DE60222742T2

DE60222742T2 - Beta-lactam-verbindungen,herstellungsverfahren für diese verbindungen und serumhypocholesterinämiemittel, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE60222742T2
Application number: DE60222742T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Hanishina-gun TOMIYAMA; Masayuki Koshoku-shi YOKOTA; Atsushi Nagano-shi NODA; Akira Hanishina-gun OHNO
Original assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date: 2001-02-23
Filing date: 2002-02-20
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2022-02-21
Also published as: TWI291957B; PT1362855E; CN1492865A; KR100721639B1; DE60222742D1; EP1362855B1; DK1362855T3; CA2438961C; KR20030076690A; JP4229701B2; EP1362855A1; ES2294101T3; JPWO2002066464A1; CN1273467C; US20040063929A1; HK1060357A1; RU2301799C2; MXPA03005073A; AU2002237522B2; RU2003128424A

Description

[Gebiet der Erfindung]
Diese Erfindung betrifft neue β-Lactamverbindungen, Herstellungsverfahren für diese Verbindungen und Serumhypocholesterinämiemittel, die diese Verbindungen enthalten.
[Hintergrund der Erfindung]
Hypercholesterinämie ist ein Risikofaktor für atherosklerotische Herzerkrankung. Atherosklerotische Herzerkrankung ist weltweit die Haupttodesursache und die Ursache für kardiovaskuläre Morbidität (Lipid Research Clinics Program. J. Am. Med. Assoc., 1984, 251, 351 oder 365). In jüngster Vergangenheit wurden HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren klinisch als Hypocholesterinämiemittel verwendet. Es wurde gezeigt, dass HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren eine hochwirksame Serumhypocholesterinämiewirkung aufweisen. Jedoch wurde auch berichtet, dass sie nachteilige Nebenwirkungen zeigen (Mevacor in Physician's Desk Reference, 49. Aufl., Medical Economics Date Produktion Company, 1995, 1584). Daher sind hochwirksame und sichere Serumhypocholesterinämiemittel wünschenswert.
Es wurde berichtet, dass natürlich vorkommende Glycoside Serumhypocholesterinämiewirkung zeigen (M. A. Farboodniay Jahromi et al., J. Nat. Prod., 1993, 56, 989, K. R. Price, The Chemistry and Biological Significance of Saponins in Foods and Feeding Stuffs. CRC Critical Reviews in Food Science and Nutrition, CRC Press, 1987, 26, 27). Es wird angenommen, dass diese Glycoside Serumcholesteringehalte aufgrund der Hemmung der Cholesterinabsorption im Dünndarm reduzieren (P. A. McCarthy et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1935). Des Weiteren wird für einige β-Lactamverbindungen eine Hypocholesterinämiewirkung berichtet (S. B. Rosenblum et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 973, B. Ram et al., Indian J. Chem., 1990, 29B, 1134, USP 489, 3597).
Die β-Lactamverbindungen selbst zeigen eine schwache Hemmwirkung auf die Cholesterinabsorption und des Weiteren sind die Glucuronide der β-Lactamverbindungen wirksamer als die die Ausgangs-β-Lactame. Bei dem Absorptionsprozess werden die β-Lactamverbindungen schnell im Dünndarm nach oraler Verabreichung glucuroniert und die resultierenden Glucuronidderivate werden über den Gallengang in den Dünndarm abgeführt. Diese β-Lactam-O-glucuronsäure-konjugierten Derivate befinden sich auf der Schleimhautschicht im Dünndarm, einem Wirkort, und hemmen die Cholesterinabsorption (M. van Heck et al., Brit. J. Pharmacol., 2000, 129, 1748, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 283, 157). Da die vorstehend genannten β-Lactamverbindungen Serumhypocholesterinämiewirkung im Dünndarm durch β-Lactam-O-glucuronat-konjugierte Derivate zeigen, wurden die Hypocholesterinämiewirkungen zeigenden Verbindungen, die Glucose- oder Glucuronsäurederivate einschließen, hergestellt (W. D. Vaccaro et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 313). Man geht jedoch davon aus, dass die O-glycosidischen Bindungen in diesen Verbindungen leicht durch im Dünndarm vorkommende Glycosidase hydrolysiert werden, nach oraler Verabreichung, und man glaubt, dass die Hypo cholesterinämiewirkungen dieser Verbindungen im Dünndarm verringert werden. Bei der Betrachtung der Wirkstelle dieser β-Lactame in der Schleimhautschicht des Dünndarms zeigt sich, dass bessere Cholesterinabsorptionsinhibitoren erforderlich sind, die nur im Dünndarm mit hoher Wirksamkeit und lang andauernd wirken. Es wird erwartet, dass ideale Cholesterinabsorptionsinhibitoren im Dünndarm nicht absorbiert werden sollen und ohne Absorption im Dünndarm eliminiert werden sollen, so dass die Nebenwirkungen verringert werden nach der Absorption im Dünndarm.
Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung von neuen Hypocholesterinämiemitteln mit einem β-Lactamrest und C-Glycosidrest in den Molekülen, welche gegenüber dem Metabolismus durch Glycosidase und gegenüber der Hydrolyse durch Säuren oder Basen stabil sind. D. h. die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung von Hybridmolekülen mit β-Lactam- und C-Glycosidrest als Hypocholesterinämiemittel.
Die WO 97/16455 offenbart hauptsächlich β-Lactam-O-glycoside und in einer Ausführungsform β-Lactam-C-glycoside, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Substituenten an dem Tetrahydropyranrest unterscheiden.
[Genaue Beschreibung der Erfindung]
Wir dachten, dass die β-Lactam- und C-Glycosid-Hybridverbindungen metabolisch stabil sind gegenüber Glycosidase und gegenüber der Hydrolyse mit Säuren oder Basen (R. J. Linhaldet et al., Tetrahedron, 54, 9913–9959, 1998). Erstens wird für die β-Lactam- und C-Glycosidverbindungen erwartet, dass sie gegenüber der im Dünndarm vorkommenden Glycosidase stabil sind, und es war möglich, diese Hybride über lange Zeit in der Schleimhaut des Dünndarms zu lokalisieren. Zweitens dachten wir, dass diese Verbindungen nur geringfügig von der Schleimhaut im Dünndarm absorbiert werden, so dass die Nebenwirkungen verringert würden. Bei der Anstrengung zur Entdeckung neuer β-Lactamverbindungen mit Serumhypocholesterinämiewirkung bzw. -aktivität haben wir gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hervorragende Hypocholesterinämiemittel sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die nachstehende allgemeine Formel (I):
[worin A₁, A₃ und A₄ Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen, -COOR₁ oder eine Verbindung der nachfolgenden Formel (b)
(worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen ist) oder eine Verbindung der nachfolgenden Formel (a) sind:
(worin R₂ eine -CH₂OH-Gruppe, -CH₂OC(O)-R₁-Gruppe oder eine -CO₂-R₁-Gruppe ist, R₃ eine -OH-Gruppe oder -OC(O)-R₁-Gruppe ist, R₄ -(CH₂)_kR₅(CH₂)_l- ist (k und l sind 0 oder 1 oder eine größere ganze Zahl, k + 1 ist 10 oder eine kleinere ganze Zahl); R₅ eine Bindung bedeutet (Einfachbindung (–), -CH=CH-, -OCH₂-, eine Carbonylgruppe oder -CH(OH)-) und
ein Rest von A₁, A₃ und A₄ der Formel (I) eine Gruppe der vorstehend angegebenen Formel (a) sein muss, A₂ eine Alkylkette mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen, eine Alkoxykette mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen, eine Alkenylkette mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylkette mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen oder eine Carbonylalkylkette mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen ist, n, p, q oder r 0, 1 oder 2 sind] oder sind pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Des Weiteren betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Diese Erfindung betrifft auch ein Serumhypocholesterinämiemittel, enthaltend die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Des Weiteren betrifft die Erfindung ein Serumhypocholesterinämiemittel, enthaltend in Kombination die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und β-Lactamaseinhibitoren.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Erfindung sind die nachfolgenden. Als basische Mineralsalze sind Natrium- oder Kaliumsalze der allgemeinen Formel (I) zu nennen. Als organische Säurensalze sind Bernsteinsäure, Maleinsäure, Toluolsulfonsäure und Weinsäure zu nennen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsstoffen oral verabreicht werden. Sie können oral als Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln gemäß pharmazeutischen Standardtechniken verabreicht werden und ebenso parenteral als intrarektale Applikationen, Suppositorien und Injektionen.
Die Dosis liegt im Bereich von 0,01–1000 mg pro Tag, verabreicht entweder als Einzeldosis oder Mehrfachdosis. Jedoch werden Abweichungen notwendigerweise in Abhängigkeit des Zustandes, Alters und Körpergewichts des Empfängers auftreten. Des Weiteren wird die Serumhypocholesterinämieaktivität verstärkt bei Kombinationen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und β-Lactamaseinhibitoren.
Die β-Lactamaseinhibitoren, wie Clavulansäure, sind Wirkstoffe, die den Abbau des β-Lactamrings durch Bakterien hemmen.
Beispiele für diese Verbindungen sind die nachfolgenden:

(1) (4S*,3R*)-4-{4-[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]phenyl}-1-(4-fluorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]azetidin-2-on
(2) (4S*,3R*)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]azetidin-2-on
(3) (3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]-2-oxoazetidin-4-yl}phenyl)methyl]-4,5-diacetyloxy-6-(acetoxymethyl)perhydro-2H-pyran-3-ylacetat
(4) (4S*,3R*)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-(4-chlorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]azetidin-2-on
(5) (4S*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]azetidin-2-on
(6) (3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]-2-oxoazetidin-4-yl}phenyl)methyl]-4,5-diacetyloxy-6-(acetoxymethyl)perhydro-2H-pyran-3-ylacetat
(7) (4S*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-(4-methylphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]azetidin-2-on
(8) (3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*, 3R*)-1-(4-Methylphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]-2-oxoazetidin-4-yl}phenyl)methyl]-4,5-diacetyloxy-6-(acetoxymethy])perhydro-2H-pyran-3-ylacetat
(9) (4S*, 3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-phenyl-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]azetidin-2-on
(10) (3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)-1-Phenyl-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]-2-oxoazetidin-4-yl)phenyl)methyl]-4,5-diacetyloxy-6-(acetoxymethyl)perhydro-2H-pyran-3-ylacetat
(11) (4S*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[3-(phenyl)propyl]azetidin-2-on
(12) (4S*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]azetidin-2-on
(13) (3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]-2-oxoazetidin-4-yl)phenyl)methyl]-4,5-diacetyloxy-6-(acetoxymethyl)perhydro-2H-pyran-3-ylacetat
(14) (4S*,3R*)-4-(4-{[(4S,5S,2R,3R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methoxy}phenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]azetidin-2-on
(15) (4S*,3R*)-4-(4-{[(4S,5S,2R,3R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methoxy}phenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]azetidin-2-on
(16) (4S*,3R*)-4-(4-{[(4S,5S,2R,3R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methoxy}phenyl)-1-phenylmethyl-3-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]azetidin-2-on
(17) (2S,3S,4R,5R,6R)-6-[4-{(4S*,3R*)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]-2-oxoazetidin-4-yl)phenyl)methyl]-3,4,5-tribydroxyperhydro-2H-pyran-2-carbonsäure
(18) 2-{4-[(4S*,3R*)-4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]-2-oxoazetidinyl]phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
(19) 2-{4-[(4S*,3R*)-4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]-2-oxoazetidinyl]phenoxy}-2-methylpropionsäure
(20) 2-{4-[(4S*,3R*)-4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl-3-[3-(4-methylphenyl)propyl]-2-oxoazetidinyl]phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
(21) 2-{4-[(4S*,3R*)-4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl-3-[3-(4-methylpheny])propyl]-2-oxoazetidinyl]phenoxy}-2-methylpropionsäure
(22) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
(23) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-phenylazetidin-2-on
(24) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-(4-methylphenyl)azetidin-2-on
(25) (4S,3R)-4-(4-{[(55,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]azetidin-2-on
(26) (4S,3R)-4-(4-{[(25,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)-3-oxopropyl]azetidin-2-on
(27) (4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-phenyl-3-[3-(4-fluorphenyl)-3-oxopropyl]azetidin-2-on
(28) (4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-(4-methylphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)-3-oxopropyl]azetidin-2-on
(29) 4-[(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-2-oxoazetidinyl]-benzoesäure
(30) 4-[(4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)-3-oxopropyl]-2-oxoazetidinyl]benzoesäure
(31) 4-[(4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]-2-oxoazetidinyl]benzoesäure
(32) 3-[(2E)-3-(4-Fluorphenyl)-2-propenyl](4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
(33) (4S,3R)-4-{4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]phenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]azetidin-2-on
(34) (4S,3R)-4-{4-({[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]phenyl}-1-(4-fluorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)-3-oxopropyl]azetidin-2-on
(35) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-{4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]phenyl}-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
(36) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-{4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]phenyl}-1-(4-methylphenyl)azetidin-2-on
(37) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]-1-phenylazetidin-2-on
(38) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
(39) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenyl-4-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
(40) (4R*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
(41) 3-((3S)-3-Hydroxy-3-phenylpropyl)(4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-phenylazetidin-2-on
(42) 4-[3-((3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl](4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-2-oxoazetidinyl]benzoesäureethylester
(43) 4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)(4S,3R)-1-(4-methylphenyl)-3-[3-(4-fluorphenoxy)ethyl]azetidin-2-on
(44) 3-(3-Phenylpropyl)(4S,3R)-4-(4-{[(5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-phenylazetidin-2-on
(45) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]ethen}phenyl)-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
(46) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}phenyl)-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
(47) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]-1-propen-3-yl}phenyl-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
(48) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]propyl}phenyl-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
(49) 3-((3S)-{4-[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]phenyl}3-hydroxypropyl)(4S,3R)-1,4-bis(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
(50) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methoxypropyl-3-yl}phenyl-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
(51) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methoxy-2-propen-3-yl}phenyl-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
(52) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3‚4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]-1-buten-4-yl}phenyl-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
(53) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]butyl}phenyl-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
(54) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]-1-penten-5-yl}phenyl-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
(55) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]pentyl}phenyl-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
(56) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]ethyl-2-yl}phenyl-1-phenylazetidin-2-on
(57) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]ethyl-2-yl}phenyl-1-(4-methylphenyl)azetidin-2-on
(58) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(carboxyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]ethyl-2-yl}phenyl-1-(phenyl)azetidin-2-on

Typische Zubereitungen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden angegeben. Die Verbindungen mit spezifischer Drehung werden entweder als optisch aktive Verbindungen hergestellt oder durch geeignete Verfahren in optisch aktive Verbindungen getrennt und die spezifische Drehung bestimmt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann wie nachstehend erhalten werden.
Verfahren 1

(1) (a) Im Falle, dass R₄-CH₂- in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist, wird die Verbindung durch die nachfolgenden Reaktionen hergestellt. Die Verbindung (1-2), erhalten durch die Reaktion von Tetrabenzylglucoronolacton (1-1) mit Tebbe-Reagens (T. V. Rajanbabu et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 5458), wird als Ausgangsmaterial verwendet. Die Verbindung (1-2) wird einer Suzuki-Kupplungsreaktion mit der Verbindung (1-3) (C. R. Johnsone et al., Synlett 1997, 1406) unterworfen, gefolgt von einer Desilylierung, um die Verbindung (1-4) zu erhalten.
(b) Die Verbindung (1-5) wird erhalten durch Oxidation der Hydroxylgruppe der Verbindung (1-4), um die Aldehydverbindung (1-5) zu erhalten.
(c) Die Aldehydverbindung (1-5) und die Aminverbindung (1-6) werden in Gegenwart eines Molekularsiebs und von p-Toluolsulfonsäure kondensiert, um Verbindung (1-7) zu erhalten.
Die Iminverbindung (1-7) und die Verbindung (1-8) werden einer Staudinger-Reaktion mittels Erhitzen unter Rückfluss in Gegenwart einer Base unterworfen, um eine β-Lactamverbindung zu erhalten. Bei dieser Reaktion wird, wenn Tri-n-butylamin als Base verwendet wird, die trans-β-Lactamverbindung erhalten. Wenn LDA (Lithiumdiisopropylamid) als Base verwendet wird, wird die cis-β-Lactamverbindung erhalten. Des Weiteren kann die asymmetrische β-Lactamverbindung auch erhalten werden durch Zugabe eines chiralen Liganden zu dem Reaktionsgemisch (A. M. Hafez et al., Org. Lett. 2000, 2(25), 3963–3965). Nachfolgend wird die debenzylierte Verbindung (1-9) durch katalytische Hydrierung erhalten.
(d) Die Verbindung (1-10) wird durch Acetylierung der Verbindung (1-9) erhalten.
(2) Für den Fall, dass R₄ in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) -CH₂- ist, wird die Verbindung durch die nachfolgenden Reaktionen hergestellt.

Die Verbindung (1-11) wird mit Grignard-Reagens (1-12) umgesetzt, um die Verbindung (1-13) zu erhalten (M. F. Wong et al., J. Carbohydr. Chem. 1996, 15(6), 763; C. D. Hurd et al., J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 1972; H. Togo et al., Synthesis 1998, 409). Alternativ wird die Verbindung (1-11) mit Grignard-Reagens (1-12) umgesetzt, gefolgt von einer Dehydroxylierung mit Triethylsilylhydrid. Die gebildete Hydroxylgruppe wird in eine Abgangsgruppe überführt, wie eine Tosylgruppe oder Halogen, und die resultierende Verbindung wird mit Base umgesetzt, um die Olefinverbindung zu erhalten. Anschließend wird die Verbindung (1-13) durch Hydrierung der Olefinverbindung erhalten. Die Verbindung (1-13) wird mit Magnesiummetall in das Grignard-Reagens überführt und mit DMF (Dimethylformamid) umgesetzt, um die Verbindung (1-14) zu erhalten. Die Verbindung (1-15) wird erhalten durch Umsetzung des Grignard-Reagens der Verbindung (1-13) mit Trockeneis (CO₂).
Die Verbindung (1-14) und die Verbindung (1-15), die wie vorstehend angegeben erhalten werden, sind die synthetischen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (I), gemäß dem Verfahren 1-(1)-(c) und (d).
Verfahren 2

(1) Für den Fall, dass R₄ eine direkte Bindung in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist, wird die Verbindung gemäß den nachfolgenden Reaktionen hergestellt. Tetrabenzylglucuronolacton (1-1) wird mit der Verbindung (2-1) umgesetzt, gefolgt von der Reaktion mit Et₃SiH und BF₃·Et₂O, um die Verbindung (2-2) zu erhalten (J. M. Lancelin et al., Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4833). Die Verbindung (2-2) ist das synthetische Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (I) gemäß dem Verfahren 1-(1)-(b), (c) und (d).
(2) Für den Fall, dass R₄ eine direkte Bindung in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist, wird die Verbindung gemäß den nachfolgenden Reaktionen hergestellt.

Die Verbindung (2-4) wird durch die Reaktion der Verbindung (1-11) mit Grignard-Reagenzien (2-3) erhalten (F. Marquez et al., An. Quim., Ser. C. 1983, 79(3), 428).
(worin X vorstehend angegeben ist)
Die Verbindung (1-14) wird erhalten durch Überführung der Methylgruppe der Verbindung (2-4) in die Aldehydverbindung (P. S. Portoghese et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2489).
Die Verbindung (2-2) wird durch Reduktion der Verbindung (1-14) mit NaBH₄ erhalten.
Verfahren 3

(1) Für den Fall, dass R₄ in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) -OCH₂- ist, wird die Verbindung durch die nachfolgenden Reaktionen hergestellt.
(a) Die nach bekannten Verfahren hergestellte Verbindung (3-1) (D. Zhai et al., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2501; P. Allevi et al., J. Carbohydr. Chem. 1993, 12(2), 209) wird einer Mitsunobu-Reaktion mit der Verbindung (3-2) unterworfen, um die Verbindung (3-3) zu erhalten.
(b) Die Verbindung (3-4) wird durch Reduktion der Methylestergruppe der Verbindung (3-3) zu der Alkoholgruppe mit LiAlH₄ erhalten.

Die Verbindung (3-4) ist das synthetische Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (I) gemäß dem Verfahren 1-(1)-(b), (c) und (d).
Verfahren 4
Für den Fall, dass einer der Reste A₁, A₃ und A₄ die nachfolgende Verbindung in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist, wird die Verbindung durch die nachfolgenden Reaktionen herestellt.
Die Verbindung (4-1) wird mit 2-Bromisomilchsäurealkylester (4-2) in Gegenwart von K₂CO₃ umgesetzt, gefolgt von der Hydrierung, um die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten. Alternativ wird die Verbindung (4-3) erhalten durch Hydrolyse mit Lithiumhydroxid und nachfolgendem Entschützen, um die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.
Verfahren 5
Für den Fall, dass R₂ in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) -CO₂H ist, wird die Verbindung durch die nachfolgenden Reaktionen hergestellt.
Die Verbindung (5-1) wird mit TEMPO (2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy, freies Radikal) oxidiert, um die Verbindung (5-2) zu erhalten.
Verfahren 6
Die Verbindung (6-3) wird durch Reaktion der Verbindung (6-1) und (6-2) erhalten. Die Verbindung (6-3) wird zu der Sulfonverbindung oxidiert, gefolgt von einer Ramberg-Bäcklund-Reaktion (P. S. Belica et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8225; F. K. Griffin et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8179), um die Verbindung (6-4) zu erhalten. Die Verbindung (6-4) wird hydriert und nachfolgend umgesetzt mit TRAF, um die Verbindung (1-4) zu erhalten. Die Verbindung (1-4) kann als synthetisches Material verwendet werden, um die allgemeine Formel (I) gemäß dem Verfahren 1 zu erhalten.
Verfahren 7

