DE60212841T2

DE60212841T2 - 4 piperazinylindolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor

Info

Publication number: DE60212841T2
Application number: DE60212841T
Authority: DE
Inventors: John Andrew Mountain View BRIGGS; Douglas Robin Lawai CLARK; New Ralph Redwood City HARRIS; Bruce David Milpitas REPKE; Leslie Douglas Palo Alto WREN
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-06-15
Filing date: 2002-06-06
Publication date: 2007-06-21
Anticipated expiration: 2022-06-07
Also published as: EP1401812B1; PE20030119A1; WO2002102774A1; BR0210411A; KR20040010709A; MXPA03011638A; AR036057A1; PA8547901A1; JP2005501019A; ATE331707T1; ES2268113T3; US20030045527A1; EP1401812A1; CA2450245A1; UY27336A1; US6790848B2; DE60212841D1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 4-Piperazinylindolderivate mit 5-HT6-Rezeptoraffinität, und damit in Verbindung stehende pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zur Verwendung als Therapeutika und Verfahren zu deren Herstellung.
Die Wirkungen des Neurotransmitters 5-Hydroxytryptamin (5-HT) als ein Hauptmodulatorneurotransmitter im Gehirn werden durch eine Vielzahl von Rezeptorfamilien vermittelt, die 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 und 5-HT7 genannt werden. Basierend auf einem hohen Niveau der 5-HT6-Rezeptor-mRNA im Gehirn ist angeführt worden, daß der 5-HT6-Rezeptor bei der Pathologie und Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems eine Rolle spielen kann. Insbesondere sind die 5-HT6-Rezeptor-selektiven Liganden bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Erkrankungen als möglicherweise nützlich identifiziert worden, wie Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Angst, Depression, manische Depression, Psychosen, Epilepsie, obsessiv-kompulsive Störungen, Migräne, Alzheimer-Krankheit (Steigerung des Wahrnehmungsvermögens), Schlafstörungen, Ernänrungsstörungen, wie Appetitlosigkeit und Bulimie, Panikattacken, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHD), Aufmerksamkeitsschwäche (ADD), Entzug nach Drogenmißbrauch, wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepinen, Schizophrenie und ebenso Störungen, die mit Wirbelsäulentrauma und/oder Kopfverletzungen in Verbindung stehen, wie Hydrozephalus. Es wird ebenso erwartet, daß diese Verbindungen bei der Behandlung von bestimmten Magen-Darm-Störungen (GI-Störungen), wie funktionelles Darmsyndrom, verwendet werden. (Siehe beispielsweise B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 268, Seiten 1403–14120 (1994), D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 43, 320–327 (1993), A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 11, 1–5 (1995), und A. J. Sleight et al. Serotonin ID Research Alert, 1997, 2 (3), 115–8). Außerdem ist von der Wirkung von 5-HT6-Antagonisten- und 5-HT6-Antisense-Oligonukleotiden zur Verringerung der Nahrungsaufnahme bei Ratten berichtet worden (Br J Pharmac. 1999 Suppl 126, Seite 66 und J Psychopharmacol Suppl A64 1997, Seite 255).
WO 02/41889, WO 02/36562, WO 02/32863, WO 02/08178 offenbarten bereits eine große Vielzahl an 4-Piperazinylindolderivaten mit 5-HT6-Rezeptoraffinität, aber jedoch ohne die speziellen Verbindungen der Erfindung zu offenbaren oder vorzuschlagen.
Diese Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel I:
Formel I, worin
R¹ aus Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Halogenalkyl und C_1-6-Alkyl ausgewählt ist;
R² aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkylthio ausgewählt ist;
R³ -SO₂-Ar ist, und Ar Phenyl ist, das mit einem Aminosulfonyl substituiert ist;
R⁴ aus Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, Trifluormethyl, Cyano und Acyl ausgewählt ist; und
R⁵ aus Wasserstoff, Benzyl und C_1-6-Alkyl ausgewählt ist;
oder einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische aus Isomeren, Prodrugs oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon.
In einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I, oder einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon in Beimischung mit mindestens einem geeigneten Träger.
In einem anderen Aspekt bezieht sich diese Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung einer Krankheit bei einem Säuger, der durch Verabreichung einer Verbindung der Formel I mit einer selektiven Affinität für den 5-HT6-Rezeptor behandelbar ist, insbesondere ein Verfahren zu Behandlung eines Patienten mit einem Krankheitszustand, umfassend Alzheimer-Krankheit, Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie beispielsweise Psychosen, Schizophrenie, manische Depressionen, neurologische Erkrankungen, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose und Huntington-Krankheit. Andere Krankheitszustände, die durch 5-HT6-Agonisten gelindert und dadurch durch die Verbindungen der Formel I gelindert werden, sind Magen-Darm-Erkrankungen, umfassend Reizdarmsyndrom (IBS) und Fettleibigkeit.
