DE68903499T2

DE68903499T2 - REGULATED ADMINISTRATIVE COMPOSITION.

Info

Publication number: DE68903499T2
Application number: DE1989603499
Authority: DE
Inventors: Daniel Bar-Shalom; Ture Kindt-Larsen
Original assignee: Buhk Meditec AS
Current assignee: BM RESEARCH VAERLOSE DK AS
Priority date: 1988-03-24
Filing date: 1989-03-22
Publication date: 1993-06-03
Anticipated expiration: 2009-03-23
Also published as: DE68903499D1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung zur geregelten Abgabe eines Wirkstoffs in eine wässrige Phase.The present invention relates to a composition for the controlled release of an active ingredient into an aqueous phase.

Es ist bekannt, eine verzögerte Freigabe eines Wirkstoffes zu erzielen, beispielsweise eines pharmazeutisch aktiven Pulvers, indem man es in eine Matrix einer unlöslichen Substanz einbettet, aus der der Wirkstoff dann nach und nach herausdiffundiert. Die verzögerte Freigabe eines Wirkstoffes im Kern einer Tablette kann auch dadurch ereicht werden, indem man auf den Kern eine halbdurchlässige Beschichtung aufbringt, durch welche Wasser und gelöster Wirkstoff diffundieren, oder eine unlösliche Beschichtung mit einem Loch, durch welche der Wirkstoff freigesetzt wird. Eine langsame Freigabe eines Wirkstoffes kann weiterhin dadurch erreicht werden, dass man Teilchen eines Wirkstoffes durch Mikroverkapselung in eine oder mehrere Schichten eines Filmes einschliesst, die unterschiedlicher Art sein können, beispielsweise eines Typs, der die Diffusion des Wirkstoffes oder seine Freigabe im Darmbereich vermittelt.It is known to achieve a delayed release of an active ingredient, for example a pharmaceutically active powder, by embedding it in a matrix of an insoluble substance from which the active ingredient then gradually diffuses out. The delayed release of an active ingredient in the core of a tablet can also be achieved by applying a semi-permeable coating to the core through which water and dissolved active ingredient diffuse, or an insoluble coating with a hole through which the active ingredient is released. A slow release of an active ingredient can also be achieved by enclosing particles of an active ingredient by microencapsulation in one or more layers of a film, which can be of different types, for example of a type that mediates the diffusion of the active ingredient or its release in the intestinal area.

Diese üblichen Arten zur verzögerten Abgabe eines Wirkstoffes haben bestimmte Nachteile, nämlich diejenigen, dass es schwierig ist, eine konstante Konzentration des Wirkstoffes aufrecht zu erhalten, beispielsweise eine konstante Konzentration eines pharmazeutischen Wirkstoffes im Plasma während der gesamten Zeitdauer, wo die Dosierungsform im Körper anwesend ist. Insbesondere kann dies ein Problem mit Arzneimitteln darstellen, die nur eine kurze Halbwerts-Lebensdauer im Körper haben. Weiterhin kann die Penetration von Wasser durch Diffusionsbeschichtungen eine Hydrolyse von Wirkstoffen bewirken, die in wässriger Umgebung instabil sind.These common ways of sustained drug delivery have certain disadvantages, namely that it is difficult to maintain a constant concentration of the drug, for example a constant concentration of a pharmaceutical drug in plasma throughout the entire period the dosage form is present in the body. In particular, this can be a problem with drugs that have a short half-life in the body. Furthermore, penetration of water through diffusion coatings can cause hydrolysis of drugs that are unstable in an aqueous environment.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, diese Nachteile zu überwinden, indem eine Zusammensetzung zur Verfügung gestellt wird, aus der die Abgabe eines Wirkstoffes streng geregelt wird und welche einen Abbau des Wirkstoffes durch Hydrolyse bis zum Zeitpunkt der Abgabe verhindert.The object of the present invention was to overcome these disadvantages by providing a composition from which the release of an active ingredient is strictly regulated and which prevents degradation of the active ingredient by hydrolysis up to the time of release.

Aus der US-A-4 629 621 sind Zusammensetzungen mit verzögerter Abgabe bekannt, die aus einer Matrix eines kristallinen Polymers, einem oberflächenaktiven Mittel und einem Medikament bestehen. Das kristalline Polymer ist ein Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von etwa 1 000 bis etwa 20 000, und das oberflächenaktive Mittel ist eine in Wasser nicht lösliche amphiphile Substanz, die als Regler für die Erosionsgeschwindigkeit dient. Erfindungsgemässe Zusammensetzungen enthalten Polyethylenglycole mit einem Molekulargewicht von mindestens etwa 20 000 in Kombination mit einem nichtionischen Emulgator.US-A-4,629,621 discloses sustained release compositions consisting of a matrix of a crystalline polymer, a surfactant and a drug. The crystalline polymer is a polyethylene glycol with a molecular weight of about 1,000 to about 20,000 and the surfactant is a water-insoluble amphiphilic substance that acts as an erosion rate regulator. Compositions according to the invention contain polyethylene glycols with a molecular weight of at least about 20,000 in combination with a non-ionic emulsifier.

Demgemäss bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe eines Wirkstoffes in eine wässrige Phase durch Erosion einer Oberfläche oder von Oberflächen der Zusammensetzung mit einer praktisch konstanten Geschwindigkeit, wobei die Zusammensetzung die nachstehenden wesentlichen Inhaltsstoffe a, b und c enthält:Accordingly, the present invention relates to a composition for the controlled release of an active ingredient into an aqueous phase by erosion of a surface or surfaces of the composition at a practically constant rate, the composition containing the following essential ingredients a, b and c:

a. eine Matrix eines kristallinen Polyethylenglycol- Polymers mit einem Molekulargewicht von mindestens 20 000 Dalton,a matrix of a crystalline polyethylene glycol polymer with a molecular weight of at least 20 000 Daltons,

b. einen nichtionischen Emulgator oder ein Gemisch aus nichtionischen Emulgatoren, dispergiert in der Polyethylenglycolmatrix in einer Menge von 2 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das kristalline Polymer und den nichtionischen Emulgator, wobei der nichtionische Emulgator mindestens einen Bereich besitzt, der mit dem Polyethylenglycol- Polymer verträglich ist und ausgewählt ist aus Fettsäureestern und Fettalkoholethern,b. a nonionic emulsifier or a mixture of nonionic emulsifiers dispersed in the polyethylene glycol matrix in an amount of 2 to 50% by weight based on the crystalline polymer and the nonionic emulsifier, the nonionic emulsifier having at least one region which is in contact with the polyethylene glycol Polymer compatible and is selected from fatty acid esters and fatty alcohol ethers,

c. mindestens einen Wirkstoff, der im wesentlichen homogen in der Polyethylenglycolmatrix dispergiert ist und/oder sich in geometrisch klar festgelegten Bereichen in der Zusammensetzung befindet,c. at least one active ingredient which is essentially homogeneously dispersed in the polyethylene glycol matrix and/or is located in geometrically clearly defined areas in the composition,

und gegebenenfalls einen in der Matrix dispergierten Füllstoff.and optionally a filler dispersed in the matrix.

Der nichtionische Emulgator und/oder der Wirkstoff vermindern die Affinität von Bereichen zwischen Körnchen und in Spalten der kristallinen Polymermatrix und in der kristallinen Polymermatrix selbst gegenüber Wasser, wobei die Diffusion des Wassers in der Grenzfläche zwischen den Polymerkristallen praktisch ganz eliminiert wird, so dass die Erosion überwiegend durch die lösende Wirkung eines wässrigen Mediums auf eine Oberfläche oder auf Oberflächen der Zusammensetzung bewirkt wird, die dem Medium ausgesetzt sind.The non-ionic emulsifier and/or the active ingredient reduce the affinity of regions between grains and in crevices of the crystalline polymer matrix and in the crystalline polymer matrix itself for water, thereby virtually eliminating the diffusion of water in the interface between the polymer crystals, so that erosion is predominantly caused by the solvent action of an aqueous medium on a surface or surfaces of the composition exposed to the medium.

Die Kombination aus Matrix und Wirkstoff und/oder dem nichtionischen Emulgator muss gegenüber Flüssigkeiten der wässrigen Phase praktisch ganz undurchdringlich sein, beispielsweise gegenüber Körperflüssigkeiten, die dort anwesend sind, wo die Zusammensetzung in den Körper eingeführt wird (z.B. in den Magen-Darm-Kanal einschliesslich des Rectums, in die Vagina oder subcutan) oder in eine Körperhöhlung über ein Katheter (z.B. die Harnblase, die Gallenblase, den Uterus, eine Höhlung des zentralen Nervensystems, infektöse/maligne/postoperative Höhlungen usw.), damit der Abbau des Wirkstoffes aufgrund der Einwirkung von Wasser im Falle eines Wirkstoffes, der gegen Hydrolyse empfindlich ist, vermieden wird. Der Einschluss des Wirkstoffes in eine Matrix, in welche eine Diffusion von Wasser praktisch vollständig eliminiert ist, verleiht so der Zusammensetzung eine Stabilität, so dass der Wirkstoff aktiv bleibt, selbst wenn die Zusammensetzung Körperflüssigkeiten oder anderen Flüssigkeiten über die vorbestimmte Dauer ausgesetzt wurde. Da die Flüssigkeiten nur auf die Oberfläche einer Matrix dieser Art wirken können, wird der Wirkstoff, der darin eingebettet ist, nur dann den in Frage stehenden Flüssigkeiten ausgesetzt, wenn er aus der Matrix abgegeben wird oder unmittelbar davor. Eine Matrix einer Art, die gegenüber Wasser praktisch vollständig undurchdringlich ist, gewährleistet demnach die Stabilität des Wirkstoffes in der Matrix während der gesamten Zeitdauer, wo sich die Zusammensetzung in der wässrigen Phase befindet, beispielsweise in einer Körperhöhlung, bis zu dem Zeitpunkt, wo der Wirkstoff abgegeben wird, und sie gewährleistet ausserdem eine geregelte und reproduzierbare Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffes aus der Matrix, da die Abgabe nach und nach aus der Oberfläche oder den Oberflächen der Matrix, die den fraglichen Flüssigkeiten ausgesetzt ist, fortschreitet.The combination of matrix and active substance and/or non-ionic emulsifier must be practically impermeable to liquids of the aqueous phase, for example body fluids present where the composition is introduced into the body (e.g. into the gastrointestinal tract including the rectum, into the vagina or subcutaneously) or into a body cavity via a catheter (e.g. the urinary bladder, the gall bladder, the uterus, a cavity of the central nervous system, infectious/malignant/post-operative cavities, etc.) in order to avoid degradation of the active substance due to the action of water in the case of an active substance sensitive to hydrolysis. The inclusion of the active substance in a matrix into which diffusion of water is practically completely eliminated thus confers on the composition a stability such that the active ingredient remains active even when the composition has been exposed to body fluids or other liquids for the predetermined period. Since the liquids can only act on the surface of a matrix of this type, the active ingredient embedded therein is only exposed to the liquids in question when it is released from the matrix or immediately before it is released. A matrix of a type which is practically completely impermeable to water therefore ensures the stability of the active ingredient in the matrix throughout the period when the composition is in the aqueous phase, for example in a body cavity, until the time when the active ingredient is released, and it also ensures a controlled and reproducible rate of release of the active ingredient from the matrix since the release progresses gradually from the surface or surfaces of the matrix exposed to the liquids in question.

Die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff von der Matrix abgegeben wird, ist eine vorbestimmte Geschwindigkeit, d.h. eine Geschwindigkeit, die über eine bestimmte Zeitdauer regelbar ist. Die in jedem besonderen Falle erforderliche Abgabegeschwindigkeit kann u.a. von der Menge an Wirkstoff abhängen, die für die gewünschte Wirkung erforderlich ist, und auch von der in der Matrix enthaltenen Gesamtmenge des Wirkstoffes. Daher kann die Substanz, aus der die Matrix besteht, und die Verteilung des Wirkstoffes in der Matrix nach einem oder mehreren dieser Kriterien ausgewählt werden, damit die gewünschte Abgabemenge des Wirkstoffes gewährleistet ist.The rate at which the active substance is released from the matrix is a predetermined rate, i.e. a rate that can be regulated over a certain period of time. The rate of release required in each particular case may depend, inter alia, on the amount of active substance required to achieve the desired effect and also on the total amount of active substance contained in the matrix. Therefore, the substance composing the matrix and the distribution of the active substance in the matrix may be selected according to one or more of these criteria in order to ensure the desired rate of release of the active substance.

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung hat den Vorteil, dass die Dosierung des Wirkstoffes in der Matrix gemessen werden kann, so dass eine geeignete kontinuierliche oder pulsierende Dosierung in der wässrigen Phase über die gesamte Zeitdauer verfügbar ist, während derer die Zusammensetzung in der wässrigen Phase vorliegt; die Natur der Struktur der Matrix, d.h. ihre Undurchdringlichkeit gegenüber Wasser, verhindert einen Abbau des Wirkstoffes durch Hydrolyse oder andere Mittel durch Diffusion von Wasser in die Matrix, selbst wenn der Wirkstoff selbst in einer wässrigen Umgebung instabil ist.The composition according to the invention has the advantage that the dosage of the active ingredient in the matrix can be measured so that a suitable continuous or pulsating dosage is available in the aqueous phase over the entire period during which the composition in the aqueous phase; the nature of the structure of the matrix, i.e. its impermeability to water, prevents degradation of the active substance by hydrolysis or other means through diffusion of water into the matrix, even if the active substance itself is unstable in an aqueous environment.

Dank der geregelten Abgabe des Wirkstoffes aus der erfindungsgemässen Zusammensetzung ist es möglich, eine praktisch konstante Abgabegeschwindigkeit oder eine geregelte pulsierende Abgabe des Wirkstoffes über eine spezifische Zeitdauer zu erhalten, welche der zur fraglichen Behandlung erforderlichen Dosierung entspricht, so dass die Einhaltung eines strengen Dosierungsregimes, z.B. eine erforderliche Verabreichung eines Medikaments in bestimmten Intervallen bis zu mehrmals täglich, nicht mehr nötig ist. Weiterhin ist es möglich, zwei oder mehrere unterschiedliche Wirkstoffe in der erfindungsgemässen Zusammensetzung einzuschliessen, welche mit unterschiedlichen Konzentrationen und/oder in verschiedenen Intervallen abgegeben werden können, so dass es für den Patienten leichter ist, ein verordnetes Regime einzuhalten.Thanks to the controlled release of the active ingredient from the composition according to the invention, it is possible to obtain a practically constant release rate or a controlled pulsating release of the active ingredient over a specific period of time corresponding to the dosage required for the treatment in question, so that compliance with a strict dosage regime, e.g. a required administration of a drug at certain intervals up to several times a day, is no longer necessary. Furthermore, it is possible to include two or more different active ingredients in the composition according to the invention, which can be released at different concentrations and/or at different intervals, so that it is easier for the patient to comply with a prescribed regime.