(1) Für den Fall, dass R₃ in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) -OH und -OC(O)R₁ ist, können die Verbindungen gemäß den nachfolgenden Reaktionen hergestellt werden. Die Verbindung (7-3) wird durch Glycosidierung der Verbindung (7-1) mit der Verbindung (1-11) in Gegenwart einer Lewis-Säure (BF₃·Et₂O, SnCl₄, AgOTf-Cp₂HfCl₂ etc.) (R. R. Schmidt et al., Synthesis 1993, 325) erhalten. Die Reaktion verläuft in zwei Schritten. Der erste Schritt ist die O-Glycosidierung und der zweite Schritt besteht in der O-Glycosid-Umlagerung zum C-Glycosid. Des Weiteren kann die Verbindung (7-3) in die Verbindung (7-4) durch Ver esterung der phenolischen Hydroxylgruppe überführt werden. Die Verbindungen (7-3) und (7-4) können als synthetische Materialien verwendet werden, um die allgemeine Formel (I) gemäß den Verfahren 1 und 3 zu erhalten.
(2) Für den Fall, dass R₃ in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) -OH und -OC(O)R₁ ist, können die Verbindungen durch die nachfolgenden Reaktionen hergestellt werden. Die Verbindung (7-6), erhalten nach dem Verfahren 7-(1), wird entschützt, um die Verbindung (7-7) zu erhalten. Eine der Hydroxylgruppen der Verbindung wird mit einem Triflatrest versehen, gefolgt von einer Reaktion mit Kohlenmonoxid, um die Verbindung (7-3) (R. E. Dolle et al., Chem. Commun. 1987, 904) zu erhalten. Die Verbindung (7-3) wird als Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (I) gemäß dem Verfahren 7-(1), 1 und 3 verwendet.
Die Verbindung (7-3) wird ebenfalls erhalten durch die gleiche Kupplungsreaktion der Verbindung (7-11) mit der Verbindung (1-11), um die Verbindung (7-12) zu erhalten, gefolgt von der Haloform-Reaktion der Acetylgruppe, um die Verbindung (7-3) zu erhalten (S. Kajigaeshi et al., Synthesis 1985, 674).
(3) Für den Fall, dass R₃ in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) -OH und -OC(O)R₁ ist, werden die Verbindungen durch die nachfolgende Reaktion hergestellt.

Die Verbindung (7-10) wird erhalten durch die Aryl-C-Glycosidierung der Verbindung (7-9) gemäß dem Verfahren 7-(1). Die Verbindung (7-10) wird als Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (I) gemäß dem Verfahren 8 verwendet.
(worin Z die vorstehend angegebene Bedeutung hat.)
Verfahren 8
Die Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Verbindungen (I).

(a) Benzylierung der Hydroxygruppe von D-p-Hydroxyphenylglycin (8-1) ergibt die Verbindung (8-2) unter Verwendung des E. Wunsch-Verfahrens (Chem. Ber. 1958, 91, 543).

Die Verbindung (8-3) wird erhalten durch den Schutz der Aminogruppe der Verbindung (8-2) mit einer Boc-Gruppe.
Die Verbindung (8-3) wird in die Verbindung (8-4) durch Homologisierung überführt (W. W. Ogilvie et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 1521). Anschließend wird die Verbindung (8-5) durch Entschützen der Boc-Gruppe der Verbindung (8-4) erhalten.
Die Cyclisierung der Verbindung (8-5) ergibt das β-Lactam (8-6) unter Verwendung des Verfahrens von W. W. Ogilvie (W. W. Ogilvie et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 1521).
Die Verbindung (8-5) wird auch gemäß dem nachfolgenden Verfahren als optisch aktive Verbindung erhalten.
Die Verbindung (8-9) wird erhalten durch Reaktion der Verbindung (8-7) mit den optisch aktiven Aminosäurederivaten (8-8) in Gegenwart eines Säurekatalysators. Die Verbindung (8-9) wird direkt zu der Verbindung (8-11) reduziert. Die Verbindung (8-11) wird auch erhalten durch Olefinreduktion (z. B. NaHB(OAc)₃, NaBH₄) und Behandlung mit einer starken Säure (z. B. HCO₂H, Et₃SiH) (C. Cimarell et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 5557) oder durch Hydrogenolyse. Die Verbindung (8-11) ergibt die Verbindung (8-5) durch eine Esteraustauschreaktion mit BnOH. Die Verbindung (8-5) kann gemäß dem gleichen, vorstehend angegebenen Verfahren in die Verbindung (8-6) überführt werden.
Die β-Lactamverbindung (8-6) wird mittels D. M. T. Chans-Verfahren N-alkyliert (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933), gefolgt von einer Debenzylierung, um die Verbindung (8-12) zu ergeben.
Die Verbindung (8-13) wird durch Suzuki-Kupplungsreaktion der Verbindung (8-12) erhalten und die Glucosederivate (1-2) gemäß C. R. Johnsons-Verfahren (C. R. Johnson et al., Synlett 1997, 1406).
Die Verbindung (8-13) wird mit LDA umgesetzt, gefolgt von der C-Alkylierung mit Methylacrylat, um die Verbindung (8-14) zu erhalten.
Die Überführung der Estergruppe der Verbindung (8-14) in das Säurechlorid und Kupplung mit der Verbindung (8-15) unter Verwendung von Negishis-Verfahren ergibt die Verbindung (8-16).
Die Verbindung (8-16) wird zu der Verbindung (8-17) debenzyliert und anschließend erfolgt eine asymmetrische Reduktion der Ketongruppe der Verbindung (8-17) durch E. J. Coreys-Verfahren (EJ. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925).

(b) Die Verbindung (8-13) wird mit LDA umgesetzt, gefolgt von der Reaktion mit der Verbindung (8-20), um die Verbindung (8-21) zu erhalten. Die Verbindung (8-22) wird durch Hydrierung der Verbindung (8-21) erhalten.

