DE68906028T2 - USE OF ACETYL-D-CARNITIN FOR THE THERAPEUTIC TREATMENT OF GLAUCOMA. - Google Patents
USE OF ACETYL-D-CARNITIN FOR THE THERAPEUTIC TREATMENT OF GLAUCOMA.Info
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Description
Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Acetyl-D- carnitin und dessen pharmakologisch zulässigen Salzen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur therapeutischen Behandlung von Glaukom. Die Erfindung betrifft weiterhin geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen und insbesondere ein Augenwasser (Collyrium).This invention relates to the use of acetyl-D-carnitine and its pharmacologically acceptable salts for the preparation of a pharmaceutical composition for the therapeutic treatment of glaucoma. The invention further relates to suitable pharmaceutical compositions and in particular to an eyewash (Collyrium).
Therapeutische Verwendungen von Acetyl-D,L-carnitin und Acetyl-L-carnitin sind bereits bekannt. Zum Beispiel beschreibt US-P-4 194 006 die Verwendung von Acetylcarnitin bei der therapeutischen Behandlung von Ischämie und myokardialer Arrhythmie. US-P-4 343 816 beschreibt die Verwendung von Acetylcarnitin bei der therapeutischen Behandlung von peripheren vaskulären Funktionsstörungen der Arterien wie etwa der Raynaudschen Krankheit und Akrozyanose. US-P-4 346 107 beschreibt die therapeutische Verwendbarkeit von Acetylcarnitin bei der Behandlung von Patienten, die von verändertem Cerebralstoffwechsel betroffen sind, wie er etwa bei seniler und präseniler Demenz und bei der Alzheimerschen Krankheit gefunden wird. Es gibt jedoch keine Korrelation zwischen den bisher bekannten therapeutischen Verwendungen von Acetyl-L-carnitin und der, die den Gegenstand dieser Erfindung bildet. Darüberhinaus hat seit den frunen achtziger Jahren die therapeutische Verwendung von L- Carnitin die Verwendung von D,L-Carnitin völlig ersetzt, im Gefolge der Entdeckung, daß das D-Isomer einen schädlichen antagonistischen Effekt auf L-Carnitin ausübt; es ist daher überraschend, daß ein D-Carnitin-Derivat eine hilfreiche therapeutische Wirkung ausübt.Therapeutic uses of acetyl-D,L-carnitine and acetyl-L-carnitine are already known. For example, US-P-4 194 006 describes the use of acetylcarnitine in the therapeutic treatment of ischemia and myocardial arrhythmia. US-P-4 343 816 describes the use of acetylcarnitine in the therapeutic treatment of peripheral vascular dysfunction of the arteries such as Raynaud's disease and acrocyanosis. US-P-4 346 107 describes the therapeutic utility of acetylcarnitine in the treatment of patients affected by altered cerebral metabolism, such as is found in senile and presenile dementia and in Alzheimer's disease. However, there is no correlation between the previously known therapeutic uses of acetyl-L-carnitine and that which is the subject of this invention. Moreover, since the early 1980s, the therapeutic use of L-carnitine has completely replaced the use of D,L-carnitine, following the discovery that the D-isomer exerts a harmful antagonistic effect on L-carnitine; it is therefore surprising that a D-carnitine derivative exerts a helpful therapeutic effect.
Es wurde in der Tat gezeigt, daß D-Carnitin ein kompetitiver Inhibitor von Carnitin-gebundenen Enzymen wie etwa von Carnitinacetyltransferase (CAT) und Carnitinpalmitoyltransferase (CPT) ist und daß D-Carnitin den L-Carnitin-Spiegel des Herzmuskels und der Skelettmuskeln schwinden lassen kann. Demzufolge ist es essentiell, daß ausschließlich L- Carnitin an Patienten verabreicht wird, die unter medizinischer Behandlung bei Herzkrankheiten oder unter regelmäßiger hämodialytischer Behandlung oder Behandlung zur Erniedrigung der Blutfette stehen, insbesondere bei Langzeit-Behandlungen.In fact, D-carnitine has been shown to be a competitive inhibitor of carnitine-bound enzymes such as Carnitine acetyltransferase (CAT) and carnitine palmitoyltransferase (CPT) and that D-carnitine can reduce the L-carnitine levels in the heart muscle and skeletal muscles. Consequently, it is essential that only L-carnitine is administered to patients who are under medical treatment for heart disease or who are undergoing regular haemodialysis or treatment to lower blood lipids, especially in long-term treatments.
