-
Neuropathische
Schmerzen haben ihren vermutlichen Ursprung in Sensibilisierungsreaktionen
im peripheren und zentralen Nervensystem. Solche Schmerzen können als
Folge von peripheren Verletzungen, aber auch von systemischen Erkrankungen
wie HIV, Herpes Zoster, Syphilis, Diabetes und Autoimmunerkrankungen
auftreten. Durch die mitunter starken neuropathischen Schmerzen
wird die Lebensqualität
von betroffenen Patienten oft eingeschränkt, so daß effektive Verfahren zur Bekämpfung von
neuropathischen Schmerzen erheblich zur Linderung ausgeprägter Beschwerden
beitragen würden.
-
In
der
US-PS 6,248,788 wird
von Robbins et al. eine topische Behandlungsmethode von neuropathischen
Schmerzen mit Capsaicin bzw. capsaicinanalogen Substanzen beschrieben.
Danach wird durch eine einmalige bzw. höchstens zweimalige Behandlung
der betroffenen Körperareale
mit einer hochkonzentrierten Capsaicinzubereitung über wenige
Stunden der Schmerz für
mehrere Wochen beseitigt bzw. signifikant gemildert. Der Wirkungsmechanismus
soll darauf beruhen, daß die
für die
Schmerzempfindung notwendigen bzw. verantwortlichen Nervenfasern
(C-Fasern) durch das Capsaicin bzw. Capsaicinanalogon desensibilisiert
werden und degenerieren. Allerdings tritt dieser Effekt nur dann
auf, wenn die Wirkstoffkonzentration in den C-Fasern hoch genug ist. Im Handel erhältliche
topische Capsaicinpräparate
erfüllen
diese Anforderungen nicht optimal, da sie zu wenig Capsaicin an
die Haut abgeben und die Wirkstoffkonzentration in den C-Fasern
unterhalb der wirksamen Konzentration bleibt.
-
Weiterhin
wird in der
US-PS 6,239,180 (Robbins)
die Verwendung therapeutischer Pflaster mit Capsaicin und/oder einem
Capsaicinanalogon in einer Konzentration größer 5 bis 10 Gew.-% für die Behandlung neuropathischer
Schmerzen beschrieben. Es stellte sich damit die Aufgabe, ein für die topische
Therapie von neuropathischen Schmerzen und anderen Beschwerden geeignetes
und optimiertes Pflaster zu entwickeln.
-
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
-
Die 1–3 zeigen
jeweils den schematischen Aufbau eines Mikroreservoirsystems.
-
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
-
Die
Erfindung betrifft eine Wirkstoffabgabevorrichtung zur Verabreichung
von Capsaicin, einem Capsaicinanalogon oder einer Mischung davon.
Dabei bezieht sich der Begriff „Wirkstoff" hier im folgenden mitunter auf das
bzw. die zu verabreichende bzw. verabreichenden Capsaicin, Capsaicinanalogon
oder -analoga oder Mischungen. Nach einem Aspekt betrifft die Erfindung
einen Wirkstoffabgabevorrichtung, umfassend eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht,
eine selbstklebende Matrix (üblicherweise
auf Basis von Polysiloxan) mit einzelnen, isolierten flüssigen Mikroreservoirtröpfchen („Mikroreservoire"), enthaltend Capsaicin
oder ein Capsaicinanalogon in Lösung
in einem amphiphilen Lösungsmittel,
sowie eine vor Gebrauch der Vorrichtung zu entfernende Schutzfolie.
Dabei bezieht sich der Begriff „Mikroreservoirsystem" hier auf die genannte
selbstklebende Matrix mit mehreren darin mikrodispergierten der
genannten Mikroreservoirtröpfchen.
In den Mikroreservoirtröpfchen
ist der Wirkstoff, zum Beispiel Capsaicin, unter der Sättigungskonzentration
gelöst
und liegt somit in vollständig
gelöster
Form vor.
-
Nach
einem verwandten Aspekt betrifft die Erfindung auch ein Verfahren
zur Behandlung neuropathischer Schmerzen bei einem einer derartigen
Behandlung bedürfenden
Subjekt, zum Beispiel einem Menschen, Nichtmenschen, Primaten oder
Säugetier
durch Anwendung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung.
-
Nach
einem weiteren verwandten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren
zur Herstellung einer Wirkstoffabgabevorrichtung, geeignet zur Behandlung
von neuropathischen Schmerzen.
-
Zum
besseren Verständnis
der vorliegenden Erfindung folgt nun eine kurze Erörterung
des Aufbaus therapeutischer Pflaster. Bekanntlich wird bei topischen
und transdermalen Pflastern zur Abgabe eines Wirkstoffs, zum Beispiel
eines Pharmakons, zwischen den die üblichste Form darstellenden
Matrixsystemen und Reservoirsystemen unterschieden.