Ein zusätzlicher Vorteil der erfindungsgemässen Zusammensetzung, verglichen mit anderen, bekannten Zusammensetzungen mit geregelter Freigabe, ist die Tatsache, dass sie nach relativ einfachen und billigen Verfahren herstellbar ist, beispielsweise durch Extrusion, wie es weiter unten in Einzelheiten beschrieben wird. Weiterhin gestattet die erfindungsgemässe Zusammensetzung die Einarbeitung hoher Konzentrationen des Wirkstoffes, bezogen auf die Grösse der Zusammensetzung. Dies ist offensichtlich ein grosser Vorteil, insbesondere wenn die Zusammensetzung zur Abgabe eines pharmazeutischen Wirkstoffes verwendet werden soll, da die Abgabe der gewünschten Menge an Wirkstoff möglich ist, ohne dass die Zusammensetzung unnötigerweise gross ist. Zusätzlich können wenig lösliche oder unlösliche Wirkstoffe leicht in die erfindungsgemässe Zusammensetzung eingearbeitet werden, da solche Substanzen mit den lipophilen Bereichen des oberflächenaktiven Mittels verträglich sind. Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann demgemäss zur Abgabe von beispielsweise wenig löslichen oder unlöslichen pharmazeutischen Pulvern verwendet werden, welche sonst schwierig zu verabreichen sind.An additional advantage of the composition according to the invention, compared to other known controlled release compositions, is the fact that it can be manufactured by relatively simple and inexpensive processes, for example by extrusion, as described in detail below. Furthermore, the composition according to the invention allows the incorporation of high concentrations of the active ingredient, based on the size of the composition. This is obviously a great advantage, especially when the composition is to be used to deliver a pharmaceutical active ingredient, since the desired amount of active ingredient can be delivered without the composition being unnecessarily large. In addition, poorly soluble or insoluble active ingredients can be easily incorporated into the composition according to the invention, since such substances are compatible with the lipophilic regions of the surfactant. The composition according to the invention can accordingly be used for dispensing, for example, poorly soluble or insoluble pharmaceutical powders which are otherwise difficult to administer.

Der nichtionische Emulgator ist eine Verbindung oder Verbindungen, welche mindestens einen Bereich aufweisen, der mit der kristallinen Polymerphase verträglich ist, und mindestens einen anderen Bereich, der im wesentlichen lipophil ist. Der Ausdruck "verträglich", wie er im Zusammenhang mit der Erfindung verwendet wird, bezieht sich auf die Tatsache, dass der nichtionische Emulgator dazu in der Lage ist, im geschmolzenen Polymer emulgiert zu werden, wie unten erläutert wird. Der nichtionische Emulgator wirkt teilweise als Reparaturmittel, da er einen im wesentlichen hydrophilen Bereich aufweist, der ihm eine Affinität zur kristallinen Polymerphase verleiht, wobei er Bereiche zwischen den Körnchen und in Spalten der kristallinen Polymermatrix ausfüllt, und z.T. wirkt er als Tensid, wobei die wesentlichen lipophilen Bereiche die Wasseraffinität in der Grenzfläche zwischen den Körnchen und in den Spalten der Kristallstruktur vermindern und dadurch eine Diffusion von Wasser in die Grenzfläche zwischen den Polymerkristallen im wesentlichen beseitigen.The nonionic emulsifier is a compound or compounds having at least one region that is compatible with the crystalline polymer phase and at least one other region that is substantially lipophilic. The term "compatible" as used in the context of the invention refers to the fact that the nonionic emulsifier is capable of being emulsified in the molten polymer, as explained below. The nonionic emulsifier acts in part as a repair agent, having a substantially hydrophilic region which gives it an affinity for the crystalline polymer phase, filling intergranular regions and crevices of the crystalline polymer matrix, and in part as a surfactant, having substantially lipophilic regions which reduce water affinity in the intergranular interface and crevices of the crystal structure, thereby substantially eliminating diffusion of water into the interface between the polymer crystals.

Die oben genannten Spalten und Körnchen in der kristallinen Polymermatrix sind ein Ergebnis des Prozesses, durch den die Kristalle gebildet werden. Während der Kristallisation schrumpft die Matrix und neigt zur Bildung von Spalten und gestörten Zonen zwischen den Kristallteilchen. Damit er seine Funktion als Reparaturmittel beibehält, sollte der nichtionische Emulgator nach der Verfestigung des Polymermaterials der Matrix und der Bildung der Kristalle beweglich bleiben. Daher muss der Schmelzpunkt des nichtionischen Emulgators niedriger als der der kristallinen Polymerphase sein.The above-mentioned cracks and grains in the crystalline polymer matrix are a result of the process by which the crystals are formed. During crystallization, the matrix shrinks and tends to form cracks and disturbed zones between the crystal particles. In order to maintain its function as a repair agent, the nonionic emulsifier should remain mobile after the polymer material of the matrix has solidified and the crystals have formed. Therefore, the melting point of the non-ionic emulsifier be lower than that of the crystalline polymer phase.

Damit der nichtionische Emulgator richtig als Reparaturmittel für die Risse und Körnchen der Matrix dienen kann, ist es weiterhin nötig, dass eine praktisch homogene Verteilung des nichtionischen Emulgators im geschmolzenen Polymer vor der Kristallisation erreicht werden kann. Der nichtionische Emulgator muss daher in der Lage sein, im geschmolzenen Polymer emulgiert zu werden.In order for the non-ionic emulsifier to function properly as a repair agent for the cracks and grains of the matrix, it is also necessary that a practically homogeneous distribution of the non-ionic emulsifier in the molten polymer can be achieved before crystallization. The non-ionic emulsifier must therefore be able to be emulsified in the molten polymer.

Es wurde gefunden, dass im wesentlichen hydrophobe Wirkstoffe dazu neigen, die Erosionsgeschwindigkeit der Zusammensetzung zu vermindern. Es konnte gezeigt werden, dass praktisch hydrophile oder wasserlösliche Wirkstoffe die gegenteilige Wirkung haben, d.h. dass sie dazu neigen, eine schnellere Erosion der Matrix zu bewirken. Es wurde weiter gefunden, dass die Zusammensetzung mit einer relativ grossen Geschwindigkeit erodiert, wenn sie ohne Wirkstoff hergestellt wird.It has been found that substantially hydrophobic active ingredients tend to reduce the rate of erosion of the composition. It has been shown that substantially hydrophilic or water-soluble active ingredients have the opposite effect, i.e. they tend to cause more rapid erosion of the matrix. It has also been found that the composition erodes at a relatively high rate when prepared without an active ingredient.

Der Dispersionsgrad des nichtionischen Emulgators in der Matrix scheint für die Erosionsgeschwindigkeit der Matrix wichtig zu sein, wobei eine gleichmässigere Verteilung eine geringere Erosionsrate ergibt. Es wird daher angenommen, dass im wesentlichen hydrophobe Wirkstoffe zu einer gleichmässigeren Verteilung des nichtionischen Emulgators führen, wodurch sich eine verminderte Erosionsrate der Matrix ergibt, während nicht hydrophobe Wirkstoffe die entgegengesetzte Wirkung haben.The degree of dispersion of the non-ionic emulsifier in the matrix appears to be important for the rate of erosion of the matrix, with a more uniform distribution resulting in a lower erosion rate. It is therefore believed that essentially hydrophobic agents lead to a more uniform distribution of the non-ionic emulsifier, resulting in a reduced erosion rate of the matrix, while non-hydrophobic agents have the opposite effect.

Wenn man die Zusammensetzung mit einem Wirkstoff herstellt, der praktisch nicht hydrophob ist, oder wenn der Gehalt des Wirkstoffes in der Zusammensetzung relativ gering ist, kann es daher erwünscht sein, einen oder mehrere Füllstoffe zuzusetzen, um die Dispersion des nichtionischen Emulgators zu verändern und die Erosionsrate der Matrix zu vermindern. Es wird angenommen, dass die Zugabe eines Füllstoffes die Viskosität des Gemisches erhöht, wodurch der nichtionische Emulgator gleichmässiger in der Matrix verteilt wird. Beispiele geeigneter Füllstoffe sind Dextrin, Sucralfat, Calcium-Hydroxylapatit, Calciumphosphat und Fettsäuresalze wie Magnesiumstearat. Der Füllstoff kann in solchen Mengen zugegeben werden, dass die Kombination aus Füllstoff und Wirkstoff bis zu etwa 60 % ausmacht, insbesondere bis zu etwa 50 %, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.Therefore, when preparing the composition with an active ingredient that is practically non-hydrophobic, or when the content of the active ingredient in the composition is relatively low, it may be desirable to add one or more fillers to modify the dispersion of the non-ionic emulsifier and to reduce the erosion rate of the matrix. It is believed that the addition of a filler increases the viscosity of the mixture, thereby distributing the non-ionic emulsifier more evenly throughout the matrix. Examples of suitable fillers are dextrin, sucralfate, calcium hydroxyapatite, calcium phosphate and fatty acid salts such as magnesium stearate. The filler may be added in amounts such that the combination of filler and active ingredient amounts to up to about 60%, in particular up to about 50%, by weight of the composition.

Der nichtionische Emulgator ist insbesondere ein oder mehrere Fettsäureester und/oder Fettalkoholether, beispielsweise ein Fettsäureester und/oder ein Fettalkoholether mit einer Kohlenstoffkette von 12 bis 24 Kohlenstoffatomen, insbesondere 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, beispielsweise ein Ester von Palmitinsäure oder Stearinsäure, oder ein Ether des Palmitylalkohols oder Stearylalkohols. Typische nichtionische Emulgatoren können Polyglycolester oder -ether, Polyethylenglycolester oder -ether, Polyhydroxyester oder -ether und/oder ein Zuckerester oder -ether wie Sorbitanester oder -ether sein. Der nichtionische Emulgator hat zweckmässig einen HLB-Wert (Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht) von etwa 4 bis etwa 16. Weiterhin ist der nichtionische Emulgator vorzugsweise ein solcher, der zur Verwendung in Produkten freigegeben ist, die von Menschen oder Tieren eingenommen werden, d.h. Medikamente und/oder Nahrungsmittel. Ein bevorzugter nichtionischer Emulgator ist Polyethylenglycol-Monostearat, insbesondere Polyethylenglycol 400-Monostearat. Fettsäureester des Glycerins können ebenfalls als nichtionische Emulgatoren eingesetzt werden.The nonionic emulsifier is in particular one or more fatty acid esters and/or fatty alcohol ethers, for example a fatty acid ester and/or a fatty alcohol ether with a carbon chain of 12 to 24 carbon atoms, in particular 12 to 20 carbon atoms, for example an ester of palmitic acid or stearic acid, or an ether of palmityl alcohol or stearyl alcohol. Typical nonionic emulsifiers can be polyglycol esters or ethers, polyethylene glycol esters or ethers, polyhydroxy esters or ethers and/or a sugar ester or ether such as sorbitan esters or ethers. The non-ionic emulsifier suitably has an HLB (hydrophilic-lipophilic balance) value of about 4 to about 16. Furthermore, the non-ionic emulsifier is preferably one that is approved for use in products that are consumed by humans or animals, i.e. medicines and/or foods. A preferred non-ionic emulsifier is polyethylene glycol monostearate, in particular polyethylene glycol 400 monostearate. Fatty acid esters of glycerin can also be used as non-ionic emulsifiers.

Es kann in bestimmten Fällen erwünscht sein, ein Gemisch aus nichtionischen Emulgatoren in die Matrix einzubringen, um die Dispergierung des ersten nichtionischen Emulgators in der Matrix zu verbessern und die Erosionsrate zu vermindern.In certain cases it may be desirable to introduce a mixture of non-ionic emulsifiers into the matrix to facilitate the dispersion of the first non-ionic emulsifier in the matrix and reduce the erosion rate.

Der nichtionische Emulgator liegt in der Zusammensetzung in einer Menge von etwa 2 - 50 %, beispielsweise etwa 5 - 50 %, insbesondere etwa 10 - 40 % und bevorzugt etwa 15 - 35 %, beispielsweise etwa 20 - 30 %, bezogen auf das Gewicht aus kristallinem Polymer und nichtionischem Emulgator vor. Wie schon erwähnt, kann auch eine Menge an nichtionischem Emulgator von weniger als 2 % vorgesehen werden, wenn der Wirkstoff als solcher die Eigenschaften eines nichtionischen Emulgators aufweist. Andererseits wird eine Höchstmenge an nichtionischem Emulgator von etwa 50 %, abhängig von der Art des nichtionischen Emulgators, dem Wirkstoff und dem kristallinen Polymer und auch den gewünschten Abgabeeigenschaften der Zusammensetzung ausreichen, um die erforderlichen Reparatur- und oberflächenaktiven Wirkungen zu gewährleisten. Wenn der Gehalt an nichtionischem Emulgator etwa 50 % übersteigt, besteht die Gefahr einer Phaseninversion, wodurch der nichtionische Emulgator zur kontinuierlichen Phase werden kann.The non-ionic emulsifier is present in the composition in an amount of about 2-50%, for example about 5-50%, in particular about 10-40% and preferably about 15-35%, for example about 20-30%, based on the weight of crystalline polymer and non-ionic emulsifier. As already mentioned, an amount of non-ionic emulsifier of less than 2% can also be provided if the active ingredient as such has the properties of a non-ionic emulsifier. On the other hand, a maximum amount of non-ionic emulsifier of about 50%, depending on the type of non-ionic emulsifier, the active ingredient and the crystalline polymer and also the desired release properties of the composition, will be sufficient to ensure the required repair and surface-active effects. If the non-ionic emulsifier content exceeds about 50%, there is a risk of phase inversion, whereby the non-ionic emulsifier may become the continuous phase.

Polyethylenglycole, die zur Verwendung in der kristallinen Polymermatrix geeignet sind, sind solche mit einem Molekulargewicht von mindestens 20 000, normalerweise von etwa 20 000 bis etwa 500 000 Dalton, insbesondere etwa 20 000 bis etwa 100 000 Dalton oder aber 20 000 bis etwa 50 000, insbesondere von etwa 20 000 bis etwa 35 000 Dalton. Ein Polyethylenglycol wird bevorzugt, das ein Molekulargewicht von etwa 35 000 Dalton besitzt.Polyethylene glycols suitable for use in the crystalline polymer matrix are those having a molecular weight of at least 20,000, typically from about 20,000 to about 500,000 daltons, more preferably from about 20,000 to about 100,000 daltons, or from 20,000 to about 50,000, more preferably from about 20,000 to about 35,000 daltons. A polyethylene glycol having a molecular weight of about 35,000 daltons is preferred.

Die kristalline Polymermatrix muss einen Schmelzpunkt besitzen, der oberhalb der Temperatur des wässrigen Mediums liegt, in dem die erfindungsgemässe Zusammensetzung verwendet werden soll. Die in der Matrix verwendeten Polymere haben also geeigneterweise einen Schmelzpunkt von etwa 20 bis 120 ºC, normalerweise etwa 30 bis 100 ºC, insbesondere etwa 40 bis 80 ºC, je nach der Art und Weise, wie die Zusammensetzung verwendet wird. Insbesondere hat die Matrix einen Schmelzpunkt von etwa 40 bis 80 ºC, wenn die erfindungsgemässe Zusammensetzung zur Abgabe eines Medikamentes für Menschen oder Tiere verwendet wird.The crystalline polymer matrix must have a melting point which is above the temperature of the aqueous medium in which the composition according to the invention is to be used. The polymers used in the matrix thus suitably have a melting point of about 20 to 120 ºC, normally about 30 to 100 ºC, in particular about 40 to 80 ºC, depending on the manner in which the composition is used. In particular, the matrix has a melting point of about 40 to 80 ºC when the composition of the invention is used to deliver a medicament to humans or animals.

