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DE68905407T2 - Analgetische carbonsaeureamid-derivate. - Google Patents

Analgetische carbonsaeureamid-derivate.

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DE68905407T2
DE68905407T2 DE8989308639T DE68905407T DE68905407T2 DE 68905407 T2 DE68905407 T2 DE 68905407T2 DE 8989308639 T DE8989308639 T DE 8989308639T DE 68905407 T DE68905407 T DE 68905407T DE 68905407 T2 DE68905407 T2 DE 68905407T2
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DE
Germany
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group
methyl
pyrrolidin
thiomorpholine
ring
Prior art date
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DE8989308639T
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DE68905407D1 (de
Inventor
Kenji Fujibayashi
Yoshio Iizuka
Atsusuke Terada
Kazuyuki Wachi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication of DE68905407T2 publication Critical patent/DE68905407T2/de
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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäureamid-Derivate und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze, die eine hohe analgetische und sonstige pharmazeutische Wirksamkeit aufweisen, sowie weiterhin die Herstellung solcher Verbindungen.
  • Im allgemeinen haben analgetisch wirksame Arzeimittel, die auf κ-Rezeptoren einwirken, keine Nebenwirkungen, wie Abhängigkeit, Arzneimittelgewöhnung und Atemnot, wie sie morphinartige analgetische Mittel haben, die auf u-Rezeptoren einwirken. Ferner zeigen auf κ-Rezeptoren einwirkende analgetische Mittel keine Kreuzresistenz gegenüber Morphin. Deshalb sind die auf κ-Rezeptoren einwirkenden analgetischen Mittel von beträchtlichem Interesse, weil ein Mittel, das keine Atemnot erzeugt, nützlich für die Behandlung von unter Schmerzen leidenden postoperativen Patienten ist. Außerdem ist ein Mittel ohne Kreuzresistenz bei klinischen Anwendungen, beispielsweise bei an Krebsschmerzen leidenden Patienten, bei denen eine Gewöhnung an Morphin und andere antagonistische analgetische Mittel aufgetreten ist, von hoher Bedeutung.
  • Beispielsweise sind in der am 19. August 1987 veröffentlichten EP-A-232612 azacyclische Verbindungen beschrieben, die einen κ-Rezeptorenantagonismus aufweisen. Die Verbindungen zeigen nicht die Verhaltenswirkungen von Morphin und Morphinanalogen und haben deshalb als Analgetika eine weitreichende therapeutische Anwendbarkeit. Eine kleine Klasse von Verbindungen innerhalb des allgemeinen Umfangs der EP-A-232612, denen verbesserte Eigenschaften zugeschrieben werden, sind in der am 16. März 1988 veröffentlichten europäischen Patentschrift 260041 beschrieben.
    • Gegenstand der vorliegenden Erfindung
  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfaßt Verbindungen, die pharmakologische Wirksamkeit aufweisen und insbesondere als analgetische Mittel anwendbar sind. Weiter sind pharmazeutische Zusammensetzungen mit analgetischer und sonstiger pharmakologischer Wirksamkeit und Verfahren zur Schmerzlinderung unter Verwendung der Verbindungen sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen Gegenstand der Erfindung.
    • Zusammenfassung der vorliegenden Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
  • in der
  • R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden,
  • E eine Methylengruppe, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder einer Aralkylgruppe substituierte Iminogruppe bedeutet,
  • Ring A einen Arylring, einen Heteroarylring, einen mit mindestens einem Substituenten der Gruppe (i) substituierten Arylring oder einen mit mindestens einem Substituenten der Gruppe (i) substituierten Heteroarylring bedeutet,
  • wobei die Gruppe (i) Halogenatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, Arylgruppen, Acylgruppen, Nitrogruppen und Hydroxylgruppen umfaßt,
  • R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet und R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet oder R³ und R&sup4; gemeinsam für eine Gruppe der Formel (IV) stehen:
  • -(CRaRb)m-C(=Y)- (IV)
  • (worin jedes von Ra und Rb Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe darstellt, vorausgesetzt, daß nicht mehr als drei Alkylgruppen in der Gruppe der Formel (IV) vorhanden sind, m für 1, 2 oder 3 steht und Y zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt),
  • mit der Maßgabe, daß dann, wenn E eine Methylengruppe bedeutet, R³ und R&sup4; zusammen eine Gruppe der Formel (IV) darstellen,
  • und pharmazeutisch geeignete Salze dieser Verbindungen.
  • Verbindungen, in denen E eine Methylengruppe bedeutet und R³ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, sind im Hinblick auf das in der vorstehend genannten EP-A-232612 offenbarte ausgeschlossen.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt somit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze, worin R³ und R&sup4; gemeinsam für eine Gruppe der Formel (IV) stehen, sowie ferner Verbindungen der Formel (I), worin E ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom, eine Iminogruppe oder eine Iminogruppe, die mit einem unter C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen und Aralkylgruppen ausgewählten Substituenten substituiert ist, und worin R³ und R&sup4; beide für Wasserstoffatome stehen.
    • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung
  • Bevorzugte Ausführungsformen umfassen die Verbindungen, in denen R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen heterocyclischen Ring bilden,
  • E eine Methylengruppe, ein Schwefelatom und eine Iminogruppe bedeutet,
  • Ring A einen Arylring, einen Heteroarylring, einen mit mindestens einem Substituenten der Gruppe (ii) substituierten Arylring oder einen mit mindestens einem Substituenten der Gruppe (ii) substituierten Heteroarylring darstellt,
  • wobei Gruppe (ii) eine Untergruppe von Gruppe (i) darstellt und Halogenatome, halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen und C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen umfaßt,
  • R³ und R&sup4; beide für Wasserstoffatome stehen oder R³ und R&sup4; zusammen eine Gruppe der Formel (IV) bilden:
  • -(CRaRb)m-C(=Y)- (IV)
  • (worin jedes von Ra und Rb für Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub3;- Alkylgruppe steht, vorausgesetzt, daß nicht mehr als eine Alkylgruppe in der Formel (IV) vorhanden ist, m für 1 oder 2 steht und Y zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet),
  • und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
  • Bevorzugtere Ausführungsformen umfassen die Verbindungen, in denen R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe bedeuten oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring oder einen Piperidinring bilden,
  • E eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom darstellt,
  • Ring A einen Arylring, einen Heteroarylring und oder einen mit mindestens einem Substituenten, der unter Halogenatomen, halogenierten C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen und C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen ausgewählt ist, substituierten Arylring bedeutet,
  • R³ und R&sup4; beide Wasserstoffatome darstellen oder R³ und R&sup4; gemeinsam eine Gruppe der Formel (IV) bilden:
  • -(CRaRb)m-C(=Y)- (IV)
  • (worin jedes von Ra und Rb ein Wasserstoffatom bedeutet, m für 1 oder 2 steht und Y zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt),
  • und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
  • Die am meisten bevorzugten Ausführungsformen umfassen die Verbindungen, in denen R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring oder einen Piperidinring bilden,
  • E eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom darstellt,
  • Ring A einen Arylring oder einen mit mindestens einem Substituenten, der unter Halogenatomen und C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen ausgewählt ist, substituierten Arylring bedeutet,
  • R³ und R&sup4; zusammen für eine Gruppe der Formel (IV) stehen:
  • -(CRaRb)m-C(=Y)- (IV)
  • (worin jedes von Ra und Rb ein Wasserstoffatom bedeutet, m für 1 oder 2 steht und Y zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt),
  • und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
  • Weitere Ausführungsformen umfassen:
  • Verbindungen, worin R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring oder einen Piperidinring bilden,
  • E eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom darstellt,
  • Ring A einen Arylring, der mit mindestens einem Substituenten, der unter Halogenatomen und C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen ausgewählt ist, substituiert ist,
  • R³ und R&sup4; zusammen für eine Gruppe der Formel (IV) stehen:
  • -(CRaRb)m-C(=Y)- (IV)
  • (worin jedes von Ra und Rb ein Wasserstoffatom bedeutet, m für 1 oder 2 steht und Y zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt);
  • Verbindungen, worin beide Reste R¹ und R² C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen bedeuten,
  • E eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom darstellt,
  • Ring A einen Arylring oder einen mit mindestens einem Substituenten, der unter Halogenatomen und C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen ausgewählt ist, substituierten Arylring bedeutet,
  • R³ und R&sup4; zusammen für eine Gruppe der Formel (IV) stehen:
  • -(CRaRb)m-C(=Y)- (IV)
  • (worin jedes von Ra und Rb ein Wasserstoffatom bedeutet, m für 1 oder 2 steht und Y zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt);
  • Verbindungen, worin beide Reste R¹ und R² C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen bedeuten,
  • E eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom darstellt,
  • Ring A einen Arylring, der mit mindestens einem Substituenten, der unter Halogenatomen und C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen ausgewählt ist, substituiert ist, bedeutet,
  • R³ und R&sup4; zusammen für eine Gruppe der Formel (IV) stehen:
  • -(CRaRb)m-C(=Y)- (IV)
  • (worin jedes von Ra und Rb ein Wasserstoffatom bedeutet, m für 1 oder 2 steht und Y zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt);
  • Verbindungen, worin R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring oder einen Piperidinring bilden;
  • Verbindungen, bei denen E eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom bedeutet;
  • Verbindungen, bei denen Ring A einen Arylring oder einen mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen und C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen, substituierten Arylring bedeutet; und
  • Verbindungen, worin R³ und R&sup4; zusammen für eine Gruppe der Formel (IV) stehen:
  • -(CRaRb)m-C(=Y)- (IV)
  • (worin jedes von Ra und Rb ein Wasserstoffatom bedeutet, m für 1 oder 2 steht und Y zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt);
  • sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze.
  • In der allgemeinen Formel (I) sind die Reste R¹ und R² gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradekettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, vorzugsweise eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele für geeignete Alkylgruppen umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, tert.-Pentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3,3- Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2- Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl- oder 1,3-Dimethylbutylgruppe. Von diesen sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe zu bevorzugen.
  • Alternativ bilden R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, vorzugsweise einen gesättigten heterocyclischen Ring, noch besser einen 5- oder 6-gliedrigen N-heterocyclischen Ring, der wahlweise ein weiteres Heteroatom aufweist, das Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel sein kann. Beispiele für geeignete heterocyclische Reste, die durch solche Ringe dargestellt werden, umfassen die Imidazolidinyl-, Hexahydropyridazinyl-, Hexahydropyrimidinyl-, Piperazinyl-, Hexamethylenimino-, 1,2-Diazacycloheptyl-, 1,3-Diazacycloheptyl-, Homopiperazinyl-, Pyrrolyl-, Azepinyl-, Thiazolidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isooxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, 1,2,3-Oxadiazolyl-, Triazoloyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Acridyl-, Tetrahydroacridyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Tetrahydrochinolyl-, Tetrahydroisochinolyl-, Isoindolyl-, Indolinyl- oder 6-Azabicyclo[3.2.1)oct-6-yl-Gruppe. Der heterocyclische Ring kann mit einer geradekettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Gruppe, vorzugsweise einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert sein. Beispielsweise kann ein 6-Azabicyclo[3.2.1]oct- 6-yl-Ring 1,3,3-trimethylsubstituiert sein, während ein Piperazinring beispielsweise mit einer geradekettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, vorzugsweise einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie einer Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, N-substituiert sein kann. Bevorzugte heterocyclische Ringe, die durch R¹ und R² gebildet werden können, umfassen einen Pyrrolidin-, Piperidin-, N-Methylpiperazin-, Morpholin-, Hexamethylimino- oder Thiazolidinring.
  • Besonders bevorzugte Beispiele für die Gruppe, die durch R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden, umfassen die monoalkyl- und dialkylsubstituierten Aminogruppen, bei denen die oder jede Alkylgruppe 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3, Kohlenstoffatome enthält, wie eine Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Pentylamino- oder Hexylaminogruppe, von denen die Methylamino-, Dimethylamino-, Ethylamino-, Propylamino- oder Isopropylaminogruppe zu bevorzugen sind. Besonders bevorzugte Beispiele für die durch R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildete Gruppe umfassen einen heterocyclischen Rest, wie die 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidyl- (d.h. Piperidino-), 1-(4- Methyl)piperazinyl-, 1-Hexamethyleniminyl-, 3-Thiazolidinyl- oder 4-Morpholinyl- (d.h. Morpholino-)-Gruppe.
  • Das Symbol E steht für eine Methylengruppe, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe. Die Iminogruppe kann mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder mit einer Aralkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil substituiert sein. Beispiele für solche Substituentengruppen für eine Iminogruppe umfassen die Benzyl-, Phenethyl-, 1-Phenylethyl-, 1-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 1-Naphthylmethyl- oder 2-Naphthylmethylgruppe, noch besser eine C&sub7;- bis C&sub9;-Aralkylgruppe, wie eine Benzylgruppe.
