DE60214876T2

DE60214876T2 - Arzneizusammensetzung bestehend aus mikronisiertem progesteron, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungen

Info

Publication number: DE60214876T2
Application number: DE60214876T
Authority: DE
Inventors: Antoine Besins; Jerôme Besse
Original assignee: Besins International Belgique
Current assignee: Besins International Belgique
Priority date: 2001-11-13
Filing date: 2002-11-13
Publication date: 2007-04-05
Anticipated expiration: 2022-11-14
Also published as: OA12726A; DK1443940T3; KR100911790B1; EP1443940A1; CN1263453C; US20030092691A1; BR0214043A; UA77451C2; US8435561B2; US20050004076A1; MA27081A1; NZ532659A; DE60214876D1; PL206096B1; US20090123534A1; HK1064606A1; CY1106293T1; KR20050058231A; PT1443940E; NO20042002L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend zerkleinertes Progesteron, Sojalecithin und mindestens ein Öl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sonnenblumen-, Oliven-, Sesam-, Raps- und Mandelöl. Sie betrifft auch Arzneimittel, welche diese pharmazeutische Zusammensetzung enthalten.
Des Weiteren betrifft die Erfindung das Herstellungsverfahren für diese pharmazeutische Zusammensetzung sowie seine Verwendungen.
Progesteron ist ein Hormon, welches bei der Frau im Wesentlichen im Ovar während der Nachovulations- oder Lutealphase (genauer gesagt durch die Gelbkörperzellen) und in geringerem Maß durch die Nebennierendrüsen und die Plazenta während des zweiten Teils der Schwangerschaft synthetisiert wird. Eine nicht-endoktrine Synthese des Progesterons, insbesondere im Bereich der Neuronen, ist ebenfalls möglich.
Die ungenügende Sekretion von Progesteron bei einer Frau führt zu einem Verlust seiner biologischen Wirkungen: progestative Wirkung, antiandrogene Wirkung (Auswirkung auf die Haut) und antiöstrogene Wirkung (was Hyperöstrogenismus zur Folge hat: Hitzewallungen, psychogene Probleme in Form von Angst oder Depressionen, Gewichtszunahme, ...). Diese Progesteroninsuffizienz kann zu funktionellen Störungen und verschiedenen klinischen Erscheinungen führen, insbesondere:

– prämenstruelles Syndrom,
– Störung des Menstruationszyklus durch unregelmäßigen Eisprung oder Ausbleiben des Eisprungs,
– gutartige Mastopathien,
– Perimenopause und Menopause.

