Mol) N-CBZ-L-Alanin und dann eine Lösung von 9,90 g (0,05 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Chloroform zugesetzt, und die Mischung wurde 16 h gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Ethylacetat behandelt, filtriert, und zusätzliche 300 ml Ethylacetat wurden zugesetzt, und dann wurde mit 100 ml 1 %iger kalter HCl, 2 x 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 450 ml Methanol und 35 ml 10 %iger HCl gelöst und bei 40 psi (2,8 bar) in einem Parr-Apparat über 3,0 g 5 % Pd/C-Katalysator 3 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 200 ml Wasser und 300 ml Chloroform gelöst, mit 50 %iger NaOH auf pH 11 basisch gemacht, geschüttelt und abgetrennt. Die wässerige Phase wurde mit 2 x 200 ml Chloroform extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden mit 2 x 200 ml Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Durch das Entfernen des Lösungsmittels wurde ein weißer Feststoff erhalten. Dieser Feststoff wurde aus Cyclohexan/Hexan, dann aus Hexan/Ethanol umkristallisiert und vakuumgetrocknet, wobei 1,5 g (2S)-2-Amino-N-[1,2-bis-(fluorphenyl)-1-methylethyl]-propanamid erhalten wurden, Fp. 134-135ºC.

Beispiel 16: 2-(Methylamino)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-propanamidhydrochlorid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung von 1,2-Diphenyl-2-propylamin; Fp. 275-276ºC.

Beispiel 17: 2-(Methylamino)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamidhydrochlorid

Einer gerührten Lösung von 77 g (0,31 Mol) 1,2-Diphenyl-2- propylaminhydrochlorid in 820 ml Chloroform bei 0ºC wurden 131 g (1,3 Mol) Triethylamin und dann 36,9 g (0,326 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt, und die Mischung wurde unter Stickstoff 24 h gerührt. 1 l 10 %ige HCl wurde zugesetzt, 1 h gerührt, dann wurden die Schichten getrennt. Die Chloroformschicht wurde mit 2 x 500 ml 10 %iger HCl, 2 x 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zu 92,0 g eines gelbbraunen Feststoffs eingedampft. Dieser wurde in 700 ml heißem Cyclohexan aufgeschlämmt, filtriert, dann in 500 ml Hexan aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet, wobei 56 g des Chloracetamids als gelbbrauner Feststoff erhalten wurden, Fp. 161-162ºC. 10 g (0,035 Mol) des Chloracetamids wurden einer gerührten Lösung von 25 ml Monomethylamin in 250 ml Methanol bei 0ºC portionsweise zugesetzt, die Mischung wurde mit 25 ml Chloroform behandelt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 23 h gerührt. Nicht alle Feststoffe waren gelöst, so wurden 25 ml Monomethylamin und 50 ml Chloroform zugesetzt, und die Mischung wurde 85 h gerührt, dann zu einem braunen Rückstand eingedampft. Dieser wurde in 150 ml Wasser und 100 ml Chloroform gelöst, mit 50 %iger NaOH auf pH 11 basisch gemacht, geschüttelt, die Schichten wurden getrennt, die wässerige Phase wurde mit 2 x 200 ml Chloroform extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden mit 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem braunen Rückstand eingedampft. Dieser wurde mit 250 ml Hexan behandelt, heftig gerührt, und die in Hexan löslichen Materialien wurden von einem dunkelbraunen Rückstand dekantiert. Das Hexan wurde abgedampft und der ölige Rückstand in 49 ml Ethylacetat und 10 ml Isopropanol gelöst, auf 0ºC gekühlt und mit HCl-Gas angesäuert. Das feste Salz kristallisierte, wurde zweimal aus 100 ml Isopropanol und 25 ml Ethylacetat umkristallisiert und getrocknet, wobei 6,0 g 2-(Methylamino)-N- (1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamidhydrochlorid erhalten wurden; Fp. 225-226ºC.

Beispiel 18: 2-(Ethylamino)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamidhydrochlorid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 17 unter Verwendung von Ethylamin; Fp. 164-165ºC.

Beispiel 19: 2-(Propylamino)-N-1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamidhydrochlorid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 17 unter Verwendung von n-Propylamin; Fp. 188-189ºC.