  • Der Ring A ist vorzugsweise ein aromatischer Ring, wie ein Arylring, beispielsweise ein Benzol- oder Naphthalinring, oder ein 5- bis 7-gliedriger Heteroarylring, der 1 bis 3 Sauerstoff- Heteroatome, Stickstoff-Heteroatome und/oder Schwefel-Heteroatome enthält und der gegebenenfalls mit einem weiteren Ring kondensiert ist. Heteroaryl-Beispiele für den Ring A umfassen den Furan-, Thiophen-, Pyrazol-, Imidazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol-, Isothiazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Chinolin-, Isochinolin- oder Acridinring. Vorzugsweise ist der Ring A ein Benzolring oder ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring, der 1 Heteroatom enthält, wie ein Thiophen-, Furan- oder Pyridinring.
  • Der Ring A kann durch einen oder mehrere Substituenten, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, gewöhnlich 1 oder 2 Substituenten, substituiert sein, wobei die Substituenten der Gruppe (i) angehören. Solche Substituenten können sein: ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Iodatom; eine geradekettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, gewöhnlich solche, wie sie für R¹ oder R² erwähnt wurden, vorzugsweise eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe; eine Arylgruppe, vorzugsweise eine C&sub6;- oder C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, d.h. eine Phenyl- oder Naphthylgruppe; eine Acylgruppe, gewöhnlich eine Carbonsäureacylgruppe, vorzugsweise eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 6, noch besser 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl- oder Hexanoylgruppe, wobei die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylgruppe besonders bevorzugt ist; eine geradekettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, tert.-Pentyloxy- oder Hexyloxygruppe; eine Nitrogruppe; eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder -Alkoxygruppe, vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- oder -Alkoxygruppe, wie eine Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, 1-Fluorethyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 3-Fluorpropyl-, 4-Fluorbutyl-, 5-Fluorpentyl-, 6- Fluorhexyl-, 3,3-Difluorpropyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl-, 4,4- Difluorbutyl-, 4,4,4-Trifluorbutyl-, Brommethyl-, Dibrommethyl-, Trichlormethyl-, 1-Chlorethyl-, 2-Bromethyl-, 2,2- Dibromethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, 1-Fluorethoxy-, 2-Fluorethoxy-, 2,2- Difluorethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, 3-Fluorpropoxy-, 4- Fluorbutoxy-, 5-Fluorpentyloxy-, 6-Fluorhexyloxy-, 3,3-Difluorpropoxy-, 3,3,3-Trifluorpropoxy-, 4,4-Difluorbutoxy- oder 4,4,4-Trifluorbutoxygruppe, wobei eine Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, 1-Fluorethyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2- Difluorethyl- oder 2,2,2-Trifluorethylgruppe besonders bevorzugt ist; eine Hydroxylgruppe; oder eine geradekettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe, vorzugsweise eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sec.- Butylthio-, tert.-Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio-, 2- Methylbutylthio-, tert.-Pentylthio-, Neopentylthio-, Hexylthio-, 4-Methylpentylthio-, 3-Methylpentylthio-, 2-Methylpentylthio-, 3,3-Dimethylbutylthio-, 2,2-Dimethylbutylthio-, 1,1-Dimethylbutylthio-, 1,2-Dimethylbutylthio-, 2,3-Dimethylbutylthio- oder 1,3-Dimethylbutylthiogruppe.
  • Typische Beispiele für den Ring A umfassen einen Arylring der nicht substituiert ist, wie beispielweise einen Benzol- oder Naphthalinring; einen arylring, der mit einer Alkylgruppe substituiert ist, wie beispielweise einen 4-Methylbenzol, 2- Methylbenzol-, 3-Methylbenzol-, 4-Ethylbenzol-, 4-Butylbenzol-, 2-Propylbenzol-, 3-Hexylbenzol-, 2,3-Dimethylbenzol-, 3,4- Dimethylbenzol-, 2,5-Dimethylbenzol-, 2,6-Dimethylbenzol-, 2,4- Dimethylbenzol-, 2,3-Diethylbenzol-, 3,4-Dipropylbenzol-, 2,5- Dibutylbenzol-, 2,6-Dipentylbenzol-, 2,3-Dihexylbenzol-, 2,3,6- Trimethylbenzol-, 2,3,4-Trimethylbenzol-, 3,4,5-Trimethylbenzol-, 2,5,6-Trimethylbenzol-, 2,4,6-Trimethylbenzol- 2,3,6- Triethylbenzol-, 2,3,4-Tripropylbenzol-, 3,4,5-Tributylbenzol-, 2,5,6-Tripentylbenzol-, 2,4,6-Trihexylbenzol-, 1-Methyl-2-naphthalin, 2-Methyl-1-naphthalin-, 3-Methyl-1-naphthalin-, 2- Ethyl-1-naphthalin-, 1-Butyl-1-naphthalin-, 2-Propyl-1-naphthalin, 3-Hexyl-1-naphthalin-, 2,3-Dimethyl-1-naphthalin, 3,8- Dimethyl-1-naphthalin-, 4,8-Dimethyl-1-naphthalin, 5,6- Dimethyl-1-naphthalin-, 2,4-Dimethyl-1-naphthalin, 2,3- Diethyl-1-naphthalin-, 3,4-Dipropyl-1-naphthalin-, 4,5-Dibutyl- 1-naphthalin-, 5,6-Dipentyl-1-naphthalin-, 2,4-Dihexyl-1-naphthalin-, 2,3,6-Trimethyl-1-naphthalin-, 2,3,4-Trimethyl-1-naphthalin-, 3,4,5-Trimethyl-1-naphthalin-, 4,5,6-Trimethyl-1-naphthalin-, 2,4,8-Trimethyl-1-naphthalin-, 2,3,6-Triethyl-1-naphthalin-, 2,3,4-Tripropyl-1-naphthalin-, 3,4,8-Tributyl-1-naphthalin-, 4,5,6-Tripentyl-1-naphthalin oder 2,4,6-Trihexyl-1- naphthalinring; einen Arylring, der mit einem Halogenatom substituiert ist, wie beispielweise einen 4-Fluorbenzol-, 2- Fluorbenzol-, 3-Fluorbenzol-, 4-Brombenzol-, 2-Iodbenzol-, 3- Chlorbenzol-, 4-Chlorbenzol-, 3,5-Difluorbenzol-, 2,5-Difluorbenzol-, 2,5-Diiodbenzol-, 2,6-Difluorbenzol-, 2,4-Difluorbenzol-, 2,3-Dichlorbenzol-, 3,4-Dichlorbenzol-, 2,5-Dichlorbenzol-, 2,6-Dichlorbenzol-, 2,4-Dibrombenzol-, 2,3,6-Trichlorbenzol-, 2,3,4-Trifluorbenzol-, 3,4,5-Trifluorbenzol-, 2,5,6- Trifluorbenzol-, 2,4,6-Trifluorbenzol-, 2,3,6-Trichlorbenzol-, 3,4,5-Trichlorbenzol-, 3,4,5-Tribrombenzol-, 2,5,6-Tribrombenzol-, 2,4,6-Tribrombenzol-, 1-Fluor-2-naphthalin-, 2-Fluor-1- naphthalin-, 3-Fluor-1-naphthalin-, 2-Chlor-1-naphthalin-, 1- Chlor-2-naphthalin-, 2-Brom-1-naphthalin-, 3-Brom-1- naphthalin-, 2,3-Difluor-1-naphthalin-, 3,8-Difluor-1- naphthalin-, 4,8-Difluor-1-naphthalin-, 5,6-Difluor-1- naphthalin-, 2,4-Difluor-1-naphthalin-, 2,3-Dichlor-1- naphthalin-, 3,4-Dichlor-1-naphthalin-, 4,5-Dichlor-1- naphthalin-, 5,6-Dibrom-1-naphthalin-, 2,4-Dibrom-1- naphthalin-, 2,3,6-Trifluor-1-naphthalin-, 2,3,4-Trifluor-1- naphthalin-, 3,4,5-Trifluor-1-naphthalin-, 4,5,6-Trifluor-1- naphthalin-, 2,4,8-Trifluor-1-naphthalin-, 2,3,6-Trichlor-1- naphthalin-, 2,3,4-Trichlor-1-naphthalin-, 3,4,8-Tribrom-1- naphthalin-, 4,5,6-Tribrom-1-naphthalin- oder 2,4, 6-Tribrom-1- naphthalinring; einen Arylring, der mit einer niederen Alkoxygruppe substituiert ist, wie beispielsweise einen 4- Methoxybenzol-, 2-Methoxybenzol-, 3-Methoxybenzol-, 4-Ethoxybenzol-, 4-Propoxybenzol-, 2-Butoxybenzol-, 3-Ethoxybenzol-, 3,5-Dimethoxybenzol-, 2,5-Dimethoxybenzol-, 2,5-Dipropoxybenzol-, 2,6-Dimethoxybenzol-, 2,4-Dimethoxybenzol-, 2,3-Diethoxybenzol-, 3,4-Diethoxybenzol-, 2,5-Diethoxybenzol-, 2,6-Diethoxybenzol-, 2,4-Dipropoxybenzol-, 2,3,6-Trimethoxybenzol-, 2,3,4-Trimethoxybenzol-, 3,4,5-Trimethoxybenzol-, 2,5,6-Trimethoxybenzol-, 2,4,6-Trimethoxybenzol-, 2,3,6-Triethoxybenzol-, 2,3,4-Triethoxyxbenzol-, 3,4,5-Tripropoxybenzol-, 2,5,6- Tripropoxybenzol-, 2,4,6-Tripropoxybenzol-, 1-Methoxy-2- naphthalin-, 2-Methoxy-1-naphthalin-, 3-Methoxy-1-naphthalin-, 2-Ethoxy-1-naphthalin-, 1-Ethoxy-2-naphthalin-, 2-Propoxy-1- naphthalin-, 3-Propoxy-1-naphthalin-, 2,3-Dimethoxy-1- naphthalin-, 3,8-Dimethoxy-1-naphthalin-, 4,8-Dimethoxy-1- naphthalin-, 5,6-Dimethoxy-1-naphthalin-, 2,4-Dimethoxy-1- naphthalin-, 2,3-Dimethoxy-1-naphthalin-, 3,4-Diethoxy-1- naphthalin-, 4,5-Diethoxy-1-naphthalin-, 5,6-Dipropoxy-1- naphthalin-, 2,4-Dipropoxy-1-naphthalin-, 2,3,6-Trimethoxy-1- naphthalin-, 2,3,4-Trimethoxy-1-naphthalin-, 3,4,5-Trimethoxy- 1-naphthalin-, 4,5,6-Trimethoxy-1-naphthalin-, 2,4,8- Trimethoxy-1-naphthalin-, 2,3,6-Triethoxy-1-naphthalin-, 2,3,4- Triethoxy-1-naphthalin-, 3,4,8-Tripropoxy-1-naphthalin-, 4,5,6- Tripropoxy-1-naphthalin- oder 2,4,6-Tripropoxy-1- naphthalinring; einen Heteroarylring, der unsubstituiert ist, wie beispielsweise einen Thiophen- oder Furanring; einen Heteroarylring, der mit einer Alkylgruppe substituiert ist, wie beispielsweise einen 4-Methylthiophen-, 2-Methylthiophen-, 3- Methylthiophen-, 4-Ethylthiophen-, 4-Butylthiophen-, 2- propylthiophen-, 3-Hexylthiophen-, 2,3-Dimethylthiophen-, 3,4- Dimethylthiophen-, 2,5-Dimethylthiophen-, 2,4-Dimethylthiophen-, 2,3-Diethylthiophen-, 3,4-Dipropylthiophen-, 2,5- Dibutylthiophen-, 2,4-Dihexylthiophen-, 2,3,4-Trimethylthiophen-, 3,4,5-Trimethylthiophen-, 2,3,4-Tripropylthiophen- oder 3,4,5-Tributylthiophenring; einen Heteroarylring, der mit einem Halogenatom substituiert ist, wie beispielsweise einen 4-Fluorthiophen-, 2-Fluorthiophen-, 3-Fluorthiophen-, 4- Bromthiophen-, 2-Iodthiophen-, 3-Chlorthiophen-, 3,5-Difluorthiophen-, 2,5-Difluorthiophen-, 2,5-Diiodthiophen-, 2,4- Difluorthiophen-, 2,3-Dichlorthiophen-, 3,4-Dichlorthiophen-, 2,5-Dichlorthiophen-, 2,4-Dibromthiophen-, 2,3,4-Trichlorthiophen-, 3,4,5-Trifluorthiophen-, 2,3,4-Trichlorthiophen- oder 3,4,5-Tribromthiophenring; einen Heteroarylring, der mit einer niederen Alkoxygruppe substituiert ist, wie beispielsweise einen 4-Methoxythiophen-, 2-Methoxythiophen-, 3-Methoxythiophen-, 4-Ethoxythiophen-, 4-Propoxythiophen-, 2-Butoxythiophen-, 3-Ethoxythiophen-, 3,5-Dimethoxythiophen-, 2,5- Dimethoxythiophen-, 2,5-Dipropoxythiophen-, 2,4-Dimethoxythiophen-, 2,3-Diethoxythiophen-, 3,4-Diethoxythiophen-, 2,5-Diethoxythiophen-, 2,4-Dipropoxythiophen-, 2,3,4-Trimethoxythiophen-, 3,4,5-Trimethoxythiophen-, 2,3,4-Triethoxythiophen- oder 3,4,5-Tripropoxythiophenring; einen Arylring, der mit einer Alkylthiogruppe substituiert ist, wie beispielsweise einen 4- Methylthiobenzol-, 2-Methylthiobenzol-, 3-Methylthiobenzol-, 4- Ethylthiobenzol-, 4-Butylthiobenzol-, 2-Propylthiobenzol- oder 3-Hexylthiobenzolring; einen Heteroarylring, der mit einer Alkylthiogruppe substituiert ist, wie beispielsweise einen 4- Methylthiothiophen-, 2-Methylthiothiophen-, 3-Methylthiothiophen-, 4-Ethylthiothiophen- oder 4-Butylthiothiophenring; einen Arylring, der mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, wie beispielsweise einen 4-Hydroxybenzol-, 2-Hydroxybenzol- oder 3- Hydroxybenzolring; einen Heteroarylring, der mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, wie beispielsweise einen 4-Hydroxythiophen-, 2-Hydroxythiophen- oder 3-Hydroxythiophenring; einen Arylring, der mit einer Nitrogruppe substituiert ist, wie beispielsweise einen 4-Nitrobenzol-, 2-Nitrobenzol- oder 3- Nitrobenzolring; oder einen Heteroarylring, der mit einer Nitrogruppe substituiert ist, wie beispielsweise einen 4- Nitrothiophen-, 2-Nitrothiophen- oder 3-Nitrothiophenring.