Der Wirkstoff, der von der erfindungsgemässen Zusammensetzung abzugeben ist, kann ein Medikament für Menschen oder Tiere sein, ein Vitamin oder ein anderer Nahrungsmittelzusatz, ein Desinfektionsmittel, ein Deodorant oder eine andere Substanz, die in einer wässrigen Umgebung kontinuierlich zu verabreichen ist.The active ingredient to be delivered by the composition of the invention may be a human or animal drug, a vitamin or other food additive, a disinfectant, a deodorant or any other substance to be administered continuously in an aqueous environment.

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung ist insbesondere zur Abgabe eines Wirkstoffes geeignet, der eine pharmazeutisch wirksame Substanz ist, insbesondere ein pharmazeutisch wirksames Pulver. Die phamazeutisch aktive Substanz oder die Substanzen, die in der erfindungsgemässen Zusammensetzung eingeschlossen sind, können aus vielen therapeutischen Gruppen ausgewählt werden, beispielsweise aus Substanzen, die mit Vorteil oral, rectal, vaginal oder subcutan gegeben werden oder in eine Körperhöhlung eingebracht werden, beispielsweise die Harnblase, die Gallenblase, den Uterus, eine Höhlung des zentralen Nervensystems, infektöse/maligne/postoperative Höhlungen usw.) Beispiele solcher Substanzen sind antimikrobielle, analgetische, entzündungshemmende, reizvermindernde und gerinnungsverändernde Mittel, Diuretika, Sympthomimetika, Anorexika, Antacida und andere gastrointestinale Mittel, Mittel gegen Parasiten, Antidepressiva, blutdrucksenkende Mittel, Anticholinerika, Stimulantien, Antihormone, Zentral- und Atmungsstimulantien, Drogenantagonisten, Lipidregulatoren, Uricosurika, Herzglycoside, Elektrolyte, Mutterkorn und dessen Derivate, Expectorantien, Hypnotika und Sedative, Antidiabetika, Dopaminergika, Antiemetika, Muskelrelexantien, Parasympathomimetika, krampflösende Mittel, Antihistamine, Betablocker, Abführmittel, Antiarrhythmika, Kontrastmittel, Radiopharmazeutika, Antiallergika, Tranquillizer, Vasodilatatoren, Mittel gegen Viren und Antineoplastika oder cytostatische Mittel oder andere mit krebsbekämpfenden Eigenschaften sowie Kombinationen der obigen Mittel. Andere geeignete Wirkstoffe sind Contraceptive, Vitamine und auch Mikro- und Makronährstoffe.The composition according to the invention is particularly suitable for delivering an active ingredient which is a pharmaceutically active substance, in particular a pharmaceutically active powder. The pharmaceutically active substance or substances included in the composition of the invention may be selected from many therapeutic groups, for example substances which are advantageously administered orally, rectally, vaginally or subcutaneously or introduced into a body cavity, for example the urinary bladder, the gall bladder, the uterus, a cavity of the central nervous system, infectious/malignant/postoperative cavities, etc.) Examples of such substances are antimicrobial, analgesic, anti-inflammatory, anti-irritant and anticoagulant agents, diuretics, symptomimetics, anorexics, antacids and other gastrointestinal agents, antiparasitics, antidepressants, antihypertensives, anticholinergics, stimulants, antihormones, central and respiratory stimulants, drug antagonists, lipid regulators, uricosurics, cardiac glycosides, electrolytes, ergot and its derivatives, Expectorants, hypnotics and sedatives, antidiabetics, dopaminergics, antiemetics, muscle relaxants, parasympathomimetics, antispasmodics, antihistamines, beta-blockers, laxatives, antiarrhythmics, contrast media, radiopharmaceuticals, Antiallergics, tranquilizers, vasodilators, antiviral and antineoplastic or cytostatic agents or others with anticancer properties, as well as combinations of the above. Other suitable active substances are contraceptives, vitamins and also micro and macronutrients.

Die Zusammensetzung ist weiterhin zur Abgabe von Polypeptiden, beispielsweise Hormonen wie Wachstumshormonen, Enzymen wie Lipasen, Proteasen, Carbohydrasen, Amylasen, Lactoferrin, Lactoperoxidasen, Lysozymen, Nanopartikeln usw. und Antikörpern geeignet. Die Zusammensetzung kann auch zur Abgabe von Mikroorganismen, entweder lebenden, abgeschwächten oder toten, beispielsweise Bakterien wie gastrointestinale Bakterien wie Streptokokken, beispielsweise S. faecium, Bacillus spp. wie B. subtilis und B. licheniformis, Lactobakterien, Aspergillus spp., bifidogene Faktoren oder Viren wie indigenöse Viren, Enteroviren, Bakteriophagen wie Impfstoffen, und Pilzen wie Bäckerhefe, Saccharomyces cerevisiae und fungi imperfecti geeignet. Die Zusammensetzung kann ebenso zur Abgabe von Wirkstoffen in spezielle Träger wie Liposomen, Cyclodextrinen, Nanopartikeln, Micellen und Fetten verwendet werden.The composition is further suitable for the delivery of polypeptides, for example hormones such as growth hormones, enzymes such as lipases, proteases, carbohydrases, amylases, lactoferrin, lactoperoxidases, lysozymes, nanoparticles, etc. and antibodies. The composition may also be suitable for the delivery of microorganisms, either live, attenuated or dead, for example bacteria such as gastrointestinal bacteria such as streptococci, for example S. faecium, Bacillus spp. such as B. subtilis and B. licheniformis, Lactobacilli, Aspergillus spp., bifidogenic factors or viruses such as indigenous viruses, enteroviruses, bacteriophages such as vaccines, and fungi such as baker's yeast, Saccharomyces cerevisiae and fungi imperfecti. The composition can also be used to deliver active ingredients into special carriers such as liposomes, cyclodextrins, nanoparticles, micelles and fats.

Eine der Verwendungsarten, für die sich die erfindungsgemässe Zusammensetzung gut eignet, ist die Abgabe von antimikrobiellen Mitteln in die Vagina. Beispiele solcher Mittel sind Antifungale, beispielsweise Imidazol-Antifungale wie Clotrimazol, Econazol, Ketoconazol und Miconazol, Polyen-Antifungal-Antibiotika wie Nystatin, und Antiprotozoale wie Metronidazol und Ornidazol.One of the uses for which the composition of the invention is well suited is the delivery of antimicrobial agents into the vagina. Examples of such agents are antifungals, for example imidazole antifungals such as clotrimazole, econazole, ketoconazole and miconazole, polyene antifungal antibiotics such as nystatin, and antiprotozoals such as metronidazole and ornidazole.

Ein pharmazeutisch wirksames Pulver, das von der erfindungsgemässen Zusammensetzung verabreicht werden kann, hat zweckmässig eine Teilchengrösse von etwa 0,1 um bis etwa 500 um, insbesondere von etwa 0,5 um bis etwa 300 um, bevorzugt etwa 1 um bis etwa 200 um und ganz speziell etwa 5 um bis etwa 100 um.A pharmaceutically active powder which can be administered from the composition according to the invention suitably has a particle size of about 0.1 µm to about 500 µm, in particular from about 0.5 µm to about 300 µm, preferably about 1 µm to about 200 µm, and most preferably about 5 µm to about 100 µm.

Der Wirkstoff ist zweckmässig in einer Menge bis zu etwa 60 %, normalerweise bis etwa 50 % des Gewichtes der Zusammensetzung anwesend. Ein Gehalt an Wirkstoff von etwa 60 % wird als ein Höchstgehalt angesehen, der noch eine ausreichende Menge an kristalliner Polymermatrix und nichtionischem Emulgator in der Zusammensetzung erlaubt. Andererseits kann der Wirkstoff in der Zusammensetzung in viel kleineren Mengen vorliegen, je nach Art und Stärke des betreffenden Wirkstoffes.The active ingredient is suitably present in an amount of up to about 60%, normally up to about 50% by weight of the composition. A content of active ingredient of about 60% is considered to be a maximum content which still allows a sufficient amount of crystalline polymer matrix and non-ionic emulsifier in the composition. On the other hand, the active ingredient may be present in the composition in much smaller amounts, depending on the nature and strength of the active ingredient in question.

Wie schon erwähnt wurde, vermindert die Anwesenheit des nichtionischen Emulgators und/oder des Wirkstoffes in der kristallinen Polymermatrix die Wasseraffinität von Bereichen zwischen Körnern und in Spalten der Matrix, wodurch eine Diffusion von Wasser in die Grenzfläche der Polymerkristalle im wesentlichen beseitigt wird, so dass die Erosion überwiegend durch die lösende Wirkung eines wässrigen Mediums auf eine Oberfläche oder auf Oberflächen der Zusammensetzung bewirkt wird, die dem Medium ausgesetzt ist. Eine Diffusion von Wasser in die Zusammensetzung wird daher praktisch auf die Oberflächenschicht der Matrix begrenzt, wodurch die Matrix mit einer praktisch konstanten und vom pH unabhängigen Rate erodiert wird. Man erhält daher eine Freisetzung des Wirkstoffes praktisch nach der nullten Ordnung, wobei der Ausdruck "nullte Ordnung" sich auf die Tatsache bezieht, dass die Abgaberate des Wirkstoffes über die Zeit praktisch konstant ist, wenn der Wirkstoff praktisch homogen in der Matrix verteilt ist. Wenn der Wirkstoff in geometrisch klar definierten Zonen im Inneren der Matrix lokalisiert ist, ergibt sich durch die konstante Erosionsrate der Matrix eine streng geregelte, stossweise Abgabe des Wirkstoffes.As already mentioned, the presence of the non-ionic emulsifier and/or the active ingredient in the crystalline polymer matrix reduces the water affinity of regions between grains and in crevices of the matrix, thereby substantially eliminating diffusion of water into the interface of the polymer crystals, so that erosion is predominantly caused by the solvent action of an aqueous medium on a surface or surfaces of the composition exposed to the medium. Diffusion of water into the composition is therefore virtually limited to the surface layer of the matrix, eroding the matrix at a virtually constant and pH-independent rate. A virtually zero-order release of the active ingredient is therefore obtained, the term "zero-order" referring to the fact that the release rate of the active ingredient is virtually constant over time when the active ingredient is virtually homogeneously distributed in the matrix. If the active ingredient is localized in geometrically clearly defined zones inside the matrix, the constant erosion rate of the matrix results in a strictly regulated, bursty release of the active ingredient.

Die geometrische Form der Zusammensetzung ist zur Erzielung der erwähnten geregelten nullten Ordnung oder einer stossweisen Abgabe wichtig. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besitzt die erfindungsgemässe Zusammensetzung eine geometrische Form, welche es ermöglicht, dass eine praktisch konstante Oberflächengrösse während der Erosion der Matrix vorliegt. Die Zusammensetzung kann demgemäss die Form eines zylindrischen Stabes haben, der mit einem Überzug versehen ist, welcher praktisch unlöslich und undurchdringlich gegenüber Flüssigkeiten wie Körperflüssigkeiten während der beabsichtigten Abgabedauer ist, wobei der Überzug eine Öffnung an einem oder beiden Enden besitzt. Als Überzüge geeignete Polymere sind vorzugsweise solche, die sich durch Extrusion, aus Lösung oder in Form einer Dispersion verarbeiten lassen. Am meisten bevorzugt sind diejenigen, die in Lebensmittel- oder Pharmaziequalität erhältlich sind. Beispiele solcher Polymere sind Celluloseacetat, Polyamid, Polyethylen, Polyethylenterephthalat, Polypropylen, Polyurethan, Polyvinylacetat, Polyvinylchloride, Silikonkautschuk, Latex, Polyhydroxybutyrat, Polyhydroxyvarat, Teflon, Polymilchsäure oder Polyglycolsäure und deren Copolymere wie Ethylen-vinyl-acetat (EVA), Styrol-Butadien-Styrol (SBS) und Styrol-Isopren-Styrol (SIS).The geometric shape of the composition is important for achieving the above-mentioned controlled zero-order or burst release. According to a preferred embodiment of the invention, the composition of the invention has a geometric shape which enables a substantially constant surface area to be present during erosion of the matrix. The composition may accordingly have the form of a cylindrical rod provided with a coating which is substantially insoluble and impermeable to liquids such as body fluids during the intended release period, the coating having an opening at one or both ends. Polymers suitable as coatings are preferably those which can be processed by extrusion, from solution or in the form of a dispersion. Most preferred are those which are available in food or pharmaceutical grade. Examples of such polymers are cellulose acetate, polyamide, polyethylene, polyethylene terephthalate, polypropylene, polyurethane, polyvinyl acetate, polyvinyl chloride, silicone rubber, latex, polyhydroxybutyrate, polyhydroxyvarate, Teflon, polylactic acid or polyglycolic acid and their copolymers such as ethylene-vinyl acetate (EVA), styrene-butadiene-styrene (SBS) and styrene-isoprene-styrene (SIS).

Die Beschichtung kann weiterhin beliebige der oben genannten Matrixmaterialien in einer Form aufweisen, die mit einer viel niedrigeren Geschwindigkeit als der Rest der Matrix erodiert. Daher kann der Überzug eine Matrix aus einem oder mehreren in Wasser löslichen kristallinen Polymeren und einem nichtionischen Emulgator sein, und der Überzug ist ein solcher, der in der wässrigen Phase mit einer wesentlich geringeren Geschwindigkeit als das Matrixmaterial mit dem Wirkstoff abgetragen wird, wodurch eine praktisch konstante Matrixfläche mit dem Wirkstoff beim Abtragen der Zusammensetzung freiliegt und wodurch der Überzug bei dem Abtragen der Matrix mit dem Wirkstoff ebenfalls erodiert wird. Ein solcher Überzug wird so ausgebildet, dass seine Erosionsrate in Längsrichtung praktisch die gleiche wie die Erosionsrate der Matrix in der gleichen Richtung ist, wodurch die Matrix und der Überzug gegen die Mitte der Zusammensetzung in Längsrichtung mit praktisch der gleichen Geschwindigkeit erodiert werden. Wenn daher die Matrix vom wässrigen Medium praktisch vollständig abgetragen ist, so ist auch der Überzug praktisch vollständig erodiert. Eine Zusammensetzung mit einem derartigen Überzug hat den offenkundigen Vorteil, dass sie nach Abgabe des Wirkstoffes vollständig biologisch abgebaut ist. Ein solcher Überzug ist beispielsweise eine Kombination eines Polyethylenglycols und einem Gemisch aus beispielsweise Polyethylenglycol 400-Monostearat und einem anderen nichtionischen Emulgator und kann auch einen Füllstoff aufweisen. Der Gehalt des Gemisches an nichtionischem Emulgator und Füllstoff im Überzug wird in jedem besonderen Fall aufgrund der Eigenschaften der Matrix mit dem Wirkstoff, z.B. Erosionsrate und Grösse, bestimmt.The coating may further comprise any of the above-mentioned matrix materials in a form which erodes at a much lower rate than the rest of the matrix. Thus, the coating may be a matrix of one or more water-soluble crystalline polymers and a non-ionic emulsifier, and the coating is one which is eroded in the aqueous phase at a much lower rate than the matrix material with the active ingredient, whereby a practically constant matrix area with the active ingredient is exposed upon removal of the composition and whereby the coating also erodes upon removal of the matrix with the active ingredient. is eroded. Such a coating is formed so that its erosion rate in the longitudinal direction is substantially the same as the erosion rate of the matrix in the same direction, whereby the matrix and the coating are eroded towards the centre of the composition in the longitudinal direction at substantially the same rate. Therefore, when the matrix is substantially completely eroded away by the aqueous medium, the coating is also substantially completely eroded. A composition having such a coating has the obvious advantage of being completely biodegradable after release of the active ingredient. Such a coating is, for example, a combination of a polyethylene glycol and a mixture of, for example, polyethylene glycol 400 monostearate and another non-ionic emulsifier and may also comprise a filler. The content of the mixture of non-ionic emulsifier and filler in the coating is determined in each particular case on the basis of the properties of the matrix with the active ingredient, e.g. erosion rate and size.

