DE60216920T2

DE60216920T2 - Tryptase-inhibitoren

Info

Publication number: DE60216920T2
Application number: DE60216920T
Authority: DE
Inventors: Thomas Martin; Wolf-Rüdiger Ulrich; Thomas Bär; Josef Stadlwieser; Stefan-Lutz Wollin; Karl Zech; Christian P. Sommerhoff
Original assignee: Nycomed GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2001-06-19
Filing date: 2002-06-14
Publication date: 2007-11-15
Anticipated expiration: 2022-06-15
Also published as: ATE348803T1; DE60216920D1; ES2278928T3; EP1401809A1; US6962941B2; CA2450659A1; AU2002314165B2; JP2005508871A; US20040176421A1; EP1401809B1; WO2002102771A1

Description

Anwendung der Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Tryptaseinhibitoren, die in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
Bekannter technischer Hintergrund
In den internationalen Anmeldungen WO 95/32945, WO 96/09297, WO 98/04537, WO 99/12918, WO 99/24395, WO 99/24407, WO 99/40073, WO 99/40083, WO 00/14097, WO 01/10845, WO 01/10848 und WO 01/19809 werden niedermolekulare Verbindungen als Tryptaseinhibitoren beschrieben.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen Verbindungen der Formel I überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I
worin M für eine zentrale Struktureinheit ausgewählt aus folgender Übersicht steht
wobei
n für 1 oder 2 steht,
U1 und U2 gleich oder verschieden sind und Methylen [-CH₂-], Ethylen [-CH₂-CH₂-], Trimethylen [-CH₂-CH₂-CH₂-], Tetramethylen [-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-] oder Isopropyliden [-C(CH₃)₂-] bedeuten,
K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet,
K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet,
B1 und B2 gleich oder verschieden sind und -O-, -NH-, -O-(CH₂)_m-O- oder -O-(CH₂)_m-NH- bedeuten,
m für 1, 2, 3 oder 4 steht,
B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten,
B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten,
X1 und X2 gleich oder verschieden sind und Amino, Aminocarbonyl, Amidino oder Guanidino bedeuten,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5,2-Pyridinylen, 6-Methyl-5,2-pyridinylen, 4,1-Piperidinylen, 3,6-Indazolylen, 3,6-Indolylen, 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,3-Cyclohexylen oder 1,4-Cyclohexylen bedeuten,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-OR3 oder -C(O)N(R4)R5 bedeuten, wobei
R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Benzyl bedeutet,
R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeuten, oder worin R4 und R5 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 1-Piperazinyl- oder 4-Morpholinylrest darstellen,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder 1-2C-Alkyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
3-7C-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
3-7C-Cycloalkylmethyl steht für einen Methylrest, der durch einen der vorstehend genannten 3-7C-Cycloalkylreste substituiert ist. Bevorzugt seien die 3-5C-Cycloalkylmethylreste Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl und Cyclopentylmethyl genannt.
1-2C-Alkylen steht für den Methylen- [-CH₂-] oder den Ethylenrest [-CH₂-CH₂-].
Die Definition von M enthält chemische Formeln, wie zum Beispiel
Die dargestellte Formel zeigt an, daß die beiden Reste -CH₂-C≡C- und -C≡C-CH₂- in jeder beliebigen Kombination [(1,2)-, (1,3)- oder (1,4)-] mit dem Benzolring verknüpft sein können.
Die Gruppen Z1 bzw. Z2 befinden sich definitionsgemäß zwischen den Gruppen B3 und B5 (-B3-Z1-B5-) bzw. B4 und B5 (-B4-Z2-B6-). Entsprechend steht bei den beispielhaft genannten divalenten Gruppierungen (z. B. 3,6-Indolylen) die erste Zahl für die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe B3 bzw. B4 und die zweite Zahl für die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe B5 bzw. B6.
Die Gruppen Z1 bzw. Z2 können unter anderem die Bedeutung 1,4-Cyclohexylen und 1,3-Cyclohexylen annehmen. Die Erfindung umfaßt sowohl Verbindungen der Formel I, in denen die Gruppen B3, B5 bzw. B4, B6 (1e,4e)-, (1a,4a)-, (1e,4a)-, (1a,4e)-, (1e,3e)-, (1a-3a)-, (1e,3a)- und (1a,3e)- mit dem Cyclohexylenrest verknüpft sind. Bevorzugt ist in diesem Zusammenhang insbesondere die (1e,4e)-Verknüpfung ("e" bedeutet äquatorial und "a" bedeutet axial).