Schließlich sollte zur Kenntnis genommen werden, daß vor dem Anmeldedatum der vorliegenden Erfingung noch niemals eine Referenz publiziert worden war, die die Verwendung von entweder Carnitin oder irgendeinem Carnitinderivat auf ophthalmologischem Gebiet lehrte, unabhängig von der stereospezifischen Form der Verbindung.Finally, it should be noted that prior to the filing date of the present invention, no reference had ever been published teaching the use of either carnitine or any carnitine derivative in the ophthalmological field, regardless of the stereospecific form of the compound.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verwendung von Acetyl-D-carnitin und dessen pharmakologisch zulässigen Salzen wirksam ist zur therapeutischen Behandlung von Glaukom, einer Krankheit, die durch gestiegenen Intraokulardruck gekennzeichnet ist, welcher beeinträchtigte Sehkraft, reichend von leichtem Verlust bis zu absoluter Blindheit, verursachen kann. Insbesondere wurde gefunden, daß Acetyl-D-carnitin und seine pharmakologisch zulässigen Salze nützlich sind zur Behandlung von primärem Glaukom (chronischem Offenwinkel-Glaukom oder akutem Glaukom oder chronischem winkelverschluß-Glaukom) oder von sekundärem Glaukom.It has now surprisingly been found that the use of acetyl-D-carnitine and its pharmacologically acceptable salts is effective for the therapeutic treatment of glaucoma, a disease characterized by increased intraocular pressure which can cause impaired vision ranging from slight loss to total blindness. In particular, acetyl-D-carnitine and its pharmacologically acceptable salts have been found to be useful for the treatment of primary glaucoma (chronic open-angle glaucoma or acute glaucoma or chronic angle-closure glaucoma) or of secondary glaucoma.
Diese Erfindung betrachtet demgemäß die Verwendung von Acetyl-D-carnitin und dessen pharmakologisch zulässigen Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur therapeutischen Behandlung von Glaukom. In der Praxis werden ungefähr 1000 bis 2000 mg Acetyl-D-carnitin oder eine äquivalente Menge eines seiner pharmakologisch zulässigen Salze täglich oral oder parenteral verabreicht. Alternativ oder vorzugsweise zur gleichen Zeit wie die orale oder parenterale Behandlung wird ein Augenwasser, das 1-10% G/V Acetyl-D-carnitin oder eine äquivalente Menge seiner pharmakologisch zulässigen Salze enthält, verabreicht. Das Augenwasser wird in einer Menge von 2-3 Tropfen 3-4 mal täglich appliziert.This invention accordingly contemplates the use of acetyl-D-carnitine and its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a pharmaceutical composition for the therapeutic treatment of glaucoma. In practice, approximately 1000 to 2000 mg of acetyl-D-carnitine or an equivalent amount of one of its pharmacologically acceptable salts is administered daily orally or parenterally. Alternatively, or preferably at the same time as the oral or parenteral treatment, an eyewash containing 1-10% w/v Containing acetyl-D-carnitine or an equivalent amount of its pharmacologically acceptable salts. The eye solution is applied in an amount of 2-3 drops 3-4 times a day.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung am geeignetsten sind, sind diejenigen Zusammensetzungen, die in vorm einer Einzeldosis 250 bis 500 mg Acetyl-D-carnitin oder eine äquivalente Menge eines seiner pharmakologisch zulässigen Salze und einen pharmakologisch zulässigen Träger, der mit der aktiven Komponente kompatibel ist, enthalten. Beispiele geeigneter Zusammensetzungen in Form einer Einzeldosis sind z.B. in US- P-4 464 393 beschrieben.The pharmaceutical compositions most suitable for oral or parenteral administration are those compositions containing in a single dose form 250 to 500 mg of acetyl-D-carnitine or an equivalent amount of one of its pharmacologically acceptable salts and a pharmacologically acceptable carrier compatible with the active component. Examples of suitable compositions in single dose form are described, for example, in US-P-4,464,393.