In einer bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die Erfindung außerdem auf ein Verfahren, umfassend:
die Behandlung einer Verbindung der Formel f
Formel f worin P eine Schutzgruppe ist und R¹, R² und R⁴ wie hierin definiert sind,
mit einem Arylsulfonylhalogenid der Formel Ar-SO₂-Hal, worin Hal Halogen ist,
gefolgt von der Entschützung, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel I:
Formel I bereitgestellt wird.
Wenn nicht anders angegeben, weisen die folgenden Ausdrücke, die in dieser Anmeldung, einschließlich der Beschreibung und den Ansprüchen, verwendet werden, die nachstehend angegebenen Definitionen auf. Es muß angemerkt werden, daß, wie in der Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen verwendet, die Einzahlformen „ein", „eine" und „der/die/das" Mehrzahlformen umfassen, wenn nicht im Kontext deutlich anders angegeben.
„Alkyl" bedeutet einen einwertigen linearen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest, ausschließlich bestehend aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, mit ein bis einschließlich zwölf Kohlenstoffatomen, wenn nicht anders angegeben. Beispiele von Alkylresten umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, n-Hexyl, Octyl, Dodecyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. „Alkyl" bedeutet ebenso eine cyclische Verbindung oder eine Kombination aus linearem oder verzweigtem und cyclischem gesättigtem Kohlenwasserstoffrest, ausschließlich bestehend aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, mit ein bis einschließlich zwölf Kohlenstoffatomen, wenn nicht anders angegeben. Beispiele von solchen Alkylresten umfassen Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexyl, Cyclopropylethyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Niederalkyl" bedeutet einen einwertigen, linearen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest, ausschließlich bestehend aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, mit ein bis einschließlich sechs Kohlenstoffatomen, wenn nicht anders angegeben. Beispiele von Niederalkylresten umfassen Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Alkylen" bedeutete einen zweiwertigen, linearen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest, ausschließlich bestehend aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, mit ein bis einschließlich sechs Kohlenstoffen, wenn nicht anders angegeben. Beispiele von Alkylenresten umfassen Methylen, Ethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Butylen, 2-Ethylbutylen und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Alkoxy" bedeutet einen Rest -O-R, worin R ein Niederalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Alkoxyresten umfassen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Alkylthio" oder „Alkylsulfanyl" bedeutet einen Rest -SR, worin R ein Niederalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Alkylthioresten umfassen Methylthio, Butylthio und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. „Alkylsulfinyl" bedeutet einen Rest -SOR, worin R ein Niederalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Alkylsulfinylresten umfassen Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Alkylsulfonyl" bedeutet einen Rest -SO₂R, worin R ein Niederalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Alkylsulfonylresten umfassen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Aryl" bedeutet einen einwertigen, cyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, bestehend aus einem oder mehreren anellierten Ringen, bei denen mindestens ein Ring aromatisch ist, der gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Carbonylamino, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl und/oder Sulfonylamino substituiert sein kann, wenn nicht anders angegeben. Beispiele von Arylresten umfassen Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Indanyl, Anthrachinolyl, Dichlorphenyl, Bromphenyl, Fluorphenyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Halo" oder „Halogen" bedeutet den Rest Fluor, Brom, Chlor und/oder Iod.
„Halogenalkyl" bedeutet einen Niederalkylrest, wie hierin definiert, der in irgendeiner Stellung mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, wie hierin definiert. Beispiele von Halogenalkylresten umfassen 1,2-Difluorpropyl, 1,2-Dichlorpropyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Heteroaryl" bedeutet einen einwertigen, aromatischen carbocyclischen Rest mit einem oder mehreren Ringen, enthaltend ein, zwei, drei oder vier Heteroatome innerhalb des Rings (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel), der gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Carbonylamino, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl und/oder Sulfonylamino substituiert sein kann, wenn nicht anders angegeben. Beispiele von Heteroarylresten umfassen Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiopyranyl, Benzimidazolyl, Benzooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzopyranyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Naphthyridinyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Austrittsgruppe" bedeutet eine Gruppe mit der Bedeutung, die konventionell damit in der synthetischen organischen Chemie verbunden ist, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, das/die unter Alkylierungsbedingungen verdrängbar ist. Beispiele von Austrittsgruppen umfassen Halogen, Alkyl- oder Arylsulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Thiomethyl, Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Isopropyloxy, Acyloxy und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Aminoschutzgruppe" bedeutet die Schutzgruppe, die sich auf die organischen Gruppen bezieht, die das Stickstoffatom gegen unerwünschte Reaktionen während der Syntheseverfahren schützten sollen, und umfassen Benzyl (Bn), Benzyloxycarbonyl (Carbobenzyloxy, CBZ), p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl (BOC), Trifluoracetyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Es ist bevorzugt, entweder BOC oder CBZ als die Aminoschutzgruppe zu verwenden, aufgrund der relativ leichten Entfernung, beispielsweise durch milde Säuren in dem Fall von BOC, beispielsweise Trifluoressigsäure oder Salzsäure in Ethylacetat; oder durch katalytische Hydrierung in dem Fall von CBZ.