In den substituierten Pyrrolidin-Bausteinen der Verbindungen der Formel I sind verschiedene Konfigurationen möglich. Diese werden nach der Nomenkatur von Cahn, Ingold und Prelog mit (2S,4S)-, (2R,4R)-, (2S,4R)- und (2R,4S)- bezeichnet. Die Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel I, die Pyrrolidin-Bausteine mit jeder dieser Konfigurationen enthalten können. Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen die Konfiguration der beiden Pyrrolidin-Bausteine (2S, 4S)- ist.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I – je nach Substitution – Säureadditionssalze und Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Geeignet sind einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Succininsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Emboninsäure, Stearinsäure, Toluolsulfoninsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird – im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Andererseits kommen auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze genannt, die wiederum die bei der Salzherstellung eingesetzten Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis sind.
Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
Dem Fachmann ist bekannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wie auch ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die Erfindung umfaßt daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel I, sowie alle Solvate und insbesondere die Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
M für eine zentrale Struktureinheit ausgewählt aus der folgenden Übersicht steht
wobei
n für 1 oder 2 steht,
U1 und U2 gleich sind und Methylen [-CH₂-] bedeuten,
K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet,
K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet,
B1 und B2 gleich oder verschieden sind und -O- oder -O-(CH₂)_m-O- bedeuten,
m für 2 steht,
B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten,
B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten,
X1 und X2 gleich oder verschieden sind und Amino oder Amidino bedeuten,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,3-Cyclohexylen oder 1,4-Cyclohexylen bedeuten,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und -C(O)OR3 oder -C(O)N(R4)R5 bedeuten, wobei
R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Benzyl bedeutet,
R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeuten, oder worin R4 und R5 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1- Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 1-Piperazinyl- oder 4-Morpholinylrest darstellen,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder 1-2C-Alkyl bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
M für eine zentrale Struktureinheit ausgewählt aus der folgenden Übersicht steht
wobei
n für 1 oder 2 steht,
U1 und U2 gleich sind und Methylen [-CH₂-] bedeuten,
K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet,
K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet,
B1 und B2 gleich sind und -O- bedeuten,
B3 und B4 gleich sind und Ethylen bedeuten,
B5 und B6 gleich sind und Methylen bedeuten,
X1 und X2 gleich sind und Amino bedeuten,
Z1 und Z2 gleich sind und 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen bedeuten,
R1 und R2 gleich sind und -C(O)OR3 bedeuten,
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R6 und R7 gleich sind und Wasserstoff bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
Besonders Verbindungen der Formel I sind solche, worin
M für die folgende zentrale Struktureinheit steht
wobei
n für 1 steht,
U1 und U2 gleich sind und Methylen [-CH₂-] bedeuten,
K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet,
K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet,
B1 und B2 gleich sind und -O- bedeuten,
B3 und B4 gleich sind und Ethylen bedeuten,
B5 und B6 gleich sind und Methylen bedeuten,
X1 und X2 gleich sind und Amino bedeuten,
Z1 und Z2 gleich sind und 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen bedeuten,
R1 und R2 gleich sind und -C(O)OR3 bedeuten,
R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R6 und R7 gleich sind und Wasserstoff bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
Eine besondere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen schließt die Verbindungen der Formel I ein, worin
M für die folgende zentrale Struktureinheit steht
wobei
n für 1 steht,
U1 und U2 gleich sind und Methylen [-CH₂-] bedeuten,
K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet,
K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet,
X1 und X2 gleich sind und Amino bedeuten,
Z1 und Z2 gleich sind und 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen bedeuten,
R1 und R2 gleich sind und -C(O)OH oder -C(O)OCH₃ bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
Verbindungen der Formel I setzen sich aus einer Vielzahl von Bausteinen (M, B1, B2, B3, B4, B5, B6, K1, K2, X1, X2, Z1 und Z2) zusammen. Ihre Synthese kann grundsätzlich ausgehend von jedem dieser Bausteine erfolgen. Bei weitgehend symmetrisch aufgebauten Verbindungen der Formel I bietet sich der Aufbau beginnend von der zentralen Struktureinheit M an, während bei überwiegend unsymmetrischen Verbindungen der Formel I die Synthese ausgehend von einer der Endgruppen K1 oder K2 vorteilhaft sein kann.
Die Verknüpfung der Struktureinheiten erfolgt dabei immer nach dem gleichen, dem Fachmann an sich bekannten Muster.
Dem Fachmann ist bekannt, daß die Verbindungen der Formel I entweder Struktureinheit für Struktureinheit aufgebaut werden können, oder daß zunächst größere aus mehreren Einzelstruktureinheiten bestehende Fragmente erstellt werden können, die anschließend zum Gesamtmolekül zusammengesetzt werden.