  • Bevorzugte Beispiele für den Ring A umfassen einen Aryl- oder Heteroarylring, der nicht substituiert ist, oder einen Benzol- oder Thiophenring, der durch ein oder mehrere Halogenatome, wie ein Fluor- oder Chloratom; durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe; durch eine C&sub1;-C&sub3;- Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Ethoxygruppe; durch eine Hydroxylgruppe; durch eine Nitrogruppe; oder durch eine C&sub1;-C&sub3;- Alkylthiogruppe, wie eine Methylthiogruppe, substituiert ist.
  • R³ ist ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und R&sup4; ein Wasserstoffatom. In diesem Fall ist es bevorzugt, daß R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe und R&sup4; ein Wasserstoffatom ist, und noch besser ist es, wenn beide Reste R³ und R&sup4; Wasserstoffatome sind. Alternativ können R³ und R&sup4; zusammen eine Gruppe der Formel (IV) bilden:
  • -(CRaRb)m-C(=Y)- (IV)
  • (worin jedes von Ra und Rb Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe darstellt, vorausgesetzt, daß nicht mehr als drei Alkylgruppen in der Gruppe der Formel (IV) vorhanden sind, m für 1, 2 oder 3 steht und Y zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt). In diesem Fall haben die Verbindungen der Formel (I) dann die allgemeine Formel (Ia):
  • In den Formeln (Ia) und (IV) stellen jedes von Ra und Rb vorzugsweise Wasserstoffatome dar, und m steht vorzugsweise für 1 oder 2.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner pharmazeutisch geeignete nichttoxische Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Beispiele für geeignete Salze umfassen Säureadditionssalze mit einer anorganischen Säure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure, oder Salpetersäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer ähnlichen Säure; und Säureadditionssalze mit einer organischen Säure, beispielsweise einer niederen Alkylsulfonsäure, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Ethansulfonsäure, einer Arylsulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, einer Aminosäure, wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure, oder einer organischen Carbonsäure, wie Fumarsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Mandelsäure, Maleinsäure oder einer ähnlichen Säure.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) liegen in mehr als einer stereoisomeren Form vor, so daß die Erfindung sowohl die einzelnen Isomeren als auch die Gemische umfaßt. Es wird oftmals der Fall sein, daß das eine Stereoisomer wirksamer ist als das andere, wie durch Routineuntersuchungen festgestellt werden kann.
  • Bevorzugte Isomere der Erfindung umfassen die Verbindungen und Salze, bei denen:
  • die Gruppe E eine Methylengruppe und die Konfiguration an dem Kohlenstoffatom, das den Substituenten -CH&sub2;NR¹R² trägt, die (S)-Konfiguration ist;
  • die Gruppe E ein Schwefelatom und die Konfiguration an dem Kohlenstoffatom, das den Substituenten -CH&sub2;NR¹R² trägt, die (R)- Konfiguration ist;
  • die Gruppe E ein Sauerstoffatom und die Konfiguration an dem Kohlenstoffatom, das den Substituenten -CH&sub2;NR¹R² trägt, die (R)-Konfiguration ist; oder
  • die Gruppe E eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe ist und die Konfiguration an dem Kohlenstoffatom, das den Substituenten -CH&sub2;NR¹R² trägt, eine Chiralität entsprechend der (R)- Konfiguration in dem Fall hat, in dem E eine Iminogruppe und der Substituent -CH&sub2;NH&sub2; ist. In dieser letzteren Hinsicht ist für Verbindungen mit der bevorzugten Chiralität in Abhängigkeit von der Natur des Iminosubstituenten, der Gruppe R¹ und der Gruppe R² die Nomenklatur für die Konfiguration an dem Kohlenstoffatom, das den Substituenten -CH&sub2;NR¹R² trägt, (R) oder (S).
  • Außerdem können die Verbindungen nach der Erfindung als Solvate, insbesondere als Hydrate, vorliegen, wobei sich die Erfindung auch auf solche Solvatate erstreckt.
  • Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend durch die folgenden Verbindungen, ihre Salze, insbesondere die Hydrochlorid- oder Methansulfonatsalze, und durch ihre einzelnen Diastereoisomeren und deren einzelne optische Isomeren veranschaulicht.
  • 1. 1-(Indan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin
  • 2. 1-(3-Oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin
  • 3. 1-(5-Chlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin
  • 4. 1-(5-Methyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin
  • 5. 1-(5-Nitro-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin
  • 6. 1-(5-Methoxy-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin
  • 7. 1-(6-Chlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin
  • 8. 1-(6-Methoxy-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin
  • 9. 1-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbony1)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin
  • 10. 1-(4,5-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin
  • 11. 1-(6-Hydroxy-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin
  • 12. 4-(5-Methyl-3-oxoindan-1-carbony1)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)morpholin
  • 13. 4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthoyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 14. 1-(5,6-Dichlorindan-1-carbonyl)-2- (piperidinomethyl)piperidin
  • 15. 1-(3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(piperidinomethyl)piperidin
  • 16. 1-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-piperidinomethyl)piperidin
  • 17. 2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-1-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1- naphthoyl)piperidin
  • 18. 1-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-2- (pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin
  • 19. 4,5-Dihydro-6-oxo-4-[2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin-1- carbonyl]-6H-cyclopenta[b]thiophen
  • 20. 4,5-Dihydro-6-oxo-4-[2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin-1- carbonyl]-6H-cyclopenta[b]furan
  • 21. 2-Chlor-4,5-dihydro-6-oxo-4-[2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin-1-carbonyl]-6H-cyclopenta[b]thiophen
  • 22. 1-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(4-methylpiperazin- 1-yl-methyl)piperidin
  • 23. 4-[2-(3,4-Dichlorphenyl)propionyl]-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 24. 4-[2-(3,4-Dichlorphenyl)propionyl]-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)morpholin
  • 25. 4,5-Dihydro-6-oxo-4-[3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin-4-carbonyl]-6H-cyclopenta[b)thiophen
  • 26. 4,5-Dihydro-4-[3-pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin-4- carbonyl]-6H-cyclopenta[b]thiophen
  • 27. 4,5-Dihydro-6-oxo-4-[3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin-4-carbonyl]-6H-cyclopenta[b]furan
  • 28. 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxo-4-[3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin-4-carbonyl]benzo[b]thiophen
  • 29. 4-(2,2-Dimethyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 30. 4-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 31. 4-(4-Chlorphenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 32. 4-(4-Methylphenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 33. 4-(4-Methoxyphenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 34. 4-(4-Methylthiophenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 35. 4-(4-Nitrophenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 36. 4-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)morpholin
  • 37. 4-(4-Chlorphenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)morpholin
  • 38. 4-(4-Methylphenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)morpholin
  • 39. 4-(4-Methoxyphenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)morpholin
  • 40. 4-(4-Methylthiophenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)morpholin
  • 41. 4-(4-Nitrophenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)morpholin
  • 42. 1-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-4-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin
  • 43. 1-(4-Chlorphenylacetyl)-4-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin
  • 44. 4-Methyl-1-(4-methylphenylacetyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin
  • 45. 1-(4-Methoxyphenylacetyl)-4-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin
  • 46. 4-Methyl-1-(4-methylthiophenylacetyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin
  • 47. 4-Methyl-1-(4-nitrophenylacetyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin
  • 48. 4-(4-Biphenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 49. 4-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 50. 4-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-3- (morpholinomethyl)thiomorpholin
  • 51. 3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-4-(2-thienylacetyl)thiomorpholin
  • 52. 4-(1-Naphthylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 53. 4-(3-Pyridylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin
  • 54. 4-(4-Biphenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)morpholin
  • 55. 4-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-3-(piperidinomethyl)morpholin
  • 56. 4-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-3-(morpholinomethyl)morpholin
  • 57. 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-4-(2-thienylacetyl)morpholin
  • 58. 4-(1-Naphthylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)morpholin
  • 59. 4-(3-Pyridylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)morpholin
  • 60. 4-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-1-(2-thienylacetyl)piperazin
  • 61. 4-Methyl-1-(1-naphthylacetyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin
  • 62. 4-Methyl-1-(3-pyridylacetyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin
  • 63. 4-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-3- (dimethylaminomethyl)thiomorpholin
  • 64. 4-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-3- (dimethylaminomethyl)morpholin
  • 65. 4-(3,4-Difluorphenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)morpholin
  • 66. 4-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl- methyl)morpholin
  • 67. 4-(Indan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 68. 4-(3-Oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 69. 4-(5-Chlorindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 70. 4-(5-Chlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 71. 4-(5-Isopropylindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 72. 4-(5-Methylindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 73. 4-(5-Methyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 74. 4-(5-Methoxyindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 75. 4-(5-Methoxy-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 76. 4-(5-Isopropyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 77. 4-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-3- (pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin
  • 78. 4-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl)-3-(pyrrolidin-1- yl-methyl)thiomorpholin
  • 79. 4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-3- (pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin
  • 80. 4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl)-3- (pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin
  • 81. 4-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-3- (morpholinomethyl)thiomorpholin
  • 82. 4-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl)-3- (morpholinomethyl)thiomorpholin
  • 83. 4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-3- (morpholinomethyl)thiomorpholin
  • 84. 4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl)-3- (morpholinomethyl)thiomorpholin
  • 85. 4-(6,7-Difluor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-3- (pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin
  • 86. 4-(6,7-Difluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl)-3- (pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin
  • 87. 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-7-methyl- 4-oxo-1-naphthoyl)thiomorpholin
  • 88. 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-7-methyl- 1-naphthoyl)thiomorpholin
  • 89. 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-7-isopropyl-4-oxo-1-naphthoyl)thiomorpholin
  • 90. 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-7-isopropyl-1-naphthoyl)thiomorpholin
  • 91. 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-7-methyl-4-oxo-1-naphthoyl)-3- (morpholinomethyl)thiomorpholin
  • 92. 3-(Morpholinomethyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-7-methyl-1-naphthoyl)thiomorpholin
  • 93. 3-(Morpholinomethyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)thiomorpholin
  • 94. 3-(Morpholinomethyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl)thiomorpholin
  • 95. 4-(5,6-Dichlorindan-1-carbonyl)-3- (morpholinomethyl)thiomorpholin
  • 96. 4-(5,6-Dichlorindan-1-carbonyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 97. 4-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3- (morpholinomethyl)thiomorpholin
  • 98. 4-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(4-methylpiperazin- 1-yl-methyl)thiomorpholin
  • 99. 4-(Indan-1-carbonyl)-3-(piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 100. 4-(3-Oxoindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 101. 4-(5-Chlorindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 102. 4-(5-Chlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 103. 4-(6-Chlorindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 104. 4-(5-Methylindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 105. 4-(5-Methyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 106. 4-(5-Isopropylindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 107. 4-(5-Isopropyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 108. 4-(6-Chlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 109. 4-(6-Chlorindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 110. 4-(6-Chlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 111. 4-(6-Methylindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 112. 4-(6-Methyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 113. 4-(5,6-Dichlorindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 114. 4-(6-Methoxyindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 115. 4-(6-Methoxy-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 116. 4-(6-Isopropylindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 117. 4-(6-Isopropyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 118. 4-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 119. 3-(Piperidinomethyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)thiomorpholin