Für den Fall, dass A₁ in der allgemeinen Formel (I) die nachfolgende Verbindung ist,
wird z. B. gemäß dem Verfahren 8 die Verbindung 39 hergestellt aus der nachfolgenden Verbindung (8-23), die der Verbindung (8-15) entspricht.
Für den Fall, dass A₄ in der allgemeinen Formel (I) die nachfolgende Verbindung
ist, wird z. B. gemäß dem Verfahren 8 die Verbindung 38 hergestellt aus der nachstehenden Verbindung (8-24), welche der Verbindung (8-12) entspricht.
Die Verbindung (8-25) wird auch durch enzymatische Trennung einer racemischen Verbindung erhalten (S. J. Faulconbridge et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 2679). Die Verbindung (8-25) kann in die allgemeine Formel (2) durch die vorstehend angegebene Suzuki-Kupplungsreaktion überführt werden.
Verfahren 9
Das Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Verbindung (II).
Die Verbindung (9-1) wird mit der Verbindung (9-2) kondensiert, um die Verbindung (9-3) gemäß K. Tomiokas-Verfahren (K. Tomioka et al, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1999, 715) zu erhalten. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird durch Entschützen der Verbindung (9-3) erhalten. Die Verbindung (9-3) wird auch erhalten durch die Reaktion des Silylenolethers mit Lewis-Säure anstatt der Verbindung (9-1).
Verfahren 10
Das Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Verbindung (III).
Die Verbindung (10-1) wird mit Verbindung (9-2) kondensiert, um die Verbindung (10-4) durch E. J. Coreys-Verfahren (E. J. Corey et al., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5287) zu erhalten. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird durch Entschützen der Verbindung (10-4) erhalten.
Verfahren 11
Das Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Verbindung (IV).
(R)-(+)-2,10-Camphersultam (11-1) wird mit Säurechlorid (11-2) umgesetzt und die Verbindung (11-3) wird erhalten. Die Verbindung (11-5) wird durch Kupplungsreaktion der Verbindung (11-3) und der Verbindung (11-4) in Gegenwart einer Lewis-Säure (TiCl₄, BF₃·OEt₂) erhalten. Die Verbindung (11-5) wird mit BSA umgesetzt, gefolgt von der Umsetzung mit TRAF (n-Tetrabutylammoniumfluorid), um die β-Lactamverbindung (11-6) zu erhalten.
Die erhaltene Verbindung (11-6) wird überführt in die Verbindung (8-15) durch das gleiche wie in Verfahren 8 beschriebene Verfahren.
Die Verbindung (11-6) kann als Ausgangsmaterial für die Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß dem Verfahren 8 verwendet werden. Des Weiteren, wenn die Verbindung (11-7) anstatt der Verbindung (11-4) verwendet wird, kann die Verbindung (11-8), welche der Verbindung (11-6) entspricht, durch das gleiche Verfahren erhalten werden.
Die Verbindung (11-9) kann aus der Verbindung (11-8) durch das gleiche Verfahren wie Verfahren 7 erhalten werden.
Die Verbindung (11-9) kann als Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (I), gemäß dem Verfahren 8, verwendet werden.
Verfahren 12
Die Verbindung (11-6) wird einer Heck-Reaktion mit der Verbindung (12-1) unterworfen, hergestellt nach dem angegebenen Verfahren (M. Yokoyama et al., Synthesis 1998, 409) und die Verbindung (12-2) wird erhalten (R. F. Heck et al., J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5518). Die Verbindung (12-2) kann als das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (I), gemäß dem Verfahren 8, verwendet werden.
Die Verbindung (12-3) wird durch Hydrierung der Verbindung (12-2) erhalten. Die Verbindung (12-3) kann als Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (I), gemäß dem Verfahren 8, verwendet werden.
Verfahren 13
C-Glycosidierung der Verbindung (13-1) mit der Verbindung (1-11) (R₆ ist -Me, -Br oder -CH₂OTBS) ergibt die Verbindung (13-2) in Gegenwart einer Lewis-Säure (BF₃·OEt₂, ZnCl₂, AgOTf) (K. C. Nicolaou et al, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1984, 1153). Der Rest R₆ der Verbindung (13-2) wird durch das gleiche Verfahren wie dem Verfahren 1-(1)-(6), 1-(2) oder 2-(2) in einen Aldehyd überführt. Die erhaltene Verbindung kann verwendet werden als Ausgangsmaterial der Formel (I), gemäß dem Verfahren 1.
Verfahren 14
Die Verbindung (14-1) wird einer Kupplungsreaktion, wie einer Suzuki-Kupplungsreaktion und einer Grignard-Reaktion (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000, 4415) oder einer Alkylierung in Gegenwart einer Base unterworfen. Nach dem Entschtützen wird die Verbindung (14-3) erhalten.
Verfahren 15
Die Verbindung (15-1), hergestellt gemäß L. Dheillys-Verfahren (L. Dheilly et al., Carbohydr. Res. 1992, 224, 301), wird durch Reduktion und Halogenierung in die Verbindung (15-2) überführt. Die Verbindung (15-2) wird in die organometallischen Reagenzien (Grignard-Reagens, Organozinkreagens) überführt, gefolgt von der Kupplungsreaktion mit der Verbindung (15-3) in Gegenwart von Palladium- oder Nickelkatalysatoren. Anschließend wird die Verbindung (15-4) durch Cyclisierung erhalten.
Verfahren 16
Die Verbindung (16-1) kann durch Heck-Reaktion erhalten werden, unter Verwendung der Verbindung (12-1) und der Verbindung (15-3), gemäß dem Verfahren 12. Die Verbindung (16-1) wird in die allgemeine Formel (I) gemäß dem Verfahren 17 überführt.
Verfahren 17
Die Verbindung (17-1) wird mit Lithiumhydroxid behandelt, um Camphersultam zu entfernen, und die Verbindung (17-2) wird erhalten. (Das Camphersultam kann gesammelt und wieder verwendet werden.) Anschließend wird die Verbindung (17-2) mit POCl₃ in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dichlorethan, cyclisiert, um die allgemeine Formel (I) zu erhalten. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird auch erhalten unter Verwendung der Kondensationsreagenzien, wie DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimid) oder DEPC (Diethylphosphorylcyanid) in Dichlormethan oder DMF in Gegenwart von Base. Des Weiteren wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) auch erhalten unter Verwendung von Mitsunobu-Reagens, DEAD (Diethylazodicarboxylat) oder DIAD (Diisopropylazodicarboxylat) mit Bu₃P oder Ph₃P oder durch Umsetzung mit (PyS)₂ oder nach Umsetzung mit 2,6-Dichlorbenzyolchlorid oder 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid in Gegenwart von NaH und Behandlung mit Base, wie NaOH-Lösung.
Oder die Verbindung (17-2) wird zu der Verbindung (17-3) verestert, gefolgt von der Umsetzung von Base, wie LDA, LiHMDS (Lithiumbis(trimethylsilyl)amid), NaHMDS (Natriumbis(trimethylsilyl)amid), NaH, t-BuOK in Lösungsmittel, wie THF, um die allgemeine Formel (I) zu erhalten. Die allgemeine Formel (I) wird auch erhalten durch Reaktion eines Grignard-Reagens, wie EtMgBr, t-BuMgBr, mit Verbindung (17-3). Bei der Anwendung der gleichen Reaktion auf die Verbindung (17-1) wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten.
Verfahren 18
Die Verbindung (18-2) wird erhalten durch SeO₂-Oxidation der Verbindung (18-4) oder Pd(OAc)₂-Benzchinon-HClO₄-Oxidation der Verbindung (18-4). Eine anschließende asymmetrische Reduktion der Ketongruppe der Verbindung (18-2) ergibt die Verbindung (18-3). Die Verbindung (18-3) wird ebenfalls erhalten durch Hydroborierung der Verbindung (18-4). Bei der Verwendung eines chiralen Borhydrid-Reduktionsmittels erfolgt die Hydroborierung stereoselektiv.
In den Formeln, die zwischen den Verfahren 1 und Verfahren 18 beschrieben werden, haben A₁, A₂, A₄, R₃, R₄, p, q, r und Z die vorstehend angegebene Bedeutung, und R₆ ist -CH=CH₂, -CH₂OH. k ist eine ganze Zahl von ≥ 1, l ist 0 oder eine ganze Zahl von ≥ 1, k + l ist eine ganze Zahl von ≤ 10. Verfahren 19
(R₇ ist eine -OAc-Gruppe oder -OBn-Gruppe)
Die Verbindung (19-2) wird erhalten durch asymmetrische Reduktion der Verbindung (19-1). Als asymmetrische Reduktionsmittel werden die Übergangsmetallkatalysatoren verwendet (R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856). Nachdem die Hydroxygruppe der Verbindung (19-2) in eine Abgangsgruppe überführt wurde, wird die resultierende Verbindung cyclisiert, um die Verbindung (19-3) zu erhalten. Oder die Verbindung (19-3) wird direkt erhalten durch eine Mitsunobu-Reaktion der Verbindung (19-2). Die Verbindung (19-3) wird einer Heck-Reaktion unterworfen mit der Verbindung (12-1). Anschließend wird die erzeugte Doppelbindung hydriert, um die Verbindung (19-4) zu erhalten. Oder die Verbindung (19-3) wird einer Negishi-Kupplungsreaktion unterworfen (T. Hayashi et al., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 158–163; A. Saiga et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4629–4632; C. Dai et al., J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2719–2724) mit der Verbindung (19-5), um die Verbindung (19-4) zu erhalten. Die Verbindung (19-4) kann als Synthesematerial der allgemeinen Formel (I), gemäß dem Beispiel 8, verwendet werden.
Verfahren 20
Synthese der Verbindung (19-3)
Die Iminverbindung (20-1) wird einer asymmetrischen Reduktion unterworfen, um die Verbindung (20-2) gemäß dem Beispiel 19 zu erhalten. Die Estergruppe der Verbindung (20-2) wird zu der entsprechenden Carbonsäureverbindung hydrolysiert und die erhaltene Carbonsäure wird einer β-Lactamisierung unter Verwendung eines Kondensationsmittels (z. B. DCC) unterworfen, um die Verbindung (19-3) zu erhalten. Die Verbindung (19-3) wird ebenfalls durch β-Lactamisierung der Verbindung (20-2) unter Verwendung von zum Beispiel EtMgBr erhalten. Die Verbindung (19-3) kann als Synthesematerial der allgemeinen Formel (I), gemäß dem Beispiel 19, verwendet werden.
Verfahren 21
Synthese der Verbindung (21-10)
Die Verbindung (19-1) wird mit einer Base umgesetzt, gefolgt von der Zugabe der Verbindung (21-1), um die Verbindung (21-2) zu erhalten. Die Verbindung (21-2) wird überführt in die Verbindung (21-4) mittels asymmetrischer Reduktion oder zu der Verbindung (21-5) durch Umsetzen mit der Verbindung (21-3).
Die Verbindung (21-4) wird umgesetzt mit der Verbindung (21-3), um die Verbindung (21-6) zu erhalten. Anschließend wird die Verbindung (21-6) gekoppelt mit der Zuckerverbindung (12-1 oder 19-5), um die Verbindung (21-8) zu erhalten. Anschließend wird die β-Lactamverbindung (21-10) erhalten.
Andererseits kann, nachdem die Verbindung (21-7) durch asymmetrische Reduktion der Verbindung (21-5) erhalten wurde, die erhaltene Verbindung (21-7) gekoppelt werden mit der Zuckerverbindung (12-1 oder 19-5), um die Verbindung (21-9) zu erhalten. Die Verbindung (21-10) wird auch durch β-Lactamisierung der Verbindung (21-9) erhalten. Die Verbindung (21-10) kann das Synthesematerial der allgemeinen Formel (I) sein.
[Hypocholesterinämiemittel unter Verwendung des Hypercholesterinämie-Hamsters]

Hamster wurden in Gruppen mit 3 Tieren pro Gruppe aufgeteilt und mit einer 0,5%-Cholesterin-enthaltenden CE-2-Nahrung (CLEA Japan Inc.) 4 oder 7 Tage lang gefüttert. Der Normalnahrungsgruppe wurde eine Standard CE-2 während des Experiments gefüttert. Jede Verbindung oder Trägersubstanz (0,2 ml Maisöl) pro 100 g Körpergewicht wurde 4 oder 7 Tage lang von dem Tag an, an dem die cholesterinreiche Ernährung begonnen wurde, oral verabreicht. 20 h nach der letzten Verabreichung wurden Blutproben aus der abdominalen Aorta von nichtnüchternen („non-fasted") Tieren unter Anästhesie mit Diethylether gesammelt. Serumcholesterin wurde gemessen mittels der enzymatischen Methode unter Verwendung von Cholesterin E-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries). Die Aktivität der Testverbindungen wird angegeben als Prozent Reduktion der Testverbindung auf der Basis des Vergleichs mit erhöhtem Gesamtcholesterin, nur behandelt mit einer „keine Behandlung-cholesterinreiche Nahrung". Die Testverbindungen mit dem optischen Rotationswert der Verbindungen 1-58 wurden als die chiralen Verbindungen bewertet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben. Jeder Wert in der Tabelle gibt die geänderte Prozentangabe an und der negative Wert zeigt eine positive Hypocholesterinämiewirkung. [Tabelle 13]

Nr.	Testverbindung (mg/kg)	Dosierung Tage	Serumcholesterin (%)
2	2	7	–120
13	20	4	–28
15	20	4	–21
23	3	7	–177
24	3	7	–156
28	3	7	–130
33	3	4	–67
38	10	4	–2
45	3	4	–136
46	3	4	–147
49	10	4	–55
56	0,3	4	–84,0
57	0,3	4	–81,3

[Biologischer Stabilitätstest]

Zur Bewertung der Stabilität von C-Glycosid wurde die biologische Stabilität von C-Allylderivat (A) und O-Allylderivat (B) gegenüber α-N-Acetyl-D-galactosaminidase als Glycosidase gemäß dem Verfahren von Mark von Itzstein (Org. Lett., 1999, 1, 444–446) verglichen. [Chemische Formel 69]

Enzym:	α-N-Acetylgalactosaminidase 0,32 Units (1,69 Units/ml 0,1% BSA, enthaltend 0,5M Natriumcitratpuffer)
Lösungsmittel:	Citronensäurepuffer (pD = 3) 0,6 ml
Temperatur:	35°C
Verfahren:	Substrat (2 mg) wurde in Citronensäurepuffer (0,6 ml) aufgelöst und α-N-Acetylgalactosaminidase (0,32 Units) wurde zugegeben. Das NMR-Spektrum wurde in festen Zeitabständen aufgenommen und der Gehalt der verbleibenden Substrate wurde bestimmt.

Der Gehalt für die verbleibenden Substrate ist in Tabelle 14 angegeben. [Tabelle 14]
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, dass 78% des O-Allylderivats (B) nach 24 h klar hydrolysiert wurden. Das C-Allylderivat (A), bei dem die Etherbindung durch eine C-C-Bindung ausgetauscht ist, wurde wie erwartet von dem Enzym nicht angegriffen und die Bildung von Abbauprodukten wurde nach 24 h nicht beobachtet.
[Beispiel]
Die nachfolgenden Beispiele werden angegeben.
Referenz 1
4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)(4S*,3S*)-1-(4-fluorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]azetidin-2-on
Referenz 1-a
Synthese von Verbindung (1-4)
50 ml 9-BBN (0,5 M Tetrahydrofuranlösung) wurden zu einer Lösung der Verbindung (1-2) (5,37 g) in Tetrahydrofuran (70 ml) gegeben und das Gemisch wurde 5 h unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und 3 M Kaliumphosphat (10 ml) wurde binnen 15 min zu dem Gemisch bei Raumtemperatur gegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 4-(tert.-Butyldimethyl-silyloxymethyl)brombenzol (3,01 g) und PdCl₂ (dppf) (0,73 g) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 18 h gerührt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M Tetrahydrofuranlösung) (15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 h gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/2) gereinigt, um 3,58 g (2 Schritte, 56%) der Verbindung (1-4) zu erhalten.
Masse (ESI) m/z: 662 (M + H₂O)⁺
IR (KBr): 3430 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 2.71 (d, J = 8.8, 13.2 Hz), 3.13 (d, J = 2.4, 14.2 Hz), 3,32~3.36 (m, 2H), 3.45~3.50 (m, 1H), 3.60~3.74 (m, 4H), 4.48~4.68 (m, 6H), 4.80~4.95 (m, 4H), 7.18~7.37 (m, 24H)
Referenz 1-b
Synthese von Verbindung (1-5)
Zu einer Lösung der Verbindung (1-4) (3,6 g) in Chloroform (22,0 ml) wurde Mangandioxid (9,65 g) gegeben und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt, und auf Raumtempe ratur abgekühlt. Das Gemisch wurde über ein Celite-Pad gefiltert und eingeengt, um 3,46 g (97%) der Verbindung (1-5) als farblose Kristalle zu erhalten.
Masse (ESI) m/z: 660 (M + H₂O)⁺
IR (KBr): 1692 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 2.77 (d, J = 8.8, 14.2 Hz), 3.16~3.20 (m, 1H), 3.32~3.36 (m, 2H), 3.49 (dt, J = 2.0, 9.3 Hz), 3.61~3.66 (m, 3H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz), 4.46~4.67 (m, 4H), 4.81~4.97 (m, 4H), 7.18~7.41 (m, 22H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz), 9.95 (s, 1H)
Beispiel 1