Der Überzug kann zusätzlich ein solcher sein, der nach der Erosion der Matrix zerfällt oder zerbröselt. Ein Überzug dieser Art wird solange intakt bleiben, als er von der Matrix mit dem Wirkstoff getragen wird, verliert aber seinen Zusammenhalt nach dem Abtragen der Matrix, wodurch er zerfällt oder zerbröselt, so dass er beispielsweise im Menschen oder Tier keine wesentliche Zeit nach vollständiger Erosion der Matrix und Abgabe des Wirkstoffes verbleibt.The coating may additionally be one that disintegrates or crumbles after erosion of the matrix. A coating of this type will remain intact as long as it is supported by the matrix containing the active ingredient, but will lose its cohesion after removal of the matrix, causing it to disintegrate or crumble, so that it will not remain in the human or animal, for example, for any significant time after complete erosion of the matrix and release of the active ingredient.

Eine Zusammensetzung in der Form eines zylindrischen Stabes kann auch ohne Beschichtung hergestellt werden, wobei eine Abgabe des Wirkstoffes nach mindestens angenähert nullter Ordnung beispielsweise erreicht werden kann, wenn der Wirkstoff sich vorwiegend in äusseren Bereichen der Zusammensetzung befindet.A composition in the form of a cylindrical rod can also be produced without a coating, whereby a release of the active ingredient according to at least approximately zero order can be achieved, for example, if the active ingredient is predominantly located in the outer regions of the composition.

Andererseits kann die Zusammensetzung die Form eines Hohlzylinders oder einer hohlen Halbkugel haben. Der Ausdruck "Zylinderstab" oder "Hohlzylinder", wie er im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung angewendet wird, soll so verstanden werden, dass er nicht nur geometrische Formen mit kreisförmigem Querschnitt umfasst, sondern auch andere praktisch zylindrische Formen, beispielsweise mit etwas abgeflachtem Querschnitt, z.B. ein ovaler oder elliptischer Querschnitt. Zusätzlich können auch andere geometrische Formen angewendet werden, die eine relativ kleine Verminderung der Oberflächengrösse der Zusammensetzung gestatten und dadurch eine Abgabe eines Wirkstoffes, der praktisch homogen in der Zusammensetzung verteilt ist, nach praktisch nullter Ordnung bewirken, beispielsweise eine Zusammensetzung in Form einer Tablette oder Pastille mit abgeflachtem und rechtwinkligem oder elliptischen Querschnitt.Alternatively, the composition may be in the form of a hollow cylinder or a hollow hemisphere. The expression "cylindrical rod" or "hollow cylinder" as used in the context of the present invention should be understood to include not only geometric shapes with a circular cross-section, but also other practically cylindrical shapes, for example with a somewhat flattened cross-section, e.g. an oval or elliptical cross-section. In addition, other geometric shapes may also be used which allow a relatively small reduction in the surface area of the composition and thereby bring about a release of an active ingredient which is practically homogeneously distributed in the composition according to practically zero order, for example a composition in the form of a tablet or lozenge with a flattened and rectangular or elliptical cross-section.

Dem Fachmann ist klar, dass die spezifische endgültige Form der erfindungsgemässen Zusammensetzung bestimmte kleinere Abänderungen umfasst, um die Verwendung der betreffenden Zusammensetzung zu erleichtern. Beispielsweise kann eine als Zylinderstab geformte Zusammensetzung zur Abgabe eines pharmazeutischen Pulvers abgerundete Enden aufweisen, um eventuelle Verletzungen oder Unzuträglichkeiten zu vermeiden, wenn die Zusammensetzung in den Körper eingebracht wird. Zusätzlich kann das Innere einer Zusammensetzung in Form eines Hohlzylinders gegebenenfalls mit einer leicht löslichen Substanz gefüllt werden, beispielsweise einem niedermolekularen Polyethylenglycol wie Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von etwa 1500 bis 6000.It will be clear to those skilled in the art that the specific final form of the composition of the invention will include certain minor modifications to facilitate the use of the composition in question. For example, a composition shaped as a cylindrical rod for dispensing a pharmaceutical powder may have rounded ends to avoid possible injury or discomfort when the composition is introduced into the body. In addition, the interior of a composition in the form of a hollow cylinder may optionally be filled with a readily soluble substance, for example a low molecular weight polyethylene glycol such as polyethylene glycol having a molecular weight of about 1500 to 6000.

Wie oben erwähnt kann der Wirkstoff praktisch homogen in der kristallinen Polymermatrix verteilt werden, in welchem Falle man eine Abgabe des Wirkstoffes nach praktisch nullter Ordnung erreicht.As mentioned above, the active ingredient can be distributed practically homogeneously in the crystalline polymer matrix, in which case a release of the active ingredient is achieved according to practically zero order.

Andererseits kann man eine stossweise Abgabe des Wirkstoffes in einer erfindungsgemässen Zusammensetzung erreichen, welche abwechselnde Schichten besitzt. Die pulsierende Abgabe kann daher mit einer Zusammensetzung realisiert werden, die die genannte Form eines Zylinderstabes besitzt und transversal abwechselnde Schichten aus kristalliner Polymermatrix und dem nichtionischen Emulgator und gegebenenfalls den Wirkstoff homogen in der Matrix verteilt aufweist und eine Schicht, die den Wirkstoff enthält, wobei der Wirkstoff gegebenenfalls praktisch homogen im kristallinen Polymer und nichtionischem Emulgator dispergiert ist. Auf ähnliche Weise kann eine Zusammensetzung in Form eines Hohlzylinders abwechselnde Schichten aus einer Schicht aus kristalliner Polymermatrix und nichtionischem Emulgator, gegebenenfalls mit in der Matrix homogen dispergiertem Wirkstoff, und einer Schicht mit dem Wirkstoff aufweisen, die den Wirkstoff gegebenenfalls homogen im kristallinen Polymer und nichtionischem Emulgator dispergiert enthält. In einer Zusammensetzung mit abwechselnden Schichten können diese aufeinanderfolgenden Schichten zwei oder mehrere unterschiedliche Wirkstoffe enthalten.On the other hand, a pulsed release of the active ingredient can be achieved in a composition according to the invention which has alternating layers. The pulsating release can therefore be achieved with a composition which has the aforementioned shape of a cylindrical rod and has transversely alternating layers of crystalline polymer matrix and the non-ionic emulsifier and optionally the active ingredient homogeneously distributed in the matrix and a layer containing the active ingredient, the active ingredient optionally being dispersed practically homogeneously in the crystalline polymer and non-ionic emulsifier. Similarly, a composition in the form of a hollow cylinder can have alternating layers of a layer of crystalline polymer matrix and non-ionic emulsifier, optionally with the active ingredient homogeneously dispersed in the matrix, and a layer containing the active ingredient, which optionally contains the active ingredient homogeneously dispersed in the crystalline polymer and non-ionic emulsifier. In a composition with alternating layers, these successive layers may contain two or more different active ingredients.

Diese beiden Abgabemuster (d.h. nach nullter Ordnung und stossweise) können auch miteinander kombiniert werden, so dass eine gleichförmige Abgabe eines Wirkstoffes (beispielsweise mit einer ziemlich niedrigen Dosierung) mit der stossweisen Abgabe des gleichen oder eines anderen Wirkstoffes (beispielsweise mit höherer Dosierung) abwechselt.These two delivery patterns (i.e. zero-order and pulsed) can also be combined so that a uniform delivery of an active ingredient (e.g. at a fairly low dosage) is alternated with a pulsed delivery of the same or a different active ingredient (e.g. at a higher dosage).

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann weiterhin zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung als eine Vielzahl von Einheiten verwendet werden, beispielsweise in Form von Kapseln oder Tabletten. Eine pharmazeutische Formulierung als Mehrfacheinheiten ist eine solche, die eine Vielzahl von einzelnen Einheiten umfasst, in einer solchen Form, dass die einzelnen Einheiten beim Zerfall derThe composition according to the invention can further be used to prepare a pharmaceutical formulation as a plurality of units, for example in the form of capsules or tablets. A pharmaceutical formulation as multiple units is one which comprises a plurality of individual units in such a form that the individual units can be separated upon disintegration of the

Formulierung, normalerweise einer Kapsel oder Tablette, im Magen von Menschen oder Tieren zugänglich werden, die diese Formulierung eingenommen haben. In diesem Fall bestehen mindestens einige der einzelnen Einheiten in dieser pharmazeutischen Formulierung aus vielen Einheiten aus der erfindungsgemässen Zusammensetzung, wobei die einzelnen Einheiten eine Grösse haben, die sich mit einer solchen Formulierung verträgt.Formulation, normally a capsule or tablet, in the stomach of humans or animals who have ingested that formulation. In that case, at least some of the individual units in that pharmaceutical formulation consist of many units of the composition of the invention, the individual units being of a size compatible with such a formulation.

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann nach verschiedenen Methoden erzeugt werden, die entweder als solche in der pharmazeutischen Industrie bekannt sind oder die beispielsweise in der Herstellung von Stoffen auf Basis Polymer angewendet werden, je nach der gewünschten Ausführungsform der jeweiligen Zusammensetzung und den darin befindlichen Stoffen. Wie oben erwähnt ist es ein Vorteil der erfindungsgemässen Zusammensetzung, dass sie nach Verfahren hergestellt werden kann, die relativ einfach und kostengünstig sind.The composition according to the invention can be produced by various methods which are either known as such in the pharmaceutical industry or which are used, for example, in the production of polymer-based substances, depending on the desired embodiment of the respective composition and the substances contained therein. As mentioned above, it is an advantage of the composition according to the invention that it can be produced by processes which are relatively simple and inexpensive.

So kann eine Zusammensetzung ohne Überzug beispielsweise durch Extrusion, Spritzguss oder Druckguss hergestellt werden, während eine mit Überzug versehene Zusammensetzung beispielsweise durch Coextrusion des Überzugs mit der Matrix und dem Wirkstoff, Extrusion und Tauchbeschichtung, Spritzguss und Tauchbeschichtung oder durch Extrusion oder Spritzguss und Lösungsmittelbeschichtung durch Aufsprühen oder Eintauchen erzeugt werden kann.For example, an uncoated composition can be produced by extrusion, injection molding or die casting, while a coated composition can be produced by coextrusion of the coating with the matrix and the active ingredient, extrusion and dip coating, injection molding and dip coating, or by extrusion or injection molding and solvent coating by spraying or dipping.

Was die Herstellung einer Zusammensetzung mit einer Matrix aus einem kristallinen Polymer, betrifft, so vermischt man normalerweise das Polymer und den nichtionischen Emulgator unter Erwärmen auf eine Temperatur, die zum Schmelzen des Polymers ausreicht, und unter Rühren, und man erhält eine praktisch homogene Mischung. Wenn der Wirkstoff in die Matrix eingebracht werden soll, kann er entweder dem geschmolzenen Gemisch aus Polymer und nichtionischem Emulgator beigegeben werden, oder man kann ihn dem Gemisch vor dem Erwärmen zusetzen. Die Schmelze wird dann beispielsweise extrudiert oder spritzgegossen, wie oben erwähnt. Zur Herstellung einer Zusammensetzung für stossweise Freigabe des Wirkstoffes kann dieser mit Vorteil in das Matrixmaterial eingeschlossen werden, und das Gemisch aus Wirkstoffmatrix und Wirkstoff kann dann in Schichten extrudiert oder spritzgegossen werden, die mit Schichten der Matrix ohne Wirkstoff abwechseln.As regards the preparation of a composition with a matrix of a crystalline polymer, the polymer and the non-ionic emulsifier are normally mixed by heating to a temperature sufficient to melt the polymer and stirring, and a practically homogeneous mixture is obtained. If the active ingredient is to be incorporated into the matrix, it can be added either to the molten mixture of polymer and non-ionic Emulsifier can be added to the mixture or it can be added to the mixture before heating. The melt is then extruded or injection molded, for example, as mentioned above. To produce a composition for burst release of the active ingredient, the active ingredient can advantageously be enclosed in the matrix material and the mixture of active ingredient matrix and active ingredient can then be extruded or injection molded in layers alternating with layers of the matrix without active ingredient.

Beispielsweise kann zur Herstellung einer Zusammensetzung in Form eines zylindrischen Stabes das Matrixmaterial mit dem Wirkstoff in ein vorgeformtes Rohr eingespritzt werden. Alternativ kann eine Zusammensetzung in Form eines Zylinderstabes durch Einspritzen abwechselnder Schichten in das Rohr erzeugt werden, welche mindestens das Matrixmaterial bzw. den Wirkstoff enthalten. Eine Zusammensetzung in Form eines Zylinderstabes kann beispielsweise auch durch Extrudieren des Matrixmaterials mit dem darin dispergierten Wirkstoff mit nachfolgender Tauchbeschichtung erzeugt werden oder durch Coextrusion a) des Matrixmaterials mit dem darin dispergierten Wirkstoff und b) dem Überzug.For example, to produce a composition in the form of a cylindrical rod, the matrix material with the active ingredient can be injected into a preformed tube. Alternatively, a composition in the form of a cylindrical rod can be produced by injecting alternating layers into the tube, which contain at least the matrix material or the active ingredient. A composition in the form of a cylindrical rod can also be produced, for example, by extruding the matrix material with the active ingredient dispersed therein, followed by dip coating, or by coextruding a) the matrix material with the active ingredient dispersed therein and b) the coating.