-
Matrixsysteme
bestehen im einfachsten Fall aus einer gegenüber dem Wirkstoff, d.h. dem
dem Subjekt zu verabreichenden Stoff, undurchlässige Rückschicht, einer wirkstoffhaltigen
Schicht und einer vor Gebrauch zu entfernenden Schutzschicht. Die
wirkstoffhaltige Schicht enthält
den Wirkstoff ganz oder teilweise in gelöster Form und ist idealerweise
selbstklebend. In komplizierteren Ausführungsformen ist die Matrix
mehrschichtig aufgebaut und kann zusätzlich noch eine Steuermembran
enthalten. Für
eine selbstklebende Matrix eignen sich als Grundpolymere zum Beispiel
Polyacrylate, Polysiloxane, Polyurethane oder Polyisobutylene.
-
Reservoirsysteme
stellen eine Art Beutel aus einer undurchlässigen und inerten Rückschicht
und einer wirkstoffdurchlässigen
Membran dar, wobei sich der Wirkstoff in einer flüssigen Zubereitung
in dem Beutel befindet. Die Membran kann eine mikroporöse Folie
oder eine nichtporöse
Verteilungsmembran sein. Meistens ist die Membran mit einer Kleberschicht
versehen, die der Befestigung des Systems auf der Haut dient. Die
der Haut zugewandte Seite ist auch bei diesem Pflasterdesign mit
einer vor Gebrauch zu entfernenden Folie geschützt.
-
Ein
Vorteil der Reservoirsysteme ist es, daß durch die Wahl des Lösungsmittels
bzw. Lösungsmittelgemischs
die Sättigungslöslichkeit
des Wirkstoffs leicht an den jeweiligen Bedarf angepaßt werden
kann. Aus thermodynamischen Gründen
ist es für
die Wirkstoffabgabe in und auf der Haut vorteilhaft, wenn der Wirkstoff in
den wirkstoffhaltigen Teilen des Pflasters in einer Konzentration
vorliegt, die nicht zu weit unterhalb der Sättigungskonzentration liegt.
Die Aufnahmekapazität
des Pflasters für
die benötigte
Menge an Wirkstoff kann über
die Menge an Wirkstofflösung
in einem weiten Bereich an die jeweiligen Bedürfnisse angepaßt werden.
-
Bei
Matrixpflastern ist der Wirkstoff auslaufsicher in der Klebermatrix
eingeschlossen und ein Zurechtschneiden des Pflasters mit einer
gewöhnlichen
Schere kein Problem. Schwierig ist unter Umständen, die Löseeigenschaften der Matrix
für den
Wirkstoff so einzustellen, daß der
Wirkstoff in der notwendigen Menge in der Matrix gelöst werden
kann und während
der Lagerzeit auch gelöst
bleibt. Im Falle eines Pflasters zur Abgabe von Capsaicin oder einem
Analogon für
die Behandlung von neuropathischen Schmerzen leistet Wirkstoff,
der in der Matrix ungelöst
vorliegt bzw. während
der Lagerzeit rekristallisiert, wegen der gewünschten kurzen Applikationszeit
von höchstens
einigen Stunden keinen Beitrag zur Wirkstoffabgabe in der Haut.
-
Überaschenderweise
wurde nun gefunden, daß für ein Pflaster
für eine
Hochdosistherapie zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen mit
Capsaicin oder Capsaicinanalogon eine weitere, weniger bekannte
Pflastervariante, ein Mikroreservoirsystem, besonders gut geeignet
ist.
-
Gegenstand
der Erfindung ist somit ein topisches Pflaster, umfassend eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht,
eine selbstklebende Matrix auf Basis von Polysiloxanen mit einem
Gehalt von mindestens 1 Gew.-%, bevorzugt mindestens 2 Gew.-%, besonders
bevorzugt mindestens 3 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt mindestens
5 Gew.-% Capsaicin oder Capsaicinanaologon und eine vor Gebrauch
zu entfernende Schutzfolie, in welchem
- a. die
Matrix flüssige
Mikroreservoire auf Basis eines amphiphilen Lösungsmittels enthält, in dem
der Wirkstoff gelöst
vorliegt, und
- b. die Konzentration des Wirkstoffs im Mikroreservoirsystem
zwischen 20 und 90 Gew.-% und bevorzugt 40 und 70 Gew.-% der Sättigungskonzentration
liegt.
-
Nach
einer Ausführungsform
handelt es sich bei dem Wirkstoff um Capsaicin.
-
Zu
geeigneten amphiphilen Lösungsmitteln
zählen
Butandiole, wie 1,3-Butandiol, Dipropylenglykol, Tetrahydrofurfurylalkohol,
Diethylenglykoldimethylether, Diethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonobutylether,
Propylenglykol, Dipropylenglykol, Carbonsäureester von Tri- und Diethylenglykol,
polyoxyethylierte Fettalkohole mit 6–18 Kohlenstoffatomen oder
2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan
(Solketal®)
oder um Mischungen dieser Lösungsmittel.
Besonders geeignet sind Dipropylenglykol, 1,3-Butandiol, Diethylenglykolmonoethylether
(DGME) oder 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan
oder Mischungen dieser Lösungsmittel.
-
Das
Lösungsmittel
bzw. Lösungsmittelgemisch
des Mikroreservoirsystems kann einen viskositätserhöhenden Zusatz enthalten. Zu
beispielhaften viskositätserhöhenden Zusätzen zählen ein
Cellulosederivat, wie zum Beispiel Ethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose,
und eine hochmolekulare Polyacrylsäure bzw. deren Salz und/oder
Derivate wie Ester.