Die orale Verabreichung von Progesteron weist jedoch aufgrund der geringen intestinalen Absorption und des intensiven Leberstoffwechsels (kurze plasmatische Halbwertszeit) dieses Hormons einen schwerwiegenden Nachteil auf. Bis jetzt ermöglichte nur vaginale, rektale und intramuskuläre Zuführung, den Progesteronspiegel während mehrerer aufeinanderfolgender Stunden auf dem physiologischen Niveau der Lutealphase zu halten.
Die Firma LABORATOIRES BESINS-ISCOVESCO hat in der Patentanmeldung FR 76 36007 bereits eine Lösung zur Verbesserung der Qualität und Intensität der digestiven Resorption des natürlichen Progesterons vorgeschlagen. Sie hat in der Tat eine Formulierung weicher Kapseln, die zerkleinertes Progesteron in öliger Suspension enthalten, entwickelt. Die Synergiewirkung der Zerkleinerung und die Umsetzung der Moleküle, die langkettige
Fettsäuren enthalten, hat es unzweifelhaft ermöglicht, die Bioverfügbarkeit des Progesterons bei oraler Zuführung zu erhöhen. Diese Formulierung ist weltweit sehr erfolgreich. In Frankreich wird sie unter dem Markennamen UTROGESTAN^® verkauft.
Als Grundlage für die ölige Suspension in UTROGESTAN^® dient Erdnussöl.
Die Erdnuss (Arachis hypogae, Erbsennuss) ist eine einjährige Hülsenfrucht mit dichten gelben Blüten aus der Familie der Papilionaceae.
In den letzten 15 Jahren ist die Erdnussallergie zu einem großen allergologischen Problem geworden.
Dutau et al. (La Presse Medicale, Bd 28, S. 1553) stellen fest, dass das Auftreten von Erdnussallergie kürzlich auf 1,3 % der allgemeinen Bevölkerung geschätzt wurde. Die zunehmende, oft verdeckte Verwendung von Erdnüssen in der Ernährung erklärt vielleicht diese Entwicklung.
Frühzeitige Sensibilisierungen sind bei Säuglingen beschrieben worden, die nie Erdnüsse in herkömmlicher Form zu sich genommen hatten, sondern offensichtlich in utero oder über die Muttermilch, durch Flaschennahrung, die pflanzliche Fette (Erdnussöl) enthält, oder durch medikamentöse Präparate in öliger Lösung sensibilisiert wurden.
UTROGESTAN^® kann bei vielen therapeutischen Indikationen verschrieben werden, einschließlich als Ergänzung in der Lutealphase bei der In-Vitro-Fertilisation (IVF) und bei der Gefahr eines Abortes oder zur Verhinderung eines erneuten Abortes durch Lutealinsuffizienz bis zur 12. Schwangerschaftswoche. Somit ist es theoretisch möglich, dass ein Fötus in utero mit UTROGESTAN^® in Berührung kommt.
Wenn auch die allergieauslösenden Wirkungen von Erdnüssen bekannt sind, ist bis heute die Fähigkeit des Erdnussöls, allergische Reaktionen hervorzurufen, umstritten. Zu diesem Thema können zahlreiche Veröffentlichungen zitiert werden, u.a.: Taylor et al., J. Allergy Clin. Immunol., Bd 68, S. 372 (1981); Moneret-Vautrin et al., Pediatr. Allergy Immunol., Bd 5, S. 184 (1994); Sabbah et Lauret, Allergie et Immunologie, Bd 26, S. 380 (1994); de Montis et al., Arch. Pédiatr., Bd 2, S. 25 (1995).
In Anbetracht dessen widmet sich die Anmelderin der Entwicklung einer neuen pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei sie Erdnussöl durch andere Öle, welche kein hohes Allergierisiko aufweisen, ersetzt, während sie sich gleichzeitig bemüht, die Vorteile der früheren Formel zu bewahren.
Nach zahlreichen Arbeiten und Forschungen, anlässlich derer mehrere pflanzliche Öle untersucht worden sind, sind Sonnenblumen-, Sesam-, Raps- und Mandelöl übrig geblieben. Tatsächlich ermöglicht die Verwendung dieser Öle, die Risiken allergischer Reaktionen zu vermeiden und gleichzeitig alle physikalisch-chemischen und kinetischen Eigenschaften der früheren UTROGESTAN^®-Formulierung, welche den Grundstock für seinen Erfolg bildeten, zu bewahren. Da das Herstellungsverfahren der früheren UTROGESTAN^®-Formulierung im großtechnischen Betrieb Schritte umfasste, deren Umsetzung sehr kompliziert ist, ist es das Verdienst der Anmelderin, dass es gelungen ist, die Formulierung zu verändern, ohne die Herstellungsschwierigkeiten zu erhöhen.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung können die Öle raffiniert sein oder auch nicht. Ein raffiniertes Öl ist ein Öl, welches ausgehend von Rohöl erhalten wird und eine Reihe von Raffinieroperationen durchlaufen hat. Das raffinierte Öl ist ein gereinigtes Öl mit einem sehr niedrigen Gehalt an Verunreinigungen und insbesondere frei von möglicherweise allergieverursachenden Proteinen wie beispielsweise Gluten.