Eine Zusammensetzung in Form eines Zylinderstabes kann auch durch Spritzguss einschliesslich Zweikomponenten- Spritzguss oder Mehrkomponenten-Spritzguss des Überzuges und der Matrix mit dem Wirkstoff hergestellt werden. Das Spritzgiessen ist insbesondere für Zusammensetzungen mit einem erodierbaren Überzug oder einem solchen Überzug geeignet, der nach der Erosion der matrix zerfällt oder zurbröselt, kann aber auch für andere Zusammensetzungen angewandt werden. Normalerweise erzeugt man in einer der ersten Stufe einen Zylinder, der als Überzug dient, um einen Kern beispielsweise aus Eisen, wonach die Matrix in einer zweiten Stufe hergestellt wird, oder auch in mehreren Stufen, indem das Matrixmaterial nach Entfernung des Eisenkernes eingespritzt wird. Dieses Verfahren ist darin vorteilhaft, dass es einfach und für Massenproduktion gut geeignet ist.A composition in the form of a cylindrical rod can also be produced by injection moulding, including two-component or multi-component injection moulding of the coating and the matrix with the active ingredient. Injection moulding is particularly suitable for compositions with an erodible coating or a coating which disintegrates or crumbles after the matrix has been eroded, but can also be used for other compositions. Normally, in a first stage, a cylinder is produced which serves as a coating around a core of, for example, iron, after which the matrix is produced in a second stage, or in several stages by injecting the matrix material after the iron core has been removed. This process is advantageous in that that it is simple and well suited for mass production.

Eine Zusammensetzung in Form eines Hohlzylinders kann beispielsweise durch Extrusion, Druckguss oder Spritzguss hergestellt werden. Eine Zusammensetzung in Form einer hohlen Halbkugel kann beispielsweise durch Druckguss oder Spritzguss erhalten werden.A composition in the form of a hollow cylinder can be produced, for example, by extrusion, die casting or injection molding. A composition in the form of a hollow hemisphere can be obtained, for example, by die casting or injection molding.

Herstellungsverfahren, die eine Coextrusion (zur Herstellung einer Zusammensetzung in Form eines Zylinderstabes) und Extrusion (zur Herstellung einer Zusammensetzung in Form eines Hohlzylinders) umfassen, sind besonders vorteilhaft, da sie einfache und kostengünstige Verfahren zur Massenproduktion der erfindungsgemässen Zusammensetzung darstellen. Das durch Coextrusion oder Extrusion hergestellte Stäbchen oder Rohr wird dann in kleinere Segmente von geeigneter Grösse zerschnitten. Die Zusammensetzung kann dann einer Schlussbearbeitung unterworfen werden, beispielsweise durch Abrunden der Enden der einzelnen Zylinderstäbchen oder Hohlzylinder.Manufacturing processes involving coextrusion (to produce a composition in the form of a cylindrical rod) and extrusion (to produce a composition in the form of a hollow cylinder) are particularly advantageous as they represent simple and inexpensive methods for mass production of the composition according to the invention. The rod or tube produced by coextrusion or extrusion is then cut into smaller segments of suitable size. The composition can then be subjected to final processing, for example by rounding the ends of the individual cylindrical rods or hollow cylinders.

Die Menge an Wirkstoff sowie die Dimensionen und speziellen Formen der erfindungsgemässen Zusammensetzung ändern sich natürlich je nach Art des Wirkstoffes und der beabsichtigten Verwendung der Zusammensetzung. Die jeweilige an eine Person oder ein Tier zu verabreichende Dosierung, wenn die erfindungsgemässe Zusammensetzung zur Abgabe eines pharmazeutisch wirksamen Pulvers dient, hängt von Faktoren wie Zustand und Alter des Patienten und jeweilige Behandlungsbedingungen ab.The amount of active ingredient as well as the dimensions and specific forms of the composition according to the invention will of course vary depending on the type of active ingredient and the intended use of the composition. The particular dosage to be administered to a person or animal when the composition according to the invention is used to deliver a pharmaceutically active powder will depend on factors such as the condition and age of the patient and the particular treatment conditions.

Die Erfindung soll nachstehend unter Bezugnahme auf die beigelegte Zeichnung näher beschrieben werden.The invention will be described in more detail below with reference to the attached drawing.

Fig. 1 zeigt einen Längsschnitt einer Zusammensetzung in Form eines beschichteten Zylinderstabes zur konstanten Abgabe eines Wirkstoffes. Die Zusammensetzung enthält einen Wirkstoff, der praktisch homogen in einer Matrix 2 verteilt ist, und sie ist mit einem Überzug 1 versehen, der an einem Ende offen ist. Der Überzug 1 ist während der beabsichtigten Zeitdauer der Abgabe bezüglich Flüssigkeiten wie Körperflüssigkeiten unlöslich und undurchdringlich. Die Matrix 2 wird daher durch die Einwirkung des wässrigen Mediums, in welchem sich die Zusammensetzung befindet, vom offenen Ende her langsam erodiert, so dass die Grösse der Oberfläche der Matrix 2, die der wässrigen Phase ausgesetzt ist, über die Zeit praktisch konstant bleibt, wodurch der Wirkstoff mit konstanter und streng geregelter Geschwindigkeit abgegeben wird.Fig. 1 shows a longitudinal section of a composition in the form of a coated cylinder rod for constant Release of an active ingredient. The composition contains an active ingredient distributed practically homogeneously in a matrix 2 and is provided with a coating 1 which is open at one end. The coating 1 is insoluble and impermeable to liquids such as body fluids during the intended period of release. The matrix 2 is therefore slowly eroded from the open end by the action of the aqueous medium in which the composition is located, so that the size of the surface of the matrix 2 exposed to the aqueous phase remains practically constant over time, thereby releasing the active ingredient at a constant and strictly controlled rate.

Fig. 2 zeigt die gleiche Zusammensetzung wie in Fig. 1 mit der Abweichung, dass sie an beiden Enden offen ist, wodurch die Matrix 2 von beiden Enden her gegen die Mitte erodiert wird.Fig. 2 shows the same composition as in Fig. 1 with the difference that it is open at both ends, which causes the matrix 2 to be eroded from both ends towards the center.

Fig. 3 zeigt einen Längsschnitt einer Zusammensetzung in Form eines beschichteten Zylinderstabes zur stossweisen Abgabe eines Wirkstoffes. Die Zusammensetzung enthält abwechselnd querliegende Schichten einer Matrix 2 und eines Wirkstoffes 3 und ist mit einem Überzug 1 bedeckt, der gegen ein Ende offen ist. Der Überzug 1 ist gegenüber Flüssigkeiten wie Körperflüssigkeiten über die beabsichtigte Abgabe-Zeitdauer unlöslich und undurchdringlich. Die Matrixschichten 2 werden daher vom offenen Ende her durch die Einwirkung des wässrigen Mediums, in welchem die Zusammensetzung verwendet wird, langsam erodiert, und sie geben so den Wirkstoff 3 in geregelten Stössen ab, wenn jede aufeinanderfolgende Schicht der Matrix 2 erodiert ist. Eine solche Zusammensetzung kann auch mit einer Öffnung an beiden Enden hergestellt werden.Fig. 3 shows a longitudinal section of a composition in the form of a coated cylindrical rod for the burst release of an active ingredient. The composition contains alternating transverse layers of a matrix 2 and an active ingredient 3 and is covered with a coating 1 which is open at one end. The coating 1 is insoluble and impermeable to liquids such as body fluids over the intended release period. The matrix layers 2 are therefore slowly eroded from the open end by the action of the aqueous medium in which the composition is used, and thus release the active ingredient 3 in controlled bursts as each successive layer of the matrix 2 is eroded. Such a composition can also be made with an opening at both ends.

Fig. 4 zeigt einen Querschnitt einer Zusammensetzung zur Abgabe zweier Wirkstoffe. Mehrere Querschichten, die einen Wirkstoff 3 in hoher Konzentration enthalten, sind in einer Matrix 2 angeordnet, in der ein anderer Wirkstoff in niedrigerer Konzentration gleichförmig verteilt ist, und die Zusammensetzung ist mit einem Überzug 1 bedeckt, der in Flüssigkeiten wie Körperflüssigkeiten während der beabsichtigten Abgabedauer unlöslich und von ihnen undurchdringlich ist. Der Wirkstoff in der Matrix 2 wird mit einer praktisch gleichförmigen Geschwindigkeit abgegeben, und der Wirkstoff in den Schichten 3 wird stossweise freigesetzt.Fig. 4 shows a cross-section of a composition for the delivery of two active ingredients. Several cross-layers, which containing an active ingredient 3 in high concentration are arranged in a matrix 2 in which another active ingredient in lower concentration is uniformly distributed, and the composition is covered with a coating 1 which is insoluble in and impermeable to liquids such as body fluids during the intended release period. The active ingredient in the matrix 2 is released at a practically uniform rate and the active ingredient in the layers 3 is released in bursts.

Fig. 5 zeigt eine Zusammensetzung in Form eines Hohlzylinders. Bei dieser Zusammensetzung ist der Wirkstoff praktisch gleichförmig in der Matrix verteilt. Die Matrix wird sowohl von einer Innenfläche 1 als auch von einer Aussenfläche 2 des Hohlzylinders her erodiert, so dass die Grösse der Oberfläche, die der wässrigen Phase ausgesetzt ist, über die Zeit praktisch konstant bleiben, wodurch eine Abgabe des Wirkstoffes praktisch nach nullter Ordnung erzielt wird.Fig. 5 shows a composition in the form of a hollow cylinder. In this composition, the active ingredient is distributed practically uniformly in the matrix. The matrix is eroded from both an inner surface 1 and an outer surface 2 of the hollow cylinder, so that the size of the surface exposed to the aqueous phase remains practically constant over time, thereby achieving a release of the active ingredient practically according to zero order.

Fig. 6 zeigt eine Zusammensetzung in Form einer hohlen Halbkugel, wobei der Wirkstoff in der Matrix praktisch homogen verteilt ist. Die Matrix wird sowohl von einer Innenfläche 1 als auch von einer Aussenfläche 2 der Hohlkugel her erodiert, so dass die Grösse der Oberfläche, die der Flüssigkeit der wässrigen Phase ausgesetzt ist, über die Zeit praktisch konstant bleibt, wodurch die Abgabe des Wirkstoffes praktisch nach nullter Ordnung erreicht wird.Fig. 6 shows a composition in the form of a hollow hemisphere, with the active ingredient being distributed practically homogeneously in the matrix. The matrix is eroded from both an inner surface 1 and an outer surface 2 of the hollow sphere, so that the size of the surface exposed to the liquid of the aqueous phase remains practically constant over time, whereby the release of the active ingredient is achieved practically according to zero order.

Fig. 7 zeigt eine Zusammensetzung in Form einer Tablette, in der der Wirkstoff praktisch gleichförmig in der Matrix verteilt ist. Die Matrix wird hauptsächlich von den zwei relativ grossen flachen Oberflächen her erodiert, so dass die Grösse der Oberfläche, die der Flüssigkeit der wässrigen Phase ausgesetzt ist, über die Zeit praktisch konstant bleibt, wodurch man eine Abgabe des Wirkstoffes praktisch nach nullter Ordnung erreicht.Fig. 7 shows a composition in the form of a tablet in which the active ingredient is distributed practically uniformly in the matrix. The matrix is eroded mainly from the two relatively large flat surfaces so that the size of the surface area exposed to the liquid of the aqueous phase remains practically constant over time, thus achieving a practically zero-order release of the active ingredient.

Fig. 8 zeigt einen Längsschnitt einer Zusammensetzung in Form eines Zylinderstabes mit einem Überzug 2, der mit wesentlich geringerer Geschwindigkeit als die Matrix 1 mit dem Wirkstoff abgetragen wird. Nach einer gewissen Zeitdauer in der Flüssigkeit ist die Matrix 1 von jedem Ende her bis zur Stelle 4 abgetragen, während die relativ langsam erodierende Überzugsschicht 2 bis zur Stelle 3 erodiert istFig. 8 shows a longitudinal section of a composition in the form of a cylindrical rod with a coating 2, which is removed at a significantly lower speed than the matrix 1 with the active ingredient. After a certain period of time in the liquid, the matrix 1 is removed from each end up to point 4, while the relatively slowly eroding coating layer 2 is eroded up to point 3.

Die Erfindung wird weiterhin in den nachstehenden, nicht einschränkenden Beispielen dargelegt.The invention is further illustrated in the following non-limiting examples.

example 1

Patentblau wurde gründlich mit einem geschmolzenen Polyethylenglycol (PEG) 20 000 als Matrixmaterial vermischt. Die erhaltene Matrix enthielt 25 % Patentblau und 75 % PEG 20 000. In der Wärme wurde die Matrix in ein vorgeformtes Silikonrohr mit einem Innendurchmesser von 4 mm mittels einer Spritze eingetragen und abkühlen gelassen. Das Rohr wurde dann in Abschnitte mit einer Länge von etwa 2 cm zerschnitten, wodurch Öffnungen an jedem Ende der Dosierungsform freigelassen wurden, von denen her die Abgabe des Wirkstoffes stattfinden kann. Die Erosionsrate in künstlichem Urin (1,94 % Harnstoff, 0,8 % MgSO&sub4;, 0,11 % CaCl&sub2;, 97,1 % Wasser) betrug nach Messungen über einen Zeitraum von 3 Tagen 4 mm/24h.Patent blue was thoroughly mixed with a molten polyethylene glycol (PEG) 20,000 as matrix material. The resulting matrix contained 25% patent blue and 75% PEG 20,000. The matrix was introduced into a preformed silicone tube with an internal diameter of 4 mm using a syringe and allowed to cool while warm. The tube was then cut into sections approximately 2 cm long, leaving openings at each end of the dosage form from which the release of the active ingredient can take place. The erosion rate in artificial urine (1.94% urea, 0.8% MgSO4, 0.11% CaCl2, 97.1% water) was 4 mm/24h when measured over a period of 3 days.

Example 2

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung eines Matrixmaterials aus 90 % PEG 20 000 und 10 % PEG 400-Monostearat mit einem HLB-Wert von 11,5 wurden Rohrabschnitte hergestellt, die 75 % Matrixmaterial und 25 % Patentblau enthielten. Die Erosionsrate in künstlichem Urin wurde über eine Zeitdauer von 8 Tagen gemessen und betrug konstant 1,3 mm/24h.In a similar manner to Example 1, but using a matrix material of 90% PEG 20 000 and 10% PEG 400 monostearate with an HLB value of 11.5, tube sections containing 75% matrix material and 25% patent blue were prepared. The erosion rate in artificial urine was measured over a period of 8 days and was constant at 1.3 mm/24h.

Unter einem Mikroskop konnte bei einer Vergrösserung von 50 bis 125x beobachtet werden, dass eine kontinuierliche kristalline Phase aus PEG 20 000 vorlag, worin PEG 400- Monostearat dispergiert war, wobei das letztere durch den fettlöslichen blauen Farbstoff angefärbt und daher gut sichtbar war. Das PEG 400-Monostearat wurde als praktisch homogen in den Polymerkristallen dispergiert beobachtet und hatte gleichzeitig die Spalten und Grenzflächen in und zwischen den Kristallen ausgefüllt und "repariert".Under a microscope at a magnification of 50 to 125x, it was observed that there was a continuous crystalline phase of PEG 20,000 in which PEG 400 monostearate was dispersed, the latter being colored by the fat-soluble blue dye and therefore clearly visible. The PEG 400 monostearate was observed to be practically homogeneously dispersed in the polymer crystals and at the same time had filled and "repaired" the gaps and interfaces in and between the crystals.