(I) Zu einer Lösung der Verbindung (1-5) (3,46 g) in Toluol (54,0 ml) wurde ein Molekularsieb (3,46 g), eine katalytische Menge an p-Toluolsulfonsäure und p-Fluoranilin (0,61 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde ohne Reinigung in der folgenden Reaktion eingesetzt.
(II) Zu der Lösung der vorstehend erhaltenen Verbindung in Toluol (54,0 ml) wurden Tributylamin (5,1 ml) und 5-(4-Fluorphenyl)pentanoylchlorid (1,16 g) gegeben. Nachdem das Gemisch 15 h unter Rückfluss erhitzt wurde, wurde 1 N Salzsäure (15 ml) zu dem Gemisch gegeben und es wurde 15 min gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde ohne Reinigung in der nachfolgenden Reaktion eingesetzt.
(III) Die Lösung der vorstehend erhaltenen Verbindung in Methanol-Tetrahydrofuran (5/1) (6 ml) wurde bei Raumtemperatur 5 h in Gegenwart von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (200 mg) hydriert. Nach der Entfernung des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert (Chloroform/Methanol = 10/1), um 64 mg (26%) der Verbindung 2 zu erhalten.

Masse (ESI) m/z: 554 (M + H)⁺
IR (KBr): 3376, 1737, 1503, 1218 cm^–1
¹H-NMR (CD₃OD): 1.82~1.98 (m, 4H), 2.65~2.78 (m, 3H), 3.09~3.39 (m, 7H), 3.64 (d, J = 5.4, 12.2 Hz), 3.77~3.81 (m, 1H), 4.94~4.98 (m, 1H), 6.98~7.05 (m, 4H), 7.18~7.22 (m, 2H), 7.30~7.33 (m, 4H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H)

Beispiel 2
Synthese der Verbindung 3
4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Triacetoxy-6-(acetoxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)(4S*,3S*)-1-(4-fluorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]azetidin-2-on
Zu einer Lösung der Verbindung 2 (600 mg) in Dichlormethan (11,0 ml) wurden Triethylamin (0,77 ml), Essigsäureanhydrid (0,49 ml) und eine katalytische Menge an 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/2) gereinigt, um 600 mg (77%) der Verbindung 3 zu erhalten.
Masse (ESI) m/z: 722 (M + H)⁺
IR (KBr): 1749, 1506, 1380, 1221, 1029 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 1.82~1.84 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.97 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.99 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 2.02 (s, 3H), 2.61~2.64 (m, 2H), 2.79~2.82 (m, 2H), 3.07~3.08 (m, 1H), 3.56~3.69 (m, 2H), 4.02~4.23 (m, 2H), 4.58 (d, J = 2.4 Hz), 4.89~4.95 (m, 1H), 5.03 (t, J = 9.3 Hz), 5.17 (t, J = 9.3 Hz), 6.90~7.007 (m, 4H), 7.08~7.12 (m, 2H), 7.18~7.24 (m, 6H)
Referenz 2
Synthese der Verbindung (2-2)
4-(2,3,4,6-Tetra-o-benzyl-β-D-glucopyranosyl)benzylalkohol
Zu 7,31 g Tetrabenzylgluconolacton wurde tropfenweise bei –78°C das Lithiumanion, hergestellt aus 6,66 g p-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)brombenzol und 10 ml n-Butyllithium (1,57 M Hexanlösung) bei –78°C, gegeben. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde ohne Reinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt. Zu einer Lösung der vorstehend erhaltenen Verbindung in Dichlormethan (26 ml) wurden Triethylsilan (0,82 ml) und Bortrifluoriddiethyletherkomplex (0,33 ml) bei –50°C gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h gerührt. Natriumbicarbonatlösung wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und anschließend mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock net und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 1,48 g (15%) der Verbindung (2-2) zu erhalten.
IR (KBr): 3388, 1452, 1362, 1210, 1068, 1026 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 3.49~3.81 (m, 4H), 4.04~4.96 (m, 13H), 6.92~6.95 (m, 2H), 7.097.76 (m, 2H)
Referenz 3-a
4-(2,3,4,6-Tetra-o-benzyl-β-D-glucopyranosyl)methoxybenzoesäuremethylester
Zu einer Lösung aus der Verbindung (3-1) (555 mg), Methyl-p-hydroxybenzoat (153 mg) und Triphenylphosphin (394 mg) in Tetrahydrofuran (5,0 ml) wurde Diisopropylazodicarboxylat (0,3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 22 h gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/3) gereinigt, um 180 mg (26%) der Verbindung (3-a) zu erhalten.
IR (rein): 1713, 1605, 1434, 1359, 1248, 1164 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 3.49~3.77 (m, 7H), 3.89 (s, 3H), 4.07~4.11 (m, 1H), 4.19~4.22 (m, 1H), 4.51~4.60 (m, 4H), 4.82~4.89 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15~7.36 (m, 20H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H)
Referenz 3-b
4-(2,3,4,6-Tetra-o-benzyl-β-D-glucopyranosyl)methoxybenzylalkohol
Zu einer Suspension von 10 mg Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml Ether wurden 180 mg der Verbindung (3-a) in 5 ml Ether bei 0°C gegeben. Nachdem das Gemisch 15 min bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden Wasser (2,0 ml) und 15%ige Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) zugegeben und die resultierende Suspension wurde über ein Celite-Pad filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/1) gereinigt, um 160 mg (93%) der Verbindung (3-b) zu erhalten.
Masse (ESI) m/z: 684 (M + H + Na)⁺
IR (rein): 3442 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 1.56 (s, 1H), 3.49~3.53 (m, 1H), 3.60~3.77 (m, 6H), 4.08~4.12 (m, 1H), 4.20~4.23 (m, 1H), 4.52~4.61 (m, 6H), 4.85 (ABq, J = 11.2 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15~7.36 (m, 22H).
Referenz 3-c
Synthese der Verbindung (1-14)
4-(2,3,4,6-Tetra-o-benzyl-β-D-glucopyranosyl)benzaldehyd

(I) Zu einer Lösung von 4-(2,3,4,6-Tetra-o-benzyl-β-D-glucopyranosyl)toluol (0,3 g) in Kohlenstofftetrachlorid (3 ml) wurden NBS (0,9 mg) und Benzoylperoxid (0,05 g) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ether (30 ml) zu dem Gemisch gegeben. Die resultierenden Salze wurden abgesaugt. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/8) gereinigt.
(II) Zu einer Lösung des vorstehend erhaltenen Bromids (224 mg) in Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde Natriumbicarbonat (45 mg) gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 1 h und bei 100°C 4 h gerührt wurde, wurde das Gemisch mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde die Verbindung (1-14) (2 Schritte 26%) erhalten.

Masse (m/z): 436 (M⁺), 394, 307, 273, 245, 214, 163, 135, 105, 77, 51 (BP)
IR (rein): 2914, 1641, 1437, 1257, 1017, 954, 708 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₂, 400 MHz) δ: 1.96, 1.97, 2.06 (12H, jeweils, s), 3.75~5.40 (7H, m), 7.96, 8.02 (4H, ABq), 10.06 (1H, s)

Beispiel 3
2-(4-[4-{(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl}methyl]phenyl)(4S*,3R*)-1-(4-fluorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]-2-oxazetidinyl)phenoxy-2-methylpropansäure

(I) Zu einer Lösung der Verbindung (4-4) (3,19 g) in Aceton (22,0 ml) wurden Ethyl-2-brom-2-methylpropionat (0,77 ml) und Kaliumcarbonat (0,97 g) gegeben. Das Gemisch wurde 40 h unter Rückfluss erhitzt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/3) gereinigt.
(II) Eine Lösung der vorstehend erhaltenen Verbindung 18 (2,93 g) in Ethanol-Tetrahydrofuran (1/1) (40 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 h in Gegenwart von 10% Palladiumauf-Kohlenstoff (0,3 g) hydriert. Nach der Entfernung des Katalysators wurde das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, um 1,21 g (2 Schritt 51,8%) der Verbindung 18 zu erhalten.

