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Verfahren zur Gewinnung von Auroverbindungen wasserlöslicher, noch
höher molekularer Keratinabbauprodukte Nach dem Patent 6$9 484 werden chemotherapeutisch
wertvolle Schwermetallverbindungen von wasserlöslichen, noch höher molekularen Keratinabbauprodukten
hergestellt, darunter auch Goldverbindungen. Vornehmlich Auriverbindumgen werden
in der Weise erhalten, daß die Keratinabbauprodukte mit Aurisalzen umgesetzt werden,
während durch Sättigung der Lösungen der Keratinabbauprodukte mit schwefliger Säure
und anteilweises Zufügen von Aurisalz Auroverbindungen erzeugt werden. Die Reduktion
des: Aurisalzes zum Aurosalz vollzieht sich also in saurer Lösung. Die Goldverbindungen
werden dann durch Neutralisation der Umsetzungsgemische mit Natronlauge und Ausfällung
mit Alkohol gewonnen.
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Nach vorliegender Erfindung werden therapeutisch wertvolle Auroverbindungen
aus -Keratinabbaupro,dukten dadurch gewonnen, -daß man Keratinabbauprodukte in Gegenwart
geeigneter Reduktionsmittel bei alkalischer Reaktion mit anorganischen Goldsalzen
umsetzt.
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Die Lösungen sollen bei der- Umsetzung nur so stark alkalisch sein,
.daß eine hydrolytische Aufspaltung der SS-Gruppen bzw. eine Schwefelabspaltung
noch nicht eintritt; dieser Alkalitätsgrad läßt sich z. B. durch Zusatz von Natriumcarbonat,
Ammoniak oder organischen Aminen, wie Diäthylamin, Äthylendiamin, Dimethylamin usw.,
zu den mit Reduktionsmitteln versetzten Lösungen der Keratinabbauprodukte erreichen.
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Zur Reduktion müssen gemäß der Erfindung Verbindungen verwandt werden,
die im alkalischen Bereich keine Reduktion der SS-Gruppen der Keratinabbaupro,dukte,
sondern lediglich eine Reduktion des Goldsalzes bewirken. Solche Reduktionsmittel
sind z. B. Hydroxylamin, Hydrazin, Formaldehyd, Glycose, Fructose und andere. Sie
können in beträchtlichem überschuß angewandt werden.
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Die Goldsalze werden zweckmäßig vor dem Zufügen zum Umsetzungsgemisch
neutralisiert; aus den bei ihrer Umsetzung mit den Keratinabbauprodukten und den
Reduktionsmitteln erhaltenen Lösungen werden durch Ausfällen- mit organischen Lösungsmitteln,
wie z. B. Alkohol, die Goldverbindungen gewonnen. Sie werden von der weißen Maus
in einer Dosis von 1/1o bis 1/2o g pro 2o g Tier vertragen und sind bei der Rekurrensinfektion
der weißen Maus
schon in einer Dosis von i/4000 bis 1/800o g wirksam,
so, daß sie bei einem Goldgehalt von nur etwa 12 bis 16% den außerordentlich hohen
therapeutischen Index von 1:20o. bis i :50o besitzen.
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Beispiel r 5-.g hydrolysiertes Produkt aus Keratin, das durch Behandlung
von Haaren mit der vierfachen Menge 25%iger Salzsäure auf dem Wasserbad, bis nur
noch-ein kleiner Rest ungelöst blieb, anschließende Dialyse und Eindampfen bis zur
Trockne gewonnen wurde, werden in 25 ccm Wasser gelöst und die Lösung mit 0,75g
Hydroxylarninhydrochlorid versetzt. Dann wird Diäthylamin bis zur deutlich alkalischen
Reaktion zugefügt. In die Lösung wird nun eine solche von i, 5 g Goldchlorid in
i 5 ccm Wasser, die mit ,Natronlauge neutralisiert wurde, anteilweise eingerührt,
wobei sie heftig aufschäumt. Nach einiger Zeit wird von einer geringen Menge. ausgeschiedenen
Goldes abfiltriert, das Filtrat in die mehrfache Menge Alkohol eingerührt, das dabei
ausfallende Produkt abgenutscht, mit Alkohol :gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Es ist in Wasser mit neutraler Reaktion löslich.
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Beispiel 2 5 g hydrolysiertes Produkt ,aus Keratin, das- durch Behandlung
von Haaren mit der vierfachen Menge 25%iger Salzsäure auf dem Wasserbad bis zur
nicht ganz vollständigen Lösung, anschließende Dialyse und Eindampfen bis zur Trockne
gewonnen wurde, werden in 2 5 CCM Wasser gelöst und die Lösung mit o,6 g Hydrazinhydrochlorid
versetzt. Hierauf wird Diäthylamin bis zur deutlich alkalischen Reaktion zugefügt
und zu der Lösung eine mit Natronlauge neutralisierte Lö, sang von i, q: g Goldchlorid
in i q. ccm Wasser j in kleinen Teilen unter gutem Rühren gegeben, wobei heftiges
Aufschäumen eintritt. Nach einiger Zeit wird von einer geringen Menge ausgeschiedenen
Goldes. abfiltrert und das Filtrat in die mehrfache Menge Alkohol eingerührt. Dabei
fällt ein festes, helles Produkt aus, das abgenutscht, mit Alkohol ausgewaschen
und im Vakuum getrocknet wird. Es ist in Wässer mit neutraler Reaktion leicht löslich.
