DE68904617T2

DE68904617T2 - Jodhaltige polymere mit skeletten von dextran, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungen als kontrastmittel.

Info

Publication number: DE68904617T2
Application number: DE8989402211T
Authority: DE
Inventors: Didier Doucet; Dominique Meyer; Dominique Paris; Michel Schaefer
Original assignee: Guerbet SA
Current assignee: Guerbet SA
Priority date: 1988-08-10
Filing date: 1989-08-03
Publication date: 1993-07-29
Anticipated expiration: 2009-08-04
Also published as: FR2635327A1; EP0354836A1; CA1327356C; ES2046510T3; US5126440A; PT91402B; ATE85058T1; FR2635327B1; WO1990001500A1; AU614180B2; AU4068689A; JPH03501867A; EP0354836B1; PT91402A; DE68904617D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft iodhaltige Polymere, die als Röntgenkontrastmittel und insbesondere als injizierbare Röntgenkontrastmittel verwendet werden können.
Die als injizierbare Kontrastmittel verwendeten Verbindungen müssen nicht nur die Röntgenstrahlen absorbieren, sondern auch verschiedene andere Eigenschaften besitzen, insbesondere
- eine bei einem physiologischen pH-Wert ausreichende Wasserlöslichkeit,
- eine geringe Toxizität,
- eine geeignete Osmolarität und
- eine im Organismus und bei der Sterilisation ausreichende chemische Stabilität.
Bislang war es notwendig, den Patienten erhebliche Mengen von Kontrastmitteln zu injizieren, um anhand eines Röntgenbildes eine korrekte Diagnose stellen zu können. Darüber hinaus wurden Forschungen dahin gerichtet, Derivate mit besser geeigneter Osmolarität und verminderter Toxizität zu finden. So sind zwei neue Typen von Produkten entwickelt worden, nämlich ionische Produkte mit geringer Osmolarität und nichtionische Produkte.
In jüngster Zeit wurden Versuche unternommen, eine andere Lösung des Problems anzustreben, die darin besteht, die Diffusion der Kontrastmittel in den extra-vaskulären Raum zu begrenzen.
Zu diesem Zweck wurden verschiedene iodierte Polymere vorgeschlagen. So beschreibt die US-A-3 852 341 iodhaltige Polymere, die durch Copolymerisation einer 3,5-Diacylamino-2,4,6-triiodbenzoesäure mit difunktionellen Verbindungen, wie einem Diepoxid, erhalten worden sind. Diese Polymeren sind in Wasser löslich. Die FR-A-2 200 018 beschreibt ähnliche Copolymere, die vernetzt und in Wasser unlöslich sind.
Die US-A-4 406 878 beschreibt ein iodhaltiges Polymer, welches durch Reaktion von Tetraiodphthalsäureanhydrid mit einem Polyvinylalkohol und durch Vernetzen erhalten worden ist.
Die Anmelderin hat bereits iodhaltige Polymere vorgestellt, die ein aus einem Dextran gebildetes Gerüst aufweisen, auf welches Gruppen aufgepfropft worden sind, die einen Triiodbenzolrest umfassen.
Diese Polymeren erhält man insbesondere durch Umwandlung der Hydroxylgruppen des Dextrans in Pfropfgruppen des Carboxymethyloxy-Typs und Umsetzen der in dieser Weise erhaltenen Carboxymethyloxy-Pfropfgruppen mit Aminen, die einen Triiodbenzolrest aufweisen.
Die Anmelderin hat festgestellt, daß das Aufpfropfen der Amine auf die Carboxymethyloxy-Pfropfgruppen nicht vollständig ist und daß 20 bis 70 % der Carboxymethyloxy-Pfropfgruppen nicht reagieren.
Die Anmelderin hat nunmehr gefunden, daß es durch Umsetzen der Pfropfgruppen des Carboxymethyloxy-Typs oder analoger Pfropfgruppen, die nach der Umsetzung mit einem Amin mit einem Triiodbenzolrest zurückbleiben, mit einem aliphatischen Amin möglich ist, ein iodhaltiges Polymer zu erhalten, welches eine bessere Verträglichkeit besitzt.
Der Gegenstand der Erfindung betrifft somit iodhaltige Polymere mit einem Dextrangerüst, auf das Gruppen der allgemeinen Formel
-X-(CH&sub2;)n- -R (I)
aufgepfropft sind, in der
X ausgewählt ist aus Gruppen -NH-, -O- und -O- -
n 0 bis 4 bedeutet und
die Gruppen R gleichzeitig
a) iodhaltige Gruppen der Formel
in der m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5,
R&sub1; eine Gruppe, ausgewählt aus Gruppen COOH, Gruppen COOH, die mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ein Salz überführt worden sind, und Gruppen der Formel
und
R&sub2; eine Gruppe ausgewählt aus Gruppen der Formel
darstellen, worin
R&sub3; und R&sub5; ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Polyhydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-hydroxyalkylgruppen,
R&sub4; und R&sub6; ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen und C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Polyhydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-hydroxyalkylgruppen,