Zu einer Lösung der Verbindung 18 (400 mg) in Tetrahydrofuran-Wasser (5/1) (3 ml) wurde Lithiumhydroxid (50 mg) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 8 h gerührt und 1 N Salzsäure wurde zugegeben, um auf pH 3 einzustellen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 5/1) gereinigt, um 377 mg (3 Schritte 51,0%) der Verbindung 19 zu erhalten.
Masse (ESI) m/z: 636 (M – H)^–
IR (KBr): 3400, 1722, 1503 cm^–1
¹H-NMR (CD₃OD): 1.53 (s, 6H), 1.81~1.95 (m, 4H), 2.65~2.68 (m, 2H), 2.72~2.78 (m, 1H), 3.09~3.41 (m, 7H), 3.62~3.66 (m, 1H), 3.773.82 (m, 1H), 4.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.3Hz, 2H), 6.97~7.02 (m, 2H), 7.18~7.22 (m, 4H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H)
Beispiel 4
Synthese der Verbindung 17
6-[(4-{(2S*,3S*)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxoazetidin-2-yl}(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-trihydroxyperhydro-2H-pyran-2-carbonsäure
Zu einem Gemisch aus der Verbindung 2 (300 mg), 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperodinyloxy, freies Radikal (10 mg) und Kaliumbromid (10 mg) in Acetonitril (6,6 ml) wurden gesättigte Natriumbicarbonatlösung (6,6 ml) und Natriumhypochlorit (6,6 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, um 90 mg (29,4%) der Verbindung 17 zu erhalten.
Masse (ESI) m/z: 566 (M – H)^–
IR (KBr): 3388, 1737, 1509 cm^–1
¹H-NMR (CD₃OD): 1.82~1.97 (m, 4H), 2.65~2.68 (m, 2H), 2.71~2.79 (m, 1H), 3.12 3.24 (m, 3H), 3.34~3.52 (m, 3H), 3.62~3.68 (m, 1H), 4.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98~7.05 (m, 4H), 7.18~7.21 (m, 2H), 7.29~7.37 (m, 6H)
Referenz 4-a
Synthese der Verbindung (8-2)
D-p-Benzyloxyphenylglycin
Zu einer Lösung von D-p-Hydroxyphenylglycin (16,7 g) in 2 N Natriumhydroxid (50 ml) wurde eine Lösung von Kupfersulfat (12,5 g) in Wasser (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 60°C 1 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 2 N Natriumhydroxid (50 ml), Methanol (50 ml) und Benzylbromid (13,0 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Salze wurden durch Absaugen gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen und der Rückstand wurde in 1 N Salzsäure (300 ml) aufgelöst und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Salze wurden durch Absaugen gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet, um 13,18 g (51,3%) Verbindung (8-2) zu erhalten.
Masse m/z: 212 (M – 45)⁺, 122, 91 (Base), 65
IR (KBr): 3022, 1587, 1509, 1389, 1248, 1008 cm^–1
¹H-NMR (CD₃OD): 5.07 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.34~7.48 (m, 5H), 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H)
Referenz 4-b
Synthese der Verbindung (8-3)
D-p-Benzyloxyphenyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)glycin
Zu einer Lösung der Verbindung (8-2) (12,53 g) in Tetrahydrofuran-Wasser (140 ml) wurden Triethylamin (16,4 ml) und Di-tert.-butyldicarbonat (13,5 ml) bei 0°C gegeben. Nachdem das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde es unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 10%iger Citronensäurelösung auf pH 4 gebracht und mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml × 3) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach der Entfernung des organischen Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 17,4 g (quantitativ) der Verbindung (8-3) erhalten.
Masse m/z: 357 (M⁺), 331, 301, 283, 256, 212, 148, 120, 91 (Base)
IR (KBr): 3298, 2968, 1791, 1656, 1608, 1506, 1452, 1392, 1242, 1161 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 1.23 (s, 9H), 5.05 (bs, 3H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32~7.41 (m, 8H)
Referenz 4-c
Synthese der Verbindung (8-4)
Benzyl (3S)-3-[4-(benzyloxy)phenyl]-3-[(tert.-butoxy)carbonylamino]propionat
Zu einer Lösung der Verbindung (8-3) (14,4 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurden Triethylamin (5,9 ml) und Isobutylchlorformiat (5,8 ml) bei 0°C gegeben. Nachdem das Gemisch 40 min gerührt wurde, wurde eine Etherlösung von Diazomethan, hergestellt aus N,N-Dimethylnitrosoharnstoff (30,0 g) und 40%iger Kaliumhydroxidlösung (100 ml), zugegeben.
Das Gemisch wurde 1,5 h gerührt und anschließend mit Essigsäure gequencht. Ether (100 ml) und Wasser (100 ml) wurden zu dem Gemisch gegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigter Na₂CO₃-Lösung (100 ml × 2) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Zu einer Lösung des Rückstands in Tetrahydrofuran(80 ml)-Wasser (15 ml) wurde eine Lösung von Silberbenzoat (0,93 g) in Triethylamin (8,3 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde es mit Ether (100 ml) verdünnt. Die Etherlösung wurde mit 10%iger Salzsäure (50 ml × 2), Wasser (100 ml × 4) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Zu einer Lösung des Rückstands in Acetonitril (80 ml) wurden DBU (7,0 ml) und Benzylbromid (5,7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylacetat verdünnt. Der Ethylacetatextrakt wurde nacheinander mit 10%iger Citronensäurelösung (50 ml × 2), gesättigter Na₂CO₃ (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/2) gereinigt, um 10,35 g (55,7%) der Verbindung (8-4) zu erhalten.
Masse m/z: 461 (M⁺), 404, 360, 314, 270, 212, 180, 121, 91, 57 (Base)
IR (KBr): 3394, 2956, 1731, 1689, 1500, 1290, 1224, 1149 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 1.51 (s, 9H), 2.89~3.12 (m, 2H), 5.10 (s, 4H), 5.09~5.13 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30~7.54 (m, 12H)
Referenz 4-d
Synthese der Verbindung (8-5)
Benzyl (3S)-3-amino-[4-(benzyloxy)phenyl]propionathydrochlorid
Zu einer Lösung der Verbindung (8-4) (3,00 g) in Ethylacetat (30 ml) wurde 17%ige Salzsäure in Ethanol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 h gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat-Hexan (1/4) zur Kristallisation gegeben. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, um 2,46 g (95,2%) der Verbindung (8-5) zu erhalten.
Masse m/z: 361 (M – 36,5)⁺, 344, 270, 147, 121, 91 (Base), 65
IR (KBr): 3016, 2908, 1725, 1581, 1512, 1299, 1245, 1185 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 3.05 (d, J = 6.4 Hz, 18.3 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 6.4 Hz, 16.8 Hz, 1H), 4.64~4.65 (m, 1H), 4.94~5.03 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15~7.41 (m, 12H), 8.77 8.78 (m, 3H)
Referenz 4-e
Synthese der Verbindung (8-6)
(4S)-4-[4-(Benzyloxy)phenyl]azetidin-2-on
Zu einer Suspension der Verbindung (8-5) (6,48 g) in Ethylacetat wurden Wasser (15 ml) und 1 M Kaliumcarbonatlösung, um diese alkalisch zu machen, gegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (30 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Zu einer Lösung des Rückstands in Benzol (60 ml) wurden Triethylamin (3,6 ml) und Chlortrimethylsilan (2,7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt und über ein Celite-Pad filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Ether (65 ml) aufgelöst und eine Lösung von 2 M tert.-Butylmagnesiumchlorid in Ether (10,7 ml) wurde bei 0°C zugegeben und es wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden gesättigte Ammoniumchloridlösung (50 ml), Ethylacetat (50 ml) und 10%ige Salzsäure (50 ml) nacheinander bei 0°C zugegeben. Nachdem das resultierende Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde die wässrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (50 ml), gesättigter NaHCO₃ (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Aceton = 10/1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung als rohen Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff wurde mittels Waschen mit Ethylacetat-Hexan gereinigt, um 2,50 g (60,7%) der Verbindung (8-6) zu erhalten.
Masse m/z: 253 (M⁺), 162, 91 (Base), 65
IR (KBr): 3184, 1749, 1698, 1540, 1410, 1248, 1100 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 2.84~2.88 (d, J = 1.0 Hz, 2.4 Hz, 15.1 Hz, 1H), 3.39~3.44 (d, J = 2.4 Hz, 5.4 Hz, 14.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.9 Hz, 14.9 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.09 (bs, 1H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 7.8 Hz, 2H), 7.28~7.44 (m, 7H)
Referenz 4-f
Synthese von (4S)-4-[4-(Benzyloxy)phenyl]-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
Zu einer Lösung der Verbindung (8-6) (1,00 g) in Dichlormethan (10 ml) wurden Triethylamin (0,8 ml), 4-Fluorphenylboronsäure (1,11 g) und Kupferacetat (0,75 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 48 h unter Rückfluss erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde verteilt in Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml). Die Wasserschicht wurde mit Ethylacetat (50 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden nacheinander mit Wasser (50 ml), 10%iger Salzsäure (50 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Benzol/Ether = 12/1) gereinigt, um einen Feststoff zu erhalten, der aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde, um 1,06 g (77,3%) der gewünschten Verbindung (8-26) zu erhalten.
Masse m/z: 347 (M⁺), 256, 210, 137, 91 (Base), 65
IR (KBr): 1731, 1620, 1506, 1380, 1242 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 2.93 (d, J = 3.0 Hz, 15.2 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 5.4 Hz, 15.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 2.4 Hz, 5.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.90~6.99 (m, 4H), 7.24 7.43 (m, 9H)
Referenz 4-g
Synthese der Verbindung (8-27)
(4S)-1-(4-Fluorphenyl)-4-(hydroxyphenyl)azetidin-2-on
Eine Lösung der in dem vorstehend angegebenen Schritt Referenz 4-f erhaltenen Verbindung 8-26 (2,00 g) in Ethylacetat-Methanol (50 ml) wurde 9 h in Gegenwart von 5% Palladiumauf-Kohlenstoff (0,20 g) hydriert. Nach der Entfernung des Katalysators über ein Celite-Pad wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Aceton = 10/1) gereinigt, um 1,36 g (91,9%) der Verbindung (8-27) zu erhalten.
Masse m/z: 257 (M⁺), 214, 120 (Base), 91, 58
IR (KBr): 3106, 1707, 1620, 1503, 1453, 1383, 1257, 1218 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 2.93 (d, J = 2.4 Hz, 15.7 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 5.9 Hz, 15.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 2.9 Hz, 5.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (s, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23~7.27 (m, 4H)
Referenz 4-h
Synthese von 4-[(2S)-1-(4-Fluorphenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenyltrifluormethansulfonat
Zu einer Suspension der Verbindung (8-27) (0,35 g) in Dichlormethan (10 ml) wurden Pyridin (0,12 ml) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,26 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und in Eiswasser (20 ml) geschüttet. Das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat (30 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit 10%iger Salzsäure (20 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (40 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/3) gereinigt, um 0,48 g (90,7%) der gewünschten Verbindung (8-28) zu erhalten.
Masse m/z: 389 (M⁺), 347, 252, 214, 186, 137, 119 (Base), 69
IR (KBr): 1734, 1509, 1416, 1383, 1248, 1212, 1131, 900 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 2.94 (d, J = 2.5 Hz, 15.2 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 5.9 Hz, 15.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 2.5 Hz, 5.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21~7.25 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 6.8 Hz, 2H)
Referenz 4-i
Synthese der Verbindung (8-29)
(4S)-4-[4-{(2S,5S,3R,4R,6R)-6-[(Benzyloxy)methyl]-3,4,5-tribenzyloxy}perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl)phenyl]-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
Zu einer Lösung der Verbindung (8-28) (0,32 g) in Tetrahydrofuran (4,1 ml) wurden 0,5 M 9-BBN in Tetrahydrofuran (3 ml) gegeben und das Gemisch wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 3 M Kaliumphosphatlösung (0,6 ml), Tetrahydrofuran (4,7 ml), die in Referenz 4-h erhaltene Verbindung (0,22 g) und PdCl₂ (dppf) (0,042 g) zu dem Gemisch gegeben und das resultierende Gemisch wurde 16 h bei 50°C gerührt. Zu dem Gemisch wurden Wasser (30 ml) und Ethylacetat (30 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wurde über ein Celite-Pad filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (30 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (30 ml × 2) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/4) gereinigt, um 0,209 g (45,4%) der Verbindung (8-29) zu erhalten.
Masse (ESI) m/z: 800 (M + Na(23))⁺
IR (KBr): 2896, 1746, 1509, 1377, 1095, 1068, 750 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 2.69~2.75 (d, J = 7.8 Hz, 14.7 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 2.5 Hz, 15.1 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 1.5 Hz, 14.2 Hz, 1H), 3.30~3.37 (m, 2H), 3.46~3.53 (m, 2H), 3.59~3.74 (m, 8H), 4.45~4.64 (m, 4H), 4.81~4.94 (m, 5H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19~7.35 (m, 26H)
Referenz 4-j
Synthese der Verbindung (8-30)
Methyl-3-{(4S,3R)-4-[4-{(2S,5S,3R,4R,6R)-6-(benzyloxymethyl)-3,4,5-tribenzyloxy}perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl]-1-(4-fluorphenyl)oxoazetidin-3-yl}propionat
Zu einer Lösung von 2 M Lithiumdiisopropylamid (1,3 ml) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde eine Lösung der Verbindung (8-29) (1,00 g) in Tetrahydrofuran (1,5 ml) bei –78°C gegeben und das Gemisch wurde 1 h gerührt und eine Lösung von Methylacrylat (0,132 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 0,5 h gerührt und das Gemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequencht und mit Ethylacetat (60 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/4) gereinigt, um 0,793 g (71,8%) der Verbindung (8-30) zu erhalten.
Masse (ESI) m/z: 864 (M + 1)⁺
IR (KBr): 2854, 1740, 1509, 1452, 1362, 1215, 1140, 1098 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 2.19~2.23 (m, 2H), 2.47~2.59 (m, 2H), 2.72 (d, J = 8.8 Hz, 14.6 Hz, 1H), 3.04~3.13 (m, 2H), 3.30~3.37 (m, 2H), 3.42~3.48 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.61~3.74 (m, 4H), 4.47~4.63 (m, 5H), 4.81~4.94 (m, 4H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15~7.35 (m, 26H)
Referenz 4-k
Synthese der Verbindung (8-31)
(4S,3R)-4-[4-({(2S,5S,3R,4R,6R)-6-(Benzyloxy)methyl}-3,4,5-tribenzyloxy)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl)phenyl]-1-(4-fluorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)-3-oxopropyl]azetidin-2-on
Zu einer Lösung von Verbindung (8-30) (1,75 g) in Tetrahydrofuran-Methanol (20 ml) wurden Wasser (5 ml) und Lithiumhydroxid (0,084 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 10%iger Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (30 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde über eine kurze Silicagelsäule (Ethylacetat/Hexan = 1/1) laufen gelassen, um das Rohprodukt zu erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion eingesetzt wurde. Zu einer Lösung einer vorstehend erhaltenen Verbindung in Dichlormethan (8,4 ml) wurde 2 M Oxalylchlorid (0,84 ml) in Dichlormethan gegeben und das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des organischen Lösungsmittels wurde das rohe Säurechlorid erhalten. Zu einer Suspension von Zinkchlorid (0,368 g) in Tetrahydrofuran (8 ml) wurde 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, hergestellt aus Magnesium (0,084 g) und 4-Bromfluorbenzol (0,47 g) in Tetrahydrofuran (8 ml), gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,068 g) wurde bei 10°C zugegeben. Nachdem das Gemisch 5 min gerührt wurde, wurde das vorstehend erhaltene Säurechlorid in Tetrahydrofuran (7 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 10%iger Salzsäure (20 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml × 2) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/5) gereinigt, um 0,910 g (73,7%) der Verbindung (8-31) zu erhalten.