Beispiel 20: 2-(Isopropylamino)-N-(1,2-diphenyl-1- methylethyl)-acetamidhydrochlorid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 17 unter Verwendung von Isopropylamin für Monomethylamin; Fp. 191ºC.

Beispiel 21: 2-(Cyclopropylamino)-N-(1,2-diphenyl-1- methylethyl)-acetamidhydrochlorid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 17 unter Verwendung von Cyclopropylamin für Monomethylamin; Fp. 194-195ºC.

Beispiel 22: 2-(Butylamino)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamidhydrochlorid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 17 unter Verwendung von n-Butylamin; Fp. 192ºC.

Beispiel 23: 2-(Hexylamino)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamidhydrochlorid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 17 unter Verwendung von n-Hexylamin; Fp. 201-210ºC.

Beispiel 24: 2-(Methylamino)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamidhydrochlorid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 17 unter Verwendung von N-Methyl-1,2-diphenyl-2-propylaminhydrochlorid; Fp. 205ºC.

Beispiel 25: (+)-2-(Methylamino)-N-(1,2-diphenyl-1- methylethyl)-acetamidhydrochlorid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 17 unter Verwendung von (+)-1,2-Diphenyl-2-propylaminhydrochlorid; Fp. 170,5-172,5ºC

Beispiel 26: (-)-2-(Methylamino)-N-(1,2-diphenyl-1- methylethyl)-acetamid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 17 unter Verwendung von (-)-1,2-Diphenyl-2-propylamin; Fp. 171-172,5ºC.

Beispiel 27: 2-(Methylamino)-N-[1,2-bis-(4-fluorphenyl)- 1-methylethyl]-acetamidhydrochlorid

Einer gerührten Lösung von 11,08 g (0,045 Mol) 1,2-Bis-(4- fluorphenyl)-2-propylamin und 9,11 g (0,09 Mol) Triethylamin in 130 ml Chloroform unter Stickstoff bei 0ºC wurde eine Lösung von 5,31 g (0,047 Mol) Chloracetylchlorid in 15 ml Chloroform tropfenweise zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung 19 h gerührt, dann in 200 ml 10 %ige HCl gegossen. Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde mit 2 x 80 ml 10 %iger HCl, 2 x 70 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem braunen Rückstand eingedampft. Dieser wurde in 250 ml Cyclohexan gelöst, und durch Trocknen wurden 3,57 g des Chloracetamids erhalten, Fp. 156-157ºC. 10,0 g (0,031 Mol) wie oben erhaltenes Material wurden einer gerührten Lösung von 35 ml Monomethylamin in 250 ml Methanol bei 0ºC portionsweise zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung 48 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand in 350 ml Chloroform und 200 ml Wasser gelöst und mit 50 %iger NaOH auf pH 11 basisch gemacht. Die Schichten wurden getrennt, die wässerige Schicht wurde mit 2 x 200 ml Chloroform extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden mit 2 x 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem braunen Öl eingedampft. Dies wurde in 175 ml Ethylacetat gelöst, mit HCl-gesättigtem Isopropanol angesäuert und der kristallisierte Feststoff durch Filtration gesammelt. Durch Umkristallisation aus 175 ml Ethylacetat, 15 ml Methanol und 10 ml Ethanol sowie Vakuumtrocknen wurden 4,54 g 2-(Methylamino)-N-[1,2-bis-(4-fluorphenyl)-1- methylethyl]-acetamidhydrochlorid erhalten, Fp. 250-251ºC.

Beispiel 28: 2-(Butylamino)-N-[1,2-bis-(4-fluorphenyl)- 1-methylethyl]-acetamidhydrochlorid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 27 unter Verwendung von n-Butylamin; Fp. 131-132ºC.

Beispiel 29: 2-(Methylamino)-N-(1-ethyl-1,2-diphenylethyl)-acetamidhydrochlorid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 17 unter Verwendung von 1,2-Diphenyl-2-butylaminhydrochlorid; Fp. 230- 231,5ºC.

Beispiel 30: 2-(Butylamino)-N-(1-ethyl-1,2-diphenylethyl)-acetamidhydrochlorid

Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 17 unter Verwendung von 1,2-Diphenyl-2-butylaminhydrochlorid und n-Butylamin; Fp. 202-205ºC.