Aufgrund der Bedeutungen, die die einzelnen Struktureinheiten der Verbindungen der Formel I annehmen können, treten in den Verbindungen der Formel I Ether [-O-], Amid- [-C(O)-NH-], Carbamat- [-O-C(O)-NH-] oder Carbamidbrücken [-NH-C(O)-NH-] auf.
Die Art und Weise, wie solche Brücken hergestellt werden, sind dem Fachmann an sich bekannt, geeignete Methoden und Ausgangsverbindungen zu ihrer Herstellung werden beispielsweise in March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 3. Ausgabe, 1985, John Wiley & Sons beschrieben.
Etherbrücken können beispielsweise nach der Methode von Williamson hergestellt werden.
Auch für die Darstellung von Amidbrücken gibt es eine Vielzahl bekannter Methoden. Als Beispiel sei hier die Umsetzung von Säurechloriden mit primären oder sekundären Aminen genannt. Des weiteren sei auch auf all die Methoden verwiesen, die für die Peptidchemie entwickelt wurden.
Carbamatbrücken können z. B. durch die Reaktion von Chlorkohlensäureestern mit Aminen hergestellt werden. Die Chlorkohlensäureester ihrerseits können aus Alkoholen und Phosgen aufgebaut werden. Eine weitere Variante zum Aufbau von Carbamatbrücken stellt die Addition von Alkoholen an Isocyanate dar. Ähnlich wie bei den Carbamatbrücken können ausgehend von Chlorkohlensäureestern durch Umsetzung mit Alkoholen (anstatt Aminen) Carbonatbrücken hergestellt werden.
Carbamidbrücken können beispielsweise durch die Reaktion von Isocyanaten mit Aminen hergestellt werden.
Die Synthese beispielhafter Verbindungen der Formel I ist in den nachfolgenden Reaktionsschemata dargestellt. Die Reaktionsschemata 1, 2 und 3 veranschaulichen die Herstellung geeigneter Ausgangsverbindungen. Das Reaktionsschema 4 zeigt die Herstellung von Beispiel 1. Weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung in den Reaktionsschemata nicht explizit beschrieben ist, können in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden. Reaktionsschema 1:
Reaktionsschema 2:
Reaktionsschema 3:
Reaktionsschema 4:
Verbindungen der Formel I können auch durch Derivatisierung in weitere Verbindungen der Formel I, in denen R6 und R7 Wasserstoff bedeuten, durch eine Alkylierungsreaktion in Verbindungen der Formel I übergeführt werden, in denen R6 und R7 1-2C-Alkyl bedeuten. Dem Fachmann sind geeignete Alkylierungsmethoden bekannt.
Dem Fachmann ist außerdem bekannt, daß es im Fall mehrerer reaktiver Zentren an einer Ausgangs- oder Zwischenverbindung notwendig sein kann, ein oder mehrere reaktive Zentren temporär durch Schutzgruppen zu blockieren, um eine Reaktion gezielt am gewünschten Reaktionszentrum ablaufen zu lassen. Eine ausführliche Beschreibung zur Anwendung einer Vielzahl bewährter Schutzgruppen findet sich beispielsweise in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt und den sich ergebenden Rest aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder ihn einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. einem Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol wie Ethanol oder Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das An lagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
In den folgenden Beispielen steht die Abkürzung RT für Raumtemperatur, h für Stunden, Min für Minuten, HBTU für O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat, ber. für berechnet und gef. für gefunden.
Die beispielhaft genannten Verbindungen und ihre Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung.