wobei R&sub3; zusätzlich eine Gruppe der Formel
darstellen kann,
worin m' eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 darstellt und
R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
b) nicht-iodhaltige Gruppen der Formel
-NH-R'
worin R' eine Gruppe ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen und C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppen darstellt, und
c) weniger als 20 % Hydroxylgruppen bedeuten.
Das Dextran, welches als Träger der Triiodbenzolgruppen dient, ist ein Polymer, welches man im allgemeinen durch Einwirkung von Leuconostoc mesenteroides auf Saccharose erhält.
Die Dextrane sind Polymere, welche aus α-D-Glucose-Einheiten aufgebaut sind. Die Glykosyleinheiten der Ketten sind gemäß dem folgenden Schema im wesentlichen durch 1,6-Bindungen verknüpft:
Die im Handel erhältlichen Dextrane sind im allgemeinen einer teilweisen Hydrolyse unterworfen worden, gefolgt von einer Fraktionierung zur Bildung von Polymeren mit größerer Homogenität im Hinblick auf das Molekulargewicht.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Dextrane können insbesondere Molekulargewichte von 3.000 bis 150.000 und vorzugsweise Molekulargewichte von 10.000 bis 100.000 besitzen, um ausreichend wasserlösliche iodhaltige Polymere zu ergeben.
Die erfindungsgemäßen Polymere können mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, welches darin besteht, daß man
a) auf ein Dextran ein Pfropfreagens einwirken läßt, um die Hydroxylgruppen des Dextrans in Pfropfgruppen der Formel
-X-(CH&sub2;)n- -Z (IV)
umzuwandeln, worin X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine Aktivierungsgruppe darstellt,
b) auf das in dieser Weise erhaltene Dextran mit Pfropfgruppen ein Amin der Formel
einwirken läßt, in der m, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und
c) auf das in dieser Weise erhaltene iodhaltige Polymer ein Amin der Formel
H&sub2;N - R' (VI)
einwirken läßt, in der R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Zur Bindung der Pfropfgruppen kann man insbesondere die Monochloressigsäure-Methode benutzen.
Diese Methode besteht darin, Monochloressigsäure in alkalischem Medium gemäß dem folgenden Reaktionsschema umzusetzen:
Ganz allgemein führt die Reaktion des erhaltenen Carboxymethyl-dextrans mit einem Amin der Formel RNH&sub2; zu einem Dextran, auf welches Gruppen der folgenden Formel -OCH&sub2;-CO-NHR nach dem folgenden Schema aufgepfropft sind:
-OCH&sub2;COONa+RNH&sub2;T -OCH&sub2;-CO-NH-R
Gemäß der vorliegenden Erfindung benutzt man nacheinander als Amine ein Amin mit einer Triiodbenzolgruppe der Formel V und dann ein aliphatisches Amin der Formel VI.
In der Praxis benötigen die Umsetzungen mit den Aminen die Verwendung eines Kupplungsmittels. Hierzu kann man die üblicherweise bei der Peptidsynthese verwendeten klassischen Kupplungsmittel einsetzen, wie Carbodiimide und N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ). Man kann als Kupplungsmittel auch Hexamethyldisilazan der Formel (CH&sub3;)&sub3;)SiNHSi(CH&sub3;)&sub3; verwenden.
Zur Bindung der Pfropfgruppen kann man auch die Bernsteinsäureanhydrid-Methode anwenden.
Diese Methode besteht darin, Bernsteinsäureanhydrid in einem polaren Lösungsmittel mit dem Dextran umzusetzen, wobei man 4-Dimethylaminopyridin als Acylierungskatalysator verwendet und gemäß dem folgenden Reaktionsschema arbeitet:
Das aktivierte Polymer B kann anschließend gemäß dem folgenden Reaktionsschema mit dem Amin der Formel RNH&sub2; umgesetzt werden:
Die iodhaltigen Amine der Formel V sind insbesondere in der FR-A-2 272 640 beschrieben. Als Beispiele für solche Amine kann man die Amine der folgenden Formeln nennen:
Die folgenden Beispiele 1 bis 9 verdeutlichen die beiden ersten Stufen des Verfahrens zur Herstellung der iodhaltigen Polymere. Das Beispiel 10 verdeutlicht die letzte Stufe.
In diesen Beispielen wurden die Iodgehalte durch
* Elementaranalyse,
* Argentometrie oder
* UV-Spektroskopie
bestimmt.
Darüber hinaus wurde die Mehrzahl der Produkte durch Säure-Base-Titration in unterschiedlichen Lösungsmitteln (Wasser/Wasser - Aceton/DMSO) charakterisiert.
Sämtliche Molekulargewichte wurden durch sterische Ausschlußchromatographie unter hohem Druck, die auch als Gelpermeationschromatographie (GPC) bezeichnet wird, im Vergleich zu den Ausgangsdextranen bestimmt. Die in dieser Weise ermittelten Massen sind im folgenden als MGPC bezeichnet.