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)

worin Ar&sub1; und Ar&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch Fluor substituiertes Phenyl darstellen, R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeuten, R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenylmethyl oder 2-(Aminocarbonyl)-ethyl ist, und R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cyclopropyl oder eine Gruppe -COCH(R&sub5;)NH&sub2; darstellt, worin R&sub5; Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, vorausgesetzt, daß, wenn R&sub2; und R&sub3; beide Wasserstoff darstellen, R&sub4; von Wasserstoff verschieden ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub2; Wasserstoff ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind, R Methyl darstellt, R&sub3; wasserstoff ist und R&sub4; die Bedeutung -COCHR&sub5;NH&sub2; hat.

4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Ar&sub1; und Ar&sub2; aus Phenyl und 4-Fluorphenyl ausgewählt sind, R&sub1; Wasserstoff oder Methyl darstellt, R&sub3; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenylmethyl oder 2-(Aminocarbonyl)-ethyl bedeutet und R&sub4; Wasserstoff ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar&sub1; und Ar&sub2; aus Phenyl und 4-Fluorphenyl ausgewählt sind, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff oder Methyl darstellen, R&sub3; Wasserstoff bedeutet und R&sub4; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Cyclopropyl ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, welche

2-Glycinamido-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamidhydrochlorid;

(2S)-Glycinamido-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-propanamid;

2-(L-Alaninamido)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamid;

(2S)-2-(L-Alaninamido)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)- propanamid;

2-Glycinamido-N-[1,2-bis-(4-fluorphenyl)-1-methylethyl]- acetamid;

(2S)-2-Amino-3-phenyl-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)- propanamidhydrochlorid;

(2R)-2-Amino-3-phenyl-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)- propanamidhydrochlorid;

(2S)-2-Amino-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-propanamidhydrochlorid;

(2R)-2-Amino-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-propanamidhydrochlorid;

2-Amino-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-2-methylpropanamid;

(2S)-2-Amino-4-(aminocarbonyl)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-butanamidmaleat;

(2R)-2-Amino-4-(aminocarbonyl)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-butanamidmaleat;

(2S)-2-Amino-N-[1,2-bis-(4-fluorphenyl)-1-methylethyl]- propanamid;

2-(Methylamino)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-propanamidhydrochlorid;

2-(Methylamino)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamidhydrochlorid;

2-(Ethylamino)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamidhydrochlorid;

2-(Propylamino)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamidhydrochlorid;

2-(Isopropylamino)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamidhydrochlorid;

2-(Cyclopropylamino)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)- acetamidhydrochlorid;

2-(Butylamino)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamidhydrochlorid;

2-(Hexylamino)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamidhydrochlorid;

2-(Methylamino)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)-acetamidhydrochlorid;

(+)-2-(Methylamino)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)- acetamidhydrochlorid;

(-)-2-(Methylamino)-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)- acetamid;

2-(Methylamino)-N-[1,2-bis-(4-fluorphenyl)-1-methylethyl]- acetamidhydrochlorid;

2-(Butylamino)-N-[1,2-bis-(4-fluorphenyl)-1-methylethyl]- acetamidhydrochlorid;

2-(Methylamino)-N-(1-ethyl-1,2-diphenylethyl)-acetamidhydrochlorid;

2-(Butylamino)-N-(1-ethyl-1,2-diphenylethyl)-acetamidhydrochlorid;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von einem hievon ist.

7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Epilepsie.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend weniger als 80 Gew.% einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon, in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, welches Verfahren:

a) das Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt, durch direktes Koppeln eines Amins der allgemeinen Formel (II)

worin R, R&sub1;, Ar&sub1; und Ar&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

worin R&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind, R4a Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt, und X eine Urethan-Schutzgruppe bedeutet, gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppe X, oder

b) Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, Ar&sub1; und Ar&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind, und Lb eine Abgangsgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel (V)

H&sub2;NR4b (V),

worin R4b Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Cyclopropyl bedeutet, oder

c) Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R&sub4; eine Gruppe -COCHR&sub5;NH&sub2; darstellt, durch Umsetzen eines Amins der allgemeinen Formel (VI)

worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, Ar&sub1; und Ar&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

HO(C=O)CHR&sub5;NHX (VII),

worin R&sub5; wie in Anspruch 1 definiert ist, und X wie oben definiert ist, gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppe X, und,

wenn notwendig oder erwünscht, Überführen der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon oder umgekehrt, umfaßt.