Beispiele
Endverbindungen:
Allgemeine Vorschrift
Eine Lösung der jeweiligen Boc-geschützten bivalenten Verbindung (A1-A3, 0,1 mmol) in Dioxan (21 ml) wird mit einer gesättigten Lösung von HCl in Dioxan (21 ml) versetzt und bei RT 1–8 h gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether (10 ml) verdünnt und der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Diethylether (3 × 5 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man die Titelverbindungen (Endverbindungen 1-3) als farblose Feststoffe. 1. 1,4-Bis{N-[3-(3-aminomethylphenylpropionyl)-2-methoxycarbonylpyrrolidin-4-yl]aminocarbonyloxy}-2-butin-Dihydrochlorid
MS: ber.: C₃₈H₄₈N₆O₁₀ (748,9), gef.: [MH⁺] 749,4 2. 1,4-Bis{N-[3-(4-aminomethylphenylpropionyl)-2-methoxycarbonylpyrrolidin-4-yl]aminocarbonyloxy}-2-butin-Dihydrochlorid
MS: ber.: C₃₈H₄₈N₆O₁₀ (748,9), gef.: [MH⁺] 749,4 3. 1,4-Bis{N-[3-(4-aminomethylphenylpropionyl)-2-carboxypyrrolidin-4-yl]aminocarbonyloxy}-2-butin-Dihydrochlorid
MS: ber.: C₃₅H₄₄N₆O₁₀ (720,8), gef.: [MH⁺] 721,6
Ausgangsverbindungen:
A1. 1,4-Bis-{N-[3-(3-tert.-butyloxycarbonylaminomethylphenylpropionyl)-2-methoxycarbonylpyrrolidin-4-yl]aminocarbonyloxy)-2-butin
Zu einer Lösung von 2-Butin-1,4-Diol (0,13 g, 1,50 mmol) in absolutem CH₂Cl₂ (4 ml) gibt man N,N'-Carbonyldiimidazol (0,75 g, 3,0 mmol) und rührt 2 h bei RT. Die Reaktionslösung wird mit CH₂Cl₂ (4 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wäßrigen NaCl-Lösung (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in absolutem CH₂Cl₂ (4 ml) aufgenommen, 4-Amino-1-[3-(3-tert.-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolinmethylester (Ausgangsverbindung A9, 1,2 g, 3,0 mmol) wird zugegeben und die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester (15 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wäßrigen NH₄Cl-Lösung (20 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [Tol/Ac (7:3)] über eine Kieselgelsäule. Man erhält die Titelverbindung (0,42 g) als farblosen amorphen Rückstand. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Toluol/Aceton (7:3)], R_f = 0,17.
MS: ber.: C₄₈H₆₄N₆O₁₄ (948,0), gef.: [MH⁺] 949,0, [MNa⁺] 971,5
A2. 1,4-Bis-{N-[3-(4-tert.-butyloxycarbonylaminomethylphenylpropionyl)-2-methoxycarbonylpyrrolidin-4-yl]aminocarbonyloxy}-2-butin
Zu einer Lösung von 2-Butin-1,4-Diol (0,13 g, 1,50 mmol) in absolutem CH₂Cl₂ (5 ml) gibt man N,N'-Carbonyldiimidazol (0,75 g, 3,0 mmol) und rührt 2 h bei RT. Die Reaktionslösung wird mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wäßrigen NaCl-Lösung (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in absolutem CH₂Cl₂ (5 ml) aufgenommen, 4-Amino-1-[3-(4-tert.-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolinmethylester (Ausgangsverbindung A4, 1,2 g, 3,0 mmol) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird die Reaktions lösung mit Essigsäureethylester (15 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wäßrigen NH₄Cl-Lösung (20 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [Tol/Ac (7:3)] über eine Kieselgelsäule. Man erhält die Titelverbindung (1,0 g) als farblosen amorphen Rückstand. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Toluol/Aceton (7:3)], R_f = 0,15.
MS: ber.: C₄₈H₆₄N₆O₁₄ (948,0), gef.: [MH⁺] 949,1, [MNa⁺] 971,5
A3. 1,4-Bis-{N-[3-(4-tert.-butyloxycarbonylaminomethylphenylpropionyl)-2-carboxypyrrolidin-4-yl]aminocarbonyloxy}-2-butin
Zu einer Suspension aus 1,4-Bis-{N-[3-(4-tert.-butyloxycarbonylaminomethylphenylpropionyl)-2-methoxycarbonylpyrrolidin-4-yl]aminocarbonyloxy}-2-butin (A2, 0,6 g, 0,63 mmol) in Ethanol (6 ml) tropft man eine 5 N wäßrige NaOH-Lösung (2 ml) und rührt 1 h bei RT. Das Reaktionsgemisch wird mit einer 20%igen wäßrigen KHSO₃-Lösung auf pH 3 eingestellt und mit CH₂Cl₂ (50 ml) extrahiert. Anschließend wird die organische Phase über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung (0,15 g) als farblosen Feststoff. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Tol/Ac (6:4)], R_f = 0,1.
A4. 4-Amino-1-[3-(4-tert.-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolinmethylester
6,27 g (14,5 mmol) 4-Azido-1-[3-(4-tert.-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolinmethylester (Ausgangsverbindung A5) werden in 200 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0,6 g Pd/C (10%), hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 5,47 g der Titelverbindung als farblosen erstarrten Schaum. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH⁺ bei 406 Da.