In der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung befindet sich das Progesteron vorzugsweise in Suspension in Sonnenblumen-, Oliven-, Sesam-, Raps-, Mandelöl oder einer Mischung einiger oder aller dieser Öle.
Die Anmelderin hat Kenntnis vom Patent US 5,140,021 der Firma GENESIS SYSTEMS CORPORATION (Maxson et al.), in welchem eine weiche Kapsel, die zerkleinertes Progesteron in Suspension in einem stark ungesättigten Öl enthält, beschrieben wird. In diesem Patent wird unter anderem Sonnenblumenöl genannt. Die Erfinder dieses Patents US 5,140,021 haben sich jedoch sehr sorgfältig von dem Arzneimittel UTROGESTAN^® abgegrenzt, d.h. von der von der Anmelderin entwickelten und derzeit vermarkteten Formulierung auf Basis von Erdnussöl. So wird beschrieben, dass das im Patent von GENESIS SYSTEMS verwendete zerkleinerte Progesteron eine spezielle Korngröße besitzt, welche sich von der in UTROGESTAN^® verwendeten unterscheidet.
In dem Patent US 5,140,021 wird lediglich die Herstellung von Progesteronkapseln im Laborbetrieb beschrieben und es bietet keine Lehre in Hinblick auf die Herstellung von Kapseln in industriellem Maßstab. Zudem enthalten die Progesteronkapseln gemäß diesem amerikanischen Patent kein Sojalecithin, ein wesentlicher Bestandteil der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung. In der Tat dient das Sojalecithin als Suspensionsmittel für die Progesteronpartikel im Sonnenblumenöl und als Schmiermittel bei der Einkapselung des Inhalts in industriellem Maßstab.
Die Erfindung betrifft also eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend zerkleinertes Progesteron, Sojalecithin und mindestens ein Öl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sonnenblumen-, Oliven-, Sesam-, Raps- und Mandelöl.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung befindet sich das Progesteron in Suspension im Öl oder in einer Mischung einiger oder aller dieser Öle.
Im Zusammenhang mit dieser Erfindung bedeutet "zerkleinertes Progesteron" ein Progesteron, bei welchem mindestens 80% der Partikel eine Korngröße zwischen 1 und 15 μm, vorzugsweise 50% der Partikel eine Korngröße zwischen 1 und 10 μm, und noch bevorzugter 25% der Partikel eine Korngröße zwischen 1 und 5 μm haben, wobei diese Korngrößen mit einem Malvern-Korngrößenlaser gemäß den in den Beispielen der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahren gemessen werden.
Bei den Voruntersuchungen hinsichtlich der Wahl des Öls konnte die Anmelderin überraschend und unerwartet feststellen, dass die Kombination von Sojalecithin mit gemäß der Erfindung ausgewählten Ölen sehr interessant war, da sie die Korngröße des zerkleinerten Progesterons in Suspension in dem Öl nicht veränderte. Außerdem war kein wesentlicher Unterschied in der Kornverteilung des zerkleinerten Progesterons in Suspension zwischen der Zusammensetzung auf Basis von Erdnussöl und der Zusammensetzung, die die gemäß der Erfindung verwendeten Öle enthält, erkennbar.
Was die anderen untersuchten Öle betrifft, waren die Korngrößen nicht identisch in Gegenwart oder in Abwesenheit des Sojalecithins. Der Hauptnutzen der gewählten Öle gemäß der Erfindung im Vergleich zu Erdnussöl ist in physikalisch-chemischer Hinsicht die gleichzeitige Gewährleistung von:

– vergleichbaren Sättigungslöslichkeiten des zerkleinerten Progesterons;
– vergleichbaren Korngrößen der Suspension;
– und vergleichbaren Auflösungsprofilen in vitro.

Die Korngröße und Sättigungslöslichkeit beeinflussen die Bioverfügbarkeit des Progesterons in vivo erheblich.
Die Wahl dieser Öle ermöglicht daher eine bessere Beherrschung der Kornverteilung des zerkleinerten Progesterons in der öligen Suspension sowie des Gehalts des im Öl gelösten Progesterons und somit eine Einhaltung aller nötigen Bedingungen für die Aufrechterhaltung einer in vivo ähnlichen Bioverfügbarkeit wie mit UTROGESTAN^®.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung liegt das Verhältnis Progesteron/Öl(e) zwischen 0,15/1 und 3/1, vorzugsweise zwischen 0,25/1 und 2/1, bevorzugt zwischen 0,40/1 und 1/1 und noch bevorzugter bei 0,67/1.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung liegt das Verhältnis Sojalecithin/Öl(e) zwischen 0,005/1 und 0,3/1, vorzugsweise zwischen 0,01/1 und 0,2/1, bevorzugt zwischen 0,040/1 und 0,1/1 und noch bevorzugter bei 0,067/1.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch ein Östrogen oder eines seiner Esterderivate, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 17-β-Östradiol, Östron, 17α-Ethinylöstradiol, Östradiolvaleriat oder Phytoöstrogenen und noch bevorzugter 17-β-Östradiol umfassen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann unter anderem in Form einer weichen Kapsel, einer Gelkapsel, einer Tablette oder einer trinkbaren Suspension vorliegen.
Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung in ein Arzneimittel eingebunden ist, umfasst jede Dosierungseinheit vorteilhafterweise zwischen 2 mg und 600 mg, vorzugsweise zwischen 30 mg und 300 mg und noch bevorzugter zwischen 100 mg und 200 mg zerkleinertes Progesteron.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann gemäß den therapeutischen Indikationen oral oder vaginal verabreicht werden.
Die vaginale Verabreichung ist ebenfalls eine Alternative zur oralen Zuführung im Fall von Nebenwirkungen aufgrund des Progesterons (Schläfrigkeit nach oraler Absorption) oder Gegenanzeigen zu oraler Zuführung (Hepatopathie).
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung weist die Kapsel Gelatine oder ähnliches auf.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfassend zerkleinertes Progesteron, Sojalecithin und mindestens ein Öl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sonnenblumen-, Oliven-, Sesam-, Raps- und Mandelöl.
Dieses Verfahren umfasst folgende aufeinanderfolgende Schritte:

– das Erzeugen einer Mischung aus Öl(en) und Sojalecithin unter Rühren, um eine Mischung zu erhalten;
– die Zugabe des zerkleinerten Progesterons zur so erhaltenen Mischung unter Rühren, um eine homogene Suspension zu erhalten.

Diese Suspension kann als solche, in Form einer trinkbaren Suspension, verabreicht werden oder in Form von weichen Kapseln oder Gelkapseln vorliegen, sie kann aber auch zur Imprägnierung einer absorbierenden Trägersubstanz in Form eines Pulvers dienen.
Bei dieser Trägersubstanz kann es sich um Maltosedextrin und/oder Derivate, Kieselerde und/oder Derivate, Cyclodextrin und/oder Derivate, Zellulosepulver und/oder Derivate oder ihre Verbindung oder irgendeinen anderen pharmazeutischen Rohstoff, welcher diese Eigenschaften in sich vereint, handeln.
Das so erhaltene Pulver kann in Form von Gelkapseln oder Tabletten vorliegen. Die das Pulver enthaltenden Gelkapseln oder Tabletten können auch Bindemittel, Desintegrationsmittel, Verdünnungsmittel und/oder Schmierstoffe umfassen.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung des zerkleinerten Progesterons, des Sojalecithins und mindestens eines Öls ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sonnenblumen-, Oliven-, Sesam-, Raps- und Mandelöl für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines physiologischen Zustands, welcher mit einer ungenügenden Sekretion von Progesteron in Zusammenhang steht.
Als Beispiele für derartige physiologische Zustände können genannt werden: Lutealinsuffizienz, unregelmäßiger Menstruationszyklus, prämenstruelles Syndrom, Mastodynien, gutartige Mastopathien, Prämenopause, Unfruchtbarkeit durch Lutealinsuffizienz, Menopausebeschwerden, lokale Empfängnisverhütung, im Fall von Lutealinsuffizienz Verhinderung habitueller Aborte, Gefahr von Frühgeburten, Akne, Alopecia, Osteoporosevorbeugung, Gebärmutterschleimhautkrebs und Epilepsie.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung zerkleinerten Progesterons, Sojalecithins und mindestens eines Öls ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sonnenblumen-, Oliven-, Sesam-, Raps- und Mandelöl sowie eines Östrogens für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines physiologischen Zustands, welcher mit einer ungenügenden Sekretion von Progesteron in Zusammenhang steht. Das Östrogen oder eines seiner Esterderivate wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 17-β-Östradiol, Östron, 17α-Ethinylöstradiol, Östradiolvaleriat oder Phytoöstrogenen, und noch weiter bevorzugt handelt es sich um 17-β-Östradiol.
Durch die nachfolgend beschriebenen Beispiele wird die Erfindung leichter verständlich.
BEISPIEL 1: PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG IN FORM EINER WEICHEN KAPSEL GEMÄSS DER ERFINDUNG
Der Inhalt einer weichen Kapsel gemäß der Erfindung wird in der nachfolgenden Tabelle I beschrieben.
TABELLE I
Die Anmelderin hat auch Kapseln zu 500 mg hergestellt, welche mit den oben beschriebenen Kapseln zu 250 mg homothetisch sind. Somit enthalten die Kapseln zu 500 mg 200 mg zerkleinertes Progesteron, 2 mg Sojalecithin und beispielsweise 298 mg Sonnenblumenöl.
BEISPIEL 2: UNTERSUCHUNG DER LÖSLICHKEIT DES ZERKLEINERTEN PROGESTERONS IN VERSCHIEDENEN ÖLEN
Zur Auswahl des optimalen Öls als Ersatz für das Erdnussöl unter Beibehaltung der physikalisch-chemischen Eigenschaften der früheren Formulierung wurden die folgenden pflanzlichen Öle hinsichtlich der Löslichkeit des Progesterons in diesen Ölen untersucht:

– Erdnussöl
– Olivenöl
– Sonnenblumenöl
– Sonnenblumenöl mit hohem Gehalt an Öleinsäure
– Rapsöl
– Mandelöl
– Sojaöl
– Sesamöl
– Maisöl.

Standardlösungen wurden wie folgt hergestellt:

– konzentrierte Lösung:
Progesteron Charge A0098	10 mg
Öl in ausreichender Menge	20 ml
– verdünnte Lösung:
konzentrierte Lösung	1 ml
Tetrahydrofuran (THF)	10 ml
Acetonitril in ausreichender Menge	20 ml

Magnetrühren: 5 Minuten

Die gesättigten Lösungen wurden dann wie folgt hergestellt:
Die in jedem Öl gesättigten Lösungen wurden während einer Stunde unter Rühren bei Umgebungstemperatur gehalten, dann durch einen Spritzenfilter mit einem Durchmesser von 25 mm und einer Nylonmembran mit 0,45 μm Porengröße gefiltert.
Die gesättigten Lösungen wurden 1/200 verdünnt:

– Gesättigte Lösung: 0,5 mg

– THF: 50 ml

– Acetonitril in ausreichender Menge 100 ml
Die Ergebnisse (Sättigungskonzentration des Progesterons als Funktion der untersuchten Öle) sind in den nachfolgenden Tabellen II und III dargestellt: TABELLE II
TABELLE III

* Erdnussöl = Referenzöl

Das Raps-, Sonnenblumen-, Oliven-, Sesam- und Mandelöl ist nach dieser Untersuchung der Löslichkeit bei Sättigung zurückbehalten worden.
Hinsichtlich der verschiedenen Öllieferanten können beispielsweise genannt werden:

– für Olivenöl: LESSIEUR;
– für Sonnenblumenöl: HENRY LAMOTTE.

BEISPIEL 3: HERSTELLUNG WEICHER KAPSELN MIT ZERKLEINERTEM PROGESTERON GEMÄSS DER ERFINDUNG
Weiche Kapseln mit zerkleinertem Progesteron gemäß der Erfindung werden wie folgt hergestellt:
Die Kapseln werden gemäß einem dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren hergestellt.
Für eine Charge von 2.300.000 Kapseln, von welchen jede 100 mg Progesteron enthält, wird wie folgt vorgegangen:
Die Atmosphäre wird bei 22°C ± 3°C und einer relativen Feuchtigkeit von 35% ± 10% gehalten.
Die folgenden Bestandteile werden abgewogen:

Progesteron 230,00 kg

Sonnenblumenöl 342,70 kg

Sojalecithin 2,30 kg
In einem Mischer mit einem Fassungsvermögen von 600 Litern wird ein Vakuum hergestellt.
Unter Vakuum wird in diesen Mischer ¾ der Menge an Sonnenblumenöl eingefüllt, dem das Sojalecithin zugegeben wird.
Im Mischer wird wieder ein Vakuum hergestellt (zwischen 0,7 und 0,9 Bar) und dann wird bei geringer Geschwindigkeit zwischen 10 und 15 Umdrehungen pro Minute gerührt.
Unter Vakuum wird das Progesteron und dann das noch übrige Viertel Sonnenblumenöl hinzugefügt und die Temperatur auf 23°C ± 3°C eingestellt.
Anschließend wird kräftig bis zur Homogenisierung gerührt.
Der Mischer, in dem kräftig gerührt wird, wird unter einen Druck von maximal 1 Bar gesetzt.
Es erfolgt eine fortlaufende Siebung mit Hilfe eines Siebs mit einer Maschenweite von 500 μm, und die Mischung wird in einen Aufbewahrungsbehälter transferiert.
In den Aufbewahrungsbehältern wird ein Vakuum hergestellt und dann wird während 15 Minuten mit zwischen 2400 und 2000 Umdrehungen pro Minute gerührt. Es wird erneut ein Vakuum hergestellt und nochmals während 30 Minuten mit einer Geschwindigkeit von zwischen 2000 und 2500 Umdrehungen pro Minute gerührt.
Das Rühren wird gestoppt, und die Behälter bleiben 5 Minuten unter Vakuum stehen.
Das Einkapseln erfolgt auf die dem Fachmann bekannte herkömmliche Art und Weise.
BEISPIEL 4: BESTIMMUNG DER KORNGRÖSSE EINER KAPSEL GEMÄSS DER ERFINDUNG
Eine Vergleichsuntersuchung zur Korngrößenbestimmung ist mit UTROGESTRAN©-Kapseln und den Kapseln gemäß der Erfindung, die Sonnenblumenöl enthalten, durchgeführt worden.
Die folgenden Materialien wurden verwendet:

– Laser-Korngrößenbestimmungsgerät Mastersizer 2000
– Messzelle Hydro 2000 SM

Gemäß dem folgenden Verfahren:

– Probenmenge pro Messung: 1 oder 2 Tropfen auf der Pipette abgelagert
– Medium: Gesättigtes gefiltertes Sonnenblumenöl. Dieses Öl wird durch Magnetrühren hergestellt unter Beibehaltung einer Temperatur von 37°C während einer Stunde und dann durch Filterpapier gefiltert. – Brechungsindex: (Öldurchschnitt) 1,4671 – Volumen des Mediums: 100 ml
– Rührgeschwindigkeit: 1800 U/Min
– Trübungsgrad: zwischen 10 und 20 %
– Prozentsatz gewogener Rückstände: < 3 % – Zahl der Messungen pro Herstellung: 2. Die Messungen beginnen nach 30 Minuten Stabilisierung des Trübungsgrades. Die in 1 aufgetragenen Ergebnisse zeigen, dass die Korngrößen der zwei Kapseln sehr ähnlich sind.