-
Der
Anteil Mikroreservoirtröpfchen
an der Matrix ist im Normalfall kleiner als etwa 40 Gew.-%, häufiger weniger
als etwa 35 Gew.-% und am häufigsten
zwischen etwa 20 und etwa 30 Gew.-%.
-
In
der Matrix können
aminresistente Polysiloxane eingesetzt werden. Vorzugsweise wird
eine Mischung von einem Polysiloxan mittlerer Klebrigkeit und einem
Polysiloxan hoher Klebrigkeit verwendet. Die verwendeten Polysiloxane
werden aus linearen bifunktionellen und verzweigten polyfunktionellen
Oligomeren synthetisiert. Das Verhältnis der beiden Typen von
Oligomeren bestimmt die physikalischen Eigenschaften der Kleber.
Höher polyfunktionelle
Oligomere ergeben einen höher
vernetzten Kleber mit hoher Kohäsion
und reduzierter Klebrigkeit und weniger polyfunktionelle Oligomere
eine höhere
Klebrigkeit und eine reduzierte Kohäsion. Die in den Beispielen
verwendete hochklebrige Variante verfügt über ausreichende Klebrigkeit,
um auf menschlicher Haut zu haften. Die Variante mittlerer Klebrigkeit
ist nahezu überhaupt
nicht klebrig, eignet sich aber dazu, den weichmachenden Effekt
der anderen Einsatzstoffe wie zum Beispiel in diesem Falle des Capsaicin
und des Lösungsmittels
der Mikroreservoire zu kompensieren. Zur Verbesserung der Haftfähigkeit
der Matrix kann sie 0,5 bis 5 Gew.-% eines Siliconöls, zum
Beispiel Dimethicon, enthalten.
-
Nach
einer bevorzugten Ausführungsform
eines erfindungsgemäßen topischen
Pflasters enthält
die Matrix mindestens 5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Capsaicin oder
Capsaicinanalogon, 10–25
Gew.-% Diethylenglykolmonoethylether, 0–2 Gew.-% Ethylcellulose, 0–5 Gew.-%
Siliconöl
und 58–85
Gew.-% selbstklebendes, als Haftkleber wirkendes Polysiloxan. Das
Beschichtungsgewicht der Matrix liegt üblicherweise zwischen 30 und
200 g/m2 und bevorzugt zwischen 50 und 120
g/m2. Zu geeigneten Materialien für die Rückschicht
zählen
beispielsweise eine Polyesterfolie mit einer Dicke von beispielsweise
10–20 μm, ein Ethylen/Vinylacetat-Copolymer
und dergleichen.
-
Zu
geeigneten Capsaicinanaloga zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Pflastern
zählen
natürlich
vorkommende und synthetische Capsaicinderivate und -analoga („Capsaicinoide"), wie sie beispielsweise in
der
US-PS 5,762,963 beschrieben
werden.
-
Bei
Mikroreservoirsystemen ist eine flüssige Wirkstoffzubereitung
in Form von kleinen Tröpfchen
(„Mikroreservoiren") in einer Klebermatrix
dispergiert. Rein äußerlich
ist ein Mikroreservoirsystem von einem klassischen Matrixsystem
nur schwer zu unterscheiden, denn nur unter dem Mikroskop können die
kleinen Mikroreservoire erkannt werden. Im vorangehenden und im
folgenden wird deshalb der wirkstoffhaltige Teil des Pflasters auch
mit „Matrix" bezeichnet. Die
Größe der entstandenen
Tröpfchen
richtet sich nach den Rührbedingungen
und den beim Rühren
ausgeübten
Scherkräften.
Die Größe ist unter
gleichbleibenden Mischbedingungen höchst konsistent und reproduzierbar.
-
Es
ist jedoch zu beachten, daß im
Gegensatz zu klassischen Matrixsystemen der Wirkstoff in Mikroreservoirsystemen
hauptsächlich
in den Mikroreservoiren und nur zu einem geringen Teil im Polymer
gelöst
ist. Mikroreservoirsysteme stellen deshalb gewissermaßen einen
Mischtyp aus Matrix- und Reservoirpflaster dar und vereinigen Vorteile
beider Pflastervarianten in sich. Wie bei klassischen Reservoirsystemen
kann die Sättigungslöslichkeit
leicht durch die Wahl des Lösungsmittels
auf einen für
die jeweiligen Anforderungen adäquaten
Wert eingestellt werden, wobei wie bei klassischen Matrixsystemen
das Pflaster beliebig mit einer Schere in kleinere Pflaster zerteilt
werden kann, ohne daß man
dabei ein Auslaufen befürchten
muß.
-
Mikroreservoirsysteme
können
weiterhin über
eine die Wirk- und Hilfsstoffabgabe kontrollierende Steuermembran
verfügen.
Allerdings ist für
die spezielle Anwendung im vorliegenden Fall eine kurze Applikationszeit
mit einer möglichst
schnellen Wirkstoffabgabe erwünscht,
so daß eine
Steuermembran aus diesem Grund meistens entfällt.