Example 3

10,8 g PEG 35 000 und 3,6 g PEG 400-Monostearat wurden unter Erwärmung auf 60 bis 80 ºC bis zur Schmelze vermischt. Mit dem geschmolzenen Matrixmaterial wurden 9,6 g mikrokristallines Theophyllin bis zur gleichförmigen Verteilung zugemischt. Die geschmolzene Matrix wurde in ein vorgeformtes Teflonrohr mit einem Innendurchmesser von 6 mm extrudiert und abkühlen gelassen. Die abgekühlte Matrix wurde dann mit einem Kolben aus dem Rohr ausgestossen und der erhaltene Stab mit einer 20 %igen Lösung eines Polyurethans (Estane 5712 F 30) in Aceton beschichtet. Der beschichtete Stab wurde dann in Abschnitte von je 20 mm zerschnitten.10.8 g of PEG 35,000 and 3.6 g of PEG 400 monostearate were mixed together by heating to 60 to 80 ºC until melted. 9.6 g of microcrystalline theophylline were mixed with the melted matrix material until uniformly distributed. The melted matrix was extruded into a preformed Teflon tube with an inner diameter of 6 mm and allowed to cool. The cooled matrix was then expelled from the tube with a piston and the resulting rod was coated with a 20% solution of a polyurethane (Estane 5712 F 30) in acetone. The coated rod was then cut into 20 mm sections.

Die Abgabe des Theophyllins aus der erhaltenen Dosierungsform wurde durch Eintauchen der Dosierungsformen in 100 ml (34 g/l) zu simuliertem Darmsaft gemessen (Revolyt; Zusammensetzung: 22 mmol/l Hydrogencarbonat, 15 mmol/l Kalium, 60 mmol/l Chlorid, 3 mmol/l Magnesium, 67 mmol/l Natrium und 3 mmol/l Sulfat) unter konstantem Schütteln auf einem Umlaufschüttler (64 U/min) bei 37 ºC während 28 Stunden. Alle zwei Stunden wurden Proben entnommen und durch hochauflösende Flüssigkeitschromatographie (HPLC) in einer Perkin Elmer HPLC-Apparatur gemessen.The release of theophylline from the resulting dosage form was measured by immersing the dosage forms in 100 ml (34 g/L) of simulated intestinal fluid (Revolyt; composition: 22 mmol/L bicarbonate, 15 mmol/L potassium, 60 mmol/L chloride, 3 mmol/L magnesium, 67 mmol/L sodium and 3 mmol/L sulfate) with constant shaking on an orbital shaker (64 rpm) at 37 ºC for 28 hours. Samples were taken every two hours and measured by high-resolution liquid chromatography (HPLC) on a Perkin Elmer HPLC apparatus.

Unter diesen Bedingungen wurde die Abgabe des Theophyllins wie folgt bestimmt: Abgabezeit (Std.) Abgegebene Menge (umol/l)Under these conditions, the release of theophylline was determined as follows: Delivery time (hours) Amount delivered (umol/l)

Unter denselben Bedingungen betrug die Erosionsrate der Matrix 0,44 mm/h an jedem Ende der Dosierungsform.Under the same conditions, the erosion rate of the matrix was 0.44 mm/h at each end of the dosage form.

Example 4

25 % PEG 35 000, 12,5 % PEG 10 000 und 12,5 % PEG 10 000 und 12,5 PEG 400-Monostearat wurden unter Erwärmen auf 60 bis 80 ºC vermischt. Zum geschmolzenen Matrixmaterial wurden 49 % Gentamycinsulfat (Pulver) und 1 % Tartrazin zugegeben, bis eine gleichförmige Verteilung vorlag. Die geschmolzene Matrix wurde in eine vorgeformte Teflonröhre mit einem Innendurchmesser von 5 mm extrudiert und abkühlen gelassen. Das Rohr wurde dann in Segmente von je 20 mm Länge zerschnitten.25% PEG 35,000, 12.5% PEG 10,000 and 12.5% PEG 10,000 and 12.5% PEG 400 monostearate were mixed while heating to 60-80 ºC. 49% gentamycin sulfate (powder) and 1% tartrazine were added to the molten matrix material until uniformly distributed. The molten matrix was extruded into a preformed Teflon tube with an inner diameter of 5 mm and allowed to cool. The tube was then cut into segments of 20 mm length each.

Die Abgabe von Gentamycinsulfat aus den erhaltenen Dosierungsformen wurde wie in Beispiel 3 beschrieben gemessen, mit der Abweichung, dass die Abgabe mit einem Spektrophotometer Beckman DU-R bei 430 nm spektrographisch bestimmt wurde.The release of gentamycin sulfate from the resulting dosage forms was measured as described in Example 3, except that the release was determined spectrographically using a Beckman DU-R spectrophotometer at 430 nm.

Die Abgabe von Gentamycinsulfat betrug über eine Zeitdauer von 10 Tagen 10 bis 15 mg/h und die Erosionsrate der Matrix 1 mm/h.The release of gentamicin sulfate was 10 to 15 mg/h over a period of 10 days and the erosion rate of the matrix was 1 mm/h.

Example 5

36 % PEG 35 000 und 24 % PEG 400-Monostearat wurden unter Erwärmen auf 60 bis 80 ºC vermischt. Zum geschmolzenen Matrixmaterial wurden 39 % Gentamycinsulfat (Pulver) und 1 % Patentblau V zugegeben, bis eine gleichförmige Verteilung erhalten war. Die geschmolzene Matrix wurde in ein vorgeformtes Teflonrohr mit einem Innendurchmesser von 5 mm extrudiert und abkühlen gelassen. Das Rohr wurde dann in Abschnitte von je 20 mm Länge zerschnitten.36% PEG 35,000 and 24% PEG 400 monostearate were mixed while heating to 60-80ºC. To the molten matrix material 39% gentamycin sulfate (powder) and 1% patent blue V were added until a uniform distribution was obtained. The molten matrix was extruded into a preformed Teflon tube with an inner diameter of 5 mm and allowed to cool. The tube was then cut into 20 mm length sections.

Die Abgabe von Gentamycinsulfat aus den erhaltenen Dosierungsformen wurde wie in Beispiel 4 beschrieben gemessen, mit der Abweichung, dass die Abgabe bei 638 nm gemessen wurde und 10 bis 14 mg/h über eine Zeitdauer von 8 Stunden betrug.The release of gentamycin sulfate from the resulting dosage forms was measured as described in Example 4, except that the release was measured at 638 nm and was 10 to 14 mg/h over a period of 8 hours.

Example 6

Durch Vorgehen auf ähnliche Weise wie Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von PEG 35 000 und PEG 400-Monostearat als Matrixmaterial und Neomycinsulfat als Wirkstoff, wurden Rohrabschnitte mit 33,3 % PEG 35 000, 33,3 % PEG 400-Monostearat, 32,3 % Neomycinsulfat und 1 % Tartrazin erhalten.By proceeding in a similar manner to Example 5, but using PEG 35,000 and PEG 400 monostearate as matrix material and neomycin sulfate as active ingredient, pipe sections containing 33.3% PEG 35,000, 33.3% PEG 400 monostearate, 32.3% neomycin sulfate and 1% tartrazine were obtained.

Die Abgabe von Neomycinsulfat aus den erhaltenen Dosierungsformen wurde wie in Beispiel 4 gemessen und zu 8 bis 10 mg/h gefunden, und die Erosionsrate der Matrix betrug 2 mm/6 h an jedem Ende.The release of neomycin sulfate from the resulting dosage forms was measured as in Example 4 and found to be 8 to 10 mg/h, and the erosion rate of the matrix was 2 mm/6 h at each end.

Example 7

Vergleichsbeispiele mit verschiedenen ZusammensetzungenComparative examples with different compositions

a) Eine Zusammensetzung enthaltend reines PEG wurde durch Extrudierung von geschmolzenem PEG 10 000 in ein vorgeformtes Teflonrohr (Durchmesser 4 mm) hergestellt. Nach dem Abkühlen wurde die Matrix aus dem Rohr mit einem Kolben ausgestossen und der erhaltene Stab mit einer 20 %igen Lösung von Polyurethan (Estane 5712 F 30) in Aceton beschichtet. Der beschichtete Stab wurde danach in Abschnitte von je 10 mm Länge zerschnitten. Die Erosionsrate des PEG in simuliertem Darmsaft (Beispiel 3) betrug 4 mm/h.a) A composition containing pure PEG was prepared by extruding molten PEG 10 000 into a preformed Teflon tube (diameter 4 mm). After cooling, the matrix was ejected from the tube with a piston and the resulting rod was coated with a 20% solution of polyurethane (Estane 5712 F 30) in acetone. The coated rod was then cut into sections of 10 mm length each. The erosion rate of the PEG in simulated intestinal juice (Example 3) was 4 mm/h.

b) Eine Zusammensetzung wurde wie in a) hergestellt und deren Erosionsrate gemessen, mit der Abweichung, dass das PEG ein PEG 35 000 war. Die Erosionsrate betrug 1,8 mm/h.b) A composition was prepared as in a) and its erosion rate was measured, except that the PEG was PEG 35 000. The erosion rate was 1.8 mm/h.

c) Ein Gemisch aus 95 % PEG 35 000 und 5 % PEG 400- Monostearat wurde geschmolzen und ein beschichteter Stab wie in a) hergestellt unter Verwendung vorgeformter Teflonrohre mit einem Durchmesser von 6 mm. Die Erosionsrate in simuliertem Darmsaft wurde zu 1,45 mm/h gemessen.c) A mixture of 95% PEG 35,000 and 5% PEG 400 monostearate was melted and a coated rod was prepared as in a) using preformed Teflon tubes with a diameter of 6 mm. The erosion rate in simulated intestinal fluid was measured to be 1.45 mm/h.

d) Ein Gemisch aus 75 % PEG 35 000 und 25 % PEG 400- Monostearat wurde geschmolzen. Als Füllstoff wurde Dextrin in einer Menge von 40 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung beigefügt. Das erhaltene Gemisch wurde in vorgeformte Teflonrohre (Durchmesser 10 mm) extruodiert, und es wurden beschichtete Stäbe wie in a) erzeugt. Die Erosionsrate in simuliertem Darmsaft wurde zu 0,34 mm/h gemessen.d) A mixture of 75% PEG 35,000 and 25% PEG 400 monostearate was melted. Dextrin was added as a filler in an amount of 40% of the total weight of the composition. The resulting mixture was extruded into preformed Teflon tubes (diameter 10 mm) and coated rods were produced as in a). The erosion rate in simulated intestinal juice was measured to be 0.34 mm/h.

e) Ein Gemisch aus 75 PEG 35 000 und 25 % PEG 400- Monostearat wurde geschmolzen. Zum geschmolzenen Gemisch wurde ein Gemisch aus Dextrin als Füllstoff und Morphinhydrochlorid als Wirkstoff gegeben, wobei die Menge an Dextrin und Morphinhydrochlorid 40 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung betrug. Die Zusammensetzung, welche 3,55 % Morphinhydrochlorid enthielt, wurde in vorgeformte Teflonrohre (Durchmesser 6 mm) extrudiert. Die Stäbe wurden wie in a) beschichtet und in Segmente von 10 mm zerschnitten.e) A mixture of 75% PEG 35,000 and 25% PEG 400 monostearate was melted. To the melted mixture was added a mixture of dextrin as filler and morphine hydrochloride as active ingredient, the amount of dextrin and morphine hydrochloride being 40% of the total weight of the composition. The composition containing 3.55% morphine hydrochloride was extruded into preformed Teflon tubes (diameter 6 mm). The rods were coated as in a) and cut into 10 mm segments.

Die Abgabe von Morphinhydrochlorid in simuliertem Darmsaft wurde mit HPLC gemessen und betrug 1 mg/h über eine Zeitdauer von 10 Stunden, und die Erosionsrate wurde zu 0,43 mm/h gemessen.The release of morphine hydrochloride in simulated intestinal fluid was measured by HPLC and was 1 mg/h over a period of 10 hours, and the erosion rate was measured to be 0.43 mm/h.

f) Eine Zusammensetzung wurde wie in e) hergestellt mit der Abweichung, dass der Gehalt an Morphinhydrochlorid 9,54 % betrug. Die Abgabe von Morphinhydrochlorid in simuliertem Darmsaft wurde mit HPLC gemessen und betrug 3 mg/h über eine Zeitdauer von 10 Stunden, und die Erosionsrate wurde zu 0,48 mm/h gemessen.f) A composition was prepared as in e) except that the morphine hydrochloride content was 9.54%. The release of morphine hydrochloride in simulated intestinal fluid was measured by HPLC and was 3 mg/h over a period of 10 hours and the erosion rate was measured to be 0.48 mm/h.

g) Ein Gemisch aus 75 % PEG 35 000 und 25 % PEG 400- Monostearat wurde geschmolzen und mit Tartrazin in einer Menge von 3,55 % vermischt. Das Gemisch wurde in vorgeformte Teflonrohre (Durchmesser 6 mm) extrudiert, wie in a) beschrieben beschichtet und in Abschnitte von 12 mm zerschnitten. Die Erosionsrate im simulierten Darmsaft wurde bestimmt und betrug konstant 1,5 mm/h von jedem Ende her über eine Zeitdauer von 4 Stunden.g) A mixture of 75% PEG 35,000 and 25% PEG 400 monostearate was melted and mixed with tartrazine at a level of 3.55%. The mixture was extruded into preformed Teflon tubes (diameter 6 mm), coated as described in a) and cut into 12 mm sections. The erosion rate in the simulated intestinal fluid was determined and was constant at 1.5 mm/h from each end over a period of 4 hours.

h) 10,5 g PEG 35 000 und 3,5 g PEG 400-Monostearat wurden geschmolzen und miteinander vermischt. 6,0 g Methotrexat wurden zugegeben, und man erhielt ein Gemisch enthaltend 52,2 % PEG 35 000, 17,5 % PEG 400-Monostearat und 30 % Methotrexat (MTX). Das geschmolzene Gemisch wurde in vorgeformte Teflonrohre (Durchmesser 4 mm) extrudiert, und beschichtete Stäbe wurden wie in a) beschrieben hergestellt. Die Abgabe von MTX in synthetischem Urin (Beispiel 1) wurde durch HPLC gemessen und betrug konstant 1,5 mg/h über eine Zeitdauer von 10 Stunden und die Erosionsrate war 0,5 mm/h.h) 10.5 g of PEG 35,000 and 3.5 g of PEG 400 monostearate were melted and mixed together. 6.0 g of methotrexate were added to give a mixture containing 52.2% PEG 35,000, 17.5% PEG 400 monostearate and 30% methotrexate (MTX). The melted mixture was extruded into preformed Teflon tubes (diameter 4 mm) and coated rods were prepared as described in a). The release of MTX in synthetic urine (Example 1) was measured by HPLC and was constant at 1.5 mg/h over a period of 10 hours and the erosion rate was 0.5 mm/h.

i) 5,4 g PEG 35 000 und 1,8 g PEG 400-Monostearat wurden geschmolzen und mit 4,8 g Dextrin/Tartrazin (Verhältniss 99:1) vermischt. Das Gemisch wurde in vorgeformte Teflonrohre (Durchmesser 6 mm) extrudiert und wie in a) beschrieben beschichtet. Die Erosion in simuliertem Darmsaft wurde mit einem Spektrometer bei einer Wellenlänge von 430 nm gemessen und betrug 0,34 mm/h über eine Zeitdauer von 12 Stunden.i) 5.4 g of PEG 35 000 and 1.8 g of PEG 400 monostearate were melted and mixed with 4.8 g of dextrin/tartrazine (ratio 99:1). The mixture was extruded into preformed Teflon tubes (diameter 6 mm) and a) described. Erosion in simulated intestinal fluid was measured with a spectrometer at a wavelength of 430 nm and was 0.34 mm/h over a period of 12 hours.

