DE675881C

DE675881C - Process for the preparation of amides of thioformic acid

Info

Publication number: DE675881C
Application number: DEH151633D
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1936-08-14
Filing date: 1937-05-11
Publication date: 1939-05-20

Description

Verfahren zur Darstellung von Amiden der Thioameisensäure Thioformylamide wurden bisher gewonnen durch Einwirkung von Schwefelwasserstoff auf lsonitrile ioder von Phosphorpentasulfid auf Amide der Ameisensäure. Diese Verfahren sind umständlich und liefern das Produkt meist in schlechter Ausbeute und schwer zu reinigender Form. Auch sind diese Verfahren, besonders das zweite, bei leicht sich weiter verändernden Substanzen ,nicht anwendbar.Process for the preparation of amides of thioformic acid thioformylamides have hitherto been obtained by the action of hydrogen sulfide on isonitrile ioder from phosphorus pentasulphide to amides of formic acid. These procedures are cumbersome and usually deliver the product in poor yield and in a form that is difficult to clean. Also, these procedures, especially the second, are slightly changing Substances, not applicable.

Es wurde ;nun gefunden, daß man in einfacher und schonender Weise zu Thioformylamiden in meist vorzüglicher Ausbeute gelangen kann, wenn man Difhioameisensäure oder ihre Salze .auf Ammoniak oder Amine einwirken läßt. -Die Umsetzung verläuft unter sehr milden Bedingungen und führt auch dann zum Ziel, wenn weitere leicht umwandlungsfähige Gruppen in dem umzusetzenden Amiin enthalten sind. Nach dem beanspruchten Verfahren läßt sich z. B. @o-Phenylendiamin in die Manothioformylverbindung überführen, obgleich die zweite Aminogruppe nicht nur @ebenfalls thioformyliert werden, sondern auch zur Benzimidazolbildung Veranlassung geben könnte. Auch darin' liegt ein großer Vorteil der neuen Methode, daß sie allgemeiner Anwendung fähig ist. Sowohl aliphatische, hydroaromatische und aromatische Amine verhalten sich gegenüber Dithioameisensäure und ihren Salzen gleich: auch Amine heterocyclischer Ringsysteme bilden keine Ausnahme.It has now been found that one can in a simple and gentle manner can reach thioformylamides in mostly excellent yield if difhioformic acid or lets its salts act on ammonia or amines. -Implementation is ongoing under very mild conditions and leads to the goal even if further easily convertible groups are contained in the amiine to be converted. After the claimed Process can be z. B. @ o-phenylenediamine convert into the manothioformyl compound, although the second amino group is not only also thioformylated, but could also give rise to benzimidazole formation. There is also a big one in that The advantage of the new method is that it is capable of general application. Both aliphatic, hydroaromatic and aromatic amines behave towards dithioformic acid and their salts: amines of heterocyclic ring systems are no exception.

Zur Durchführung der Umsetzung bringt man das Amin in seinem geeigneten Lösungsmittel mit Dithioameisensäure zusammen, wonach sich in den meisten Fällen. die Umsetzung schon bei gewöhnlicher Temperatur vollzieht. Es ist selbstverständlich, daß man mit demselben Effekt auch Salze des Amins und Alkalisalze der Dithioameisensäure verwenden kann; überraschend ist @es aber, daß auch die freie Base sieh mit dithio.ameisensaurem Alkali zum entsprechenden Thioformylamid umsetzt. Die' ,nach dem Verfahren -erhaltenen Verbindungen sind Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von solchen aus der Thiazol- und der Thiazoliumreihe. Beispiel i 93 Gewichtsteile Anilin werden in Zoo Gewichtsteilein Alkohol gelöst und bei -i- io° mit einer Lösung von 120 Gewichtsteilen Kaliumdithioformiat in 24o Gewichtsteilen Wasser versetzt. Nach kurzer Zeit beginnt die Abscheidu,ng des schwer löslichen Thioformanilids und ist nach etwa z Stunden quantitativ. Der Schmelzpunkt des Rohproduktes liegt bei 137o.To carry out the reaction, the amine is brought together in its suitable solvent with dithioformic acid, after which in most cases. the implementation already takes place at normal temperature. It goes without saying that salts of amine and alkali salts of dithioformic acid can also be used with the same effect; It is surprising, however, that the free base also reacts with alkali dithio.formic acid to give the corresponding thioformylamide. The compounds obtained by the process are intermediates for the production of medicaments, in particular those from the thiazole and thiazolium series. EXAMPLE i 93 parts by weight of aniline are dissolved in alcohol in zoo parts by weight and a solution of 120 parts by weight of potassium dithioformate in 240 parts by weight of water is added at -io °. After a short time, the sparingly soluble thioformanilide begins to separate and is quantitative after about z hours. The melting point of the crude product is 137o.