A5. 4-Azido-1-[3-(4-tert.-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolinmethylester
2,70 g (9,5 mmol) 3-(4-tert.-Butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionsäure (Ausgangsverbindung A6) werden in 40 ml DMF gelöst und mit 2,7 ml Triethylamin versetzt. Nach 5 min Rühren werden 3,63 g HBTU zugegeben und nach weiteren 5 min 2 g (2S,4S)-4-Azidoprolinmethylesterhydrochlorid. Es wird über Nacht bei RT gerührt, dann mit Ethylacetat und Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird jeweils einmal mit 1 N Natronlauge, 1 N Salzsäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 4,1 g der Titelverbindung als helloranges Öl. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MNH₄ ⁺ bei 449 Da.
A6. 3-(4-tert.-Butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionsäure
4,65 g 3-(4-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylesterhydrochlorid (Ausgangsverbindung A7) werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren bei 0°C nacheinander mit 6,17 ml Triethylamin und einer Lösung von 4,62 g Di-tert.-butyldicarbonat in 10 ml Dichlormethan versetzt. Es wird 1 h bei 0°C und weitere 3 h bei RT gerührt, dann wird die Reaktionslösung zweimal mit 0,1 N Salzsäurelösung, dann mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand (5,6 g) in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und 13,4 ml 2 N Natronlauge zugegeben. Es wird über Nacht bei RT gerührt, dann mit 6,7 ml 4 N Salzsäurelösung neutralisiert und das organische Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der dabei entstehende farblose Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 4,65 g der Titelverbindung, deren Massenspektrum den Molekülpeak MNH₄ ⁺ bei 297 Da zeigt.
A7. 3-(4-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylesterhydrochlorid
5,6 g 4-(Hydroxyiminomethyl)zimtsäuremethylester (Ausgangsverbindung A8) werden in einer Mischung aus 170 ml Methanol und 50 ml Essigsäure gelöst und über 0,5 g Palladium/Kohle (10%) 4 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrührt und dann eine Lösung von Chlorwasserstoff in Ether zugegeben. Der dabei entstehende Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 4,65 g der Titelverbindung. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH⁺ bei 194 Da.
A8. 4-(Hydroxyiminomethyl)zimtsäuremethylester
4,0 g 4-Formylzimtsäuremethylester werden in 40 ml Methanol gelöst und dann nacheinander 1,6 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,9 g Natriumacetat zugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, dann mit 300 ml Wasser verdünnt und der entstehende Niederschlag abgesaugt. Nach Trocknen im Hochvakuum und Umkristallisieren aus Ethylacetat/Petrolether erhält man 3,56 g der Titelverbindung. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH⁺ bei 206 Da.
A9. 4-Amino-1-[3-(3-tert.-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolinmethylester
4,7 g (10,9 mmol) 4-Azido-1-[3-(3-tert.-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolinmethylester (Ausgangsverbindung A10) werden in 70 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0,5 g Pd/C (10%) hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 3,8 g der Titelverbindung als farblosen, erstarrten Schaum. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH⁺ bei 406 Da.
A10. 4-Azido-1-[3-(3-tert.-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolinmethylester
1,61 g (5,7 mmol) 3-(3-tert.-Butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionsäure (Ausgangsverbindung A11) werden in 14 ml CH₂Cl₂ gelöst und mit 2,1 ml DIPEA versetzt. Nach 5 Min Rühren werden 2,2 g (5,7 mmol) HBTU zugegeben und nach weiteren 5 min 1,0 g (4,8 mmol) (2S,4S)-4-Azidoprolinmethylesterhydrochlorid. Es wird über Nacht bei RT gerührt, dann mit Ethylacetat und Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird jeweils mit 1 N Natronlauge, 1 N Salzsäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [Tol/Ac (8:2)] über eine Kieselgesäule. Man erhält die Titelverbindung (1,5 g) als farbloses Öl. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Toluol/Aceton (8:2)], R_f = 0,31. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MNH₄ ⁺ bei 449 Da.
A11. 3-(3-tert.-Butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionsäure
19,46 g 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylesterhydrochlorid (Ausgangsverbindung A12) werden in 200 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren bei 0°C nachein ander mit 27 ml Triethylamin und einer Lösung von 16.8 g Di-tert.-butyldicarbonat in 10 ml Dichlormethan versetzt. Es wird 1 h bei 0°C und weitere 3 h bei RT gerührt, dann wird die Reaktionslösung zweimal mit 0,1 N Salzsäurelösung, dann mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand (13,5 g) in 188 ml Tetrahydrofuran gelöst und 38 ml 2 N Natronlauge zugegeben. Es wird über Nacht bei RT gerührt, dann mit 4 N Salzsäurelösung neutralisiert und das organische Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der dabei entstehende farblose Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 12,8 g der Titelverbindung, deren Massenspektrum den Molekülpeak MNH₄ ⁺ bei 297 Da zeigt.