j) 1 g PEG 35 000, 0,5 PEG 400-Monostearat und 1 g eines diacetylierten Weinsäureesters von Mono- und Diglyceriden (Dat-S von Grindsted Products, Dänemark) wurden miteinander verschmolzen. Dann wurden 2,5 g Sucralfat zugegeben und das Gemisch in vorgeformte Teflonrohre (Durchmesser 6 mm) extrudiert. Die Erosion in simuliertem Darmsaft wurde zu 1 mm in 8 Stunden gemssen.j) 1 g PEG 35,000, 0.5 g PEG 400 monostearate and 1 g of a diacetylated tartaric acid ester of mono- and diglycerides (Dat-S from Grindsted Products, Denmark) were fused together. Then 2.5 g sucralfate was added and the mixture was extruded into preformed Teflon tubes (diameter 6 mm). Erosion in simulated intestinal juice was measured to be 1 mm in 8 hours.

k) Eine Zusammensetzung ähnlich derjenigen von j) wurde hergestellt, aber ohne den diacetylierten Weinsäureester. 4 g PEG 35 000 und 2 g PEG 400 Monostearat wurden verschmolzen und der Schmelze 4 g Sucralfat zugesetzt. Das Gemisch wurde in vorgeformte Teflonrohre (Durchmesser 6 mm) extrudiert und wie in a) beschrieben beschichtet. Die Erosion in simuliertem Darmsaft war grösser als 2 mm in 8 Stunden.k) A composition similar to that of j) was prepared, but without the diacetylated tartaric acid ester. 4 g PEG 35 000 and 2 g PEG 400 monostearate were melted and 4 g sucralfate was added to the melt. The mixture was extruded into preformed Teflon tubes (diameter 6 mm) and coated as described in a). The erosion in simulated intestinal juice was greater than 2 mm in 8 hours.

l) 5 g PEG 35 000 wurden geschmolzen und in ein vorgeformtes Teflonrohr (Durchmesser 6 mm) extrudiert. Ein Ende des Rohres wurde in geschmolzenes PEG 1 500 enthaltend 10 % Tartrazin eingetaucht. Die Zusammensetzung wurde aus dem Rohr entfernt und mit Estane F30 beschichtet, wobei das Ende, welches in das Gemisch von PEG 1 500 in Tartrazin eingetaucht worden war, ebenfalls beschichtet wurde. Die Zusammensetzung wurde dann auf eine Länge von 7,5 mm abgeschnitten. Die Erosion in simuliertem Darmsaft ergab eine gelbe Färbung der Flüssigkeit nach 4 Stunden, was zeigte, dass die Erosionsrate etwa 1,9 mm/h betrug.l) 5 g of PEG 35,000 was melted and extruded into a preformed Teflon tube (diameter 6 mm). One end of the tube was immersed in melted PEG 1,500 containing 10% tartrazine. The composition was removed from the tube and coated with Estane F30, the end which had been immersed in the mixture of PEG 1,500 in tartrazine also being coated. The composition was then cut to a length of 7.5 mm. Erosion in simulated intestinal juice resulted in a yellow coloration of the fluid after 4 hours, showing that the erosion rate was approximately 1.9 mm/h.

m) 2,25 g PEG 35 000 und 0,75 g PEG 400-Monostearat wurden geschmolzen, 2 g Dextrin zugegeben (40 % Dextrin), und das Gemisch in ein vorgeformtes Teflonrohr (Durchmesser 6 mm) extrudiert. Nach der Arbeitsweise von l) wurden 3,5 mm lange beschichtete Stäbe mit PEG 1 500 plus Tartrazin an den beschichteten Enden hergestellt und danach in simuliertem Darmsaft erodiert. Eine gelbe Färbung trat nach 8 Stunden auf, was zeigte, dass die Erosionsrate etwa 0,23 mm/h betrug.m) 2.25 g PEG 35 000 and 0.75 g PEG 400 monostearate were melted, 2 g dextrin was added (40% dextrin), and the mixture was poured into a preformed Teflon tube (diameter 6 mm). Coated rods 3.5 mm long with PEG 1 500 plus tartrazine at the coated ends were prepared following the procedure of l) and then eroded in simulated intestinal fluid. A yellow color appeared after 8 hours, showing that the erosion rate was about 0.23 mm/h.

Example 8

Eine Zusammensetzung wurde wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, wobei jedoch die Stäbe in Abschnitte mit einer Länge von je 12 mm zerschnitten wurden. Die erhaltenen Stäbe enthielten 195 mg PEG 35 000, 65 mg PEG 400-Monostearat und 170 mg mikrokristallines Theophyllin. Die Erosionsrate in vitro, gemessen wie beschrieben in Beispiel 3, wurde zu 1 mm/h bestimmt, was einer Freigabe von etwa 15 mg Theophyllin pro Stunde entspricht. Die genaue Menge an abgegebenem Theophyllin, bestimmt durch HPLC, war die folgende: Abgabezeit (Std.) Abgegebene Menge (umol/h)A composition was prepared as described in Example 3, except that the rods were cut into sections of 12 mm in length. The resulting rods contained 195 mg of PEG 35,000, 65 mg of PEG 400 monostearate and 170 mg of microcrystalline theophylline. The in vitro erosion rate, measured as described in Example 3, was determined to be 1 mm/h, corresponding to a release of approximately 15 mg of theophylline per hour. The exact amount of theophylline released, determined by HPLC, was as follows: Delivery time (hours) Amount delivered (umol/h)

Die Abgabe von Theophyllin aus dieser Zusammensetzung in vivo wurde an sechs Patienten untersucht, drei Männern und drei Frauen, im Alter von 18 bis 42 Jahren (mittleres Alter 30 Jahre), mit einem Gewicht von 63 bis 85 kg (Mittelwert 66 kg), die alle an Bronchialasthma litten.The release of theophylline from this composition in vivo was studied in six patients, three men and three women, aged 18 to 42 years (mean age 30 years), weighing 63 to 85 kg (mean 66 kg), all suffering from bronchial asthma.

Die erste Dosis wurde den Patienten vor dem Frühstück verabreicht (d.h. in nüchternem Zustand) in Form von zwei Einheiten der Zusammensetzung (340 mg Theophyllin) zusammen mit 100 ml Flüssigkeit. Die zweite Dosis wurde mindestens drei Tage später am Morgen als i.v.-Injektion von Theophyllin (Theo-Dur 20 mg/ml) im Verlauf von 10 Minuten in einer Dosis von 5 mg/kg Ideal-Körpergewicht gegeben, um die Halbwertszeit des Theophyllins im Serum der einzelnen Patienten zu bestimmen. Nach Gabe der oralen Dosis wurden Blutproben nach 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 und 24 Stunden genommen. Serumproben wurden nach 0, 15 min, 30 min, 60 min, 90 min und 2, 3, 5, 7, 9 und 11 Stunden nach der i.v.-Dosis genommen Die Serumanteile der Blutproben wurden sofort bai -20 ºc eingefroren und bis zur Analyse 2 Wochen später gefroren gehalten. Die Menge an Theophyllin im Serum wurde mit HPLC mit einer Genauigkeit von ±5 % bestimmt. Die gemessenen Serumwerte sind zusammen mit den berechneten Serum-Halbwertszeiten von Theophyllin in der folgenden Tabelle gezeigt: Patient Nr. Serum-Halbwertszeit (h) Theophyllin im Serum (umol/l)The first dose was administered to patients before breakfast (ie in the fasting state) in the form of two units of the composition (340 mg of theophylline) together with 100 ml of liquid. The second dose was administered at least three days later in the morning, an iv injection of theophylline (Theo-Dur 20 mg/ml) was given over 10 minutes at a dose of 5 mg/kg ideal body weight to determine the half-life of theophylline in the serum of each patient. After administration of the oral dose, blood samples were taken at 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 and 24 hours. Serum samples were taken at 0, 15 min, 30 min, 60 min, 90 min and 2, 3, 5, 7, 9 and 11 hours after the iv dose. The serum portions of the blood samples were immediately frozen at -20 ºC and kept frozen until analysis 2 weeks later. The amount of theophylline in the serum was determined by HPLC with an accuracy of ±5%. The measured serum values are shown together with the calculated serum half-lives of theophylline in the following table: Patient No. Serum half-life (h) Theophylline in serum (umol/l)

Example 9

An zwei Personen wurde die Abgabe von Morphin-Hydrochlorid in vivo aus der Zusammensetzung des Beispiels 7 e) untersucht, beides gesunde Männer, 40 Jahre alt, Gewicht 85 kg (Patient 1) bzw. 65 kg (Patient 2). Die Zusammensetzung, die 10 mg Morphin-Hydrochlorid enthielt, wurde zusammen mit 100 ml Flüssigkeit zwei Stunden nach dem Frühstück genommen. Alle zwei Stunden wurde die Konzentration an Morphin-Hydrochlorid im Serum durch Entnahme von Proben von venösem Blut bestimmt, die dann bis zum nächsten Tag in der Kälte gehalten wurden, worauf das Serum abgetrennt und auf -20 ºc eingefroren wurde. Drei Wochen später wurde die Konzentration an Morphin-Hydrochlorid im Serum mit einer RIAS-Methode analysiert, die sowohl freies als auch konjugiertes Morphin-Hydrochlorid mit einer Genauigkeit von ±5 % und mit einer Empfindlichkeit von 2 ng Gesamt-Morphin-Hydrochlorid/ml Serum erfasst. Es wurden die folgenden Konzentrationen an Morphin-Hydrochlorid im Serum gefunden: Morphin-Hydrochlorid im Serum (ng/ml) Stunden: PatientThe release of morphine hydrochloride in vivo from the composition of Example 7 e) was investigated in two subjects, both healthy men, 40 years old, weight 85 kg (patient 1) and 65 kg (patient 2). The composition containing 10 mg of morphine hydrochloride was taken together with 100 ml of liquid two hours after breakfast. Every two hours the concentration of morphine hydrochloride in the serum was determined by taking samples of venous blood, which were then stored in kept in the cold, after which the serum was separated and frozen at -20 ºC. Three weeks later, the concentration of morphine hydrochloride in the serum was analyzed using a RIAS method that detects both free and conjugated morphine hydrochloride with an accuracy of ±5% and a sensitivity of 2 ng total morphine hydrochloride/ml serum. The following concentrations of morphine hydrochloride in the serum were found: Morphine hydrochloride in serum (ng/ml) Hours: Patient

Example 10

18 % PEG 20 000, 27 % PEG 35 000 und 15 % PEG 400-Monostearat wurden unter Erwärmen auf 65 - 75 ºC vermischt, und 40 % Gentamycinsulfat wurden zum geschmolzenen Matrixmaterial gegeben und bis zur gleichförmigen Verteilung eingemischt. Das geschmolzene Gemisch wurde in vorgeformte Teflonrohre (Durchmesser 4 mm) extrudiert und abkühlen gelassen. Der erhaltene Stab wurde dann mit einem Kolben aus dem Rohr ausgestossen, in Stücke mit einer Länge von 15 oder 30 mm zerschnitten und mit einer 20 %igen Lösung von Estane 30 tauchbeschichtet, wobei ein Ende unbeschichtet blieb. Die Abgabe von Gentamycinhydrochlorid aus der erhaltenen Zusammensetzung wurde in vitro wie in Beispiel 3 gemessen, unter Anwendung einer biologischen Agarloch-Diffusionsmethode zur Bestimmung von Gentamycinhydrochlorid. Es wurde eine Abgabe von 14 mg Gentamycinhydrochlorid/72 Std. gefunden.18% PEG 20,000, 27% PEG 35,000 and 15% PEG 400 monostearate were mixed while heating to 65-75ºC, and 40% gentamycin sulfate was added to the molten matrix material and mixed until uniformly distributed. The molten mixture was extruded into preformed Teflon tubes (4 mm diameter) and allowed to cool. The resulting rod was then ejected from the tube with a plunger, cut into pieces 15 or 30 mm long and dip coated with a 20% solution of Estane 30, leaving one end uncoated. The release of gentamycin hydrochloride from the resulting composition was measured in vitro as in Example 3, using a biological agar hole diffusion method for the determination of gentamycin hydrochloride. A release of 14 mg gentamycin hydrochloride/72 hrs was found.

Die Erosionsrate vom offenen Ende der Zusammensetzung her wurde zu 1 mm /24 Std, gefunden entsprechend einer Abgabe von 5 mg Gentamycinhydrochlorid/24 Std.The erosion rate from the open end of the composition was found to be 1 mm/24 hours, corresponding to a release of 5 mg gentamicin hydrochloride/24 hours.

Die oben beschriebene Zusammensetzung wurde an die Spitze eines Urinar-Ballonkatheters (Ruch, 2F, 5 ml, Grösse 12) geklebt. Der Durchmesser der Spitze glich dem des Katheters, und die Länge der Zusammensetzung betrug 30 mm.The composition described above was glued to the tip of a urinary balloon catheter (Ruch, 2F, 5 ml, size 12). The diameter of the tip was the same as that of the catheter and the length of the composition was 30 mm.

Die Abgabe in vivo wurde am Tierversuch geprüft. Ein weibliches Schwein, SPR dänische Landrasse x Yorkshire LYY, Gewicht 22 kg, wurde eingesetzt. Das Schwein wurde in einem Drahtkäfig mit einem Edelstahltrog zur Sammlung des Urins untergebracht. Das Katheter wurde in die Urinblase eingeführt, wobei das Schwein mit Sedaperon (i.m.) und Hypnodil (i.p.) narkotisiert war. Zugleich wurde Atropin i.m. gegeben, um die Salivation zu unterbinden. Alle 24 Stunden wurden Anteile von 20 ml Urin aus dem Trog entnommen, und die Konzentration an Gentamycinhydrochlorid im Urin wurde mit einer biologischen Agarloch-Diffusionsmethode mit einer Empfindlichkeit von 0,2 ug Gentamycinhydrochlorid/mg Urin gemessen. Es wurden die folgenden Konzentrationen an Gentamycinhydrochlorid gefunden: ug Gentamycinhydrochlorid/ml UrinIn vivo release was tested in animal experiments. A female pig, SPR Danish Landrace x Yorkshire LYY, weighing 22 kg, was used. The pig was housed in a wire cage with a stainless steel trough for urine collection. The catheter was inserted into the urinary bladder while the pig was anesthetized with Sedaperon (im) and Hypnodil (ip). At the same time, atropine was given im to prevent salivation. Every 24 hours, 20 ml portions of urine were taken from the trough and the concentration of gentamicin hydrochloride in the urine was measured using a biological agar hole diffusion method with a sensitivity of 0.2 ug gentamicin hydrochloride/mg urine. The following concentrations of gentamicin hydrochloride were found: ug gentamycin hydrochloride/ml urine

Die Autopsie am Tag 4 zeigte einen leichten Bluterguss an der Aussenseite der Blase. Die Schleimhaut der Blase und des Harnleiters waren normal.Autopsy on day 4 showed a slight hematoma on the outside of the bladder. The mucosa of the bladder and ureter were normal.