-
Mikroreservoirsysteme
sind aus den
US-PSen 3,946,106 ,
4,053,580 ,
4,814,184 und
5,145,682 bekannt. Spezielle Mikroreservoirsysteme
werden in der internationalen Patentveröffentlichung
WO-A-01/01,967 beschrieben.
Diese Mikroreservoirsysteme enthalten als Basispolymer Polysiloxane
und amphiphile Lösungsmittel
für die
Mikroreservoirtröpfchen.
Es hat sich nun herausgestellt, daß derartige Mikroreservoirsysteme
aufgrund der guten Löslichkeit
von Capsaicin und Capsaicinanaloga in amphiphilen Lösungsmitteln
wie zum Beispiel Diethylenglykolmonoethylether, 1,3-Butandiol, Dipropylenglykol
und Solketal besonders gut für
eine topische Hochkonzentrationstherapie mit diesen Wirkstoffen
geeignet sind.
-
Als
Lösungsmittel
hat sich Diethylenglykolmonoethylether (DGME, auch bekannt unter
dem Handelsnamen Transcutol®) besonders gut bewährt. Die
Löslichkeit
von Capsaicin in DGME liegt bei etwa 50 Gew.-% und die der strukturell
dem Capsaicin ähnlichen
Capsaicinanaloga in vergleichbarer Größenordnung. Dies bedeutet,
daß man
zur Einarbeitung von genügend
Wirkstoff in die Matrix den Wirkstoff in DGME nicht unbedingt in
einer Konzentration nahe der Sättigungsgrenze
lösen muß. Dadurch
neigt das Pflaster selbst unter ungünstigen Umständen wie
zum Beispiel dem Teilverlust des Lösungsmittels oder der Einwirkung
von Kälte
nicht zu einer Rekristallisation des Wirkstoffs, zum Beispiel Capsaicin.
In der Praxis hat sich eine etwa 20–35 Gew.-%ige Lösung von
Capsaicin in DGME besonders gut bewährt. Da die Sättigungskonzentration
von Capsaicin in DGME bei 50 Gew.-% liegt, bedeutet dies 40–70 Gew.-%
der Sättigungslöslichkeit.
Bei diesen Betrachtungen wird die Konzentration nach folgender Formel
berechnet: Gewicht Wirkstoff × 100/(Gewicht Wirkstoff +
Gewicht Lösungsmittel)
-
Dabei
hat die Verwendung von DGME nicht nur den Vorteil einer hohen Sättigungsgrenze
für Capsaicin
in dieser Verbindung, sondern auch den der Wirkung als Penetrationsfördermittel.
Es ist daher vorteilhaft, daß nach
der Pflasterapplikation auf der Haut neben dem Capsaicin oder Analogon
auch DGME abgegeben wird. Durch die gleichzeitige Abgabe von DGME
wird bewirkt, daß die
Konzentration und damit auch die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs
im Mikroreservoirsystem trotz Abgabe auf einem hohen Niveau bleibt. Wie
die in Tabelle 2 aufgeführten
Ergebnisse von Permeationsversuchen an menschlicher Epidermis zeigen, liegt
der Wirkstofflux aus solchen Systemen etwa doppelt so hoch wie der
aus einer Matrix, die mit kristallinem Capsaicin übersättigt ist.
Dies ist ein Indiz, daß die
Wirkstoffkonzentration in Mikroreservoirsystemen sogar über die
Sättigungslöslichkeit
ansteigt und das System sogar in einen bezüglich gelöstem Capsaicin übersättigten
Zustand kommt. Wegen der Kürze
der Applikationszeit hat der Wirkstoff allerdings keine Gelegenheit
zu rekristallisieren, so daß der
Wirkstofflux in die Haut bzw. die Wirkstoffverteilung in die Haut
sehr effektiv ist. Die schnelle Abgabe von DGME nach dem Aufbringen
des Pflasters ist letztendlich der Grund, warum die Konzentration
des Wirkstoffs in den Wirkstoffreservoiren so schnell ansteigt und
warum die anfängliche
Konzentration des Wirkstoffs deutlich unter der Sättigungskonzentration
liegen kann, ohne daß der
Wirkstofflux dadurch beeinträchtigt
wird. Einen weiteren Beitrag leistet die Aufnahme von Feuchtigkeit
aus der Haut, die wegen der ausgesprochen geringen Aufnahmekapazität von Polysiloxanen
für Wasser
nur in die Mikroreservoire einwandern kann. Da Wasser ein Nichtlösungsmittel
für Capsaicin
und die meisten Capsaicinanaloga ist, bedeutet dies, daß die Sättigungskonzentration
des Wirkstoffs in den Mikroreservoiren gesenkt und damit seine thermodynamische
Aktivität
erhöht
wird.
-
Damit
diese Mechanismen wirksam werden können, ist es wichtig, daß diffusible
Substanzen in dem Polymer einen hohen Diffusionskoeffizienten haben.
Daher sind als Basispolymere Polysiloxane gegenüber allen anderen zur Zeit
für Mikroreservoirsysteme
eingesetzten Polymeren bevorzugt.