„Optional" oder „gegebenenfalls" bedeutet, daß der anschließend beschriebene Fall oder Umstand auftreten kann, aber nicht muß, und daß die Beschreibung Beispiele umfaßt, wo der Fall oder Umstand auftritt, und Beispiele, bei denen er nicht auftritt. Beispielsweise bedeutet „optionale Bindung", daß die Bindung vorliegen kann oder nicht, und daß die Beschreibung Einzel-, Doppel- oder Dreifachbindungen umfaßt.
„Schutzgruppe" oder „schützende Gruppe" bedeutet die Gruppe, die selektiv eine reaktive Stelle in einer polyfunktionellen Verbindung blockiert, so daß eine chemische Reaktion selektiv an einer anderen nicht geschützten reaktiven Stelle in der Bedeutung, die konventionell damit in der synthetischen Chemie verbunden ist, durchgeführt werden kann. Bestimmte Verfahren dieser Erfindung verlassen sich auf die Schutzgruppen zur Blockierung der reaktiven Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome, die in den Reaktanten vorliegen. Akzeptable Schutzgruppen für alkoholische oder phenolische Hydroxylgruppen, die nacheinander und selektiv entfernt werden können und umfassen Gruppen, die als Acetate, Halogenalkylcarbonate, Benzylether, Alkylsilylether, Heterocyclylether und Methyl- oder Alkylether und dergleichen geschützt sind. Schutz- oder Blockiergruppen für Carboxylgruppen sind ähnlich denen, die für Hydroxylgruppen beschrieben sind, bevorzugt tert-Butyl-, Benzyl- oder Methylester.
„Inertes organisches Lösungsmittel" oder „inertes Lösungsmittel" bedeutet, daß das Lösungsmittel unter den Reaktionsbedingungen, die im Zusammenhang damit beschrieben werden, inert ist, einschließlich beispielsweise Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid oder Dichlormethan, Dichlorethan, Diethylether, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, Dioxan, Pyridin und dergleichen. Wenn nichts Gegensätzliches angegeben ist, sind die in den erfindungsgemäßen Reaktionen verwendeten Lösungsmittel inerte Lösungsmittel.
„Pharmazeutisch akzeptabel" bedeutet, daß es beim Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung nützlich ist, d. h. im allgemeinen sicher, nicht-toxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist, und umfaßt das, welches zur veterinären sowie humanen pharmazeutischen Verwendung akzeptabel ist.
„Pharmazeutisch akzeptable Salze" einer Verbindung bedeuten Salze, die pharmazeutisch akzeptabel sind, wie hierin definiert, und die die gewünschte pharmakologische Aktivität der Stammverbindung aufweisen. Diese Salze umfassen:

(1) Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder gebildet mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Glukonsäure, Glutaminsäure, Glykolsäure, Hydroxynaphtoesäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Muconsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylessigsäure und dergleichen; oder
(2) Salze, gebildet, wenn ein saures Proton, das in der Stammverbindung vorliegt, entweder durch ein Metallion, beispielsweise ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion ausgetauscht wird, oder mit einer organischen oder anorganischen Base koordiniert. Akzeptable organische Basen umfassen Diethanolamin, Ethanolamin, N-Methylglucamin, Triethanolamin, Tromethamin und dergleichen. Akzeptable anorganische Basen umfassen Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid.

Die bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen Salze sind die Salze, die aus Essigsäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Natrium, Kalium, Calcium, Zink und Magnesium gebildet werden.
Es ist zu verstehen, daß alle Verweise auf pharmazeutisch akzeptable Salze Lösungsmitteladditionsformen (Solvate) oder Kristallformen (polymorphe Verbindungen), wie hierin definiert, desselben Säureadditionssalzes umfassen.
„Solvate" bedeuten Lösungsmitteladditionsformen, die entweder stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische Mengen an Lösungsmittel enthalten. Einige Verbindungen haben die Tendenz, ein fixiertes Molverhältnis von Lösungsmittelmolekülen in dem kristallinen Feststoffzustand festzuhalten, wodurch ein Solvat gebildet wird. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat; wenn das Lösungsmittel Alkohol ist, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat. Hydrate werden durch die Kombination von einem oder mehreren Wassermolekülen mit einer der Substanzen, in denen das Wasser seinen molekularen Zustand als H₂O behält, gebildet, wobei eine solche Kombination ein oder mehrere Hydrate bilden kann.