Beispiel 1

Man löst 20g Dextran (Dextran T40, Firma Pharmacia Fine Chemicals, gewichtsmittleres Molekulargewicht Mw = 40.000, MGPC = 27.000) bei 0ºC in 165 ml einer wäßrigen 6M-Natriumhydroxidlösung. Man rührt die Lösung während 20 Minuten bei dieser Temperatur.
Dann gibt man 41 g Monochloressigsäure zu dem Reaktionsmedium. Man bringt die Temperatur auf 60ºC und hält die Lösung während 20 Minuten unter Rühren bei dieser Temperatur. Dann kühlt man die Mischung ab und neutralisiert durch Zugabe von konzentrierter HCl auf einem pH-Wert von 7,00. Man fällt dann das Produkt in 1 Liter Methanol aus, filtriert, wäscht und trocknet bei 50ºC im Vakuum.
Man erhält 24 g des Natriumsalzes von Carboxymethyldextran mit einem Substitutionsgrad von 50 % (durch Säure/Base-Titration bestimmt).
Man wiederholt diese Maßnahme ein zweites Mal und erhält 26g des Natriumsalzes von Carboxymethyldextran mit einem Substitutionsgrad von 80 %.
Das durch sterische Ausschlußchromatographie bestimmte Molekulargewicht des Polymers beträgt 47.000.
Man löst 2 g Carboxymethyldextran mit 3,50 mÄq/g -COONa-Gruppen (Substitutionsgrad 80 %) in 10 ml Wasser und bringt den pH-Wert des Mediums durch Zugabe von konzentrierter HCl auf 2,50. Andererseits löst man 2,6 g N- Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) in 21 ml Ethanol und gibt es unter homogenem Rühren nach und nach zu dem Reaktionsmedium. Nach 30 Minuten gibt man 4,6 g des iodhaltigen Amins der Formel
(2,4,6-Triiod-3-N-hydroxyethylcarbamoyl-5-aminoacetamido-benzoesäure), gelöst in 3,5 ml 2M Natriumhydroxidlösung, zu dem Reaktionsmedium, wobei man den pH-Wert bei 8,50 hält.
Man führt die Reaktion bei Raumtemperatur während 4 Stunden unter Rühren fort. Dann verdampft man das Reaktionsmedium im Vakuum zur Entfernung des Ethanols, bevor man das Produkt in 200 ml Methanol ausfällt. Man trocknet das Produkt im Vakuum bei 50ºC.
Der Iodgehalt des Polymers wird mit 6,2 % bestimmt.
Man führt eine zweite Umsetzung mit den gleichen Mengen des Reagens durch, um einen Iodgehalt von 16 % zu erreichen.
Eine dritte Umsetzung mit 1Äq EEDQ und 0,9 Äq Amin, bezogen auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte Carboxymethyldextran, führt zu einem Iodgehalt von 24 %. Nach dem Trocknen im Vakuum wird das Polymer erneut in Wasser gelöst, ultrafiltriert und gefriergetrocknet.
Man erhält 1,5 g iodhaltiges Carboxymethyldextran in Form des Natriumsalzes mit einem (durch GPC bestimmten) Molekulargewicht von 48.000. Das erhaltene Polymer weist Pfropfgruppen der Formel auf:

Beispiel 2

Man löst 1,5 g Carboxymethyldextran (erhalten nach der Verfahrensweise von Beispiel 1) mit 3,50 mAq/g -COOH-Gruppen in Form der Säure in einer DMAC/H&sub2;O-Mischung (20 ml/10 ml) und gibt dann 3,4g in 10 ml DMAC gelöstes Cyclohexylcarbodiimid zu der erhaltenen Lösung.
Wenn die Mischung homogen ist, gibt man nach und nach 3,6g iodhaltiges Amin der Formel VII und 0,55 ml Triethylamin, gelöst in 10 ml Wasser, zu. Man rührt die Lösung bei Raumtemperatur während 24 Stunden und filtriert dann zur Entfernung des ausgefällten Amins und Dicyclohexylharnstoffs.
Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, erneut mit Wasser aufgenommen, ultrafiltriert und gefriergetrocknet (wobei das Triethylaminsalz durch Natriumhydroxid verdrängt wird).
Man erhält 1,2 g des Polymers, welches 8 % Iod enthält, mit einem Molekulargewicht von 48.000 (bestimmt durch GPC).

Beispiel 3

Man vermischt 2g Carboxymethyldextran (erhalten nach Beispiel 1), welches 3,50 mAq/g -COONa-Gruppen aufweist, gelöst in 5 ml Wasser, mit 1,5g des iodhaltigen Amins der Formel VII, welches man in 20 ml 1N Natriumhydroxidlösung gelöst hat. Man bringt den pH-Wert des Mediums durch Zugabe von HCl auf 3,00.
Nach 10 Minuten gibt man 1,6g des Chlorids von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid zu und hält den pH-Wert während der ersten Stunde der Umsetzung konstant zwischen 4,5 und 5,0.
Man rührt die Lösung bei Raumtemperatur während 24 Stunden und filtriert sie dann. Das Filtrat wird ultrafiltriert und gefriergetrocknet.
Man erhält 1,9 g des Polymers mit einem Iodgehalt von 15 % und einem Molekulargewicht von 54.000 (bestimmt durch GPC).

Beispiel 4

Die Verfahrensweise ist die gleiche wie die von Beispiel 3, wobei man jedoch das folgende Amin verwendet:
(wovon man 2,9 g bei der Reaktion einsetzt).
Man erhält 2,3g des iodhaltigen Polymers mit einem Iodgehalt von 24,6 % und einem Molekulargewicht von 62.000 (bestimmt durch GPC).

Beispiel 5

Man bereitet ein Carboxymethyldextran nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Dextran T18 (Pharmacia Fine Chemicals, Mw = 18.000, MGPC = 14.000) als Ausgangspolymer.
Man erhält das Carboxymethyldextran mit einem Substitutionsgrad von 70 % und einem Molekulargewicht von 29.000 (bestimmt durch GPC).
Man löst 2 g des Carboxymethyldextrans mit einem Gehalt von 3,20 mÄq/g -COONa-Gruppen in 10 ml Wasser und bringt den pH-Wert des Mediums durch Zugabe von konzentrierter HCl auf 2,50. Daneben löst man 2,4 g N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin in 20 ml Ethanol und gibt die Lösung unter homogenem Rühren nach und nach zu dem Reaktionsmedium.
Nach 30 Minuten gibt man 5,9 g des iodhaltigen Amins der Formel VII, gelöst in 4,5 ml 2M Natriumhydroxidlösung, zu dem Reaktionsmedium, wobei man den pH-Wert bei 8,50 hält. Die weitere Verfahrensweise entspricht der von Beispiel 1.
Der Iodgehalt des Polymers wird auf 6,2 % geschätzt.
Bei einer zweiten Umsetzung (1,4 Äq EEDQ und 1,1 Äq des Amins, bezogen auf Carboxymethyldextran) erhält man einen Iodgehalt von 16 %, während eine dritte Umsetzung (1,3 Äq EEDQ und 1,0 Äq des Amins, bezogen auf Carboxymethyldextran) zu einem Iodgehalt des Polymeren von 24 % führt.
Nach dem Trocknen im Vakuum löst man das Polymer erneut in Wasser, führt eine Ultrafiltration durch und eine Gefriertrocknung.
Man erhält 1,9 g des iodhaltigen Carboxymethyldextrans in Form des Natriumsalzes mit einem Molekulargewicht von 32.000 (bestimmt durch GPC).

