Verfahren zur Darstellung von Kondensationsprodukten kernfluorierter
Arylaldehyde Während bei der Einwirkung von Fluor selbst oder anorganischen Fluoriden
auf Mensch und Tier die Giftwirkung überwiegt, wurde festgestellt, daß kernfluorierte
Aminosäuren, z. B. Fluorphenylalanin, Fluortyrosin und ihre Abkömmlinge sowie ß-Fluorpheny
1-äthylamine, bestimmte, wertvolle physiologische Wirkungen ausüben. Das Verhalten
der angeführten, bisher unbekannten Stoffklassen ist durch ihren Gehalt an Fluor
bedingt.Process for the preparation of condensation products of nuclear fluorinated
Arylaldehydes While under the action of fluorine itself or inorganic fluorides
the poisonous effect predominates on humans and animals, it was found that nuclear fluorinated
Amino acids, e.g. B. fluorophenylalanine, fluorotyrosine and their derivatives and ß-fluoropheny
1-ethylamine, exert certain valuable physiological effects. Behaviour
of the previously unknown classes of substances is due to their fluorine content
conditional.
Die bisher bekannten Verfahren zur Einführung von Fluor in Arylkerne
sind auf Umsetzungen von Diazoniumverbindungen gegründet. Sie sind für eine Fluorierung
der zugrunde liegenden Grundstoffe oben beschriebener kernfluorierter Verbindungsklassen
unbrauchbar. Obwohl ferner manche Reaktionen mit aromatischen Fluorverbindungen
sich so durchführen lassen, als wäre kein Fluor im Molekül vorhanden, sind doch
Fälle bekannt, in denen sich fluorierte Verbindungen grundlegend anders verhalten
als die entsprechenden fluorfreien oder durch andere Halogene substituierten Verbindungen
(vgl. H. H. Hodgson und J. Nixon, Journ. of the chemical Society 1930, S.
1o85). Danach war nicht vorauszusehen, ob sich kernfluorierte Arylaldehyde unter
Erhalt des Fluors am Kern in gleicher Weise wie die nichtfluorierten Benzaldehyde
umsetzen würden.The previously known processes for introducing fluorine into aryl nuclei are based on reactions of diazonium compounds. They cannot be used for fluorination of the basic materials of the nuclear fluorinated compound classes described above. Furthermore, although some reactions with aromatic fluorine compounds can be carried out as if there were no fluorine in the molecule, cases are known in which fluorinated compounds behave fundamentally different from the corresponding fluorine-free compounds or compounds substituted by other halogens (cf.HH Hodgson and J. . Nixon, Journ. Of the chemical Society 1930, p. 1085). According to this, it could not be foreseen whether nuclear fluorinated aryl aldehydes would react in the same way as the non-fluorinated benzaldehydes while retaining the fluorine on the core.
Es wurde nun gefunden, daß mit Fluorbenzaldehyden und ihren Substitutionsprodukten
Kondensationen wie Erlenmeyers Aminosäuresynthese, Perkinsche Zimtsäuresynthese
oder die Kondensation mit Malonsäure so verliefen, als wäre kein Fluor im Aldehyd
vorhanden. Z. B. läßt sich Fluorbenzaldehyd mit Hippursäure, Hydantoin oder Glycinanhydrid,
mit Malonsäure oder sonstigen, kondensationsfähige Methylengruppen enthaltenden
Verbindungen bei Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln sowie gebräuchlichen
Kondensationsmitteln,. wie z. B. Essigsäüreanhydrid, Pyridin, Natriumacetat, gegebenenfalls
bei erhöhter Temperatur, zu fluorhaltigen Kondensationsprodukten umsetzen. Die so
erhaltenen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Methoden weiter ohne
Verlust des Fluors umsetzen und sollen als Zwischenprodukte zur Herstellung von
pharmazeutisch wirksamen fluorhaltigen Stoffen Verwendung finden. Beispiel 1 Je
1 Mol p-Fluorbenzaldehyd und Hippursäure werden mit wasserfreiem Natriumacetat innig
gemischt und mit Essigsäureanhydrid auf dem Wasserbade 1@2 Stunde erwärmt.
Die
Menge des Essigsäureanhydrids wird so gewählt, daB_ alle feste Substanz beim Erwärmen
in Lösung geht. Aus der erhaltenen klaren gelben Lösung kristallisieren beim Erkalten
die gelben Nadeln des Kondensationsproduktes in sehr guter Ausbeute aus, die, aus
Eisessig umkristallisiert, den F. 181,5° besitzen. Durch Kochen des so erhaltenen
2-Phenyl-4-(p-fluorbenzal)-oxazolon-(5) mit jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor
in Essigsäureanhydrid entsteht p-Fluorphenylalänin.It has now been found that with fluorobenzaldehydes and their substitution products
Condensations such as Erlenmeyer's amino acid synthesis, Perkin's cinnamic acid synthesis
or the condensation with malonic acid proceeded as if there were no fluorine in the aldehyde
available. For example, fluorobenzaldehyde can be combined with hippuric acid, hydantoin or glycine anhydride,
with malonic acid or other condensable methylene groups
Compounds in the presence or absence of solvents as well as common ones
Condensing agents ,. such as B. acetic anhydride, pyridine, sodium acetate, optionally
at elevated temperature to convert to fluorine-containing condensation products. The so
The compounds obtained can be further removed by methods known per se
Implement loss of fluorine and are intended as intermediates for the production of
Find pharmaceutically active fluorine-containing substances use. Example 1 each
1 mole of p-fluorobenzaldehyde and hippuric acid become intimate with anhydrous sodium acetate
mixed and heated with acetic anhydride on the water bath 1 @ 2 hours.