A12. 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylesterhydrochlorid
12,5 g (E)-3-(3-Cyanophenyl)acrylsäuremethylester (Ausgangsverbindung A13) werden in einer Mischung aus 130 ml Methanol und 8 ml Essigsäure gelöst und über 1,3 g Palladium/Kohle (10%) 4 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrührt und dann eine Lösung von Chlorwasserstoff in Ether zugegeben. Der dabei entstehende Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 19,5 g der Titelverbindung. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH⁺ bei 194 Da.
A13. (E)-3-(3-Cyanophenyl)acrylsäuremethylester
7,31 ml (74,5 mmol) Acrylsäuremethylester, 13,6 g (74,5 mmol) 3-Brombenzonitril und 6,6 g (74, 5 mmol) Natriumacetat werden in 100 ml DMF suspendiert und 30 min auf 120°C erhitzt bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Danach wird eine Lösung aus 4,0 g Palladiumacetat und 21,0 g Tri-p-tolylphosphin in 5 ml DMF zur Reaktionslösung getropft und 2 h bei 120°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit 500 ml Wasser verdünnt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Nach Trocknen im Hochvakuum und Umkristallisieren aus Ethylacetat/Petrolether erhält man 12,6 g der Titelverbindung. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH⁺ bei 187,7 Da.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen als Inhibitoren der Tryptase wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie extrem verwertbar machen. Humane Tryptase ist eine Serinprotease, die in humanen Mastzellen das überwiegend vorliegende Protein darstellt. Tryptase umfaßt acht eng verwandte Enzyme (α1, α2, β1a, β1b, β2, β3, mMCP-7-like-1, mMCP-7-like-2; 85 bis 99 Sequenzidentität) (vgl. Miller et al., J. Clin. Invest. 84 (1989) 1188–1195; Miller et al., J. Clin. Invest. 86 (1990) 864–870; Vanderslice et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 87 (1990) 3811–3815; Pallaoro et al., J. Biol. Chem. 274 (1999) 3355–3362). Nur die β-Tryptasen (Schwartz et al., J. Clin. Invest. 96 (1995) 2702–2710; Sakai et al., J. Clin. Invest. 97 (1996) 988–995) werden jedoch intrazellulär aktiviert und in katalytisch aktiver Form in Sekretgranulen gelagert. Tryptase weist im Vergleich zu anderen bekannten Serinproteasen, wie zum Beispiel Trypsin oder Chymotrypsin einige besondere Eigenschaften auf (Schwartz et al., Methods Enzymol. 244, (1994), 88–100; G. H. Caughey, „Mast cell proteases in immunology and biology". Marcel Dekker, Inc., New York, 1995). Tryptase aus humanem Gewebe weist eine nicht kovalent verknüpfte tetramere Struktur auf, die durch Heparin oder andere Proteoglycane stabilisiert werden muß, um proteolytisch aktiv zu sein. Tryptase wird zusammen mit anderen Entzündungsmediatoren, wie z. B. Histamin und Proteoglycanen, freige setzt, wenn humane Mastzellen aktiviert werden. Man vermutet deshalb, daß Tryptase bei einer Reihe von Erkrankungen, insbesondere bei allergischen und entzündlichen Erkrankungen eine Rolle spielt, zum einen aufgrund der Bedeutung der Mastzellen bei solchen Erkrankungen und zum anderen, da bei einer Reihe derartiger Erkrankungen ein erhöhter Tryptase-Gehalt festgestellt wurde. So wird Tryptase u. a. mit folgenden Krankheiten in Zusammenhang gebracht: Akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergen induzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (z. B. Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale, COPD); interstitielle Lungenerkrankungen; Erkrankungen, die auf allergischen Reaktionen der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (z. B. Nasennebenhöhlen, Augenbindehäute) beruhen, wie beispielsweise allergische Konjunktivitis und allergische Rhinitis; Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (z. B. rheumatische Arthritis); Autoimmun-Erkrankungen wie Multiple Sklerose; desweiteren neurogene Entzündungen, Artheriosklerose und Krebs; außerdem Periodontitis, Anaphylaxis, interstitiale Cystitis, Dermatitis, Psoriasis, Sklerodermie/systemische Sklerose, entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Ulcerative Colitis) und andere. Tryptase scheint insbesondere direkt mit der Pathogenese von Asthma in Zusammenhang zu stehen (Caughey, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16 (1997), 621–628; R. Tanaka, „The role of tryptase in allergic inflammation" in: Protease Inhibitors, IBC Library Series, 1979, Abschnitte 3.3.1–3.3.23).