„Prodrug" bedeutet eine pharmakologisch inaktive Form einer Verbindung, die in vivo, beispielsweise durch biologische Fluide oder Enzyme, von einem Patienten nach der Verabreichung in einer pharmakologisch aktiven Form der Verbindung verstoffwechselt werden muß, um die gewünschte pharmakologische Wirkung herzustellen. Das Prodrug kann vor der Absorption, während der Absorption, nach der Absorption oder an einer spezifischen Stelle verstoffwechselt werden. Obwohl der Stoffwechsel für viele Verbindungen primär in der Leber stattfindet, sind beinah alle anderen Gewebe und Organe, speziell die Lunge, fähig, verschiedene Stoffwechselgrade durchzuführen. Prodrugformen von Verbindungen können beispielsweise genutzt werden, um die Bioverfügbarkeit zu verbessern, die Patientenannehmbarkeit zu verbessern, wie durch Maskieren oder Verringern unangenehmer Eigenschaften, wie bitterer Geschmack oder Magen-Darm-Reizbarkeit, die Löslichkeit, wie zur intravenösen Verwendung, zu verändern, verlängerte oder nachhaltige Freisetzung oder Abgabe bereitzustellen, Leichtigkeit der Formulierung zu verbessern, oder ortspezifi sche Abgabe der Verbindung bereitzustellen. Der Verweis auf eine Verbindung hierin umfaßt die Prodrugformen einer Verbindung.
„Patient" bedeutet Säuger oder Nicht-Säuger. Säuger bedeuten jedes Mitglied der Säugerklasse, einschließlich Menschen; nicht zur menschlichen Rasse gehörige Primaten, wie Schimpansen oder andere Affen und Affenspezies; landwirtschaftliche Nutztiere, wie Vieh, Pferde, Schafe, Ziegen und Schweine; Haustiere, wie Kaninchen, Hunde und Katzen; Labortiere, einschließlich Nagetiere, wie Ratten, Mäuse und Meerschweinchen, und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispiele von Nicht-Säugern umfassen Vögel und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Der Ausdruck „Patient" gibt kein spezielles Alter oder Geschlecht an.
„Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung, die, wenn sie einem Patienten zur Behandlung eines Krankheitszustandes verabreicht wird, ausreichend ist, um diese Behandlung des Krankheitszustandes zu bewirken. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird in Abhängigkeit der Verbindung, des zu behandelnden Krankheitszustandes, der Schwere der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Verabreichungsweise und -form, des Urteilsvermögens des behandelnden Arztes oder Tierarztes und anderen Faktoren variieren.
„Krankheitszustand" bedeutete jegliche Krankheit, Zustand, Symptom oder Indikation.
Durch die Anmeldung hindurch werden die folgenden Abkürzungen mit der folgenden Bedeutung verwendet:

Alk: Alkylgruppe
Bn: Benzylgruppe
Boc: N-tert-Butoxycarbonyl
m-CPBA: m-Chlorperbenzoesäure
DMF: N,N-Dimethylformamid
DMSO: Dimethylsulfoxid
Hal: Halogen
L: Austrittsgruppe
Oxone^TM: Kaliumperoxymonosulfat
P oder P': Schutzgruppe
THF: Tetrahydrofuran

Die Benennung und Bezifferung der Verbindungen dieser Erfindung wird nachstehend dargestellt:
Im allgemeinen basiert die Nomenklatur, die in dieser Anmeldung verwendet wird, auf AUTONOM^TM v. 4.0, ein computerisiertes System des Beilstein Institutes zur Erzeugung der systematischen IUPAC-Nomenklatur. Da jedoch eine strikte Einhaltung dieser Anforderungen zu den Namen führen würde, die sich wesentlich ändern würden, wenn nur ein einziger Substituent verändert wird, sind die Verbindungen in einer Weise benannt worden, die die Konsistenz der Nomenklatur für die Grundstruktur des Moleküls erhält.
Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel I, worin R¹, R², R⁴ und R⁵ Wasserstoff sind, und R³ Naphthalinyl-1-sulfonyl ist, 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol genannt.
Die folgenden Verbindungen der Formel I oder einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische aus Isomeren, oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon sind bevorzugt:
R¹ ist unabhängig bei jedem Auftreten bevorzugt Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Halogenalkyl oder Alkyl; bevorzugt Wasserstoff oder Halogen;
R² ist unabhängig bei jedem Auftreten bevorzugt Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkylthio; stärker bevorzugt Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl; und stärker bevorzugt Wasserstoff;
R³ ist unabhängig bei jedem Auftreten bevorzugt -SO₂-Ar, worin Ar Phenyl ist;
R⁴ ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, Trifluormethyl, Cyano und Acyl; und
R⁵ ist bevorzugt Wasserstoff oder Alkyl.