  • 120. 3-(Piperidinomethyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl)thiomorpholin
  • 121. 4-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 122. 4-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 123. 3-(Piperidinomethyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-4-oxo- 1-naphthoyl)thiomorpholin
  • 124. 3-(Piperidinomethyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-1- naphthoyl)thiomorpholin
  • 125. 4-(3-Oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)morpholin
  • 126. 4-(5-Chlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)morpholin
  • 127. 4-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)morpholin
  • 128. 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1- naphthoyl)morpholin
  • 129. 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl)morpholin
  • 130. 4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-3- (pyrrolidin-1-yl-methyl)morpholin
  • 131. 4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl)-3- (pyrrolidin-1-yl-methyl)morpholin
  • 132. 4-(5-Chlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3- (dimethylaminomethyl)morpholin
  • 133. 4-Methyl-1-(3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin
  • 134. 1-(Indan-1-carbonyl)-4-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin
  • 135. 3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1- naphthoyl)thiomorpholin
  • 136. 3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl)thiomorpholin
  • 137. 4-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-3- (pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin
  • 138. 4-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl)-3-(pyrrolidin- 1-yl-methyl)thiomorpholin
  • 139. 3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl- 4-oxo-1-naphthoyl)thiomorpholin
  • 140. 3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl- 1-naphthoyl)thiomorpholin
  • 141. 3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-isopropyl-4-oxo-1-naphthoyl)thiomorpholin
  • 142. 3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-isopropyl-1-naphthoyl)thiomorpholin
  • 143. 4-(5,6-Difluorindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 144. 4-(5,6-Difluor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 145. 4-(5,6-Dimethylindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 146. 4-(5,6-Dimethyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 147. 4-(6-Methylindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 148. 4-(6-Methyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 149. 4-(6-Isopropylindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 150. 4-(6-Isopropyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 151. 4-(5,6-Dichlorindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 152. 4-(5,6-Dimethylindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 153. 4-(5,6-Dimethyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 154. 4-(5,6-Difluorindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 155. 4-(5,6-Difluor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 156. 4-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 157. 1-(5-Chlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-4-methyl-2-(pyrrolidin- 1-yl-methyl)piperazin
  • 158. 1-(5-Chlorindan-1-carbonyl)-4-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin
  • 159. 4-(5-Chlorindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)morpholin
  • 160. 4-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-1-(1,2,3,4-tetrahydro- 4-oxo-1-naphthoyl)piperazin
  • 161. 4-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-1-(1,2,3,4-tetrahydro- 1-naphthoyl)piperazin
  • 162. 1-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-4-methyl-2- (pyrrolidin-1-yl-methyl)piperazin
  • 163. 1-(5,6-Dichlorindan-1-carbonyl)-4-methyl-2-(pyrrolidin-1- yl-methyl)piperazin
  • 164. 1-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-4-methyl- 2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)piperazin
  • 165. 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-chlor-1-naphthoyl)-4-methyl-2- (pyrrolidin-1-yl-methyl)piperazin
  • 166. 1-(5-Methyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-4-methyl-2-(pyrrolidin- 1-yl-methyl)piperazin
  • 167. 4-(5-Methyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin
  • 168. 1-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-4- methyl-2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)piperazin
  • 169. 1-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl)-4-methyl-2- (pyrrolidin-1-yl-methyl)piperazin
  • 170. 4-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3- (morpholinomethyl)morpholin
  • 171. 4-(6,7-Dichlor-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
  • 172. 1-(5-Methylthio-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 173. 1-(5,6-Dichlorindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin
  • 174. 1-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-2- (morpholinomethyl)piperidin
  • 175. 4-[2-(3,4-Dichlorphenyl)propionyl]-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • 176. 4-(5-Trifluormethyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin- 1-yl-methyl)thiomorpholin
  • Bevorzugte Verbindungen dieser Auflistung sind die Verbindungen Nr. 1, 2, 4, 9, 10, 13, 14, 16, 17, 19, 20, 23, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 36, 38, 42, 44, 49, 50, 51, 55, 56, 57, 60, 63, 64, 65, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 91, 95, 96, 97, 98, 99, 102, 104, 105, 110, 111, 112, 113, 118, 119, 120, 121, 123, 125, 126, 127, 130, 131, 132, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 143, 144, 147, 148, 151, 154, 155, 156, 160, 162, 164, 168, 170, 171, 172, 173 und 175 sowie deren Salze, insbesondere ihre Hydrochloride, und ihre isomeren Formen.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen dieser Auflistung sind die Verbindungen Nr. 9, 10, 13, 14, 17, 23, 30, 32, 49, 63, 72, 73, 79, 80, 102, 105, 110, 113, 118, 123, 127, 130, 137, 139, 144, 147, 148, 151, 156, 162 und 171 sowie deren Salze, insbesondere ihre Hydrochloride, und ihre isomeren Formen.
  • TEXT FEHLT
  • effektiven Dosis) nach der üblichen Methode (Probit-Methode) berechnet wurden. Für einige Testverbindungen wurde der Test modifiziert, um den Zuckungs-Effekt bei einer Dosis von 320 ug/kg zu bestimmen.
    • Affinität gegenüber Rezeptoren
  • Nach dem Verfahren von Pasuternak et al. [Molecular Pharmacology 11, 340 (1975)] wurde ein Rohpräparat aus Hirnmembran hergestellt. Von männlichen Hartley-Meerschweinchen mit jeweils einem Körpergewicht von 400 bis 7700 g (Japan SLC) wurden die gesamten Gehirne entnommen und die Cerebella entfernt. Ein Teil der gesamten Hirnprobe wurde unter Verwendung eines Polytron- Homogenisators in 30 Teilen eisgekühlter 50 mM Tris-Pufferlösung (pH 7,4) homogenisiert und dann 15 Minuten bei 49000 x g zentrifugiert. Das abgeschiedene Pellet wurde in demselben Puffer suspendiert. Die Suspension wurde 30 Minuten bei 37ºC inkubiert und 15 Minuten bei 49000 x g zentrifugiert. Ein Teil des Niederschlags wurde in 30 Teilen der Pufferlösung suspendiert und bei -80ºC aufbewahrt. Vor der Verwendung wurde die Suspension geschmolzen, unter Verwendung eines Homogenisators vom Dounce-Typ homogenisiert und schließlich auf eine Proteinkonzentation von 0,5 mg/ml verdünnt.
  • Die Bindung an κ-Rezeptoren wurde im wesentlichen nach der Methode geprüft, die in "Archives of Pharmacology" 319, 197 (1982) von Magnan et al. erläutert ist. Indem man 0,6 nM tritiummarkiertes Ethylketocyclazocin als markierten Liganden einsetzte, wurde die Bindung an das Hirnmembranpräparat durch Zusetzen von 100 nM DAGO (D-Ala²-, MePhe&sup4;-, Gly-ol&sup5;-Enkephalin) und 10 nM DADLE ([D-Ala²-, D-Leu&sup5;]-Enkephalin) bis zur Sättigung der u- und δ-Rezeptoren geprüft. Das Membranpräparat, der markierte Ligand, der kalte Ligand und die zu prüfende Verbindung wurden in 1 ml Tris-Puffer bei 25ºC 45 Minuten inkubiert. Dann wurde das Gemisch mit 5 ml eisgekühlter Pufferlösung vermischt, unter vermindertem Druck durch ein Watmann-GF/B-Papierfilter filtriert und zweimal gewaschen. Das Filterpapier wurde in einen Emulsions-Szintillator (ACS-II) gegeben und über Nacht stehengelassen, wonach die Radioaktivität durch einen Flüssigszintillationszähler gemessen wurde. Die Affinität der Testverbindung gegenüber dem Rezeptor wurde als die Konzentration angenommen, die erforderlich ist, um die Bindung des markierten Liganden um 50 % zu hemmen (IC&sub5;&sub0;, nM).
  • Die Bindung an u-Rezeptoren wurde nach dem vorstehend genannten Verfahren von Magnan et al. untersucht. Unter Verwendung von 1 nM tritiummarkiertem DAGO als markiertem Liganden wurde der Test auf dieselbe Weise durchgeführt, wie es bei dem Versuch zum Test der Bindung an κ-Rezeptoren beschrieben ist. Die Affinität der Testverbindung wurde als IC&sub5;&sub0; angenommen.
  • Die Ergebnisse der Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, wobei gezeigt wird, daß die Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) und die Säureadditionssalze gute analgetische Mittel sind. Tabelle Beispiel Verbindung Analgetische Wirkung Phenylchinon-induzierte Zuckungen Bindung an opioide Rezeptoren (IC&sub5;&sub0;, nM) Morphin HCl
  • Die Verbindung U-50488E ist trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[2-(1- pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzolacetamid, vgl. J. Pharmacol. Exp. Ther. (1983) 244, 7.
  • Für den Verabreichungsweg der Verbindungen nach der Erfindung können die Injektion, der perorale Weg unter Verwendung von Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder Sirupen, der perintestinale Weg unter Verwendung von Suppositorien oder der parenterale Weg unter Verwendung von Salben, Cremes oder Pflaster erwähnt werden. Wenn auch die übliche tägliche Dosis in Abhängigkeit von den Symptomen, dem Alter, dem Körpergewicht und anderen Faktoren variabel ist, so werden doch an einen Erwachsenen bei den typischen Verabreichungswegen 0,005 mg bis 10 mg durch Injektion, 0,01 bis 10 mg durch Pflaster oder 0,1 mg bis 100 mg durch perorale Gabe verabreicht. Die tägliche Dosis kann auf einmal oder aufgeteilt auf mehrere Gaben pro Tag verabreicht werden.
  • Die neuen Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel (I) können nach gebräuchlichen Verfahren synthetisiert werden, wie sie für die Amidsynthese angewandt werden, wobei Ausgangsmaterialien verwendet werden, die bekannt sind oder die analog der Herstellung von bekannten Verbindungen hergestellt werden können.
  • Gewöhnlich wird eine Säure der allgemeinen Formel (II):
  • (worin R³, R&sup4; und Ring A wie vorher definiert sind), gegebenenfalls in Form eines Derivats, mit einem Amin der allgemeinen Formel (III)
  • (worin R¹, R² und E wie vorher definiert sind) umgesetzt.
  • Beispielsweise kann die bei der Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen Formel (III) eingesetzte Säure der allgemeinen Formel (II) in Form eines Derivats vorliegen, das ein Acylhalogenid ist, wie ein Acylchlorid, Acylbromid oder Acyliodid. Eine solche Umsetzung kann in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Bevorzugte Basen umfassen ein organisches Amin, wie Triethylamin oder DBU; oder eine anorganische Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Als hauptsächlich von der Wahl der Base abhängiges geeignetes Lösungsmittel kann ein organisches Lösungsmittel oder ein wäßriges Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugte organische Lösungsmittel umfassen einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan; oder einen Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan.
  • Bevorzugte wäßrige Lösungsmittel umfassen Wasser oder wäßrige organische Lösungsmittel. Für diese Umsetzung im Falle der Verwendung einer organischen oder anorganischen Base in einem organischen Lösungsmittel liegt die Temperatur gewöhnlich zwischen -30ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, noch bezeichnenderweise zwischen -10ºC und Raumtemperatur. Andererseits liegt bei dieser Umsetzung im Falle der Verwendung einer organischen oder anorganischen Base in einem wäßrigen Lösungsmittel die Temperatur gewöhnlich zwischen -5ºC und 0ºC. Die Reaktion dauert gewöhnlich 30 Minuten bis 3 Stunden, wenn dies auch in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur u. dgl. variabel ist.
  • Bei einem anderen Beispiel der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Säure der allgemeinen Formel (II) bei der Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen Formel (III) in Form eines Derivats vorliegen, das ein gemischtes Säureanhydrid ist. Ein solches Anhydrid kann leicht durch Umsetzen der Säure mit beispielsweise einem Halogenformiat der allgemeinen Formel Hal- COOR&sup5; (wobei R&sup5; eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet und Hal ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, ist) in Gegenwart einer organischen Base in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden, wobei ein gemischtes Säureanhydrid erhalten wird. Als Lösungsmittel ist ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, 1,2- Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, ein Amid, wie Dimethylformamid, oder ein Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, zu bevorzugen. Als organische Base wird ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin oder ein organisches Amin, wie Pyridin, bevorzugt. Die Umsetzung wird vorzugsweise zwischen -20ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt und dauert gewöhnlich 30 Minuten bis 12 Stunden. Das erhaltene Säureanhydrid kann dann mit einer Aminverbindung der allgemeinen Formel (III) umgesetzt werden. Gewöhnlich wird diese Umsetzung ohne Isolierung des Anhydrids aus dem die organische Base enthaltenden Lösungsmittel durchgeführt, jedoch ist es üblicher, die Reaktion unter Anwendung der Bedingungen durchzuführen, wie sie vorstehend für die Umsetzung eines Acylchlorids mit dem Amin (III) genannt wurden.