Masse (ESI) m/z: 551 (M + Na(23) + 1)⁺
IR (KBr): 2920, 1746, 1690, 1610, 1310, 1280, 1240, 1100 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 2.23~2.42 (m, 2H), 2.72 (d, J = 8.8 Hz, 14.7 Hz, 1H), 3.09~3.74 (m, 11H), 4.46~4.63 (m, 4H), 4.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.81~4.94 (m, 4H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33~7.89 (m, 26H), 7.96~8.00 (m, 2H)
Beispiel 5
Synthese der Verbindung (26)
(4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H- pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)-3-oxopropyl]azetidin-2-on
Zu einer Lösung der Verbindung (8-31) (0,27 g) in Dichlormethan (5,4 ml) wurde 1 M Bortribromid in Dichlormethan (1,8 ml) bei –78°C gegeben und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser (30 ml) gegossen und mit Chloroform (30 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden nacheinander mit Wasser (50 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 8/1) gereinigt, um 1,47 g (89,1%) der Verbindung (26) zu erhalten.
Masse (ESI) m/z: 568 (M + 1)⁺
IR (KBr): 3400, 2902, 1737, 1680, 1596, 1506, 1386, 1224, 1152, 1134, 1086 cm^–1
¹H-NMR (CD₃OD): 2.28~2.34 (m, 2H), 2.74 (d, J = 8.3 Hz, 14.6 Hz, 1H), 3.09~3.39 (m, 10H), 3.64 (d, J = 5.3 Hz, 11.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 2.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01~7.05 (m, 2H), 7.22~7.26 (m, 2H), 7.27~7.38 (m, 6H), 8.06~8.10 (m, 2H)
Beispiel 6
Synthese der Verbindung (22)
3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-(4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
Zu einer Lösung der Verbindung (8-32) (0,061 g) in Dichlormethan (0,6 ml) wurde die Verbindung (26) (0,115 g) in Dichlormethan (2,8 ml) bei –20°C gegeben und das Gemisch wurde 2 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von Methanol (2 ml) gequencht und 1 h gerührt. Ethylacetat (30 ml) und 10%ige Salzsäure (30 ml) wurden zugegeben und das resultieren de Gemisch wurde mit Ethylacetat (30 ml × 3) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (30 ml × 3) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, um 0,089 g (77,1%) der Verbindung (22) zu erhalten.
Masse (ESI) m/z: 570 (M + 1)⁺
IR (KBr): 3370, 2902, 1725, 1506, 1389, 1218, 1083, 1011 cm^–1
¹H-NMR (CD₃OD): 1.88~1.99 (m, 4H), 2.76 (d, J = 8.3 Hz, 14.2 Hz, 1H), 3.09~3.40 (m, 7H), 3.64 (d, J = 5.4 Hz, 11.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 2.0 Hz, 11.7 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 4.8 Hz, 6.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00~7.09 (m, 4H), 7.29~7.40 (m, 8H)
Beispiel 7
Synthese der Verbindung (8-33)
(4S,3R)-4-[4-{(2S,5S,3R,4R,6R)-6-[(Benzyloxy)methyl]-3,4,5-tribenzyloxy}perhydro-2H-pyran-2-yl]methyl}phenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(2E)-3-(4-fluorphenyl)-2-propenyl]azetidin-2-on
Zu einer Lösung der Verbindung (8-29) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde 2 M Lithiumdiisopropylamid (0,6 ml) in Tetrahydrofuran bei –78°C gegeben und das Gemisch wurde 30 min gerührt. 1,8 ml DMPU (1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon) wurde zu dem Gemisch gegeben und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 4-Fluorcinnamylbromid (0,111 g) in Tetrahydrofuran (1,5 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wurde 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung von gesättigtem Ammoniumchlorid (30 ml) gequencht und mit Ethylacetat (50 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser (50 ml × 3) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/5) gereinigt, um 0,253 g (64,4%) der Verbindung (8-33) zu erhalten.
Masse (ESI) m/z: 934 (M + Na(23))⁺
IR (KBr): 2890, 1746, 1509, 1383, 1359, 1224, 1137, 1098 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 2.63~2.88 (m, 3H), 3.12 (d, J = 1.9 Hz, 14.7 Hz, 1H), 3.20~3.38 (m, 4H), 3.47~3.48 (m, 1H), 3.59~3.74 (m, 5H), 4.45~4.63 (m, 4H), 4.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.81~4.94 (m, 4H), 6.12 (dt, J = 6.8 Hz, 14.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14~7.35 (m, 28H)
Beispiel 8
Synthese der Verbindung (25)
4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2- yl]methyl}phenyl)-(4S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)propyl]azetidin-2-on
Eine Lösung der Verbindung (8-33) (0,23 g) in Methanol-Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 5 h in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,115 g) hydriert. Nach der Entfernung des Katalysators über ein Celite-Pad wurde das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 9/1) gereinigt, um 0,113 g (81,1%) der Verbindung (25) zu erhalten.
Masse (ESI) m/z: 554 (M + 1)⁺
IR (KBr): 3394, 2908, 1737, 1506, 1386, 1218, 1089 cm^–1
¹H-NMR (CD₃OD): 1.88~1.95 (m, 4H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 8.3 Hz, 14.2 Hz, 1H), 3.09~3.40 (m, 7H), 3.64 (d, J = 5.8 Hz, 11.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 2.5 Hz, 11.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97~7.04 (m, 4H), 7.18~7.33 (m, 6H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H)
Synthese der Verbindung (11-3)
Methyl-5-(4-aza-10,10-dimethyl-3-dioxo-3-thiatricyclo[5,2,1,1,5]decan-4-yl)-5-oxopentanoat
Zu einer Lösung aus (R)-(+)-2,10-Camphersultam (0,89 g) in Toluol (14 ml) wurde Natriumhydrid (0,182 g) bei 0°C gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 min gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Methyl-5-chlor-5-oxovalerat (0,816 g) gegeben und das resultierende Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid (40 ml) gequencht und mit Ethylacetat (50 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Aceton = 40/1, anschließend Ethylacetat/Hexan = 1/2) gereinigt, um 1,30 g (91,8%) der Verbindung (11-3) zu erhalten.
Masse m/z: 343 (M⁺), 312, 279, 129 (Base), 101
IR (KBr): 2944, 1720, 1689, 1440, 1413, 1389, 1335, 1215, 1050 cm^–1
¹H-NMR (CD₃OD): 0.97 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.35~1.41 (m, 2H), 1.87~2.12 (m, 7H), 2.39 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 3.67 (m, 3H), 3.85~3.88 (m, 1H)
Referenz 5-b
Synthese der Verbindung (11-10)
Methyl-(4R)-4-{(1S)-(4-bromphenyl-[(4-fluorphenyl)amino]methyl)-5-(4-aza-10,10-dimethyl-3-dioxo-3-thiatricyclo[5,2,1,1,5]decan-4-yl)-5-oxopentanoat
Zu einer Lösung von Titantetrachlorid (0,23 ml) in Dichlormethan (10 ml) wurde Titantetraisopropoxid (0,2 ml) bei 0°C gegeben und das Gemisch wurde 5 min gerührt. Die Verbindung (11-3) (0,65 g) in Dichlormethan (3,5 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben und es wurde 5 min gerührt. Diisopropylethylamin (0,72 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben. Es wurde 1 h gerührt und anschließend auf –20°C gekühlt. (1Z)-1-Aza-2-(4-bromphenyl)-1-(4-fluorphenyl)ethen (1,15 g) in Dichlormethan (3,5 ml) wurde bei –20°C zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch aufeinander folgende Zugabe von Essigsäure (1 ml) in Dichlormethan (5 ml) und 10%iger Salzsäure (30 ml) gequencht und es wurde mit Ethylacetat (50 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser (50 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Aceton = 50/11, anschließend Ethylacetat/Hexan = 1/2) gereinigt, um 0,708 g (61,1%) der Verbindung (11-10) zu erhalten.
Masse m/z: 622 (M + 2)⁺, 620 (M⁺), 343, 278, 200, 135, 95
IR (KBr): 3376, 2944, 1734, 1683, 1509, 1437, 1269, 1131, 1059, 1008 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 0.95 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.24~1.39 (m, 2H), 1.60~2.04 (m, 5H), 2.28~2.33 (m, 2H), 3.45~3.57 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.79~3.91 (m, 1H), 4.56 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.34~6.38 (m, 2H), 6.71~6.76 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz. 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H)
Referenz 5-c
Synthese der Verbindung (11-11)
Methyl-3-{(4S,3R)-4-(4-bromphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-oxoazetidin-3-yl}propionat
Zu einer Lösung der Verbindung (11-10) (0,52 g) in Toluol (10 ml) wurde BSA (N,O-Bistrimethylsilylacetamid, 0,41 g) bei 50°C gegeben und das Gemisch wurde 30 min gerührt. 1 M Tetrabutylammoniumfluorid (0,84 ml) in Tetrahydrofuran wurde zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 3 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Methanol (1 ml) gequencht. Das Gemisch wurde 5 mm gerührt und anschließend wurde 10%-ige Salzsäure (15 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser (50 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/3) gereinigt, um 0,227 g (66,7%) der Verbindung (11-11) zu erhalten.
Masse m/z: 407 (M + 2)⁺, 405 (M⁺), 270, 208, 169, 129 (Base), 95
IR (KBr): 2938, 1758, 1503, 1440, 1371, 1233, 1101 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 2.21~2.56 (m, 2H), 2.49~2.61 (m, 2H), 3.08~3.12 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.92~6.97 (m, 2H), 7.18~7.22 (m, 4H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 6.3 Hz, 2H)
Referenz 6
Synthese der Verbindung (12-4)
Methyl-3-{(4S,3R)-4-[4-(3-{(2S,5S,3R,4R,6R)-6-(benzyloxymethyl)-3,4,5-(tribenzyloxy)perhydro-2H-pyran-2-yl}-1-propen)phenyl]-1-(4-fluorphenyl)oxoazetidin-3-yl}propionat
Zu einer Lösung der Verbindung (11-11) (575 mg) und 3-(2,3,4,6-Tetra-o-benzyl-β-D-glucopyranosyl)-1-propen (1,2 g) in Triethylamin (5 ml) wurden Tri-o-tolylphosphin (43 mg) und Palladiumacetat (16 mg) gegeben. Das Gemisch wurde bei 100°C 13 h gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und die Ethylacetatschicht wurde mit 10%iger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/4) gereinigt, um 1,1 g (87,0%) der Verbindung (12-4) zu erhalten.
Diese Verbindung kann als Zwischenprodukt für die Synthese der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Referenz 4-l, 4-j und 4-k und Beispielen 5, 6, 7 und 8 verwendet werden.
Masse (ESI) m/z: 890 (M + 1)⁺
IR (rein): 3016, 2896, 1741, 1503, 1371, 1215, 1092, 831, 747 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 2.23 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.44~2.60 (m, 4H), 3.11 (m, 1H), 3.33~3.44 (m, 3H), 3.58~3.75 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 4.54~4.94 (m, 9H), 6.38 (m, 2H), 6.91~7.32 (m, 28H)
Referenz 7
Synthese der Verbindung 50
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)perhydro-2H-pyran-2-yl]methoxypropyl-3-yl}phenyl-1-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (4,5 mg) in DMF (N,N-Dimethylformamid, 1 ml) wurde 2,3,4,6-o-Tetrabenzyl-1-desoxy-β-D-glucopyranosylmethanol (62 mg) in DMF (3 ml) bei 0°C gegeben und das Gemisch wurde 20 min gerührt. (4S,3R)-4-[4-(3-Brompropyl)phenyl]-3-[(3S)-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-2-azetidin-2-on (57 mg) in DMF (3 ml) und das resultierende Gemisch wurden 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (20 ml) gegossen und mit Ethylacetat (30 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (30 ml × 2) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Tetrahydrofuran-Methanol (1/1) (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 9 h in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Kohlenstoff (50 mg) hydriert. Nach der Entfernung des Katalysators wurde das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, um 43 mg (61,2%) der Verbindung 50 zu erhalten.
Masse (ESI) m/z: 628 (M + 1)⁺
IR (rein): 3388, 2902, 1734, 1509, 1389, 1218, 1080 cm^–1
¹H-NMR (CD₃OD): 1.87~1.97 (m, 6H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.10~3.5 (m, 1H), 3.12~3.39 (m, 5H), 3.52~3.57 (m, 2H), 3.53~3.69 (m, 2H), 3.78 (d, J = 2.0 Hz, 10.7 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 1.0 Hz, 10.5 Hz, 1H), 4.64 (bt, 1H), 4.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00~7.09 (m, 4H), 7.27~7.37 (m, 6H)
Beispiel 9
Synthese der Verbindung 19-9
(4S)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-6-(Benzyloxy)methyl-3,4,5-tribenzyloxy]perhydro-2H-pyran-2-yl}ethylphenyl)-1-phenylazetidin-2-on
Referenz 8-a
Synthese der Verbindung (19-6)
(3R)-3-(4-Bromphenyl)-3-hydroxy-N-phenylpropanamid
Zu einer Lösung von 3-(4-Bromphenyl)-3-oxo-N-phenylpropanamid (950 mg) in Ethanol-Dichlormethan (3:1, 4 ml) wurde RuCl₂[(S)-BINAP] (Dichlor[(S)-(–)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl]ruthenium(II))-Katalysator (12 mg) gegeben. Das Gemisch wurde katalytisch asymmetrisch hydriert bei 100°C für 6 h unter 5 Atm. H₂-Atmosphäre. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch konzentriert. Die resultierenden Kristalle wurden gesammelt und getrocknet, um 725 mg (Ausbeute 76%, optische Ausbeute 99% e. e.) der Verbindung (19-6) zu erhalten.
Schmp. = 210–212°C
[α]^D: +33,0 (c = 1,0 THF)
Masse m/z: 319 (M⁺), 183, 157, 135, 93 (Base), 65
IR (KBr): 3316, 1614, 1599, 1530, 1443, 1368, 1065, 693 cm^–1
¹H-NMR (DMSO): 2.69 (dd, J = 4.4 Hz, 14.2 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 8.8 Hz, 14.2 Hz, 1H), 5.16 (n, 1H), 5.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H)
Referenz 8-b
Synthese der Verbindung (19-7)
(4S)-4-(4-Bromphenyl)-1-phenylazetidin-2-on
Zu einer Lösung der Verbindung (19-6) (500 mg) in Tetrahydrofuran (7 ml) wurden DIAD (Diisopropylazodicarboxylat) (0,67 ml) und PPh₃ (479 mg) bei –78°C gegeben. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 4 h gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/5 bis 1/2) gereinigt, um 260 mg (55,2%) der Verbindung 19-7 zu erhalten.
Schmp. = 113–115°C
[α]^D: –146,0 (c = 1,0 CHCl₃)
Masse m/z: 301 (M⁺), 260, 184, 103, 77 (Base)
IR (KBr): 1728, 1599, 1485, 1377, 1149, 828, 750 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 2.91 (dd, J = 2.9 Hz, 15.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 5.4 Hz, 15.1 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 2.4 Hz, 5.9 Hz, 1H), 7.04~7.52 (m, 9H) Synthese der Verbindung (19-9)
Zu einer Lösung von Zn(Cu) (106 mg) in Tetrahydrofuran-HMPA (3:1, 4 ml) wurde die Verbindung (19-8) (1,0 g) gegeben und das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Palladiumacetat (1,7 mg) und 2-(Di-tert.-butylphosphino)biphenyl (4,4 mg) wurden bei 0°C zu dem Gemisch gegeben. Nach 5 min wurde die Verbindung (19-7) (223 mg) zugegeben und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. 10%-ige wässrige HCl (50 ml) und Ethylacetat (30 ml) wurden zu dem Gemisch gegeben und es wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (50 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/4) gereinigt, um 480 mg (84,3%) der Verbindung (19-9) zu erhalten.
Schmp. = 95–97°C
[α]^D: –61,2 (c = 1,0 CHCl₃)
ESI-MS (m/z): 796 (M + Na)⁺, 774 (M + 1)⁺
IR (KBr): 2854, 1749, 1599, 1497, 1452, 1371, 1212, 1068 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): 1.71~1.75 (m, 1H), 2.04~2.10 (m, 1H), 2.63~2.74 (m, 1H), 2.81 2.87 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 2.4 Hz, 15.1 Hz, 1H), 3.18~3.22 (m, 1H), 3.29 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.36~3.40 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 5.9 Hz, 15.1 Hz, 1H), 3.59~3.75 (m, 4H), 4.55~4.66 (m, 4H), 4.80~4.88 (m, 4H), 4.96~4.98 (m, 1H), 7.02 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14~7.37 (m, 28H)
[Wirkung der Erfindung]
Diese Erfindung betrifft neue β-Lactamverbindungen, welche metabolisch und hydrolytisch stabil sind gegenüber β-Glycosidasen, Säuren und Basen und C-Glycoside in den Molekülen haben und starke Plasmacholesterin-senkende Wirkung zeigen und nützlich sind als Plasmahypolipidämiemittel.