Verwendet man an Stelle von 93 Gewichtsteilen Anilin beispielsweise 123 Gewichtsteile p-Anisidin, so verläuft die Umsetzung gleich. Das Thioformylanisidid kristallisiert aus Alkohol in schmalen Prismen vom Schmelzpunkt 128°.If, for example, aniline is used instead of 93 parts by weight 123 parts by weight of p-anisidine, the reaction proceeds in the same way. The thioformyl anisidide crystallizes from alcohol in narrow prisms with a melting point of 128 °.

Beispiel 2 Eine konzentrierte wässerige Lösung, bereitet aus 1o8 Gewichtsteilen o-Phenylendiamin, wird bei o° :allmählich mit einer Lösung von i oo Gewichtsteilen Kaliumdithioformiat, gelöst in Zoo Gewichtsbeilen Wasser, versetzt. Nach 12stündigem Stehen bei o° saugt man ab und wäscht mit Wasser nach. Das gebildete Moniothioformyl-o-phenylendiamin schmilzt frisch bereitet bei 77° unter Zersetzung. Beim Aufbewahren bei Zimmertemperatur verwandelt es. sich in kurzer Zeit unter Abspaltung von Schwefelwasserstoff in Benzimidazol. Beispiel 3 Man vermischt bei + io° eine Lösung von 151 Gewichtsteilen Monoacetyl-@o-phenylendiamin in 5ooo Gewichtsbeilen Wasser mit einer Lösung von 140 Gewichtsteilen Kaliumdithioformiat in 3oo Gewichtsteilen Wasser. Im Verlaufe von 12 Stunden scheidet sich bei unveränderter Temperatur Thiofiormylacetyl-o-phenylendi,amin in fast theoretischer Menge ab. Schmelzpunkt 173°. Beispiel 4 78 Gewichtsteile Dithioameisensäure werden mit 4oo Gewichtsteilen Äthyläther übergossen und bei o° allmählich mit 12o Gewichtsteilen wässerigem Ammoniak von 25 versetzt. Das Zulaufen erfolgt unter gutem Rühren. Dann läßt man 2 Tage stehen und hebt dann die ätherische Schicht ab und zieht den wässerigen Anteil noch wiederholt mit Äther aus. Die vereinigten Extrakte trocknet man scharf über Phosphorpentoxyd. Darauf konzentriert man die ätherische Lösung auf etwa 16o Gewichtsbeile, kühlt auf - 15° ab und bringt durch :allmählichen Zusatz von Petroläther das Thioformamid in fester Form zur Abscheidung. Ausbeute 5o% der Theorie. Beispiel 5 Eine etwa zoo/oige Lösung von Athyl:amin in Äther, die 45 Gewichtsteile Äthylamin enthält, wird bei o° mit 78 Gewichtsbeilen Dithioameisensäure versetzt. Hierauf läßt man 24 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen, destilliert dann das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand im luftverdünneen Raum. Das Äthylthioformamid siedet unter iomm Druck bei r25°. Beispiel 6 78 Gewichtsteile Äthylendiaminhydrat werden in 5oo Gewichtsbeilen Wasser gelöst und unter Rühren bei + 5° bis -f- io° mit einer Lösung von 18o Gewichtsteilen Kaliulndithioformiat in 5oo Gewichtsteilen Wasser versetzt. Nach 12stündigem Stehen ist die Abscheidung des Äthylen-bis-thioformylamids be-,e;ndet. Zur Reinigung trennt man von der Lauge und kristallisiert aus verdünntem Alkohol um; dann liegt der Schmelzpunkt des Produktes bei 146 bis 1q.7°. Beispiel 7 123 Gewichtsteile i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-amino-5-pyrazolon werden in iooo Gewichtsteilen Wasser gelöst und mit einer Lösung von 14o Gewichtsteilen Kaliumdithioformiat in 3oo Gewichtsteilen Wasser versetzt. Das i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-thioformylamino-5-pyrazolon scheidet sich bereits nach einigen Minuten in kleinen gelbstichigen Kristallen ab. Nach 12 Stunden