the
The amount of acetic anhydride is chosen in such a way that all solid matter is heated up
goes into solution. The clear yellow solution obtained crystallizes on cooling
the yellow needles of the condensation product in very good yield, the, from
Recrystallized glacial acetic acid, which have a temperature of 181.5 °. By boiling the so obtained
2-Phenyl-4- (p-fluorobenzal) -oxazolone- (5) with hydriodic acid and red phosphorus
p-fluorophenylalanine is formed in acetic anhydride.
Beispiel e Wie in Beispiel i werden molekulare Mengen von 3-Fluor-4-äthoxybenzaldehyd
und Hippursäure miteinander umgesetzt. Es entsteht bei gleichem Reaktionsverlaufe
in ebenfalls sehr guter Ausbeute das Azlakton, dessen F. 167,5° beträgt. Beispiel
3 Wie in Beispiel i werden molekulare Mengen von 4-(4'-Methoxyphenoxy)-2-fluorbenzaldehyd
und Hippursäure miteinander umgesetzt. Es entsteht bei gleichem Reaktionsverlauf
in ebenfalls sehr guter Ausbeute ein Azlakton vom F. i55°. Beispiel 4 Je i Mol o-Fluorbenzaldehyd
und Hydantoin werden mit Natriumacetat und Eisessig, dein etwas Essigsäureanhydrid
zugesetzt ist, 3 Stunden im Ölbade bei 140° erwärmt: Durch Eingießen der noch heißen
Reaktionsmasse in Wasser wird das Kondensationsprodukt in sehr guter Ausbeute als
gelbgrauer Niederschlag vom F. 232° (aus Alkohol) erhalten. Beispiel 5 Wie in Beispiel
4 werden 2 Mol o-FluorbenZ'aldehyd und z Mol Glycinanhydrid mitleInandrer umgesetzt.
Es entsteht bereits nach wenigen Minuten in guter Ausbeute 3, 6-Di-(2-fluorbenzal)-2,
5-dioxopiperazin vom Zersetzungspunkt 3100. Beispiel 6 Molekulare Mengen von m-Fluorbenzaldehyd
und Malonsäure werden mit 2 Mol alkoholischem Ammoniak, mit Pyridin oder piperidinhaltigem
Pyridin auf dem Wasserbade unter Rückfluß erwärmt. Eine Lösung des Niederschlages
tritt dabei nicht ein, sehr bald scheiden sich Kristallnadeln der m-Fluorbenzalmalonsäure
ab. Schon während des Erhitzens auf dem Wasserbade tritt teilweise Decarboxylierung
ein. Nach vollständiger Umsetzung wird der Alkohol oder das Pyridin abdestilliert
und, wenn nötig, der Rückstand bis zum Aufhören der Gasentwicklung im Ölbade auf
18o bis 19o° erwärmt. Das zurückbleibende Öl erstarrt beim Erkalten. Die so in guter
Ausbeute und sehr rein erhaltene m-Fluorzimtsäure schmilzt bei 16o°.Example e As in Example i, there are molecular amounts of 3-fluoro-4-ethoxybenzaldehyde
and hippuric acid reacted with one another. It arises with the same course of the reaction
Azlactone, which has a melting point of 167.5 °, also has a very good yield. example
3 As in Example i, molecular amounts of 4- (4'-methoxyphenoxy) -2-fluorobenzaldehyde
and hippuric acid reacted with one another. It arises with the same course of the reaction
also in very good yield an azlactone with a temperature of 55 °. Example 4 Each i mole of o-fluorobenzaldehyde
and hydantoin are made with sodium acetate and glacial acetic acid, your little acetic anhydride
is added, heated for 3 hours in an oil bath at 140 °: By pouring in the still hot
Reaction mass in water is called the condensation product in very good yield
yellow-gray precipitate with a temperature of 232 ° (from alcohol). Example 5 As in example
4 2 moles of o-fluorobenzaldehyde and z moles of glycine anhydride are reacted with one another.
After a few minutes there is a good yield of 3,6-di- (2-fluorobenzal) -2,
5-dioxopiperazine of decomposition point 3100. Example 6 Molecular amounts of m-fluorobenzaldehyde
and malonic acid are mixed with 2 moles of alcoholic ammonia, with pyridine or with piperidine
Pyridine refluxed on the water bath. A solution of the precipitate
does not occur, very soon crystal needles of m-fluorobenzalmalonic acid separate
away. Partial decarboxylation already occurs during heating on the water bath
a. When the reaction is complete, the alcohol or the pyridine is distilled off
and, if necessary, the residue in the oil bath until gas evolution ceases
Heated between 18o and 19o °. The remaining oil solidifies when it cools. The so in good
Yield and m-fluorocinnamic acid obtained in very pure form melts at 160 °.