-
Polysiloxane
kann man aus lösungsmittelfreien
Zweikomponentensystemen oder einer Lösung in organischen Lösungsmitteln
herstellen. Für
die Pflasterherstellung werden in Lösungsmitteln gelöste selbstklebende
Polysiloxane bevorzugt.
-
Es
gibt sie in zwei grundsätzlich
verschiedenen Varianten, die normalen Polysiloxane mit freien Silanolgruppen
gemäß der Formel
I,
und die „aminresistenten
Varianten", die
sich dadurch auszeichnen, daß die
freien Silanolgruppen mit Trimethylsilylgruppen derivatisiert sind.
Solche aminresistente Polysiloxane haben sich auch für wirkstoffhaltige Pflaster
ohne basischen Wirkstoff und/oder basische Hilfsstoffe bewährt. Durch
die Abwesenheit von freien Silanolgruppen ist die Löslichkeit
von Wirkstoffen im Polymer weiter herabgesetzt und der Diffusionskoeffizient für viele
Wirkstoffe aufgrund der nichtmöglichen
Wechselwirkung mit den polaren freien Silanolgruppen weiter erhöht. In Formel
I ist die Struktur eines linearen Polysiloxanmoleküls gezeigt,
das durch Polykondensation aus Dimethylsiloxan hergestellt wird.
Durch zusätzliche
Verwendung von Methylsiloxan kann man eine dreidimensionale Vernetzung
erreichen.
-
In
weiteren erfindungsgemäßen Polysiloxanen
können
die Methylgruppen ganz oder teilweise durch andere Alkyl- bzw. auch Phenylreste
ersetzt sein.
-
Ohne
daß die
Erfindung darauf beschränkt
wäre, kann
die grundlegende Matrixzusammensetzung eine Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Pflasters
mit dem Wirkstoff Capsaicin der folgenden Tabelle 1 entnommen werden: Tabelle 1: Zusammensetzung der Matrix eines Mikroreservoirsystems
für die
topische Hochdosistherapie mit Capsaicin
| Komponente | Gewichtsprozent |
| Capsaicin | 8 |
| Transcutol® (DGME) | 20 |
| selbstklebende
Polysiloxanmatrix | 72 |
-
Die
Dicke der Matrix beträgt
in der Regel zwischen etwa 30 und etwa 200 μm (entsprechend einem Beschichtungsgewicht
von etwa 30 bis etwa 200 g/m2), aber auch
davon abweichende Werte können
in Abhängigkeit
von den Eigenschaften der jeweiligen Formulierung zur Anwendung
kommen. In der Praxis hat sich eine Matrixdicke zwischen 50 und
100 μm besonders
gut bewährt.
-
Die
Rückschicht
für das
Pflaster sollte idealerweise für
den Wirkstoff und DGME bzw. das ausgewählte amphiphile Lösungsmittel
möglichst
undurchlässig
bzw. inert sein. Polyester erfüllt
diese Bedingung, aber auch andere Materialien wie zum Beispiel Ethylen/Vinylacetat-Copolymere
und Polyamid sind geeignet. In der Praxis hat sich eine etwa 20 μm dicke Polyesterfolie
gut bewährt.
Um die Haftung der Matrix auf der Rückschicht zu verbessern, ist
es vorteilhaft, die Kontaktseite der Rückschicht zur Matrix zu silikonisieren.
Kleber auf Basis von Polyacrylaten haften auf solchen silikonisierten
Folien nicht bzw. nur sehr schlecht, auf Polysiloxan basierende
Kleber aufgrund der chemischen Ähnlichkeit
allerdings sehr gut.
-
Als
vor Gebrauch zu entfernende Schutzfolie wird am besten eine Polyesterfolie
benutzt, die durch eine spezielle Oberflächenbehandlung abweisend gegenüber polysiloxanbasierten
Klebern ausgerüstet
ist. Geeignete Folien werden von mehreren Herstellern angeboten
und sind dem Fachmann bestens bekannt.
-
Die
selbstklebende Polysiloxanmatrix kann ein Gemisch aus Klebern mit
unterschiedlichem Klebeverhalten sein, um das Klebeverhalten des
Pflasters auf der Haut zu optimieren. Zur weiteren Verbesserung
des Klebeverhaltens kann zusätzlich
ein Siliconöl
mit geeigneter Viskosität
bzw. mit einem geeigneten Molekulargewicht in einer Konzentration
von bis zu 5 Gew.-% zugesetzt werden.
-
Die
Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines topischen
Pflasters gemäß der Erfindung,
bei dem man den Wirkstoff in einem amphiphilen Lösungsmittel löst, diese
Lösung
zu einer Lösung
eines Polysiloxans bzw. der Matrixbestandteile gibt und unter Rühren dispergiert,
die resultierende Dispersion auf eine wieder entfernbare Schutzschicht
aufträgt
und das Lösungsmittel
des Polysiloxans entfernt und auf die getrocknete Matrixschicht
die Rückschicht
aufkaschiert.