trennt man die Kristalle von der Flüssigkeit und wäscht sie mit Wasser. Die Verbindung schmilzt bei 175°. ` Beispiel 8 21 Gewichtsteile 2-Methyl-4-oxy-5-alninomethylpyrimidinhydrochlorid werden in 200 Gewichtsbeilen Wasser gelöst, 2o Gewichtsbeile Kaliumcarbonat zugefügt und bei + io° mit deiner Lösung von 15 Gewichtsteilen Kaliumdithioformiat in 5o Gewichtsteilen Wasser versetzt. Man sättigt nun die wässerige Lösung mit Kohlendioxyd und läßt darauf 24 Stunden stehen. Es kristallisiert dabei das 2-Mefhyl-4-oxy-5-thiioformylami,nomethylpyrimidin .allmählich aus. Es kann aus Wasser umkristallisiert werden. Die Verbindung bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt i99 bis 2oo°. Beispiel 9 Man löst 211 Gewichtsteile 2-M ethyl-4-amino-5-ami.rnom@eth'ylpyrimidindichlorhydrat (Zeitschrift für physiologische Chemie Bd. 242 [1936], s.95) in 16oo Gewichtsteilen Wasser und neutralisiert unter Rühren durch Zugabe vorn 75o Gewichtsteilen seiner Kaliumcarbonatlösung, die 138 Gewichtsteile K2 C03 enthält. Unter fortgesetztem Rühren setzt man nun i 16 Gewichtsteile Kaliumdithioformiat zu. Man erwärmt das Umsetzungsgemisch auf 5ö bis 55°. Vorübergehend entsteht eine klare Lösung, wonach das Rührwerk .abgestellt wird. Nach wenigen Minuten beginnt das 2-Methyl-q.-;amino-5-thioformylaminomethylpyrimidin sich abzuscheiden, und nach i Stunde ist die Umsetzung beendet. Man kühlt ab und filtriert. Zur Reinigung kann die noch feuchte Rohware in 25%iger Essigsäure gelöst und nach Erstfärbung mit Ammoniak gefällt werden. 2-M,ethyl-¢-amino-5-thioformylami:nomethylpyrimidin bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 189 bis i 9o°, die in Wasser sehr schwer, in organischen Lösungsmitteln auch nur wenig löslich sind; von verdünnten Säuren und starken Laugen werden sie jedoch leicht gelöst.EXAMPLE 2 A concentrated aqueous solution, prepared from 10 8 parts by weight of o-phenylenediamine, is gradually admixed at 0 ° with a solution of 10 parts by weight of potassium dithioformate dissolved in zoo parts by weight of water. After standing at 0 ° for 12 hours, it is filtered off with suction and washed with water. The moniothioformyl-o-phenylenediamine formed melts freshly prepared at 77 ° with decomposition. It transforms when stored at room temperature. in a short time with elimination of hydrogen sulfide in benzimidazole. EXAMPLE 3 A solution of 151 parts by weight of monoacetyl- @ o-phenylenediamine in 500 parts by weight of water is mixed at + 10 ° with a solution of 140 parts by weight of potassium dithioformate in 300 parts by weight of water. In the course of 12 hours, at the same temperature, thiofiormylacetyl-o-phenylenedi, amine separates in an almost theoretical amount. Melting point 173 °. EXAMPLE 4 78 parts by weight of dithioformic acid are poured over 400 parts by weight of ethyl ether and, at 0 °, 120 parts by weight of 25 parts by weight of aqueous ammonia are added. The addition takes place with thorough stirring. Then it is left to stand for 2 days and then the ethereal layer is lifted off and the watery part is repeatedly extracted with ether. The combined extracts are dried sharply over phosphorus pentoxide. The ethereal solution is then concentrated to about 160 parts by weight, cooled to -15 ° and the thioformamide is deposited