Exemplarisch besonders bevorzugte Verbindungen oder einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische aus Isomeren, oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon umfassen:
1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(3,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(3-Brom-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-Benzolsulfonyl-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
4-Piperazin-1-yl-1-(3-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-1H-indol;
4-Piperazin-1-yl-1-(thiophen-2-sulfonyl)-1H-indol;
1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-indol;
1-(4-tert-Butyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(4-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(2,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(3-Fluor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(2,5-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(3-Methoxy-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(3-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(3-Brom-5-methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
N,N-Dimethyl-3-(4-piperazin-1-yl-indol-1-sulfonyl)-benzolsulfonamid;
N-Cyclopropyl-3-(4-piperazin-1-yl-indol-1-sulfonyl)-benzolsulfonamid;
1-(2-Fluor-5-methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
3-(4-Piperazin-1-yl-indol-1-sulfonyl)-benzonitril;
1-(2-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-[3-(2-Methyl-propan-1-sulfonyl)-benzolsulfonyl]-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(3-Ethansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
4-Piperazin-1-yl-1-[3-(propan-1-sulfonyl)-benzolsulfonyl]-1H-indol;
1-(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(2,6-Difluor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-Benzolsulfonyl-3-brom-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-Benzolsulfonyl-2-methyl-4-piperazin-1-yl-1H-indol und
4-Piperazin-1-yl-1-(3-trifluormethansulfonyl-benzolsulfonyl)-1H-indol.
Es ist gezeigt worden, daß die Verbindungen der Formel I eine gute Affinität für den 5-HT6-Rezeptor aufweisen. Die bevorzugten Verbindungen zeigen einen pKi > 8,0.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die Verfahren hergestellt werden, die in den illustrativen gezeigten und nachstehend beschriebenen Synthesereaktionsschemen dargestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien, die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden, sind im allgemeinen entweder von kommerziellen Lieferanten, wie Aldrich Chemical Co., erhältlich, oder werden durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, gemäß den Verfahrensweisen hergestellt, die in den Verweisen dargestellt sind, wie Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1–15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Bände 1–5 und Supplementals; und Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1–40. Die folgenden Synthesereaktionsschemen sind lediglich für einige Verfahren beispielhaft, durch die die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden können, und verschiedene Modifikationen von diesen Synthesereaktionsschemen können gemacht werden, und werden einem Fachmann mit Bezug auf die Offenbarung, die in dieser Anmeldung enthalten ist, vorgeschlagen.
Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte der Synthesereaktionsschemen können, wenn gewünscht, unter Verwendung konventioneller Techniken isoliert und gereinigt werden, einschließlich Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Diese Materialien können unter Verwendung konventioneller Mittel, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten, gekennzeichnet werden.
Wenn nichts Gegensätzliches angegeben ist, finden die hierin beschriebenen Reaktionen vorzugsweise bei Atmosphärendruck über einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 150°C, stärker bevorzugt etwa 0°C bis etwa 125°C und am stärksten bevorzugt und günstigerweise bei etwa Raumtemperatur (oder Umgebungstemperatur), beispielsweise etwa 20°C, statt.
Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel I gemäß dem Verfahren hergestellt, daß in den Schemen A, B oder C beschrieben ist.
Schema A
1-Arylsulfonyl-4-piperazinylindole der Formel c können durch Verfahren, die in der Technik allgemein bekannt sind, hergestellt werden, beispielsweise aus 4-Nitroindol der Formel a durch Behandlung mit Arylsulfonylhalogenid, bevorzugt Arylsulfonylchlorid, gefolgt von der Reduktion, die ein 4-Aminoindol der allgemeinen Formel b ergeben kann, das dann mit Bis-chlorethylamin oder einem geeigneten Derivat davon behandelt werden kann.
Schema B
Ein 1-Arylsulfonyl-4-piperazinylindol der Formel c kann durch Entfernung der Schutzgruppe P aus 1-Arylsulfonyl-4-piperazinylindol g unter Standardbedingungen, wie hierin beschrieben, hergestellt werden. Das Arylsulfonylindol der Formel g kann durch Behandlung des Indols der Formel f, worin P die Schutzgruppe ist, mit einem Arylsulfonylhalogenid, bevorzugt Arylsulfonylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Das Indol der allgemeinen Formel f kann durch unterschiedliche Verfahren, wie Verfahren A und Verfahren B, hergestellt werden, ist aber nicht darauf beschränkt.
In Verfahren A kann das Piperazinindol der Formel f aus dem Aminoindol der Formel d durch die Umsetzung der Aminogruppe mit Bis-dichlorethylamin oder einem geeignet geschützten Derivat davon, wie es in der Technik allgemein bekannt ist, hergestellt werden, wie beispielsweise in Mewshaw, R. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.; 8; 19; 1998; 2675–2680 beschrieben.
In Verfahren B kann das Piperazinindol der Formel f aus einem geschützten 4-Halogenindolderivat e, worin P' eine Schutzgruppe ist, bevorzugt ein Triisopropylsilanyl-geschütztes 4-Bromindol durch Palladium-katalysierte Kupplung mit einem geeignet geschütztem Piperazin wie Boc-Piperazin (Buchwald-Reaktion) oder einem Benzylpiperazin hergestellt werden. Die Entfernung der Indol-Schutzgruppe durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren kann das Indol der Formel f ergeben.