  • Bei einem weiteren Beispiel für die Amidbildung kann die Umsetzung unter Verwendung eines Kondensationsreagens, beispielsweise die Mukaiyama-Reaktion, angewandt werden. Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Kondensationsreagens, wie Triphenylphosphin und 2,2'-Pyridindisulfid (für eine Mukaiyama-Reaktion) oder 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel ist gewöhnlich ein polares Lösungsmittel, wie ein Ether, z.B.Tetrahydrofurn, ein Nitril, z.B. Acetonitril, oder ein Amid, z.B. Dimethylformamid. Die Umsetzung wird normalerweise bei einer Temperatur von -20ºC bis 100ºC durchgeführt. Die Reaktion dauert gewöhnlich 30 Minuten bis 24 Stunden, jedoch ist dies in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur variabel.
  • An dem für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angewandten Verfahren können Abänderungen vorgenommen werden. Beispielsweise kann die bei der Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen Formel (III) eingesetzte Säure der allgemeinen Formel (II) in Form eines Derivates vorliegen, das eine geeignete ungesättigte Säure ist. Eine solche ungesättigte Säure kann mit dem Amin unter Bildung eines ungesättigten Amids umgesetzt werden, das dann zu einer Verbindung der Formel (I) reduziert wird. Dieses Verfahren kann allgemein zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) angewandt werden, bei denen R³ und R&sup4; die Gruppe der Formel (IV) und somit einen Ring bilden, der den Ring A ankondensiert ist. In diesem Fall kann die Ausgangssäure in dem an Ring A ankondensierten Ring eine Doppelbindung aufweisen, die nach der Amidbildung auf übliche Weise reduziert werden kann. Insbesondere kann für die Herstellung von 3-Oxoindan-1-carbonylamiden die Ausgangssäure eine 3-Oxo-1-inden-1-carbonsäure sein, die gegebenenfalls als reaktionsfähiges Derivat mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) umgesetzt und dann reduziert wird, um den Indenring in einen Indanring umzuwandeln.
  • Nach Beendigung der Amidbildung kann die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch gebräuchliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden. Die Verbindung kann gereinigt werden, beispielsweise durch Chromatographie oder durch Herstellung eines Säureadditionssalzes, wie eines Hydrochlorids.
  • Im allgemeinen können die Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I), falls erwünscht, durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Ethansulfonsäure, in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) liegen aufgrund der Anwesenheit von asymmetrischen Kohlenstoffatomen in dem Molekül als Diastereoisomere und als optische Isomere vor. Falls gewünscht, können ein oder mehrere Isomere der Verbindung (I) durch ein herkömmliches Trennungsverfahren aus dem Isomerengemisch abgetrennt oder die optischen Isomeren der Verbindung (I) durch Amidbildung unter Verwendung eines optisch getrennten Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel (II) und/oder (III) erhalten werden.
    • Beispiele der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden, keinerlei Einschränkung bedeutenden Beispiele veranschaulicht, die auch ein pharmazeutisches Beispiel und ein Herstellungsbeispiel umfassen. Einige der in den Beispielen hergestellten Verbindungen sind Diastereoisomere, für die die absolute Konfiguration nicht bekannt ist. Solche Verbindungen wurden mit den Präfixen R* oder S* versehen, die anzeigen, daß die fragliche Verbindung als racemisches Gemisch vorliegt. Somit bedeutet (1S*, 2S*) ein 1:1-Gemisch aus (1R, 2R) und (1S, 2S) und ist dasselbe wie (1R*, 2R*). Entsprechend bedeutet (1R*, 2S*) ein 1:1-Gemisch von (1R, 2S) und (1S, 2R) und ist dasselbe wie (1S*, 2R*).
    • Beispiel 1 1-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • 3,5 g (21,4 mMol) 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin-Dihydrochlorid (synthetisiert nach dem Verfahren der US-Patentschrift 2,684,965) wurden zu 85,6 ml (85,6 mMol) einer auf 0ºC bis -5ºC abgekühlten 1 n Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, wonach 20 ml einer 5,63 g 5,6- Dichlor-3-oxoindan-1-carbonylchlorid (hergestellt durch gebräuchliche Synthese aus seiner entsprechenden Säure, die durch das von Lahiri et al. in J. Indian Chem. Soc. 53, 1041 (1976) beschriebene Verfahren hergestellt war) enthaltenden Methylenchloridlösung zu dem Gemisch zugetropft wurden. Das Gemisch wurde 90 Minuten bei -5ºC und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand der Säulenchromatographie unterzogen, wobei durch Eluieren mit einem aus Ethylacetat, Triethylamin und Ethanol (100:1:1) bestehenden gemischten Lösungsmittel 1,31 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Das Produkt wurde in Aceton gelöst, mit einer 4 n Chlorwasserstofflösung in 1,4-Dioxan gemischt, eingedampft und aus einem aus Ethanol, Aceton und Diethylether (1:1:2) bestehenden gemischten Lösungsmittel umkristallisiert, wobei 1,24 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 239-242ºC (Zers.) erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;Cl&sub3;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 55,63; H 5,84; N 6,49; Cl 24,63
  • Gefunden: C 55,11; H 5,64; N 6,39; Cl 24,14
    • Beispiel 2 1-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-(2S)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • 15 ml einer 3,13 g (11,88 mMol) 5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonylchlorid enthaltenden Methylenchloridlösung wurden bei -10ºC zu 15 ml einer 1 g (5,94 mMol) (2S)-2-(Pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin und 1,82 ml (13,07 mMol) Triethylamin enthaltenden Methylenchloridlösung zugetropft. Nach dem Zusatz wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -10ºC gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmitels wurde ein Gemisch aus zwei optisch aktiven Isomeren erhalten. Mitteldruck-Flüssigchromatographie des Gemisches unter Verwendung eines aus Ethylacetat und Triethylamin (100:1) bestehenden gemischten Lösungsmittels ergab 0,65 g (27,7 %) des früher eluierten optisch aktiven Isomeren E&sub1; und 1,0 g (42,6 %) des später eluierten anderen optisch aktiven Isomeren E&sub2;.
  • Das Isomer E&sub1; wurde in Aceton gelöst und mit einer 4 n Chlorwasserstofflösung in 1,4-Dioxan gemischt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand aus einem aus Methanol, Aceton und Diethylether bestehenden gemischten Lösungsmittel umkristallisiert, wodurch farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 243- 244ºC (Zers.) und [α]D +36º (c=0,5, Methanol) erhalten wurden.
  • Auf gleiche Weise wurde das Isomer E&sub2; in Form des Hydrochlorids als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 194-196ºC (Zers.) und [α]D -56º (c=0,5, Methanol) erhalten.
  • Das Isomer E&sub1; ist 1-[(1S)-5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl]- (2S)-2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin, und das Isomer E&sub2; ist 1-[(1R)-5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl]-(2S)-"2-(pyrrolidin- 1-yl-methyl)piperidin.
    • Isomer E&sub1;-Hydrochlorid
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;Cl&sub3;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 55,63; H 5,84; N 6,49; Cl 24,63
  • Gefunden: C 55,77; H 5,88; N 6,49; Cl 24,65
    • Isomer E&sub2;-Hydrochlorid
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;Cl&sub3;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 55,63; H 5,84; N 6,49; Cl 24,63
  • Gefunden: C 55,31; H 5,87; N 6,48; Cl 22,38
    • Beispiel 3 1-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-(2R)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 1,25 g (2R)-2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin, 1,5 g Triethylamin und 1,96 g 5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonylchlorid zwei optische Isomere in Form ihrer Hydrochloride erhalten. Die Produkte enthielten 0,45 g des Hydrochlorids des einen optisch aktiven Isomeren (E&sub1;) mit dem Schmelzpunkt 248-250ºC (Zers.) und [α]D -37º (c=0,5, Methanol) und 0,38 g des Hydrochlorids des anderen Isomeren mit dem Schmelzpunkt 199-201ºC (Zers.) und [α]D +58º (c=0,5, Methanol).
  • Das Isomer E&sub1; ist 1-[(1R)-5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl]- (2R)-2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin, und das Isomer E&sub2; ist 1-[(1S)-5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl]-(2R)-2-(pyrrolidin- 1-yl-methyl)piperidin.
    • Isomer E&sub1;-Hydrochlorid
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;Cl&sub3;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 55,63; H 5,84; N 6,49; Cl 24,63
  • Gefunden: C 55,60; H 5,78; N 6,31; Cl 24,49
    • Isomer E&sub2;-Hydrochlorid
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;Cl&sub3;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 55,63; H 5,84; N 6,49; Cl 24,63
  • Gefunden: C 55,33; H 5,90; N 6,38; Cl 24,55
    • Beispiel 4 1-[(1S*)-5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl]-(2S*)-2- (pyrrolidin-1-yl-methyl) piperidin-Hydrochlorid und 1-[(1R*)-5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl]-(2S*)-2- (pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung aus 5,0 g 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin-Dihydrochlorid, 5,3 g 5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonylchlorid und 80 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung erhalten. Durch Trennung mittels Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung eines aus Ethylacetat und Triethylamin (100:1) bestehenden gemischten Lösungsmittels wurden 0,85 g des früher eluierten einen Diastereoisomeren D&sub1; und 0,88 g des später eluierten anderen Diastereoisomeren D&sub2; erhalten. Nachdem jedes dieser Isomeren durch Behandlung von einer 4 n Chlorwasserstofflösung in 1,4-Dioxan in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt worden war, wurden 0,97 g des Hydrochlorids von Isomer D&sub1;, Schmelzpunkt 253-255ºC (Zers.), und 0,83 g des Hydrochlorids von Isomer D&sub2;, Schmelzpunkt 228-230ºC (Zers.) erhalten.
  • Das Diastereoisomer D&sub1; ist 1-[(1S*)-5,6-Dichlor-3-oxoindan-1- carbonyl]-(2S*)-2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin, und das Diastereoisomer D&sub2; ist 1-[(1R* )-5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl]-(2S*)-2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin.