-
Das
Lösungsmittel
für den
Wirkstoff darf sich nicht oder nur begrenzt mit dem Lösungsmittel
für den Kleber
mischen. Geeignete Lösungsmittel
für Kleber
sind zum Beispiel Petroleumether oder Alkane wie n-Hexan und n-Heptan. Es hat sich
gezeigt, daß die
Dispergierung der Wirkstofflösung
leichter durchgeführt
werden kann, wenn die Viskosität
der Wirkstofflösung
durch den Zusatz eines geeigneten Mittels wie zum Beispiel eines
Cellulosederivats wie Ethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose
erhöht
ist. Die Dispersion wird nun auf die wieder entfernbare Schutzfolie
in einer Dicke aufgetragen, die nach dem Entfernen des Lösungsmittels
des Klebers eine Matrixschicht mit der gewünschten Dicke ergibt. Auf die
getrocknete Schicht wird nun die Rückschicht aufkaschiert und
damit das fertige Pflasterlaminat erhalten.
-
Aus
diesem Laminat können
nun die Pflaster in der gewünschten
Form und Größe ausgestanzt
und in einen geeigneten Beutel aus Primärpackstoff verpackt werden.
Als Primärpackstoff
hat sich ein Laminat aus Papier/Leim/Aluminiumfolie/Leim/Barex
® gemäß der
US-PS
RE37,934 besonders gut bewährt. Bei Barex
® handelt
es sich um ein heißsiegelbares
Polymer auf Basis von gummimodifiziertem Acrylnitrilcopolymerisat, das
sich durch eine geringe Aufnahmefähigkeit für flüchtige Inhaltsstoffe von Pflastern
auszeichnet.
-
Ziel
der Erfindung war die Entwicklung eines Pflasters mit einem optimierten
Wirkstofflux in die menschliche Haut. Da das Mikroreservoirsystem
im Sinne dieser Erfindung über
keine die Wirkstoffabgabe kontrollierende Membran verfügt und auch
die Matrix selbst aufgrund des hohen Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffs
in Polysiloxanen keine kinetische Kontrolle der Wirkstoffabgabe
ausüben
kann, ist das einzige die Wirkstoffabgabe in die tieferen Hautschichten
kontrollierende Element die Haut bzw. die oberste Hautschicht, das
Stratum corneum. Die Optimierung der Matrixzusammensetzung erfolgte
deshalb konsequenterweise durch in vitro Permeationsstudien unter
Verwendung menschlicher Haut mittels dem Fachmann bekannten Franz-Diffusionszellen
für die
experimentelle Durchführung.
-
In
einer ersten Studie wurde der Einfluß von DGME auf die Permeationsrate
untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2: Einfluß von DGME auf die Permeationsrate
von Capsaicin durch menschliche Epidermis
(1) | Formulierung | Kumulierte
Menge an Capsaicin [μg/cm2](2) nach | Permeationsrate [μg/cm2·h] |
| 1
h | 2
h | 3
h | 4
h | 6
h | 8
h |
| Formulierung
1(3) (mit DGME) | 0,72 | 2,37 | 4,24 | 5,93 | 9,37 | 12,70 | 1,59 |
| Formulierung
2(4) (ohne DGME) | 0,34 | 1,09 | 1,96 | 2,79 | 4,52 | 6,32 | 0,79 |
- (1) Epidermis, weibliche Brust, Alter 37
Jahre
- (2) Mittelwerte aus je 3 Einzelmessungen
- (3) 8 Gew.-% Capsaicin und 21 Gew.-% DGME in aminresistenter
Polysiloxanmatrix
- (4) Matrix mit kristallinem Capsaicin übersättigt
-
In
Formulierung 2 ist der Wirkstoff Capsaicin weitgehend (> 95 Gew.-%ig) ungelöst in der
Form von kleinen Kristallen in der Matrix dispergiert. Dies bedeutet,
daß die
Matrix mit gelöstem
Capsaicin gesättigt
ist und die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs für eine stabile
nicht übersättigte Matrix
maximal ist. Formulierung 1 zeigt eine in etwa doppelt so hohe Permeationsrate.
-
Unter
Vernachlässigung
der geringen Capsaicinmengen, die in dem Polysiloxan selbst gelöst sind,
beträgt
die Konzentration des Capsaicins in den Mikroreservoirtröpfchen bei
Formulierung 1 etwa Gew.-%. Dies liegt erheblich unter der Sättigungslöslichkeit
von 50 Gew.-% und garantiert, daß auch bei einem Teilverlust des
DGME bzw. bei erniedrigter Temperatur keine Gefahr der Rekristallisation
in der Matrix besteht. Dies bedeutet, daß das Pflaster vor Gebrauch
physikalisch stabil ist und erst nach Anwendung in einen mit einer
stark erhöhten
Permeationsrate verbundenen höher
gesättigten
bzw. übersättigten
Zustand gelangt.