Beispiel 6

Man bereitet ein Carboxymethyldextran nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, wobei man jedoch Dextran T10 (Pharmacia Fine Chemlcals, Mw = 10.000, MGPC = 7.400) einsetzt.
Man erhält das Carboxymethyldextran mit einem Substitutionsgrad von 75 % (3,5 mÄq/g) und einem Molekulargewicht von 15.000 (bestimmt durch GPC), während das Molekulargewicht des Ausgangs-Dextrans 7.400 beträgt.
Man löst 2 g Carboxymethyldextran, welches 3,35 mÄq/g -COONa-Gruppen aufweist, in 10 ml Wasser und bringt den pH-Wert des Mediums durch Zugabe von konzentrierter HCl auf 2,50. Daneben löst man 2,5g N-Ethoxycarbonyl-2- ethoxy-1,2-dihydrochinolin in 20 ml Ethanol und gibt die Lösung unter homogenem Rühren nach und nach zu dem Reaktionsmedium.
Nach 30 Minuten gibt man 4,6 g des iodhaltigen Amlns der Formel VII, gelöst in 3,5 ml 2M Natriumhydroxidlösung, zu dem Reaktionsmedium, wobei man den pH-Wert bei 8,50 hält.
Die weitere Verfahrensweise entspricht der von Beispiel 1.
Der Iodgehalt des Polymers wird auf 13 % geschätzt.
Eine zweite Umsetzung (1,4 Äq EEDQ und 0,9 Äq des Amins, bezogen auf Carboxymethyldextran) führt zu einem Iodgehalt von 22 %; eine dritte Umsetzung (1,0 Äq EEDQ und 1,0 Äq des Amins, bezogen auf Carboxymethyldextran) führt zu einem Iodgehalt des Polymers von 26 %.
Nach dem Trocknen im Vakuum löst man das Polymer erneut in Wasser, führt eine Ultraflltration durch und gefriertrocknet es.
Man erhält 1,8 g iodhaltiges Carboxymethyldextran in Form des Natriumsalzes mit einem Molekulargewicht von 15.000 (bestimmt durch GPC).

Beispiel 7

Man löst 0,25 g Carboxymethyldextran (erhalten gemäß Beispiel 1), welches 3,50 mÄq/g -COOH-Gruppen aufweist, in Form der Säure in 10 ml Dimethylformamid und gibt dann 3 ml Hexamethyldisilazan zu. Man bringt das Reaktionsmedium während 16 Stunden auf 100ºC, dampft ein und nimmt zweimal mit DMF auf.
Man gibt dann 1,4g des iodhaltigen Amins der Formel VII zu und erhitzt während 6 Stunden auf 50ºC. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsmedium mit 100 ml Wasser. Nach 1 Stunde engt man ein und fällt in Methanol aus.
Nach dem Trocknen im Vakuum löst man das Polymer erneut in Wasser und führt eine Ultrafiltration und eine Gefriertrocknung durch.
Man erhält 0,2 g iodhaltiges Carboxymethyldextran in Form des Natriumsalzes mit einem Iodgehalt von 19,8 % und einem Molekulargewicht von 48.000 (bestimmt durch GPC).

Beispiel 8

Man löst 2 g Carboxymethyldextran mit 3,20 mÄq/g -COONa-Gruppen (erhalten ausgehend von Dextran mit einem Mw von 40.000) in 10 ml Wasser und bringt den pH-Wert des Mediums durch Zugabe von konzentrierter HCl auf 2,50. Dann gibt man 2 Äquivalente N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin und 1,5 Äquivalente iodhaltiges Amin der Formel VII nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 zu.
Eine zweite Umsetzung wird mit 1,5 Äquivalenten EEDQ und 1,5 Äquivalenten Amin, bezogen auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte Carboxymethyldextran, durchgeführt.
Man erhält 1,5 g des iodhaltigen Polymers mit einem Iodgehalt von 35 % und einem Molekulargewicht von 50.000.