Example 11

Ein Tierversuch mit Schweinen wie oben beschrieben (Beispiel 10) wurde mit der gleichen Zusammensetzung wiederholt. Bei diesem Versuch wurde ein Argyle Silikonballon-Katheter (12 ch, 5 ml, Charge Nr 027603) verwendet. Jedes Katheter wurde mit einer 15 mm langen Zusammensetzung versehen, und der Durchmesser der Spitze glich dem des Katheters. Der Versuch dauerte 7 Tage. Es wurden zwei Schweine (Gewicht 20 bzw. 21 kg) eingesetzt. Es wurden die folgenden Konzentrationen an Gentamycinhydrochlorid gemessen: ug Gentamycinhydrochlorid/ml Urin Tag nach Kathetereinführung SchweinAn animal experiment with pigs as described above (Example 10) was repeated with the same composition. An Argyle silicone balloon catheter (12 ch, 5 ml, lot number 027603) was used in this experiment. Each catheter was fitted with a 15 mm long composition and the diameter of the tip was the same as that of the catheter. The experiment lasted 7 days. Two pigs (weighing 20 and 21 kg respectively) were used. The following concentrations of gentamycin hydrochloride were measured: ug Gentamycin hydrochloride/ml urine day after catheter insertion pig

Die Abgabe von Gentamycinhydrochlorid aus der Vorrichtung war bei Schwein 1 wahrscheinlich ab Tag 5 blockiert, da die Zusammensetzung nur zur Hälfte leer war, als das Katheter am Tag 7 entfernt wurde.The release of gentamicin hydrochloride from the device was probably blocked from day 5 in pig 1, since the composition was only half empty when the catheter was removed on day 7.

Bei der Autopsie am Tag 8 gab es Anzeichen einer Schleimhautreizung im Bereich des Trigonums bei Schwein 1, wahrscheinlich verursacht durch die Anwesenheit der Katheterspitze in der Blase. Die Schleimhaut der Blase und des Harnleiters bei Schwein 2 war normal.At autopsy on day 8, there were signs of mucosal irritation in the trigonal region of pig 1, probably caused by the presence of the catheter tip in the bladder. The mucosa of the bladder and ureter of pig 2 was normal.

Claims

1. A composition for the controlled release of an active ingredient into an aqueous phase by erosion of the surface of the composition at a substantially constant and pH-independent rate, the composition containing the following essential ingredients a, b and c:

a matrix of a crystalline polyethylene glycol polymer with a molecular weight of at least 20 000 Daltons,

b. a non-ionic emulsifier or a mixture of non-ionic emulsifiers dispersed in the polyethylene glycol matrix in an amount of 2 to 50 wt.% based on the crystalline polymer and the non-ionic emulsifier, wherein the non-ionic emulsifier has at least one region which is compatible with the polyethylene glycol polymer and is selected from fatty acid esters or fatty alcohol ethers,

c. at least one active ingredient which is essentially homogeneously dispersed in the polyethylene glycol matrix and/or is located in geometrically clearly defined areas in the composition, and optionally a filler dispersed in the matrix.

2. Composition according to claim 1, wherein the polyethylene glycol has a molecular weight of 20,000 to 500,000 Daltons, preferably from 20,000 to 100,000 Daltons, more preferably from 20,000 to 50,000 Daltons and in particular from 20,000 to 35,000 Daltons.

3. The composition of claim 1, wherein the polyethylene glycol has a molecular weight of 35,000, 50,000, 100,000 or 500,000.

4. A composition according to any one of the preceding claims, wherein the active ingredient is a medicament for human or veterinary use, a vitamin or other food additive, a disinfectant, a deodorant or another substance to be administered continuously in an aqueous environment.

5. Composition according to one of the preceding claims, wherein the active ingredient is a pharmaceutically active powder which is present in an amount of up to 60, preferably up to 50 % by weight, based on the composition.

6. Composition according to one of the preceding claims, wherein the non-ionic emulsifier comprises a fatty acid ester and/or a fatty alcohol ether having a carbon chain with 12 to 24 carbon atoms, preferably 12 to 20 carbon atoms, preferably an ester of palmitic acid or stearic acid and/or an ether of palmityl alcohol or stearyl alcohol.

7. Composition according to one of the preceding claims, wherein the non-ionic emulsifier comprises a polyglycol ester or ether, such as a polyethylene glycol ester or ether and/or a sugar ester or ether, such as a sorbitan ester or ether, preferably a polyethylene glycol monostearate, in particular polyethylene glycol 400 monostearate.

8. Composition according to one of the preceding claims, wherein the non-ionic emulsifier is present in an amount of 5 to 50, preferably 10 to 40, particularly preferably 15 to 35 wt.%, such as 20 to 30 wt.%, based on the crystalline polymer and the non-ionic emulsifier.

9. Composition according to one of the preceding claims, wherein the non-ionic emulsifier is present in an amount of 5 to 30% by weight based on the crystalline polymer and the non-ionic emulsifier.

10. Composition according to one of the preceding claims, comprising as filler, dextrin, sucralfate, calcium hydroxylapatite, calcium phosphate or a fatty acid salt such as magnesium stearate, wherein the combination of the filler and the active ingredient preferably comprises up to 60, preferably up to 50% by weight, based on the composition.

11. Composition according to one of the preceding claims in a geometric shape which has a substantially constant surface during erosion of the matrix, wherein the geometric shape is preferably a hollow cylinder, a hollow hemisphere or a tablet or a disc.

12. A composition according to claim 11, wherein the shape is that of a cylindrical rod provided with a coating which is substantially insoluble in and impermeable to liquids, such as body fluids, during the intended release time, the coating having an opening at one or both ends.

13. A composition according to claim 12, wherein the coating comprises a matrix of one or more substantially water-soluble crystalline polymers and a non-ionic emulsifier, the coating being eroded in the aqueous phase at a substantially lower rate than the material comprising the active ingredient, thereby providing a substantially constant area of the active ingredient matrix is present during erosion of the composition and whereby the coating is eroded substantially to the point of erosion of the active ingredient matrix.

14. The composition of claim 13, wherein the coating disintegrates or crumbles after erosion of the matrix.

15. Composition according to claim 1, wherein the composition comprises substantially laminar layers A) and B) which:

A) a matrix of crystalline polyethylene glycol polymer with a molecular weight of at least 20 000 daltons and optionally a filler dispersed in the matrix,

a non-ionic emulsifier or a mixture of non-ionic emulsifiers dispersed in the polyethylene glycol matrix in an amount of 2 to 50 wt.% based on the crystalline polymer and the non-ionic emulsifier, wherein the non-ionic emulsifier has at least one region which is compatible with the polyethylene glycol polymer and is selected from fatty acid esters or fatty alcohol ethers,

optionally at least one active ingredient dispersed substantially homogeneously in the crystalline polyethylene glycol, and

B) an active ingredient, the active ingredient optionally being homogeneously dispersed in a matrix comprising

a crystalline polyethylene glycol polymer with a molecular weight of at least 20 000 Daltons, a non-ionic emulsifier or a mixture of non-ionic emulsifiers dispersed in the polyethylene glycol matrix in an amount of 2 to 50% by weight based on the crystalline polymer and the non-ionic emulsifier, wherein the non-ionic emulsifier has at least one region which is compatible with the polyethylene glycol polymer and is selected from fatty acid esters and fatty alcohol ethers, and

if necessary, a filler,

wherein the composition is in the form of a cylindrical rod and is provided with a coating which is substantially insoluble in or impermeable to liquids, such as body fluids, during the intended release time, the coating being provided with an opening at one or both ends, and the composition is adapted to allow

(i) a release of the active ingredient essentially in zero order if the crystalline polymer matrix of layer A) comprises an active ingredient essentially homogeneously dispersed therein and/or if the active ingredient of layer B) is essentially homogeneously dispersed in a crystalline polymer matrix, and/or

(ii) to release the active ingredient in layer B) in a strictly controlled pulsatile release if the active ingredient in layer B) is not homogeneously dispersed in a crystalline polymeric matrix.

16. Composition according to one of claims 1 to 15, wherein the active ingredient is an antimicrobial, an antifungal, an antiparasitic, an antiprotozoan, an antiviral, an antineoplastic, a cytostatic, anticancer, analgesic, anti-inflammatory, anticonvulsant, muscle relaxant, antiemetic, antidepressant, tranquilizer, hypnotic, sedative, CNS relaxant, CNS stimulant, drug antagonist, ergot drug or derivative thereof, antacid, gastrointestinal agent, uricosuricum, sympathomimetic, anticholinergic, dopaminergic, parasympathomimetic, coagulation modulating or lipid regulating agent, vitamin, enzyme, vaccine, polypeptide, microorganism, antibody, electrolyte, micronutrient, macronutrient, contrast agent, radiopharmaceutical, diuretic, antihypertensive, vasodilator, β-blocker, an antiarrhythmic, a cardiac glycoside, a hormone, an antihormone, a contraceptive, an antidiabetic, an antiallergic, an antihistamine or a respiratory stimulant.

17. A process for preparing a composition according to claim 1, comprising,

Combining a crystalline polyethylene glycol polymer with a molecular weight of at least 20,000 daltons,

a non-ionic emulsifier or a mixture of non-ionic emulsifiers in an amount of 2 to 50 wt.% based on the crystalline polymer and the non-ionic emulsifier, wherein the non-ionic emulsifier has at least one region that is compatible with the polyethylene glycol polymer and is selected from fatty acid esters or fatty alcohol ethers,

at least one active ingredient and if necessary, a filler,

producing a matrix comprising the non-ionic emulsifier or the mixture of non-ionic emulsifiers dispersed in the crystalline polymer phase and the active ingredient dispersed substantially homogeneously in the polyethylene glycol matrix and/or located in geometrically clearly defined zones in the composition.

18. A process according to claim 17, wherein the crystalline polymer and the non-ionic emulsifier are mixed with simultaneous heating to a temperature sufficient to melt the polymer and stirring to obtain a substantially homogeneous mixture, the active ingredient being added to the molten mixture of polymer and non-ionic emulsifier or to the mixture before heating, after which the resulting mixture is shaped and allowed to cool.

19. A method according to claim 17 or 18, wherein the composition is formed by extrusion, coextrusion, injection molding or compression molding.

20. The method according to any one of claims 17 to 19, wherein the polyethylene glycol has a molecular weight of 20,000 to 500,000 Daltons, preferably of 20,000 to 100,000 Daltons, more preferably of 20,000 to 50,000 Daltons and in particular of 20,000 to 35,000 Daltons.

21. A process according to any one of claims 17 to 20, wherein the polyethylene glycol has a molecular weight of 35,000, 50,000, 100,000 or 500,000.

22. Method according to one of claims 17 to 21, wherein the active ingredient is a medicament for human or veterinary Use, a vitamin or other food additive, a disinfectant, a deodorant or any other substance to be administered continuously in an aqueous environment.

23. Method according to one of claims 17 to 22, wherein the active ingredient is a pharmaceutically active powder which is present in an amount of up to 60, preferably up to 50% by weight, based on the composition.

24. Process according to one of claims 17 to 23, wherein the non-ionic emulsifier comprises a fatty acid ester and/or a fatty alcohol ether having a carbon chain with 12 to 24 carbon atoms, preferably 12 to 20 carbon atoms, preferably an ester of palmitic acid or stearic acid and/or an ether of palmityl alcohol or stearyl alcohol.

25. Process according to one of claims 17 to 24, wherein the non-ionic emulsifier comprises a polyglycol ester or ether, such as a polyethylene glycol ester or ether and/or a sugar ester or ether such as a sorbitan ester or ether, preferably a polyethylene glycol monostearate, in particular polyethylene glycol 400 monostearate.

26. Process according to one of claims 17 to 25, wherein the non-ionic emulsifier is present in an amount of 5 to 50, preferably 10 to 40, particularly preferably 15 to 35% by weight, such as 20 to 30% by weight, based on the crystalline polymer and the non-ionic emulsifier.

27. A process according to any one of claims 17 to 26, wherein the non-ionic emulsifier is present in an amount of 5 to 30 wt.% based on the crystalline polymer and the non-ionic emulsifier.

28. A method according to any one of claims 17 to 27, wherein the composition comprises as filler, dextrin, sucralfate, calcium hydroxylapatite, calcium phosphate or a fatty acid salt such as magnesium stearate, the combination of the filler and the active ingredient preferably comprising up to 60, typically up to 50% by weight, based on the composition.

29. A method according to any one of claims 17 to 28, wherein the composition is formed into a geometric shape which has a substantially constant surface during erosion of the matrix, the geometric shape preferably being a hollow cylinder, a hollow hemisphere or a tablet or a disk.

30. A method according to claim 29, wherein the composition is formed of a cylindrical rod provided with a coating which is substantially insoluble in and impermeable to liquids, such as body fluids, during intended release, the coating having an opening at one or both ends.

31. A method according to claim 29, wherein the composition is prepared by coextrusion of the coating with the matrix and the active ingredient or by injection molding, compression molding, or by extrusion of the matrix and the active ingredient and subsequent dip coating or solution coating by spraying or dipping.

32. A method according to claim 30 or 31, wherein the coating comprises a matrix of one or more substantially water-soluble crystalline polymers and a non-ionic emulsifier, the coating being eroded in the aqueous phase at a substantially lower rate than the material comprising the active ingredient, thereby providing a substantially constant area of the matrix comprising the active ingredient is present during erosion of the composition and whereby the coating is eroded substantially to the point of erosion of the matrix comprising the active ingredient.

33. A method according to any one of claims 30 or 31, wherein the coating disintegrates or crumbles after erosion of the matrix.

34. Process according to claim 17, wherein the composition is prepared by injection molding or extrusion of alternating, substantially laminar layers A) and B) comprising:

a non-ionic emulsifier or a mixture of non-ionic emulsifiers dispersed in the polyethylene glycol polymer in an amount of 2 to 50 wt.% based on the crystalline polymer and the non-ionic emulsifier, wherein the non-ionic emulsifier has at least one region that is compatible with the polyethylene glycol polymer and is selected from fatty acid esters or fatty alcohol ethers,

B) an active ingredient, wherein the active ingredient is optionally homogeneously dispersed in a matrix comprising a crystalline polyethylene glycol polymer with a molecular weight of at least 20 000 Daltons,

a non-ionic emulsifier or a mixture of non-ionic emulsifiers dispersed in the polyethylene glycol polymer in an amount of 2 to 50 wt.% based on the crystalline polymer and the non-ionic emulsifier, wherein the non-ionic emulsifier has at least one region that is compatible with the polyethylene glycol polymer and is selected from fatty acid esters and fatty alcohol ethers, and

if necessary, a filler,

the composition being in the form of a cylindrical rod and provided with a coating which is substantially insoluble in or impermeable to liquids, such as body fluids, during the intended release period, the coating being provided with an aperture at one or both ends, and the composition being adapted to permit

(ii) to release the active ingredient in layer B) in a substantially strictly controlled pulsatile release if the active ingredient in layer B) is not homogeneously dispersed in a crystalline polymeric matrix.