Claims

β-Lactam- und C-Glycosid-Hybridverbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel (I):
worin A₁, A₃ und A₄ Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen, -COOR₁ oder eine Verbindung der nachfolgenden Formel (b)
worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen ist, oder eine Verbindung der nachfolgenden Formel (a) sind
worin R₂ eine -CH₂OH-Gruppe, -CH₂OC(O)-R₁-Gruppe oder eine -CO₂R₁-Gruppe ist, R₃ eine -OH-Gruppe oder -OC(O)R₁-Gruppe ist, R₄ eine -(CH₂)_kR₅(CH₂)_l-Gruppe ist, worin k und l 0 oder 1 oder eine größere ganze Zahl sind, k + l 10 oder eine kleinere ganze Zahl ist, des Weiteren R₅ eine Bindung bedeutet und eine Einfachbindung –, -CH=CH-, -OCH₂-, eine Carbonylgruppe oder -CH(OH)- ist, und ein Rest von A₁, A₃ und A₄ der Formel (I) muss eine Gruppe der vorstehend angegebenen Formel (a) sein, des Weiteren ist A₂ eine Alkylkette mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen, eine Alkoxykette mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen, eine Alkenylkette mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylkette mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen oder eine Carbonylalkylkette mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen, n, p, q oder r 0, 1 oder 2 sind, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, umfassend Staudinger- oder Mannich-Reaktionen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II):
worin A₁, A₂, R₃ und p wie vorstehend angegeben definiert sind, X eine Abgangsgruppe ist, wie ein Halogenatom oder optisch aktives Sultamderivat, und der Verbindungen der allgemeinen Formel (III):
worin A₃, A₄, R₃, n, q und r wie vorstehend angegeben definiert sind.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, umfassend die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV):
worin n, q, r, A₃, A₄ und R₃ wie vorstehend angegeben definiert sind, und der Verbindungen der allgemeinen Formel (V):
worin A₁, A₂, p, X und R₃ wie vorstehend angegeben definiert sind, in Gegenwart einer Base.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, umfassend β-Lactamisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI):
worin n, p, q, r, A₁, A₂, A₃, A₄ und R₃ wie vorstehend angegeben definiert sind und Y ein optisch aktives Sultamderivat ist, um die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglichen Salze herzustellen.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) und deren pharmazeutisch verträglichen Salze:
worin A₁, A₂, A₉, R₂, R₃, n, p, q und r wie vorstehend angegeben definiert sind, R₇ eine Einfachbindung –, -CH=CH-, -OCH₂- ist, k eine ganze Zahl von 1 oder größer ist, l 0 oder eine ganze Zahl von 1 oder größer ist, k + l 10 oder eine kleinere ganze Zahl ist, umfassend die Kupplungsreaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII):
worin A₁, A₂, A₄, R₃, n, p, q und r wie vorstehend angegeben definiert sind, Z eine Abgangsgruppe ist, wie ein Halogenatom oder eine Triflatgruppe, k 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, und der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX):
worin R₂ und R₃ wie vorstehend angegeben definiert sind und R₆ ein Halogenatom, -CH=CH₂ oder -CH₂OH ist.
Serumhypocholesterinämiemittel, enthaltend die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Serumhypocholesterinämiemittel, enthaltend in Kombination die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und β-Lactamaseinhibitoren.