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere den genannten Krankheiten.
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arznei mitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert, vorzugsweise in Form eines Aerosols, wobei die Aerosol-Teilchen fester, flüssiger oder gemischter Zusammensetzung einen Durchmesser von 0,5 bis 10 μm, vorteilhafterweise von 2 bis 6 μm haben.
Die Aerosolerzeugung kann beispielsweise durch druckgetriebene Düsenvernebler oder Ultraschallvernebler, vorteilhafterweise jedoch durch treibgasgetriebene Do sieraerosole oder treibgasfreie Anwendung von mikronisierten Wirkstoffen aus Inhalationskapseln erfolgen.
Je nach verwendetem Inhaliersystem enthalten die Darreichungsformen neben den Wirkstoffen noch die erforderlichen Hilfsstoffe, wie beispielsweise Treibgase (z. B. Frigen bei Dosieraerosolen), oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Aromastoffe, Füllstoffe (z. B. Lactose bei Pulverinhalatoren) oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Für die Zwecke der Inhalation stehen eine Vielzahl von Geräten zur Verfügung, mit denen Aerosole optimaler Partikelgröße erzeugt und unter Anwendung einer möglichst patientengerechten Inhalationstechnik appliziert werden können. Neben der Verwendung von Vorsatzstücken (Spacer, Expander) und birnenförmigen Behältern (z. B. Nebulator^®, Volumatic^®) sowie automatischen Sprühstoßauslösungen (Autohaler^®) für Dosieraerosole stehen insbesondere bei Pulverinhalatoren eine Reihe von technischen Lösungen zur Verfügung (z. B. Diskhaler^®, Rotadisk^®, Turbohaler^® oder der in der europäischen Patentanmeldung EP 0 504 321 beschriebene Inhalator), mit denen eine optimale Wirkstoffapplikation erzielbar ist.
Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe bei systemischer Therapie (p. o. oder i. v) liegt zwischen 0,1 und 10 mg pro Kilogramm und Tag.
Biologische Untersuchungen
Die dokumentierten pathophysiologischen Effekte der Mastzell-Tryptase werden direkt durch die enzymatische Aktivität der Protease bewirkt. Dementsprechend werden sie durch Inhibitoren, die die enzymatische Aktivität der Tryptase hemmen, reduziert bzw. blockiert. Ein geeignetes Maß für die Affinität eines reversiblen Inhibitors zur Zielprotease ist die Gleichgewichts-Dissoziationskonstante K_i des Enzym-Inhibitor-Komplexes. Dieser K_i-Wert kann über den Einfluß des Inhibitors auf die Tryptase-indizierte Spaltung eines chromogenen Peptid-p-Nitroanilid-Substrates oder eines fluorogenen Peptid-Aminomethylcumarin-Substrates bestimmt werden.
Methodik
Die Dissoziationskonstanten für die Tryptase-Inhibitor-Komplexe werden unter Gleichgewichtsbedingungen entsprechend den allgemeinen Vorschlägen von Bieth (Bieth JG, Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease inhibitors, Bull. Europ. Physiopath. Resp. 16: 183–195, 1980) und den Methoden von Sommerhoff et al. (Sommerhoff CP et al., A Kazal-type inhibitor of human mast cell tryptase: Isolation from the medical leech Hirudo medicinalis, characterization, and sequence analysis, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 375: 685–694, 1994) bestimmt.
Menschliche Tryptase wird aus Lungengewebe rein dargestellt oder rekombinant hergestellt; die mittels Titration bestimmte spezifische Aktivität der Protease beträgt üblicherweise mehr als 85% des theoretischen Wertes. Konstante Mengen der Tryptase werden in Gegen wart von Heparin (0,1–50 μg/ml) zur Stabilisierung der Protease mit aufsteigenden Mengen der Inhibitoren inkubiert. Nach Gleichgewichtseinstellung zwischen den Reaktionspartnern wird die verbleibende Enzymaktivität nach Zugabe des Peptid-p-Nitroanilid-Substrates tos-Gly-Pro-Arg-pNA bestimmt, dessen Spaltung über 3 min bei 405 nm verfolgt wird. Alternativ kann die enzymatische Restaktivität auch mit fluorogenen Substraten bestimmt werden. Die apparenten Dissoziationskonstanten K_iapp (d. h. in der Gegenwart von Substrat) werden anschließend durch Anpassung der Enzymgeschwindigkeiten an die allgemeine Gleichung für reversible Inhibitoren (Morrison JF, Kinetics of the reversible inhibition of enzyme catalysed reactions by tight-binding inhibitors, Biochim. Biophys. Acta 185, 269–286, 1969) mittels nicht linearer Regression ermittelt: VI/V0 = 1 – {Et + It + Kiapp – [(Et + It + Kiapp)2 – 4EtIt]1/2}/2Et
Dabei sind V_I und V₀ die Geschwindigkeiten in der Gegenwart bzw. Abwesenheit des Inhibitors und E_t und I_t die Konzentrationen der Tryptase und des Inhibitors.
Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten apparenten Dissoziationskonstanten ergeben sich aus der folgenden Tabelle A, in der die Nummern der Verbindungen den Nummern der Verbindungen in den Beispielen entsprechen [pK_iapp = –logK_iapp (mol/l)]. Tabelle A Hemmung der humanen Tryptase

Claims

Verbindungen der Formel 1
worin: M für eine zentrale Struktureinheit ausgewählt aus der folgenden Liste steht
wobei n für 1 oder 2 steht, U1 und U2 gleich oder verschieden sind und Methylen [-CH₂-], Ethylen [-CH₂-CH₂-], Trimethylen [-CH₂-CH₂-CH₂-], Tetramethylen [-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-] oder Isopropyliden [-C(CH₃)₂-] bedeuten, K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet, K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet, B1 und B2 gleich oder verschieden sind und -O-, -NH-, -O-(CH₂)_m-O- oder -O-(CH₂)_m-NH- bedeuten, m für 1, 2, 3 oder 4 steht, B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten, X1 und X2 gleich oder verschieden sind und Amino, Aminocarbonyl, Amidino oder Guanidino bedeuten, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5,2-Pyridinylen, 6-Methyl-5,2-pyridinylen, 4,1-Piperidinylen, 3,6-Indazolylen, 3,6-Indolylen, 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,3-Cyclohexylen oder 1,4-Cyclohexylen bedeuten, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-OR3 oder -C(O)N(R4)R5 bedeuten, wobei R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Benzyl bedeutet, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeuten, oder worin R4 und R5 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 1-Piperazinyl- oder 4-Morpholinylrest darstellen, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder 1-2C-Alkyl bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin M für eine zentrale Struktureinheit ausgewählt aus der folgenden Liste steht
wobei n für 1 oder 2 steht, U1 und U2 gleich sind und Methylen [-CH₂-] bedeuten, K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet, K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet, B1 und B2 gleich oder verschieden sind und -O- oder -O-(CH₂)_m-O- bedeuten, m für 2 steht, B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten, X1 und X2 gleich oder verschieden sind und Amino oder Amidino bedeuten, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,3-Cyclohexylen oder 1,4-Cyclohexylen bedeuten, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und -C(O)OR3 oder -C(O)N(R4)R5 bedeuten, wobei R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Benzyl bedeutet, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeuten, oder worin R4 und R5 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 1-Piperazinyl- oder 4-Morpholinylrest darstellen, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder 1-2C-Alkyl bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin M für eine zentrale Struktureinheit ausgewählt aus der folgenden Liste steht
wobei n für 1 oder 2 steht, U1 und U2 gleich sind und Methylen [-CH₂-] bedeuten, K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet, K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet, B1 und B2 gleich sind und -O- bedeuten, B3 und B4 gleich sind und Ethylen bedeuten, B5 und B6 gleich sind und Methylen bedeuten, X1 und X2 gleich sind und Amino bedeuten, Z1 und Z2 gleich sind und 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen bedeuten, R1 und R2 gleich sind und -C(O)OR3 bedeuten, R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R6 und R7 gleich sind und Wasserstoff bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin M für die folgende zentrale Struktureinheit steht -U1[C≡C] _nU2- wobei n für 1 steht, U1 und U2 gleich sind und Methylen [-CH₂-] bedeuten, K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet, K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet, B1 und B2 gleich sind und -O- bedeuten, B3 und B4 gleich sind und Ethylen bedeuten, B5 und B6 gleich sind und Methylen bedeuten, X1 und X2 gleich sind und Amino bedeuten, Z1 und Z2 gleich sind und 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen bedeuten, R1 und R2 gleich sind und -C(O)OR3 bedeuten, R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R6 und R7 gleich sind und Wasserstoff bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen.
Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin M für die folgende zentrale Struktureinheit steht -U1[C≡C] _nU2- wobei n für 1 steht, U1 und U2 gleich sind und Methylen [-CH₂-] bedeuten, K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet, K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet, X1 und X2 gleich sind und Amino bedeuten, Z1 und Z2 gleich sind und 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen bedeuten, R1 und R2 gleich sind und -C(O)OR3 bedeuten, R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen.
Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.