Beispiel 9

Man löst 3 g Dextran (Mw = 40.000, MGPC = 27.000) in 30 ml DMSO und gibt 7,2 g Bernsteinsäureanhydrid in 35 ml DMSO zu der Lösung sowie 1,8 g 4- Dimethylaminopyridin in fester Form. Man rührt die Lösung während 4 Stunden bei 45ºC. Dann fällt man das Reaktionsmedium in Methanol aus. Nach dem Trocknen löst man das Material erneut in Wasser und führt eine Ultrafiltration und eine Gefriertrocknung durch. Man erhält 3 g des Polymers mit einem Substitutionsgrad von 131 %.
Man löst 1 g des in der obigen Weise erhaltenen Polymers, welches 4,87 mÄq/g Säuregruppen aufweist, zusammen mit 1,6g Carbonyldiimidazol in 20 ml DMSO.
Man rührt die Lösung während 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann gibt man 6 g des iodhaltigen Amins der Formel VII, gelöst in 4,5 ml 2M Natriumhydroxidlösung, zu und rührt während weiterer 24 Stunden. Man fällt das Reaktionsmedium in Methanol aus. Nach dem Trocknen löst man das Produkt erneut in Wasser, ultrafiltriert und gefriertrocknet.
Das erhaltene Polymer besitzt einen Iodgehalt von 20 % und Pfropfgruppen der folgenden Formel

Beispiel 10

Man löst 10 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten iodhaltigen Carboxymethyldextrans (mit einem Iodgehalt von 25,5 %, Mw = 65.400, Mn = 33.000; Polydispersionsindex = 2,0) in 30 ml Wasser. Man bringt den pH-Wert des Mediums durch Zugabe von konzentrierter HCl auf 3,50. Dann löst man 5,2g (0,019 Mol) N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin in 30 ml Ethanol und gibt die Lösung nach und nach unter homogenem Rühren zu dem Reaktionsmedium.
Nach 30 Minuten setzt man dem Reaktionsmedium 1,2 g (0,020 Mol) Ethanolamin zu.
Man rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur währen 24 Stunden. Dann dampft man das Reaktionsmedium im Vakuum zur Entfernung des Ethanols ein, bevor man es in 500 ml Methanol ausfällt.
Das Produkt wird im Vakuum bei 50ºC getrocknet.
Eine zweite Umsetzung mit Ethanolamin wird unter den gleichen Bedingungen unter Anwendung der gleichen Mengen der Reaktionstellnehmer durchgeführt.
Nach dem Trocknen im Vakuum wird das Polymer erneut in Wasser gelöst und die Lösung wird ultrafiltriert und eingedampft. Das erhaltene Produkt wird mit Ether aufgenommen und dann im Vakuum bei 50ºC getrocknet.
Man erhält 7,5 g Ethanolamin-modifizlertes iodhaltiges Carboxymethyldextran mit einem Molekulargewicht Mw = 47.500 und Mn = 25.300. Polydispersionsindex = 1,9.
Das erhaltene Polymer enthält 54 % Pfropfgruppen der Formel
-OCH&sub2;CONHCH&sub2;CH&sub2;OH,
30 % Pfropfgruppen der Formel (Iodgehalt = 26,6 %)
und 16 % nichtmodifizierte Carboxymethylgruppen.
Löslichkeit (% m/v) 33,7, d. h. 8,95 % Iod
Osmolarität (mOsm/kg (20ºC)) 440 (Kryoskopisch gemessen)
875 (tonometrisch gemessen)
Viskosität (mPa/s (37ºC)) 26

Beispiel 11

Man verfährt nach der Verfahrensweise von Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von Methylamin anstelle von Ethanolamin.
Das erhaltene iodhaltige Polymer besitzt die folgenden Eigenschaften:
Mw = 23.000
Mn = 11.000
Polydispersionsindex: 2,1
Iodgehalt: 24,1 %