    • Diastereoisomer D&sub1;-Hydrochlorid
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;Cl&sub3;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 55,63; H 5,84; N 6,49; Cl 24,63
  • Gefunden: C 55,48; H 5,85; N 6,47; Cl 24,82
    • Diastereoisomer D&sub2;-Hydrochlorid
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;Cl&sub3;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 55,63; H 5,84; N 6,49; Cl 24,63
  • Gefunden: C 53,90; H 6,00; N 6,12; Cl 24,83
    • Beispiel 5 1-(3-Oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin- Hydrochlorid
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 wurden aus 1,74 g 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin, 2,21 g 3-Oxoindan-1-carbonylchlorid und 2,16 ml Triethylamin 1,21 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 190-215ºC (Zers.) erhalten.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 66,19; H 7,50; N 7,72; Cl 9,77
  • Gefunden: C 66,00; H 7,62; N 7,56; Cl 9,56
    • Beispiel 6 1-(5-Methyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 wurden aus 2,7 g 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin, 3,0 g 5-Methyl-3-oxoindan- 1-carbonylchlorid und 2,0 g Triethylamin 2,1 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 153-154ºC erhalten.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 66,92; H 7,76; N 7,43; Cl 9,41
  • Gefunden: C 66,69; H 7,80; N 7,29; Cl 9,23
    • Beispiel 7 1-(5-Chlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Zu 100 ml einer Tetrahydrofuranlösung, die 2,1 g 5-Chlor-3-oxoindan-1-carbonsäure und 1,5 ml Triethylamin enthielt, wurden bei -20ºC 1,1 ml Ethylchlorformiat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten gerührt, wonach 1,7 g 2- (Pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin zugesetzt wurden und das Gemisch für weitere 30 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde ferner eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde der Silicagel- Säulenchromatographie unterzogen, wobei durch Eluieren mit einem aus Ethylacetat und Triethylamin (50:1) bestehenden gemischten Lösungsmittels 0,8 g des freien Amins der Titelverbindung erhalten wurden. Durch Behandlung mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurden 0,6 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 225-230ºC erhalten.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 60,46; H 6,60; N 7,05; Cl 17,84
  • Gefunden: C 60,19; H 6,80; N 6,99; Cl 17,64
    • Beispiel 8 1-(6-Methoxy-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 wurden aus 1,21 g 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin-Dihydrochlorid, 1,35 g 6- Methoxy-3-oxoindan-1-carbonylchlorid und 2,79 ml Triethylamin 0,72 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 210-228ºC (Zers.) erhalten.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub3; 1/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 62,75; H 7,52; N 6,97; Cl 8,82
  • Gefunden: C 62,51; H 7,45; N 6,83; Cl 9,27
    • Beispiel 9 1-(4,5-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 wurden aus 1,18 g 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin, 2,03 g 4,5-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonylchlorid und 1,47 ml Triethylamin 0,95 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 148-150ºC (Zers.) erhalten.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;Cl&sub3;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 55,63, H 5,84; N 6,49; Cl 24,63
  • Gefunden: C 55,11; H 5,64; N 6,39; Cl 24,14
    • Beispiel 10 1-(6-Hydroxy-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 wurden aus 1,21 g 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin-Dihydrochlorid, 1,26 g 6- Hydroxy-3-oxoindan-1-carbonylchlorid und 2,8 ml Triethylamin 0,1 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 220-231ºC (Zers.) erhalten.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O&sub3;:
  • Berechnet: C 63,40; H 7,18; N 7,39; Cl 9,36
  • Gefunden: C 63,60; H 7,22; N 7,84; Cl 10,36
    • Beispiel 11 1-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-2- (piperidinomethyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden aus 1,5 g 2-(Piperidinomethyl)piperidin-Dihydrochlorid, 2,5 g 5,6- Dichlor-3-oxoindan-1-carbonylchlorid und 45 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung 1,1 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 240-245ºC (Zers.) erhalten.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;Cl&sub3;N&sub2;O&sub3;:
  • Berechnet: C 54,62; H 5,89; N 6,07; Cl 23,03
  • Gefunden: C 54,60; H 5,99; N 6,00; Cl 22,96
    • Beispiel 12 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden aus 3,48 g 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin-Dihydrochlorid, 4,44 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthoylchlorid und 63,9 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung 4,17 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 239-242ºC (Zers.) erhalten.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 66,92; H 7,76; N 7,43; Cl 9,41
  • Gefunden: C 66,34; H 7,72; N 7,24; Cl 9,06
    • Beispiel 13 1-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-2- (pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 wurden aus 0,89 g 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin, 1,61 g 6,7-Dichlor- 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoylchlorid und 11 ml Triethylamin 1,5 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 255- 257ºC (Zers.) erhalten.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;Cl&sub3;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 56,58; H 6,10; N 6,28; Cl 23,86
  • Gefunden: C 55,86; H 6,13; N 6,16; Cl 23,48
    • Beispiel 14 4,5-Dihydro-6-oxo-4-[2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin-1-carbonyl]-6H-cyclopenta[b]thiophen-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 wurden aus 1,68 g 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin, 2,2 g 4,5-Dihydro-6-oxo- 6H-cyclopenta[b]thiophen-4-carbonylchlorid und 2,09 ml Triethylamin 1,02 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 189-218ºC (Zers.) erhalten.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O&sub2;S 1/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 57,20; H 6,68; N 7,41; Cl 9,38; S 8,48
  • Gefunden: C 56,91; H 6,87; N 7,13; Cl 9,09; S 8,25
    • Beispiel 15 1-(5-Nitro-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 wurden aus 1,21 g 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin-Dihydrochlorid, 1,32 g 5- Nitro-3-oxoindan-1-carbonylchlorid und 2,8 ml Triethylamin 0,05 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 154-160ºC (Zers.) erhalten.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub4;:
  • Berechnet: C 58,89; H 6,43; N 10,30; Cl 8,69
  • Gefunden: C 58,59; H 6,29; N 10,17; Cl 8,48
    • Beispiel 16 1-(Indan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 wurden aus 2,36 g 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin, 2,5 g Inden-1-carbonylchlorid und 4,88 ml Triethylamin 1,4 g 1-(Inden-1-carbonyl)-2- (pyrrolidin-1-yl-methyl)pyridin erhalten. Diese Verbindung wurde in einem aus Methanol, Wasser und Ethanol (2:1:1) bestehenden gemischten Lösungsmittel mit 10 %igem Palladium-auf- Kohle katalytisch reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit einer 4 n Chlorwasserstofflösung in 1,4-Dioxan behandelt, wobei 1,05 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 218-221ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O:
  • Berechnet: C 69,25; H 7,85; N 8,08; Cl 10,22
  • Gefunden: C 69,26; H 8,01; N 7,60; Cl 10,89
    • Beispiel 17 4-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin-Hydrochlorid
  • 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin wurde aus dem entsprechenden Hydrochlorid hergestellt, welches auf die in dem Herstellungsbeispiel beschriebene Weise hergestellt worden war, welches im Anschluß an die Beispiele erläutert ist. Eine Lösung von 1,49 ml Triethylamin und 1,0 g 3-(Pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin in 50 ml Methylenchlorid wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren auf 0ºC abgekühlt. Zu der Lösung wurden 5 ml Methylenchlorid zugetropft, das 1,44 g 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid enthielt, wonach das Gemisch eine Stunde bei 3ºC und danach 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde.
  • Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in eine Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mittels Silicagel gereinigt, wobei aus den mit einem 3:1-Gemisch von Ethylacetat und Methanol eluierten Fraktionen 1,39 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Das Produkt wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und mit einem Moläquivalent einer 4 n Chlorwasserstofflösung in 1,4-Dioxan vermischt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand aus einem Gemisch aus Ethanol und Aceton umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 230-239ºC (Zers.) erhalten wurde.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;Cl&sub3;N&sub2;OS:
  • Berechnet: C 49,83; H 5,66; Cl 25,95; N 6,84; S 7,82
  • Gefunden: C 49,69; H 5,69; Cl 25,52; N 6,53; S 7,55
    • Beispiel 18 4-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)morpholin-Hydrochlorid
  • Das Verfahren des Beispiels 17 wurde wiederholt, wobei jedoch 1,64 g 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)morpholin, 3,72 ml Triethylamin und 1,54 g 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid verwendet und 0,72 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 268ºC (Zers.) erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;Cl&sub3;N&sub2;O&sub2;:
  • Berechnet: C 51,86; H 5,89; N 7,11; Cl 27,01
  • Gefunden: C 51,68; H 5,97; N 7,20; Cl 26,73
    • Beispiel 19 1-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-4-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin-Dihydrochlorid
  • Das Verfahren des Beispiels 17 wurde wiederholt, wobei jedoch 1,0 g 1-Methyl-3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)piperazin-Trihydroch1orid, 2,1 ml Triethylamin und 0,8 g 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid verwendet und 1,01 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 223-227ºC (Zers.) erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;Cl&sub4;N&sub3;O 1/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 47,80; H 6,24; N 9,29; Cl 31,36
  • Gefunden: C 47,63; H 6,06; N 9,40; Cl 31,40
    • Beispiel 20 4-(4-Methylphenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)morpholin- Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 1,33 g 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)morpholin- Dihydrochlorid in 30 ml Methylenchlorid wurden bei 5ºC 1,5 ml einer 0,6 g Natriumhydroxid enthaltenden wäßrigen Lösung zugesetzt. Nachdem das Gemisch kräftig gerührt worden war, wurde die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zu einer Lösung von 0, 84 g 4-Methylphenylessigsäure, 0,78 ml Triethylamin und einem Tropfen N- Methylmorpholin in 30 ml Tetrahydrofuran wurde eine 0,55 ml Ethylchlorformiat enthaltende Tetrahydrofuranlösung zugesetzt, wonach 20 Minuten bei -20 bis -15ºC gerührt wurde. Zu diesem gerührten Gemisch wurde dann die zuvor bereitete Methylenchloridlösung von 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)morpholin zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur und danach eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie mittels Silicagel gereinigt, so daß aus der mit einem 3:1-Gemisch von Ethylacetat und Methanol eluierten Fraktion 0,56 g des gewünschten Produkts erhalten wurden. Das Produkt wurde in Methylenchlorid gelöst und mit einem Moläquivalent einer 4 n Chlorwasserstofflösung in 1,4-Dioxan vermischt. Das Gemisch wurde eingeengt und aus einem Gemisch aus Methanol und Diethylether umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 131ºC (Zers.) erhalten wurde.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O&sub2; H&sub2;O:
  • Berechnet: C 60,58; H 8,19; N 7,85; Cl 9,93
  • Gefunden: C 61,16; H 8,04; N 7,78; Cl 9,99
    • Beispiel 21 4-(4-Methylthiophenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin-Hydrochlorid
  • Das Verfahren des Beispiels 17 wurde wiederholt, wobei jedoch 1,0 g 3-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)thiomorpholin, 1,38 ml Triethylamin und 1,2 g 4-Methylthiophenylacetylchlorid verwendet und 1,38 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 162-166ºC (Zers.) erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;ClN&sub2;OS&sub2;:
  • Berechnet: C 55,86; H 7,03; N 7,24; Cl 9,16; S 16,57
  • Gefunden: C 55,48; H 6,95; N 6,96; Cl 8,92; S 16,83
    • Beispiel 22 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-4-(2-thienylacetyl)thiomorpholin- Hydrochlorid
  • Das Verfahren des Beispiels 17 wurde wiederholt, wobei jedoch 1,0 g 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin, 2,49 ml Triethylamin und 1,03 g 2-Thienylacetylchlorid verwendet und 0,37 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 204-206ºC (Zers.) erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;OS&sub2;:
  • Berechnet: C 51,93; H 6,68; N 8,07; Cl 10,22; S 18,48
  • Gefunden: C 51,85; H 6,66; N 8,10; Cl 10,43; S 18,24
    • Beispiel 23 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-4-(2-thienylacetyl)morpholin-Hydrochlorid
  • Das Verfahren des Beispiels 17 wurde wiederholt, wobei jedoch 0,88 g 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)morpholin, 2,0 ml Triethylamin und 0,45 g 2-Thienylacetylchlorid verwendet und 0,71 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 215ºC (Zers.) erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 54,45; H 7,01; N 8,47; Cl 10,71; S 9,69
  • Gefunden: C 54,44; H 7,08; N 8,58; Cl 10,72; S 9,61
    • Beispiel 24 1-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-4-methyl-2-(pyrrolidin-1- yl-methyl)piperazin-Dihydrochlorid
  • Zu einer Suspension von 2,0 g 4-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin-Trihydrochlorid in 150 ml Methylenchlorid wurden unter kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 4,3 ml Triethylamin zugesetzt. Nachdem 20 Minuten gerührt worden war, wurde das Gemisch in einem Eis-Salz-Bad auf -10ºC abgekühlt, wonach 50 ml einer Methylenchloridlösung zugetropft wurden, die 1,9 g 5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonylchlorid enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 1/2 Stunden bei -10ºC und danach 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das erhaltene wäßrige Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert und der Extrakt mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mittels Silicagel gereinigt, so daß aus den mit einem 10:3-Gemisch von Ethylacetat und Triethylamin eluierten Fraktionen 1,60 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Zu der Lösung des Produktes in Methylenchlorid wurden zwei Molmengen einer 4 n Chlorwasserstofflösung in 1,4-Dioxan zugesetzt und das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethanol und Aceton umkristallisiert, wobei die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 250-255ºC (Zers.) erhalten wurde.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;Cl&sub4;N&sub3;O&sub2; 1/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 48,80; H 5,73: N 8,54; Cl 28,81
  • Gefunden: C 49,20; H 5,73; N 8,54; Cl 29,05
    • Beispiel 25 4-Methyl-1-(5-methyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin-Dihydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 1,0 g 1-Methyl-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin-Trihydrochlorid, 2,1 ml Triethylamin und 0,75 g 5-Methyl-3-oxoindan-1-carbonylchlorid verwendet und 0,84 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 220-223ºC (Zers.) erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2; 1/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 57,66; H 7,37; N 9,61; Cl 16,21
  • Gefunden: C 57,86; H 7,42; N 9,32; Cl 16,07
    • Beispiel 26 4-Methyl-1-(3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin-Dihydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 3,21 g 1-Methyl-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin-Trihydrochlorid, 6,9 ml Triethylamin und 4,5 g 3-Oxoindan-1-carbonylchlorid verwendet und 1,45 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 252-255ºC (Zers.) erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2; 1/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 56,74; H 7,14; N 9,92; Cl 16,75