Die Zusammensetzungen für das Augenwasser umfassen die gewöhnlichen sterilen isotonischen Lösungen. Die Wahl geeigneter Träger liegt innerhalb des Fachwissens eines Durchschnittsfachmanns auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie. Beispielsweise wird Verwendung gemacht von Trägern wie Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat, Natriummonohydrogenphosphat, Benzalkoniumchlorid und Ethanol. Die Zusammensetzung wird mit destilliertem Wasser auf das richtige Volumen gebracht.The compositions for the eyewash include the usual sterile isotonic solutions. The choice of suitable carriers is within the skill of one of ordinary skill in the field of pharmaceutical technology. For example, use is made of carriers such as sodium chloride, sodium dihydrogen phosphate, sodium monohydrogen phosphate, benzalkonium chloride and ethanol. The composition is brought to the correct volume with distilled water.
Die Wirksamkeit von Acetyl-D-carnitin zur Bekämpfung von Glaukom wurde sowohl mittels pharmakologischer Test an Versuchsmodellen in vivo und in vitro wie auch in klinischen Studien gezeigt. Einige solche Tests an Versuchsmodellen werden unten beschrieben.The efficacy of acetyl-D-carnitine in combating glaucoma has been demonstrated both by pharmacological tests on experimental models in vivo and in vitro and in clinical studies. Some of such experimental model tests are described below.
Acht Kaninchen der Neuseeland-Rasse mit einem Gewicht von ungefähr 2 kg wurden eingesetzt. In das rechte Auge jedes Tieres wurden 0,8 ml Bentelan -Depot (äquivalent zu 4 mg Betametason) vier Wochen lang eingeträufelt. Das linke Auge wurde als Kontrolle belassen. Das Medikament, subkonjunktival verabreicht, führte einen Anstieg bes Intraokulardrucks in der ersten Woche herbei, erreichte seine Spitze in der zweiten Woche und blieb dann bis zur fünften Woche konstant.Eight New Zealand rabbits weighing approximately 2 kg were used. 0.8 ml of Bentelan Depot (equivalent to 4 mg of betamethasone) was instilled into the right eye of each animal for four weeks. The left eye was left as a control. The drug, administered subconjunctivally, induced an increase in intraocular pressure in the first week, reached its peak in the second week and then remained constant until the fifth week.
Während der dritten Behandlungswoche mit Cortison wurden die Tiere in zwei Gruppen von je vier Tieren aufgeteilt. Den Tieren der ersten Gruppe wurden zwei Tropfen eines 5% G/V Acetyl-D-carnitin-Augenwassers ins rechte Auge eingeträufelt, während in das linke Auge zwei Tropfen Kochsalzlösung eingeträufelt wurden.During the third week of cortisone treatment, the animals were divided into two groups of four animals each. The animals in the first group had two drops of 5% w/v acetyl-D-carnitine eyewash instilled into their right eye, while two drops of saline solution were instilled into their left eye.
Der Intraokulardruck wurde mit einem Goldman-Tonometer eine Stunde vor und 1, 3, 5, 7, 12 und 24 Stunden nach dem Einträufeln gemessen.Intraocular pressure was measured with a Goldman tonometer 1 hour before and 1, 3, 5, 7, 12 and 24 hours after instillation.
Ein starkes Abnehmen des Intraokulardrucks der mit Acetyl-D- carnitin behandelten Augen wurde aufgenommen, welcher statistisch signifikant gegenüber den mit Kochsalzlösung behandelten Augen war (Student's T-Test, P < 0,05).A strong decrease in intraocular pressure in the eyes treated with acetyl-D-carnitine was recorded, which was statistically significant compared with the eyes treated with saline (Student's t-test, P < 0.05).