Beispiel 12

Man arbeitet nach der Verfahrensweise von Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von 2,3-Dihydroxypropylamin anstelle von Ethanolamin.
Das iodhaltige Polymer besitzt die folgenden Eigenschaften:
Mw = 21.500
Mn = 12.000
Polydispersionsindex: 1,8
Iodgehalt: 20 %
Im folgenden seien Vergleichsergebnisse im Hinblick auf die Toxizität der Polymeren vor der Reaktion und nach der Umsetzung mit dem aliphatischen Amin angegeben. Polymer Beispiel Art Vor der Umsetzung Nach der Umsetzung DL&sub5;&sub0; i.v. Maus (mÄq Glucoseeinheiten/kg
Die Ergebnisse verdeutlichen eine Toxizität, die um den Faktor 3 geringer ist bei dem Polymer des Beispiels 10, das nach der Umsetzung des iodhaltigen Polymers mit dem aliphatischen Amin erhalten worden ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Kontrastmittel, welche mindestens ein iodhaltlges Polymer der oben definierten Art enthalten.
Diese Kontrastmittel können für Röntgenuntersuchungen am Menschen und an Tieren eingesetzt werden.
Eine bevorzugte pharmazeutische Zubereitung dieser erfindungsgemäßen Kontrastmittel umfaßt wäßrige Lösungen der Polymeren.
Im folgenden sei ein Beispiel eines erfindungsgemäßen Kontrastmittels angegeben:

Kontrastmittel

Polymer von Beispiel 10 20 g
Wasser für Injektionszwecke ad 100 ml
Ganz allgemein können die Produkte der vorliegenden Erfindung auf jedem der üblicherweise für Kontrastmittel angewandten Wege verabreicht werden, insbesondere auf parenteralem Wege (intravenös, intraarteriell, intra- oder peri-lymphatisch), auf sub-arachnoidalem (durch Myelographie) und auf oralem Wege.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel können insbesondere in der Angiographle eingesetzt werden. Sie werden im allgemeinen in Ioddosierungen von 30 bis 500 mgI/kg an den Menschen verabreicht.

Claims

1. Iodhaltige Polymere mit einem Dextrangerüst, auf das Gruppen der allgemeinen Formel

-X-(CH&sub2;)n- -R (I)

aufgepfropft sind, in der

X ausgewählt ist aus Gruppen -NH-, -O- und -O- --

n 0 bis 4 bedeutet und

die Gruppen R gleichzeitig

a) iodhaltige Gruppen der Formel

in der m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5,

R&sub1; eine Gruppe, ausgewählt aus Gruppen COOH, Gruppen COOH, die mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ein Salz überführt worden sind, und Gruppen der Formel

und

R&sub2; eine Gruppe ausgewählt aus Gruppen der Formel

darstellen, worin

R&sub3; und R&sub5; ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Polyhydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-hydroxyalkylgruppen,

R&sub4; und R&sub6; ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen und C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Polyhydroxyalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-hydroxyalkylgruppen, wobei R&sub3; zusätzlich eine Gruppe der Formel

darstellen kann,

worin m' eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 darstellt und

R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

b) nicht-iodhaltige Gruppen der Formel

- NH - R'

worin R' eine Gruppe ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen und C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppen darstellt, und

c) weniger als 20 % Hydroxylgruppen bedeuten.

2. Polymere nach Anspruch 1, worin die aufgepfropften Gruppen der Formel

-O-CH&sub2;- -R

entsprechen.

3. Verfahren zur Herstellung eines Polymers nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) auf ein Dextran ein Pfropfreagens einwirken läßt, um die Hydroxylgruppen des Dextrans in Pfropfgruppen der Formel

-X-(CH&sub2;)n- -Z (IV)

umzuwandeln, worin X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine Aktivierungsgruppe darstellt,

b) auf das in dieser Weise erhaltene Dextran mit Pfropfgruppen ein Amin der Formel

einwirken läßt, in der m, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und

c) auf das in dieser Weise erhaltene iodhaltige Polymer ein Amin der Formel

H&sub2;N - R' (VI)

einwirken läßt, in der R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

4. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Polymer nach einem der Ansprüche 1 und 2 enthält.

5. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wäßrige Lösung des Polymers umfaßt.