-
In
einer zweiten Serie wurde der Einfluß der Capsaicinkonzentration
auf die Permeationsrate untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle
3 dargestellt. Tabelle 3: Einfluß der Capsaicinkonzentration
auf die Permeationsrate durch menschliche Epidermis
(1) | Formulierung(3) | Kumulierte
Menge an Capsaicin [μg/cm2](2) nach | Permeationsrate [μg/cm2·h] |
| 1
h | 2
h | 3
h | 4
h | 6
h | 8
h |
| Formulierung
3 4 Gew.-% Capsaicin | 0,32 | 0,69 | 1,0 | 1,44 | 2,15 | 2,98 | 0,37 |
| Formulierung
4 6 Gew.-% Capsaicin | 0,30 | 0,74 | 1,40 | 1,71 | 2,77 | 3,93 | 0,49 |
| Formulierung
5 8 Gew.-% Capsaicin | 0,54 | 1,02 | 1,72 | 2,37 | 3,44 | 4,64 | 0,58 |
- (1) Epidermis, weibliche Brust, Alter 47
Jahre
- (2) Mittelwerte aus je 3 Einzelmessungen
- (3) DGME-Konzentration 21 Gew.-%
-
Die
Permeationsrate zeigt eine deutliche Abhängigkeit von der Capsaicinkonzentration,
d.h. die Abgaberate des Pflasters kann für Capsaicin bzw. für ein Capsaicinanalogon über die
Konzentration in DGME bzw. dem für
die Mikroreservoire vorgesehenen Lösungsmittel leicht auf den
erforderlichen Wert eingestellt werden.
-
Als
besonders gut geeignet hat sich eine Capsaicinkonzentration von
etwa 8 Gew.-% (beispielsweise etwa 5 bis etwa 10 Gew.-%, üblicherweise
7 bis 9 Gew.-%) in Verbindung mit einer DGME-Konzentration von etwa
15 bis etwa 25 Gew.-% erwiesen.
-
Einer
bezüglich
des Klebeverhaltens auf der Haut und der sonstigen physikalischen
Eigenschaften optimierten wirkstoffhaltigen Matrix hat folgende
Zusammensetzung: Tabelle 4: Optimierte Zusammensetzung der Matrix
eines Mikroreservoirsystems für
die topische Hochdosistherapie mit Capsaicin
| Komponente | Gewichtsprozent |
| Capsaicin | 8 |
| DGME | 20 |
| Ethylcellulose | 0,8 |
| High-tack
aminresistentes Polysiloxan BIO-PSA 4301, Dow Corning | 21 |
| Medium-tack
aminresistentes Polysiloxan BIO-PSA 4201, Dow Corning | 49 |
| Siliconöl, 12 500
cST | 2 |
| Beschichtungsgewicht | 80
g/m2 |
-
Pflaster
im Sinne dieser Erfindung mit dem Wirkstoff Capsaicin haben sich
in entsprechenden klinischen Studien als sehr effektiv erwiesen.
Schon eine einstündige
Behandlung der betroffenen Körperareale reduzierte
das Schmerzempfinden signifikant, wobei die Wirkung über Wochen
anhielt. Die Pflaster erwiesen sich dabei als gut verträglich und
wurden von den Patienten sehr gut akzeptiert. Zusammenfassend läßt sich damit
sagen, daß Pflaster
im Sinne dieser Erfindung optimal geeignet sind zur in der
US-PS 6,248,788 beschriebenen Behandlung
von neuropathischen Schmerzen mit hohen Konzentrationen an Capsaicin
bzw. Capsaicinanaloga.
-
Die
Erfindung betrifft daher auch die Verwendung eines erfindungsgemäßen topischen
Pflasters zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen und anderen
Beschwerden.
-
VERWENDUNG DES CAPSAICIN-
ODER CAPSAICINANALOGONPFLASTERS
-
In
diesem Abschnitt wird die Verwendung der Erfindung beschrieben.
Es versteht sich jedoch, daß die in
diesem Abschnitt aufgeführten
Beispiele nur der Veranschaulichung dienen und keine beschränkende Wirkung
haben sollen. Die Anwendung von Capsaicin hat zahlreiche therapeutische
Nutzen, welche jeweils nach den erfindungsgemäßen Verfahren effektiv behandelt
werden können.
Zu möglichen
Indikationen für
die Behandlung mit Capsaicin oder einem Capsaicinanalogon zählen neuropathische
Schmerzen, einschließlich Schmerzen
bei diabetischer Neuropathie, postherpetischer Neuralgie, HIV/AIDS,
traumatischen Verletzungen, CRPS (Complex Regional Pain Syndrome),
trigeminaler Neuralgie, Erythromelalgie und Phantomschmerz, durch ätiologisch
gemischte, nozizeptive und/oder neuropathische Anteile charakterisierte
Schmerzen (z.B. Krebs, Osteoarthritis, Fibromyalgie und tiefer Rückenschmerz),
inflammatorische Hyperalgesie, interstitielle Cystitis, Dermatitis,
Pruritis, Juckreiz, Psoriasis, Warzen und Kopfschmerzen. Ganz allgemein
kann man mit Capsaicin oder ein Capsaicinanalogon enthaltenden Pflastern
alle Beschwerden behandeln, für
die die topische Applizierung von Capsaicin von Nutzen ist.
-
BEISPIELE
-
Die
folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung,
ohne daß dieselbe
darauf beschränkt
zu sein hat.
-
Beispiel 1 Herstellung eines Capsaicin
enthaltenden Pflasters
-
250
g DGME werden zunächst
unter Rühren
mit 4,5 g Ethylcellulose angedickt. Anschließend werden 97 g Capsaicin
zugegeben und unter Rühren
vollständig
gelöst.