in solid form by: Gradual addition of petroleum ether. Yield 50% of theory. EXAMPLE 5 An approximately zoo / o solution of ethyl amine in ether, which contains 45 parts by weight of ethylamine, is mixed with 78 parts by weight of dithioformic acid at 0 °. The mixture is then left to stand for 24 hours at ordinary temperature, the solvent is then distilled off and the residue is distilled in an air-diluted room. The ethylthioformamide boils under iomm pressure at 25 °. EXAMPLE 6 78 parts by weight of ethylenediamine hydrate are dissolved in 500 parts by weight of water and a solution of 180 parts by weight of potassium dithioformate in 500 parts by weight of water is added while stirring at + 5 ° to -50 °. After standing for 12 hours, the ethylene-bis-thioformylamide is deposited. For cleaning, the lye is separated and recrystallized from dilute alcohol; then the melting point of the product is 146 to 1q.7 °. Example 7 123 parts by weight of i-phenyl-2,3-dimethyl-4-amino-5-pyrazolone are dissolved in 1,000 parts by weight of water and a solution of 140 parts by weight of potassium dithioformate in 300 parts by weight of water is added. The i-phenyl-2,3-dimethyl-4-thioformylamino-5-pyrazolone separates out in small, yellowish crystals after a few minutes. After 12 hours, the crystals are separated from the liquid and washed with water. The compound melts at 175 °. Example 8 21 parts by weight of 2-methyl-4-oxy-5-alinomethylpyrimidine hydrochloride are dissolved in 200 parts by weight of water, 2o parts by weight of potassium carbonate are added and your solution of 15 parts by weight of potassium dithioformate in 5o parts by weight of water is added at + 10 °. The aqueous solution is now saturated with carbon dioxide and left to stand for 24 hours. The 2-methyl-4-oxy-5-thiioformylami, nomethylpyrimidine gradually crystallizes out. It can be recrystallized from water. The compound forms colorless crystals with a melting point of 199 ° to 200 °. EXAMPLE 9 211 parts by weight of 2-M ethyl-4-amino-5-ami.rnom@eth'ylpyrimidindichlorhydrat (Zeitschrift für Physiologische Chemie, Vol. 242 [1936], p.95) are dissolved in 1,600 parts by weight of water and neutralized by adding while stirring from 75o parts by weight of its potassium carbonate solution, which contains 138 parts by weight of K2 C03. 16 parts by weight of potassium dithioformate are then added, with continued stirring. The reaction mixture is heated to 50 ° to 55 °. A clear solution emerges temporarily, after which the agitator is switched off. After a few minutes, the 2-methyl-q .-; amino-5-thioformylaminomethylpyrimidine begins to separate out, and the reaction has ended after 1 hour. It is cooled and filtered. For cleaning, the still moist raw material can be dissolved in 25% acetic acid and, after the initial coloring, precipitated with ammonia. 2-M ethyl-5-amino ¢ thioformylami: nomethylpyrimidin forms colorless crystals of melting point 89 to 1 i 9o °, which, in organic solvents also are very hard water in only slightly soluble; however, they are easily dissolved by dilute acids and strong alkalis.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of amides of thioformic acid, characterized in that dithio, formic acid or their salts are allowed to act on ammonia or amines using a solvent.