Das Versuchsmodell für Augenhochdruck beim Kaninchen, induziert durch einen Bolus einer glukosehaltigen Lösung, bestand aus der schnellen Injektion von 15 mg/kg Körpergewicht einer 5%igen glukosehaltigen Lösung in die Randvene des Kaninchenohrs. Die Injektion führte zu Augenhochdruck, welcher seine Spitze zehn Minuten nach der Injektion erreichte und nach vierzig Minuten nachließ. Es gab keinen Unterschied im Augendruck der beiden Augen, und die tonometrischen Kurven waren überlagerbar. Um die antihypertensive Aktivität von Acetyl-D-carnitin zu ermitteln, wurde der Basaldruck jedes Augapfels eine Stunde vor der Injektion gemessen, dann wurde ein Tropfen des Medikaments in das rechte Auge und ein Tropfen Kochsalzlösung in das linke Auge geträufelt. Die Tonometrie wurde kurz vor der Injektion und nach 10-, 20- und 40-minütigen Intervallen nach Beendigung der Injektion wiederholt.The experimental model of ocular hypertension in the rabbit, induced by a bolus of a glucose-containing solution, consisted of the rapid injection of 15 mg/kg body weight of a 5% glucose-containing solution into the marginal vein of the rabbit's ear. The injection resulted in ocular hypertension, which reached its peak ten minutes after the injection and subsided after forty minutes. There was no difference in the ocular pressure of the two eyes, and the tonometric curves were superimposable. To determine the antihypertensive activity of acetyl-D-carnitine, the basal pressure of each eyeball was measured one hour before the injection, then one drop of the drug was instilled in the right eye and one drop of saline in the left eye. Tonometry was performed just before the injection. and repeated at 10-, 20- and 40-minute intervals after completion of the injection.
Anaesthesierten Kaninchen wurde eine Gesamtmenge von 200 ml destilliertem Wasser bei Raumtemperatur durch Mund-Magen- Intübation verabreicht. Der Intraokulardruck stieg innerhalb von einer Stunde an und ging nach etwa drei Stunden auf den Normalwert zurück. Der Umfang dieses Modells ist ähnlich dem vorhergehenden.Anaesthetized rabbits were administered a total of 200 ml of distilled water at room temperature by oro-gastric intubation. Intraocular pressure increased within one hour and returned to normal after about three hours. The scope of this model is similar to the previous one.
Intraokulare Verabreichung von α-Chymotrypsin (0,5 mg / Tier / Tag) an Kaninchen während fünf Tagen führte zu einem Anstieg des Intraokulardrucks, der zum Chronisch-Werden neigte. Der Umfang dieses Modells ist ähnlich dem vorhergehenden.Intraocular administration of α-chymotrypsin (0.5 mg/animal /day) to rabbits for five days resulted in an increase in intraocular pressure that tended to become chronic. The scope of this model is similar to the previous one.
In den vorhergehenden Versuchsmodellen von Glaukom wurden die Wirkungen von Acetyl-D-carnitin auf den Intraokulardruck mit einem Pneumotonometer ermittelt und weiter mit einem aplanatischen Tonometer kontrolliert. Die Aufnahmen wurden zu Standardzeiten für die Modelle des akuten Glaukoms und alle zwölf Stunden für die chronischen Modelle durchgeführt.In the previous experimental models of glaucoma, the effects of acetyl-D-carnitine on intraocular pressure were determined using a pneumotonometer and further monitored using an aplanatic tonometer. Recordings were taken at standard times for the acute glaucoma models and every twelve hours for the chronic models.
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| PCT/IT1989/000076 WO1990006111A1 (en) | 1988-12-01 | 1989-11-27 | Use of acetyl d-carnitine in the therapeutic treatment of glaucoma |
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|---|---|
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Family Applications (1)
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-
1989
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| DE68906028D1 (en) | 1993-05-19 |
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