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Beispiel 3 5,g hydrolysiertes Produkt aus Keratin, das durch
Behandlung von Haaren mit der fünffachen Menge 25%iger Schwefelsäure bis eben zur
Lösung, Neutralisation mit Bariumcarbonat und Eindampfen bis zur Trockne gewonnen
würde, werden in 25 ccm Wasser gelöst. Die Lösung wird mit i,o g Glyaose und mit
so viel iöo'oiger Natriumca.rbonatlösung versetzt, daß sie deutlich alka-Misch reagiert.
Hierauf wird eine Lösung von o, 8 5 8 Goldchlorid in 8, 5 ccm Wasser, die mit Natronlauge
neutralisiert worden ist, in kleinen Anteilen eingerührt. Das Umsetzungsgemisch
bleibt verschlossen über Nacht stehen. Am anderen Tag wird filtriert und das Filtrat
in die mehrfache Menge Alkohol eingerührt, wobei ein gelbliches Produkt ausfällt,
das abgenutscht, mit Alkohol ausgewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es ist
mit schwäch alkalischer Reaktion leicht löslich.
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Beispiel 4 log hydroolysiertes Produkt aus Keratin, das durch Behandlung
von Haaren mit der fünffachen Menge 25o'oiger Schwefelsäure auf dem Wasserbad bis
eben zur Lösung, Neutralisation mit Bariumcarbonät und Eindampfen bis zur Trockne
gewonnen wurde, werden in 5o ccm Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 2,O g
Fructose und mit einer io%igen Natriumcarbonatlösung bis. zur deutlich alkalischen
Reaktion versetzt, worauf eine mit Natronlauge neutralisierte Lösung von
U g Goldchlorid in i 7 ccm Wasser anteilweise eingerührt wird. Nach dem Stehen
über Nacht wird die Lösung filtriert und das Filtrat ebenso aufgearbeitet, wie in
den vorhergehenden Beispielen beschrieben. ist.
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Beispiel 5 5 g hydrälysiertes Produkt aus Keratin, das durch Behandlung
von Haaren mit der vierfachen Menge 25%iger Salzsäure auf dem Wasserbad, bis nur
noch ein kleiner Rest ungelöst blieb, anschließende Dialyse und Eindampfen, bis
zur Trockne gewonnen wurde, werden in 25 ccm Wasser gelöst: Die Lösung wird mit
io%iger Natriumcarbonatlösung bis zur deutlich alkalischen Reaktion und mit i, 5
ccm einer etwa 3 5 % igen Formaldehydlösung versetzt. Hierauf wird eine mit Natronlauge
neutralisierte Lösung von i, 6 g Goldchlorid in i ö ccm Wasser anteilweise eingerührt,
die Lösung nach dem Stehen über Nacht filtriert und das Filtrat ebenso aufgearbeitet,
wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben ist.
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Beispiel 6 5 g hydrolysiertes Produkt aus Keratin, das durch Behandlung
von Schafwolle mit 25%iger Salzsäure auf dem Wasserbade bis 3ben zur .Lösung, anschließende
Dialyseund Eindampfen bis zur Trockne gewonnen
wurde, werden in
25 ccm Wasser gelöst und die Lösung mit 0,6g Hydroxylaminhydrochlorid versetzt.
Hierauf wird i o %ige Natriumcarbonatlösung bis zur schwach alkalischen Reaktion
zugefügt. In die Lösung wird nun eine mit Natronlauge neutralisierte Lösung von
1,4g Kaliumauribromid in 14 ccm Wasser in. kleinen Anteilen ,eingerührt. Nach einiger
Zeit wird abfiltriert und das Filtrat wie in den vorhergehenden Beispielen aufgearbeitet.
B eispie17 i o g hydrolysiertes Produkt aus Keratin, das durch Behandlung von Roßhaar
mit 20%iger Salzsäure bis eben zur Lösung, anschließende Dialyse und Eindampfen
bis zurr Trockne gewonnen wurde, werden in 5o ccm Wasser gelöst. Die Lösung wird
mit io%iger Natriumcarbonatlösung bis zur deutlich ,alkalischen Reaktion und hernach
mit 3 ccm einer etwa 35- bis 40%igen Formaldehydlösung versetzt. Hierauf wird eine
Lösung von 2,6g Kaliumauribrofnid in 26 ccm Wasser, die mit Natronlauge neutralisiert
wurde, unter gutem Rühren hinzugefügt. Nach dem Stehen über Nacht wird die Lösung
fil-
triert und das Filtrat wie in den vorher= gehenden Beispielen aufgearbeitet.