Weitere von der Anmelderin durchgeführte Untersuchungen haben gezeigt, dass die Korngrößenverteilung des Progesterons in Sesam-, Oliven-, Raps- und Mandelöl ebenfalls vergleichbar mit der in Erdnussöl ist.
BEISPIEL 5: VERGLEICHENDE UNTERSUCHUNG DER AUFLÖSUNG IN VITRO ZWISCHEN EINER UTROGESTRAN©-KAPSEL UND EINER KAPSEL GEMÄSS DER ERFINDUNG
Es ist eine Auflösungsvorrichtung mit sich drehenden Körben SOTAX AT7 verwendet worden.
In einem 200 ml-Messkolben (Klasse A) werden 20 mg genau abgewogenes Progesteron in 2 ml Ethanol aufgelöst, dann erfolgt eine Ultraschallbehandlung und mit Hilfe des Auflösungsmediums (Kleptose^® 1 %) wird bis zum Markierungsring aufgefüllt.
Die Vergleichslösung wird durch einen Glasfaserspritzenfilter mit einer Porengröße von 1 μm gefiltert.
Es werden 7 Schalen werden in ein Wasserbad mit konstanter Temperatur gegeben, dann werden 1000 ml des Auflösungsmediums in jede der 7 Schalen gegeben.
In 6 Schalen wird 1 Kapsel gegeben, dann werden die Körbe in einer Entfernung von 25 mm ± 2 mm zwischen Korb und Boden der Schale in das Auflösungsmedium getaucht.
Die Körbe werden gerührt, dann wird eine Vergleichslösung hergestellt.
Nach jedem vorgesehenen Zeitintervall (5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 225, 270, 315 und 360 Minuten) werden die Proben eingesammelt und dann durch UV-Spektralphotometrie (λ: 248 nm) analysiert.
Die in der 2 aufgetragenen Ergebnisse zeigen, dass die Auflösungskurven in vitro einer UTROGESTAN^®-Kapsel und einer Kapsel gemäß der Erfindung, die Sonnenblumenöl enthält, quasi identisch sind.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der früheren Formulierung werden somit in der Formulierung gemäß der Erfindung beibehalten.
BEISPIEL 6: UNTERSUCHUNG DER BIOÄQUIVALENZ ZWISCHEN UTROGESTAN-KAPSELN UND DER PHARMAZEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNG GEMÄSS DER ERFINDUNG.
Eine Studie der Bioäquivalenz ist durchgeführt worden, um die Kapseln gemäß der Erfindung enthaltend 100 mg Progesteron in Suspension in Sonnenblumenöl mit den UTROGESTAN^®-Kapseln zu vergleichen.
Die Studie ist mit einer repräsentativen Auswahl von 60 Frauen, die fasten, durchgeführt worden.
Die Ergebnisse der Studie haben eine Bioäquivalenz zwischen den Kapseln gemäß der Erfindung und UTROGESTAN^® gezeigt (siehe 3 und 4).

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend zerkleinertes Progesteron, Sojalecithin, und mindestens ein Öl, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sonnenblumen-, Oliven-, Sesam-, Raps- und Mandelöl.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in der das Verhältnis Progesteron/Öl(e) zwischen 0,15/1 und 3/1 liegt, vorzugsweise zwischen 0,25/1 und 2/1, bevorzugt zwischen 0,40/1 und 1/1, und noch weiter bevorzugt bei 0,67/1.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, in der das Verhältnis Sojalecithin/Öl(e) zwischen 0,005/1 und 0,3/1 liegt, vorzugsweise zwischen 0,01/1 und 0,2/1, bevorzugt zwischen 0,040/1 und 0,1/1, und noch weiter bevorzugt bei 0,067/1.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend ein Östrogen oder ein Esterderivat, die vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 17-β-Östradiol, Östron, 17α-Ethinyl-östradiol, Östradiolvaleriat oder den Phyto-östrogenen, und noch weiter bevorzugt 17-β-Östradiol ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, in der zumindest das Progesteron sich in Suspension in dem oder den Ölen befindet.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, die in Form einer weichen Kapsel vorliegt.
Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dessen Dosierungseinheit zwischen 2 mg und 600 mg zerkleinertes Progesteron enthält, vorzugsweise zwischen 30 mg und 300 mg, und noch weiter bevorzugt zwischen 100 mg und 200 mg.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, das folgende aufeinanderfolgende Schritte umfasst: – das Erzeugen einer Mischung unter Rühren aus Ölen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sonnenblumenöl, Oliven-, Sesam-, Raps- und Mandelöl, und aus Sojalecithin, um eine Mischung zu erhalten; – die Zugabe des zerkleinerten Progesterons unter Rühren zur so erhaltenen Mischung, um eine homogene Suspension zu erhalten.
Verwendung des zerkleinerten Progesterons, des Sojalecithins und des zumindest einen Öls, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sonnenblumen-, Oliven-, Sesam-, Raps- und Mandelöl zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung eines physiologischen Zustands bestimmt ist, der mit einer ungenügenden Progesteronsekretion in Zusammenhang steht.
Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei das Medikament auch ein Östrogen oder ein Esterderivat enthält, die vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 17-β-Östradiol, Östron, 17α-Ethinyl-östradiol, Östradiolvaleriat oder den Phyto-östrogenen, und noch weiter bevorzugt 17-β-Östradiol ist.