  • Gefunden: C 56,57; H 7,25; N 9,69; Cl 16,56
    • Beispiel 27 1-(5,6-Dichlorindan-1-carbonyl)-4-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin-Dihydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 1,67 g 1-Methyl-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin-Trihydrochlorid, 3,6 ml Triethylamin und 1,5 g 5,6-Dichlorindan-1-carbonylchlorid verwendet und 1,54 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 245-250ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;Cl&sub4;N&sub3;O 1/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 50,23; H 6,32; N 8,79; Cl 29,65
  • Gefunden: C 50,09; H 6,23; N 8,74; Cl 29,56
    • Beispiel 28 1-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-4-methyl- 2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)piperazin-Dihydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 1,0 g 1-Methyl-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin-Trihydrochlorid, 2,1 ml Triethylamin und 1,0 g 6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoylchlorid verwendet und 0,97 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 275-278ºC (Zers.) erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;Cl&sub4;N&sub3;O&sub2; 1/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 49,82; H 5,97; N 8,30; Cl 28,01
  • Gefunden: C 50,12; H 5,83; N 8,32; Cl 27,90
    • Beispiel 29 1-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-4-methyl-2- (pyrrolidin-1-yl-methyl)piperazin-Dihydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 1,0 g 1-Methyl-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperazin-Trihydrochlorid, 2,1 ml Triethylamin und 0,87 g 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoylchlorid verwendet und 0,92 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 268- 274ºC (Zers.) erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;Cl&sub3;N&sub3;O&sub2;:
  • Berechnet: C 54,50; H 6,53; N 9,08; Cl 22,98
  • Gefunden: C 54,68; H 6,36; N 9,01; Cl 22,64
    • Beispiel 30 4-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)morpholin-Hydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 0,88 g 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)morpholin, 2,0 ml Triethylamin und 1,0 g 5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonylchlorid verwendet und 0,66 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 250-257ºC (Zers.) erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;Cl&sub3;N&sub2;O&sub3; H&sub2;O:
  • Berechnet: C 50,51; H 5,58; N 6,20; Cl 23,50
  • Gefunden: C 50,43; H 5,58; N 6,27; Cl 23,72
    • Beispiel 31 4-(3-Oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)morpholin- Hydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 0,86 g 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)morpholin, 1,96 ml Triethylamin und 0,89 g 3-Oxoindan-1-carbonylchlorid verwendet und 0,35 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 260-265ºC (Zers.) erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O&sub3;:
  • Berechnet: C 62,54; H 6,91; N 7,68; Cl 9,72
  • Gefunden: C 62,26; H 7,02; N 7,73; Cl 9,75
    • Beispiel 32 4-(5-Methyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)morpholin-Hydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 0,89 g 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)morpholin, 2,2 ml Triethylamin und 0,83 g 5-Methyl-3-oxoindan-1-carbonylchlorid verwendet und 0,23 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 225-230ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O&sub3;:
  • Berechnet: C 63,40; H 7,18; N 7,39; Cl 9,36
  • Gefunden: C 63,50; H 7,09; N 7,40; Cl 9,49
    • Beispiel 33 4-(5-Chlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)morpholin-Hydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 0,89 g 3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)morpholin, 2,0 ml Triethylamin und 0,91 g 5-Chlor-3-oxoindan-1-carbonylchlorid verwendet und 0,83 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 220-229ºC (Zers.) erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;:
  • Berechnet: C 57,15; H 6,06; N 7,02; Cl 17,76
  • Gefunden: C 56,90; H 6,01; N 7,00; Cl 17,55
    • Beispiel 34 4-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3- (morpholinomethyl)morpholin-Hydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 1,25 g 3-(Morpholinomethyl)morpholin, 2,67 ml Triethylamin und 1,11 g 5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonylchlorid verwendet und 0,7 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 210-216ºC (Zers.) erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;Cl&sub3;N&sub2;O&sub4;:
  • Berechnet: C 50,74; H 5,15; N 6,23; Cl 23,65
  • Gefunden: C 50,43; H 5,04; N 6,16; Cl 23,40
    • Beispiel 35 4-(5-Chlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3- (dimethylaminomethyl)morpholin-Hydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 0,90 g 3-Dimethylaminomethylmorpholin, 2,3 ml Triethylamin und 1,03 g 5-Chlor-3-oxoindan-1-carbonylchlorid verwendet und 1,03 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 230-240ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;:
  • Berechnet: C 54,70; H 5,94; N 7,50; Cl 19,00
  • Gefunden: C 54,36; H 6,28; N 7,28; Cl 19,21
    • Beispiel 36 4-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin-Hydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 0,6 g 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin, 0,6 g Triethylamin und 1,0 g 5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonylchlorid verwendet und 0,39 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 215-223ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;Cl&sub3;N&sub2;O&sub2;S H&sub2;O:
  • Berechnet: C 48,74; H 5,34; N 5,99; S 6,85
  • Gefunden: C 48,46; H 5,34; N 5,90; S 7,02
    • Beispiel 37 4-(5-Methyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin-Hydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 0,92 g 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin, 1,64 ml Triethylamin und 1,66 g 5-Methyl-3-oxoindan-1-carbonylchlorid verwendet und 1,35 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 232-234ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 60,82; H 6,89; N 7,09; Cl 8,97; S 8,11
  • Gefunden: C 60,57; H 6,77; N 7,06; Cl 8,69; S 8,38
    • Beispiel 38 4-(5-Chlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin-Hydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 3,7 g 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin, 3,42 ml Triethylamin und 4,56 g 5-Chlor-3-oxoindan-1-carbonylchlorid verwendet und 2,8 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 200-205ºC (Zers.) erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 54,94; H 5,82; N 6,74; Cl 17,07; S 7,72
  • Gefunden: C 54,99; H 6,02; N 6,65; Cl 16,82; S 7,63
    • Beispiel 39 4-(6-Methoxy-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin-Hydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 0,97 g 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin, 1,39 ml Triethylamin und 1,23 g 6-Methoxy-3-oxoindan-1-carbonylchlorid verwendet und 0,9 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 225-233ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O&sub3;S:
  • Berechnet: C 58,45; H 6,62; N 6,82; Cl 8,63; S 7,80
  • Gefunden: C 58,55; H 6,85; N 6,59; Cl 8,50; S 7,62
    • Beispiel 40 4,5-Dihydro-6-oxo-4-[3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin-1- carbonyl]-6H-cyclopenta[b]thiophen-Hydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 0,96 g 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin, 1,39 ml Triethylamin und 1,0 g 4,5-Dihydro-6-oxo-6H-cyclopenta[b]thiophen-4-carbonylchlorid verwendet und 0,5 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 204-223ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;O&sub2;S&sub2; 1/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 51,57; H 6,11; N 7,07; Cl 8,95; S 16,19
  • Gefunden: C 51,71; H 6,09; N 7,08; Cl 8,76; S 16,30
    • Beispiel 41 4-[(1S*)-5,6-Dichlorindan-1-carbonyl]-(3S*)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin-Hydrochlorid und 4-[(1R*)-5,6-Dichlorindan-1-carbonyl]-(3S*)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin-Hydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 0,72 g 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin, 0,8 ml Triethylamin und 1,08 g 5,6-Dichlorindan-1-carbonylchlorid verwendet und die Titelverbindung als Diastereoisomere erhalten wurde, die durch Säulenchromatographie bei Mitteldruck unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Ethylacetat und Triethylamin (100:1) getrennt wurden. Es wurden 0,57 g des Diastereoisomers D&sub1; in dem früheren Ausfluß und 0,19 g des Diastereoisomers D&sub2; in dem späteren Ausfluß erhalten. Die Diastereomeren wurden in das Distereoisomer D&sub1;-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 220-230ºC bzw. in das Diastereoisomer D&sub2;-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 230-242ºC umgewandelt.
  • Das Diastereoisomer D&sub1; ist 4-[-(1S* )-5,6-Dichlorindan-1-carbonyl]-(3S*)-3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin, und das Diastereoisomer D&sub2; ist 4-[(1R*)-5,6-Dichlorindan-1-carbonyl]- (3S*)-3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin
    • Diastereoisomer D&sub1;-Hydrochlorid
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;Cl&sub3;N&sub2;OS:
  • Berechnet: C 52,36; H 5,78; N 6,43; Cl 24,40; S 7,36
  • Gefunden: C 52,25; H 5,70; N 6,50; Cl 24,61; S 7,35
    • Diastereoisomer D&sub2;-Hydrochlorid
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;Cl&sub3;N&sub2;OS:
  • Berechnet: C 52,36; H 5,78; N 6,43; Cl 24,40; S 7,36
  • Gefunden: C 52,28; H 5,70; N 6,60; Cl 24,52; S 7,29
    • Beispiel 42 4-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin-Hydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 0,9 g 3-(Piperidinomethyl)thiomorpholin, 1,0 g Triethylamin und 1,5 g 5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonylchlorid verwendet und 0,45 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 146-155ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;Cl&sub3;N&sub2;O&sub2;S H&sub2;O:
  • Berechnet: C 49,80; H 5,60; N 5,81; Cl 22,07; S 6,65
  • Gefunden: C 49,54; H 5,57; N 5,81; Cl 22,35; S 6,70
    • Beispiel 43 4-[(1S*)-6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl]- (3S*)-3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin-Hydrochlorid und 4-[(1R*)-6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl]- (3S*)-3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin-hydrochlorid
  • Auf die in Beispiel 24 beschriebene Weise wurde das aus 3,7 g 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin, 3,4 ml Triethylamin und 5,5 g 6,7 Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoylchlorid hergestellte Reaktionsprodukt durch Säulenchromatographie bei Mitteldruck unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Ethylacetat und Triethylamin (100:1) getrennt. Aus den früher eluierten Fraktionen wurde das Diastereoisomer D&sub1; (1,9 g) und aus den später eluierten Fraktionen das Diastereoisomer D&sub2; (2,8 g) erhalten. Die Isomeren wurden in das Diastereoisomer D&sub1;-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 263-264ºC bzw. in das Diastereoisomer D&sub2;-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 264-265ºC umgewandelt.
  • Das Diastereoisomer D1 ist 4-[(1S*)-6,7-Dichlor-1,2,3,4- tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl]-(3S*)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin-Hydrochlorid und das Diastereoisomer D&sub2; 4- [(1R*)-6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl]-(3S*)- 3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin-Hydrochlorid
    • Diastereoisomer D&sub1;-Hydrochlorid
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;N&sub2;O&sub2;Cl&sub3;S:
  • Berechnet: C 51,79; H 5,43; N 6,04; Cl 22,93; S 6,91
  • Gefunden: C 51,57; H 5,70; N 5,90; Cl 23,02; S 6,85
    • Diastereoisomer D&sub2;-Hydrochlorid
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;N&sub2;O&sub2;Cl&sub3;S:
  • Berechnet: C 51,79; H 5,43; N 6,04; Cl 22,93; S 6,91
  • Gefunden: C 51,79; H 5,69; N 6,05; Cl 22,86; S 6,86
    • Beispiel 44 4-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-3-(pyrrolidin- 1-yl-methyl)thiomorpholin-Hydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 1,0 g 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin, 1,38 ml Triethylamin und 1,5 g 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4- oxo-1-naphthoylchlorid verwendet und 1,76 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 195-200ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;Cl&sub2;S H&sub2;O:
  • Berechnet: C 53,69; H 6,30; N 6,26; Cl 15,85; S 7,17
  • Gefunden: C 53,72; H 6,04; N 6,28; Cl 15,58; S 7,07
    • Beispiel 45 4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin-Hydrochlorid
  • Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 2,0 g 3-(Piperidinomethyl)thiomorpholin, 2,2 ml Triethylamin und 3,52 g 6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1- naphthoylchlorid verwendet und 3,67 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 245-254ºC (Zers.) erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub2;Cl&sub3;S:
  • Berechnet: C 52,78; H 5,70; N 5,86; Cl 22,26; S 6,71
  • Gefunden: C 53,00; H 6,01; N 5,60; Cl 21,93; S 6,47
    • Beispiel 46 4-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-(3R)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
  • Eine Lösung (15 ml) von 3,0 g 5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonsäurechlorid in Methylenchlorid wurde bei -10ºC zu 15 ml einer Methylenchloridlösung von (3R)-3-(Pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin (1 g) und Triethylamin (2 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -10ºC gerührt und in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Dann wurde der Extrakt mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, wodurch ein Gemisch aus zwei optischen Isomeren erhalten wrude. Dieses Gemisch wurde der Mitteldruck-Flüssigchromatographie unterzogen und unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Ethylacetat und Triethylamin (100:1) eluiert, wodurch 0,8 g eines optischen Isomeren E&sub1; (Öl) als erste Fraktion und 1,0 g eines optischen Isomeren E&sub2; (Öl) als zweite Fraktion erhalten wurden. Das Isomer E&sub1; ist das (1S)- Isomer und das Isomer E&sub2; das (1R)-Isomer.
    • Beispiel 47 1-(5,6-Dichlorindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl- methyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden aus 1,18 g 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)piperidin und 1,87 g 5,6-Dichlorindan-1-carbonylchlorid 0,51 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 245-250ºC erhalten.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;Cl&sub3;N&sub2;O:
  • Berechnet: C 57,50; H 6,51; N 6,70; Cl 25,46
  • Gefunden: C 57,25; H 6,58; N 6,62; Cl 25,25
    • Beispiel 48 1-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-2- (morpholinomethyl)piperidin-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden aus 0,93 g 2-(Morpholinomethyl)piperidin und 1,00 g 5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonylchlorid 0,85 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 235-240ºC erhalten.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;Cl&sub3;N&sub2;O&sub3;:
  • Berechnet: C 53,65; H 5,63; N 6,26; Cl 23,75
  • Gefunden: C 53,47; H 5,72; N 6,31; Cl 23,57
    • Beispiel 49 4-[2-(3,4-Dichlorphenyl)propionyl]-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden aus 1,86 g 3-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)thiomorpholin und 2,4 g 2-(3,4- Dichlorphenyl)propionylchlorid 0,71 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 224-230ºC erhalten.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;Cl&sub3;N&sub2;OS:
  • Berechnet: C 51,00; H 5,90; N 6,61; Cl 25,15; S 7,56
  • Gefunden: C 51,18; H 6,05; N 6,60; Cl 25,57; S 7,22
    • Pharmazeutisches Beispiel Kapseln
  • Die Verbindung des Beispiels 36 (1 mg) wurde mit Laktose zu einem 1:50-Kompound verrieben, wonach das erhaltene Pulver mit Laktose erneut zu einem 1:20-Pulver verrieben und ein Pulver A erhalten wurde.