286 g der obigen Wirkstofflösung
werden zu 1000 g einer Lösung
des Polysiloxans bzw. der Mischung der Polysiloxane in n-Heptan
mit einem Feststoffgehalt von 70 Gew.-% gegeben und unter intensivem
Rühren
in der Kleberlösung
dispergiert.
-
Anschließend wird
mit einem geeigneten Beschichtungsverfahren die Dispersion auf eine
für Polysiloxankleber
geeignete wieder entfernbare Schutzfolie, z.B. Scotchpak® 1022
von 3M, in einer Dicke aufgetragen, daß das Beschichtungsgewicht
nach dem Entfernen des n-Heptans 80 g/m2 beträgt. Der
getrocknete Film wird dann mit der Rückschicht, z.B. einer 20 μm dicken
Polyesterfolie, kaschiert und aus dem Gesamtlaminat das fertige
Pflaster ausgestanzt. Die ausgestanzten Pflaster werden dann in
einem Beutel aus einem geeigneten Primärpackstofflaminat eingesiegelt.
-
Die
Temperaturen, unter denen das Lösungsmittel
des Klebers, n-Heptan, entfernt wird, sollten idealerweise 40°C nicht überschreiten.
Der kleinere DGME Gehalt in der fertigen Zusammensetzung gegenüber der
Produktionsmasse erklärt
sich aus dem Verlust an DGME beim Trocknen.
-
Beispiel 2:
-
196
g DGME werden unter Rühren
mit 4 g Ethylcellulose angedickt. Anschließend werden 30 g Nonivamid (Pelargonsäurevanillylamid)
zugegeben und unter Rühren
vollständig
gelöst.
-
Die
Lösung
wird anschließend
zu 1000 g einer Lösung
des Polysiloxans bzw. der Mischung der Polysiloxane in n-Heptan mit einem
Feststoffgehalt von 70 Gew.-% gegeben und darin unter intensivem
Rühren dispergiert.
-
Anschließend wird
mit einem geeigneten Beschichtungsverfahren die Dispersion auf eine
wieder entfernbare Schutzfolie, z.B. Scotchpak® 1022
von 3M, in einer Dicke aufgetragen, daß das Beschichtungsgewicht
nach dem Entfernen des n-Heptans 100 g/m2 beträgt. Der
getrocknete Film wird dann mit der Rückschicht, z.B. einer 20 μm dicken
Polyesterfolie, kaschiert und aus dem Gesamtlaminat das fertige
Pflaster ausgestanzt. Die ausgestanzten Pflaster werden dann in
einem Beutel aus einem geeigneten Primärpackstoff eingesiegelt.
-
Beispiel 3:
-
200
g Dipropylenglykol werden unter Rühren mit 2 g Hydroxyethylcellulose
angedickt. Anschließend werden
60 g Capsaicin zugegeben und unter Rühren vollständig gelöst.
-
Die
Lösung
wird anschließend
zu 1000 g einer Lösung
des Polysiloxans bzw. der Mischung der Polysiloxane in n-Heptan mit einem
Feststoffgehalt von 70 Gew.-% gegeben und darin unter intensivem
Rühren dispergiert.
-
Anschließend wird
mit einem geeigneten Beschichtungsverfahren die Dispersion auf eine
wieder entfernbare Schutzfolie, z.B. Scotchpak® 1022
von 3M, in einer Dicke aufgetragen, daß das Beschichtungsgewicht
nach dem Entfernen des n-Heptans 100 g/m2 beträgt. Der
getrocknete Film wird dann mit der Rückschicht, z.B. einer 20 μm dicken
Polyesterfolie, kaschiert und aus dem Gesamtlaminat das fertige
Pflaster ausgestanzt. Die ausgestanzten Pflaster werden dann in
einem Beutel aus einem geeigneten Primärpackstoff eingesiegelt.
-
Beispiel 4:
-
Wie
Beispiel 1, nur daß anstatt
Capsaicin Olvanil (Oleylvanillylamid) eingesetzt wird.
-
Beispiel 5:
-
Unter
Rühren
werden 36 g Nonivamid in 164 g Solketal gelöst. Die Lösung wird dann zu 1000 g einer Lösung des
Polysiloxans bzw. der Mischung der Polysiloxane in n-Heptan mit einem
Feststoffgehalt von 70 Gew.-% gegeben und darin unter intensivem
Rühren
dispergiert.
-
Anschließend wird
mit einem geeigneten Beschichtungsverfahren die Dispersion auf eine
wieder entfernbare Schutzfolie, z.B. Scotchpak® 1022
von 3M, in einer Dicke aufgetragen, daß das Beschichtungsgewicht
nach dem Entfernen des n-Heptans 100 g/m2 beträgt. Der
getrocknete Film wird dann mit der Rückschicht, z.B. einer 20 μm dicken
Polyesterfolie, kaschiert und aus dem Gesamtlaminat das fertige
Pflaster ausgestanzt. Die ausgestanzten Pflaster werden dann in
einem Beutel aus einem geeigneten Primärpackstoff eingesiegelt.