  • 100 mg des Pulvers A und 0,5 mg Magnesiumstearat wurden zu Kapseln (Nr. 5) verarbeitet.
    • Herstellungsbeispiel 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin-Dihydrochlorid (a) 4-(tert.-Butoxycarbonyl)thiomorpholin-3-carbonsäure
  • Triethylamin (23,6 ml) wurde bei 0ºC zu einer Lösung von DL- Thiomorpholin-3-carbonsäure (5 g) in 40 ml eines 1:1-Gemisches von 1,4-Dioxan und Wasser zugegeben. Danach wurde Di-tert.- Butyldicarbonat (8,16 g) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 0ºC und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 100 ml Ethylacetat gelöst. Der pH-Wert der Reaktionslösung wurde unter Verwendung von gesättigter Citronensäurelösung auf 4 eingestellt, wonach mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wobei 6,0 g (71 %) 4-(tert.-Butoxycarbonyl)thiomorpholin-3-carbonsäure erhalten wurden.
    • (b) 3-(Pyrrolidin-1-carbonyl)thiomorpholin
  • Triethylamin (3,1 ml) und danach eine Lösung von Pyrrolidin (2,0 ml) in 10 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0ºC unter einem Stickstoffstrom zu einer Lösung von 5,0 g 4-(tert.-Butoxycarbonyl)thiomorpholin-3-carbonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nachdem das Gemisch 1 Stunde gerührt worden war, wurde dem Gemisch eine Lösung von 3,6 g Ethylcyanophosphat in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 4,61 g (74 %) 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)thiomorpholin erhalten wurden.
  • 4-(tert-Butoxycarbonyl)-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)thiomorpholin (3,2 g) wurden in 50 ml Methanol gelöst. Es wurde eine 4 n Chlorwasserstofflösung in 1,4-Dioxan (13,1 ml) zugegeben und die Lösung eingeengt, wodurch weiße Kristalle erhalten wurden. Diese Kristalle wurden aus Ethanol und Diethylether umkristallisiert, wodurch 2,47 g (96 %) 3-(Pyrrolidin-1-carbonyl)thiomorpholin-Monohydrochlorid erhalten wurden.
  • Zu einem Gemisch von 2,47 g 3-(Pyrrolidin-1-carbonyl)thiomorpholin-Monohydrochlorid und 20 ml Methylenchlorid wurde eine 1 n wäßrige Natriumhydroxidlösung (12,5 ml) zugesetzt. Die organische Schicht wurde extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 1,75 g (83 %) 3- (Pyrrolidin-1-carbonyl)thiomorpholin erhalten wurden.
    • (c) 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin-Dihydrochlorid
  • Eine Lösung von 1,6 g 3-(Pyrrolidin-1-carbonyl)thiomorpholin in 200 ml Tetrahydrofuran wurde unter Eiskühlung und unter einem Stickstoffstrom zu einem Gemisch von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wurde unter Verwendung von 15 g Natriumsulfat-Decahydrat zersetzt. Die Celite-Filtration wurde unter Verwendung von Methylenchlorid durchgeführt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 1,37 g (93 %) 3-Pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin erhalten wurden.
  • Ein Gemisch von 260 mg 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin und 5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 150 ul einer 4 n Chlorwasserstofflösung in 1,4-Dioxan behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 354 mg (98 %) 3- (Pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin-Dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 218-220ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse (%) für C&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub2;SCl&sub2;:
  • Berechnet: C 41,70; H 7,78; N 10,80; S 12,37; Cl 27,35
  • Gefunden: C 41,57; H 8,04; N 10,61; S 12,25; Cl 27,30

Claims (17)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I):
in der
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring bilden,
E eine Methylengruppe, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom, eine Iminogruppe oder eine Iminogruppe, die substituiert ist mit einem unter C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen und Aralkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil und 6 oder 10 Kohlenstoffatomen in dem Arylteil ausgewählten Substituenten bedeutet,
Ring A einen Arylring, einen Heteroarylring, einen mit mindestens einem Substituenten der Gruppe (i) substituierten Arylring oder einen mit mindestens einem Substituenten der Gruppe (i) substituierten Heteroarylring bedeutet,
wobei die Gruppe (i) Halogenatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, Arylgruppen, Acylgruppen, Nitrogruppen und Hydroxygruppen umfaßt,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet und R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet oder R³ und R&sup4; gemeinsam für eine Gruppe der Formel (IV) stehen:
-(CRaRb)m-C(=Y)- (IV)
(worin jedes von Ra und Rb Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe darstellt, vorausgesetzt, daß nicht mehr als 3 Alkylgruppen in der Gruppe der Formel (IV) vorhanden sind, m für 1, 2 oder 3 steht und Y zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt),
mit der Maßgabe, daß dann, wenn E eine Methylengruppe bedeutet, R³ und R&sup4; zusammen eine Gruppe der Formel (IV) darstellen,
und pharmazeutisch geeignete Salze dieser Verbindung.
2. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1, worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen heterozyklischen Ring bilden,
E eine Methylengruppe, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet,
Ring A einen Arylring, einen Heteroarylring, einen mit mindestens einem Substituenten der Gruppe (ii) substituierten Arylring oder einen mit mindestens einem Substituenten der Gruppe (ii) substituierten Heteroarylring darstellt,
wobei Gruppe (ii) eine Untergruppe von Gruppe (i) darstellt und Halogenatome, halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen und C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen umfaßt, und
R³ und R&sup4; beide für Wasserstoffatome stehen oder R³ und R&sup4; zusammen eine Gruppe der Formel (IV) bilden
-(CRaRb)m-C(=Y)- (IV)
(worin jedes von Ra und Rb für Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub3;- Alkylgruppe steht, vorausgesetzt, daß nicht mehr als eine Alkylgruppe in der Gruppe der Formel (IV) vorhanden ist, m für 1 oder 2 steht, und Y zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet).
3. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1, worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe bedeuten oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring oder einen Piperidinring bilden,
E eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom darstellt,
Ring A einen Arylring, einen Heteroarylring oder einen mit mindestens einem Substituenten, der unter Halogenatomen, halogenierten C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen und C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen ausgewählt ist, substituierten Arylring bedeutet, und
R³ und R&sup4; beide Wasserstoffatome darstellen oder R³ und R&sup4; zusammen eine Gruppe der Formel (IV) bilden:
-(CRaRb)m-C(=Y)- (IV)
(worin jedes von Ra und Rb ein Wasserstoffatom bedeutet, m für 1 oder 2 steht und Y zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet).
4. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1, worin R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring oder einen Piperidinring bilden,
E eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom darstellt,
Ring A einen Arylring oder einen mit mindestens einem Substituenten, der unter Halogenatomen und C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen ausgewählt ist, substituierten Arylring darstellt,
R³ und R&sup4; zusammen eine Gruppe der Formel (IV) bilden:
-(CRaRb)m-C(=Y)- (IV)
(worin jedes von Ra und Rb ein Wasserstoffatom bedeutet, m für 1 oder 2 steht und Y zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt).
5. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1, worin R¹ oder R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring oder einen Piperidinring bilden,
E eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom bedeutet,
Ring A einen mit mindestens einem Substituenten, der unter Halogenatomen und C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen ausgewählt ist, substituierten Arylring bedeutet,
R³ und R&sup4; zusammen eine Gruppe der Formel (IV) bilden:
-(CRaRb)m-C(=Y)- (IV)
(worin jedes von Ra und Rb ein Wasserstoffatom bedeutet, m für 1 oder 2 steht und Y zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt).
6. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1, worin beide Reste R¹ und R² C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen bedeuten,
E eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom darstellt,
Ring A einen Arylring oder einen mit mindestens einem Substituenten, der unter Halogenatomen und C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen ausgewählt ist, substituierten Arylring bedeutet,
R³ und R&sup4; zusammen eine Gruppe der Formel (IV) bedeuten:
-(CRaRb)m-C(=Y)- (IV)
(worin jedes von Ra und Rb ein Wasserstoffatom bedeutet, m für 1 oder 2 steht und Y zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt).
7. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1, worin beide Reste R¹ und R² C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen bedeuten,
E eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom darstellt,
Ring A ein Arylring ist, der mit mindestens einem unter Halogenatomen und C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen ausgewählten Substituenten substituiert ist,
R³ und R&sup4; zusammen eine Gruppe der Formel (IV) bilden:
-(CRaRb)m-C(=Y)- (IV)
(worin jedes von Ra und Rb ein Wasserstoffatom bedeutet, m für 1 oder 2 steht und Y zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt).
8. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1, worin R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring oder einen Piperidinring bilden.
9. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1, worin E eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom bedeutet.
10. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1, worin Ring A einen Arylring oder einen mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen und C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen, substituierten Arylring bedeutet.
11. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1, worin R³ und R&sup4; zusammen eine Gruppe der Formel (IV) bedeuten:
-(CRaRb)m-C(=Y)- (IV)
(worin jedes von Ra und Rb ein Wasserstoffatom bedeutet, m für 1 oder 2 steht und Y zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt).
12. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (I) unter folgenden Verbindungen ausgewählt ist:
1-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-2-(pyrrolidin-1- ylmethyl)piperidin
4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthoyl)-3- (piperidinomethyl)thiomorpholin
4-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-3-(pyrrolidin-1-yl-methyl) thiomorpholin
4-(5-Methylindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl-methyl) thiomorpholin
4-(5-Methyl-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthoyl)-3- (pyrrolidin-1-ylmethyl)thiomorpholin
4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl)-3- (pyrrolidin-1-yl-methyl)thiomorpholin
4-(5,6-Dichlorindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1-yl- methyl)thiomorpholin
4-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(pyrrolidin-1- yl-methyl)thiomorpholin
4-(5,6-Dichlorindan-1-carbonyl)-3-(piperidinomethyl)thiomorpholin
4-(5,6-Dichlor-3-oxoindan-1-carbonyl)-3-(piperidinomethyl)thiomorpholin
4-(6,7-Dichlor-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl)- 3-(piperidinomethyl)thiomorpholin.
13. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1, worin
die Gruppe E eine Methylengruppe und die Konfiguration an dem Kohlenstoffatom, das den Substituenten -CH&sub2;NR¹R² trägt, die (S)-Konfiguration ist,
die Gruppe E ein Schwefelatom ist und die Konfiguration an dem Kohlenstoffatom, das den Substituenten -CH&sub2;NR¹R² trägt, die (R)-Konfiguration ist,
die Gruppe E ein Sauerstoffatom ist und die Konfiguration andem Kohlenstoffatom, das den Substituenten -CH&sub2;NR¹R² trägt, die (R)-Konfiguration ist, oder
die Gruppe E eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe ist und die Konfiguration an dem Kohlenstoffatom, das den Substituenten -CH&sub2;NR¹R² trägt, eine Chiralität entsprechend der (R)-Konfiguration in dem Fall hat, in dem E eine Iminogruppe ist und der Substituent -CH&sub2;NH&sub2; ist.
14. Arzneimittelzubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz dieser gemäß der Definition in einem der vorgehenden Patentansprüche, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger.
15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes dieser gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Schmerzlinderung.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes dieser gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine Säure der allgemeinen Formel (II)
(worin R³, R&sup4; und Ring A wie vorher definiert sind) mit einem Amin der allgemeinen Formel (III)
(worin R¹, R² und E wie vorher definiert sind) umgesetzt wird, wobei die Säure der Formel (II) gegebenenfalls in Form eines Derivats vorliegt und gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz übergeführt wird.
17. Verfahren gemäß Anspruch 16, bei dem die Säure der allgemeinen Formel (II) in Form eines Derivats, welches ein Acylhalogenid oder ein gemischtes Säureanhydrid darstellt, angewendet wird, oder die Säure der allgemeinen Formel (II) unter Verwendung eines Kondensationsreagens mit dem Amin der allgemeinen Formel (III) umgesetzt wird oder die Säure der allgemeinen Formel (II) in Form eines Derivats angewendet wird, das eine ungesättigte Säure darstellt, die nach der Reaktion mit dem Amin der allgemeinen Formel (III) reduziert wird.
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