Schema C
Ein 1-Arylsulfonyl-4-piperazinylindol der Formel c kann durch Entfernen der Schutzgruppe P aus einem 1-Arylsulfonyl-4-piperazinylindol der Formel h in einem Lösungsmittel, wie Toluol, und in Gegenwart von beispielsweise Hydrogenchloridgas hergestellt werden. Das Arylsulfonylindol der Formel h kann seinerseits durch Behandeln bei etwa 90°C eines Arylsulfonyl-halogen-tetrahydroindolons der Formel i, wie ein Arylsulfonyl-chlor-tetrahydroindolon, mit einem geschützten Piperazin, wie Boc-Piperazin, in Gegenwart eines Katalysators, wie Titantetrachlorid, und in einem Lösungsmittel, wie Toluol, hergestellt werden. Das Arylsulfonyl-halogen-tetrahydroindolon der Formel i kann seinerseits durch Halogenierung des entsprechenden Arylsulfonyltetrahydroindolons der Formel m in beispielsweise Essigsäure/Wasser 1 : 1 und in Gegenwart von beispielsweise Cu(Hal)₂, bevorzugt CuCl₂, erhalten werden. Das Arylsulfonyltetrahydroindolon der Formel m kann schließlich durch Behandeln von 1,5,6,7-Tetrahydro-indol-4-on (Formel p) mit beispielsweise Arylsulfonylchlorid in Gegenwart von beispielsweise Natriumhydrid erhalten werden, wobei die Reaktion bei etwa 0°C und in einem Lösungsmittel wie NMP oder DMF stattfindet.
1,5,6,7-Tetrahydro-indol-4-on (Formel p) kann schließlich aus 1,3-Cyclohexan-dion (Formel q) erhalten werden, wie in Beispiel 4 (alternativ) beschrieben.
Wenn gewünscht, kann die Verbindung der allgemeinen Formel c in eine Verbindung der allgemeinen Formel c₁ durch Alkylieren des Piperidinrestes mittels beispielsweise R⁵-Hal und eines konventionellen Lewis- und/oder Brönsted-Säure-Katalysators umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen selektive 5-HT6-Rezeptoraffinität auf, und es wird erwartet, daß sie als solche bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Erkrankungen nützlich sind, wie Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Angst, Depression, manische Depression, Psychosen, Epilepsie, obsessiv-kompulsive Störungen, Migräne, Alzheimer-Krankheit (Steigerung des Wahrnehmungsvermögens), Schlafstörungen, Ernährungsstörungen, wie Appetitlosigkeit und Bulimie, Panikattacken, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHD), Aufmerksamkeitsschwäche (ADD), Schizophrenie, Störungen, die mit Wirbelsäulentrauma und/oder Kopfverletzungen in Verbindung stehen, wie Hydrozephalus, und Entzug nach Drogenmißbrauch, wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepinen. Es wird ebenso erwartet, daß diese Verbindungen bei der Behandlung von bestimmten GI-Störungen (Magen-Darm-Störungen), wie funktionelles Darmsyndrom oder Reizdarmsyndrom (IBS) sowie für die Behandlung von Fettleibigkeit verwendet werden.
Die Pharmakologie der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch in der Technik anerkannte Verfahrensweisen bestimmt. Die in-vitro-Techniken zur Bestimmung der Affinitäten der Testverbindungen zu dem 5-HT6-Rezeptor in Radioliganden-Bindungs- und funktionellen Assays werden in Beispiel 14 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein einzelnes Isomer, racemisches oder nicht-racemisches Gemisch aus Isomeren oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer therapeutisch wirksamen Menge durch irgendeine akzeptierte Verabreichungsweise für Mittel, die ähnlichen Nutzen bringen, verabreicht. Geeignete Dosierungen liegen typischerweise zwischen 1 und 500 mg täglich, vorzugsweise 1 und 100 mg täglich und am stärksten bevorzugt 1 bis 30 mg täglich in Abhängigkeit der zahlreichen Faktoren, wie der Schwere der Krankheit, die behandelt werden soll, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsweise und -form, der Indikation, gegen die die Verabreichung gerichtet ist, und den Vorzügen und Erfahrungen des behandelnden Arztes. Der Fachmann, der diese Krankheiten behandelt, wird in der Lage sein, ohne übermäßige Experimente und in Abhängigkeit des persönlichen Wissens und der Offenbarung dieser Anmeldung, eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen für eine gegebene Krankheit zu bestimmen.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Formulierungen, einschließlich derer, die zur oralen (einschließlich bukkalen und sublingualen), rektalen, nasalen, topischen, pulmonalen, vaginalen oder parenteralen (einschließlich intramuskulär, intraarteriell, intrathekal, subkutan und intravenös) Verabreichung geeignet sind, oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet sind, verabreicht. Die bevorzugte Verabreichungsweise ist im allgemeinen unter Verwendung eines geeigneten täglichen Dosisregimes, welches gemäß dem Krankheitsgrad eingestellt werden kann, oral.
Eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann/können zusammen mit einem oder mehreren konventionellen Hilfsmitteln, Trägern oder Verdünnungsmitteln in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einzeldosierungen gebracht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einzeldosierungsformen können aus konventionellen Inhaltsstoffen in konventionellen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Grundinhaltsstoffen bestehen, und die Einzeldosierungsformen können irgendeine geeignete wirksame Menge des Wirkstoffes entsprechend des beabsichtigten täglichen Dosierungsbereiches, der eingesetzt werden soll, enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, Halbfeststoffe, Pulver, Formulierungen mit nachhaltiger Freisetzung, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, oder gefüllte Kapseln zur oralen Verwendung, oder in Form von Zäpfchen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung, oder in Form von sterilen Injektionslösungen zur parenteralen Verwendung eingesetzt werden. Formulierungen, die etwa ein (1) Milligramm Wirkstoff oder weitgehend etwa 0,01 bis etwa einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind demgemäß geeignete beispielhafte Einzeldosierungsformen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer breiten Vielzahl an oralen Verabreichungsdosierungsformen formuliert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen können eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon als Wirkstoff umfassen. Die pharmazeutisch akzeptablen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Feststoffpräparate umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Zäpfchen und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger kann ein oder mehrere Substanzen sein, die ebenso als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Löslichmacher, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettenauflösungsmittel oder ein Einkapselungsmaterial dienen. In Pulvern ist der Träger im allgemeinen ein feindisperser Feststoff, der ein Gemisch mit dem fein verteilten Wirkstoff ist. In Tabletten wird der Wirkstoff im allgemeinen mit dem Träger mit der nötigen Bindungskapazität in geeigneten Anteilen gemischt und in die gewünschte Form und Größe verdichtet. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa ein (1) bis etwa siebzig (70) Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger umfassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Der Ausdruck „Präparat" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit dem Einkapselungsmaterial als Träger umfassen, was eine Kapsel bereitstellt, in der der Wirkstoff mit oder ohne Träger von einer Kapsel umgeben ist, die damit in Verbindung steht. Ebenso sind Cachets und Pastillen einbezogen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen können als feste Formen zur oralen Verabreichung geeignet sein.
Andere Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, umfassen Flüssigpräparate, einschließlich Emulsionen, Sirups, Elixiere, wässerige Lösungen, wässerige Suspensionen oder Feststoffpräparate, die kurz vor der Verwendung in Flüssigpräparate umgewandelt werden können. Emulsionen können in Lösungen, beispielsweise in wässerigen Propylenglykollösungen, hergestellt werden, oder können Emulgatoren, wie beispielsweise Lezithin, Sorbitanmonooleat oder Akazie, enthalten. Wässerige Lösungen können durch Lösen des Wirkstoffs in Wasser und Zugeben von geeigneten Farbstoffen, Aromastoffen, Stabilisatoren und Verdickungsmitteln, hergestellt werden. Wässerige Suspensionen können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in Wasser mit viskosem Material, wie natürliche oder synthetische Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen allgemein bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden. Feststoffpräparate umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, und können zusätzlich zu dem Wirkstoff Farbstoffe, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Löslichmacher und dergleichen umfassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung formuliert werden (beispielsweise durch Injektion, beispielsweise Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) und können in Einzeldosierungsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Infusionen mit geringem Volumen oder in Mehrfachdosierungsbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können diese Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Vehikeln, beispielsweise Lösungen in wässerigem Polyethylenglykol, annehmen. Beispiele von öligen oder nicht-wässerigen Trägern, Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln oder Vehikeln umfassen Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle (beispielsweise Olivenöl) und injizierbare organische Ester (beispielsweise Ethyloleat), und können Formulierungsmittel, wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren oder Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, der durch aseptische Isolation des sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisierung aus Lösung zur Konstitution vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise sterilem, Pyrogen-freiem Wasser, erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur topischen Verabreichung auf die Haut als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässerigen oder öligen Base unter Zugabe eines geeigneten Verdickungsmittels und/oder Gelierungsmittels formuliert werden. Lotionen können mit einer wässerigen oder öligen Base formuliert werden und werden im allgemeinen ebenso ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Farbstoffe enthalten. Formulierungen, die zur topischen Verabreichung in den Mund geeignet sind, umfassen Pastillen, umfassend Wirkstoffe in einer aromatisierten Base, normalerweise Saccharose und Akazie oder Traganth; Pastillen, umfassend den Wirkstoff in einer inerten Base, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazie; und Mundwasser, umfassend den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung als Zäpfchen formuliert werden. Ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, wird zunächst geschmolzen und der Wirkstoff wird homogen beispielsweise unter Rühren dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen mit geeigneter Größe gegossen, kann abkühlen und verfestigt sich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur vaginalen Verabreichung formuliert werden. Pessarien, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schaum oder Sprays, die zusätzlich zu dem Wirkstoff diese Träger enthalten, sind als geeignet in der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur nasalen Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt in die Nasenhöhle durch konventionelle Mittel, beispielsweise mit einem Tropfer, einer Pipette oder einem Spray, aufgetragen. Die Formulierungen können in Einzel- oder Mehrfachdosierungsform bereitgestellt werden. In dem letzteren Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies durch den Patienten erreicht werden, der ein geeignetes, vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension einnimmt. In dem Fall eines Sprays kann dies beispielsweise mittels einer dosierenden Zerstäubungssprühpumpe erreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Aerosolverabreichung, speziell in die Atemwege, und intranasalen Verabreichung formuliert werden. Die Verbindung wird im allgemeinen eine kleine Teilchengröße beispielsweise von der Größenordnung von fünf (5) Mikrometern oder weniger aufweisen. Eine solche Teilchengröße kann durch Mittel, die in der Technik bekannt sind, beispielsweise durch Mikronisation, erhalten werden. Der Wirkstoff wird in einer unter Druck gesetzten Verpackung mit einem geeigneten Treibmittel, wie Fluorchlorkohlenwasserstoff (FCKW), beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, oder Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt. Das Aerosol kann geeigneterweise ebenso ein oberflächenaktives Mittel, wie Lezithin, enthalten. Die Dosis an Arzneimittel kann durch ein Dosierventil kontrolliert werden. Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines Trockenpulvers bereitgestellt werden, beispielsweise eine Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Trockenpulvergrundlage, wie Laktose, Stärke, Stärkederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP). Der Pulverträger wird in der Nasenhöhle ein Gel bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in Einzeldosierungsform, beispielsweise in Kapseln oder Patronen von beispielsweise Gelatine oder Blisterpackungen vorliegen, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
Wenn gewünscht, können die Formulierungen mit Schutzhüllen hergestellt werden, die für die Verabreichung des Wirkstoffes mit nachhaltiger oder kontrollierter Freisetzung angepaßt sind. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in transdermale oder subkutane Arzneimittelabgabevorrichtungen formuliert werden. Diese Abgabesysteme sind vorteilhaft, wenn die nachhaltige Freisetzung der Verbindung notwendig ist, und wenn die Patientenmitarbeit mit einem Behandlungsregime kritisch ist. Die Verbindungen in transdermalen Abgabesystemen sind häufig an einem hauthaftenden Feststoffträger angebracht. Die Verbindung von Interesse kann ebenso mit einem Penetrationsenhancer, beispielsweise Azone (1-Dodecylazacycloheptan-2-on) kombiniert werden. Abgabesysteme mit nachhaltiger Freisetzung werden subkutan in die subdermale Schicht durch Chirurgie oder Injektion eingeführt. Die subdermalen Implantate kapseln die Verbindung in eine lipidlösliche Membran, beispielsweise Silikongummi, oder ein biologisch abbaubares Polymer, beispielsweise Polymilchsäure, ein.
Die pharmazeutischen Präparate liegen vorzugsweise in Einzeldosierungsformen vor. In einer solchen Form wird das Präparat in Einzeldosierungen unterteilt, die geeignete Mengen des Wirkstoffs enthalten. Die Einzeldosierungsform kann ein verpacktes Präparat sein, wobei die Verpackung einzelne Mengen des Präparats enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Ebenso kann die Einzeldosierungsform ein(e) Kapsel, Tablette, Cachet oder Pastille selbst sein, oder kann die geeignete Anzahl von einer von diesen in verpackter Form sein.
Andere geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierungen werden in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Auflage, Easton, Pennsylvania, beschrieben. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, werden in den Beispielen 7 bis 13 beschrieben.
BEISPIELE
Die folgenden Herstellungen und Beispiele werden angegeben, damit sie für den Fachmann deutlicher verständlich sind, und er die vorliegende Erfindung anwenden kann. Sie sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränken, sondern nur illustrativ und repräsentativ dafür sein.
BEISPIEL 1 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (1)
Schritt 1: 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-4-nitro-1H-indol
Zu einer Suspension aus 370 mg (2,3 mmol) 4-Nitro-1H-indol in 10 ml Toluol wurden 5 ml 4 M Natriumhydroxid und 50 mg Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat zugegeben. Festes Naphthalin-1-sulfonylchlorid (533 mg, 2,35 mmol) wurde in einem Teil zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 0,25 h gerührt. Das Gemisch wurde mit 5 ml Wasser verdünnt und mit 25 ml Ethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5 ml Wasser, 5 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert, wodurch 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-4-nitro-1H-indol als hellgelbe Kristalle, 779 mg, Smp. 156–157°C bereitgestellt wurde.
Schritt 2: 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-1H-indol-4-ylamin
Ein Gemisch aus 722 mg (1,97 mmol) 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-4-nitro-1H-indol und 100 mg 10% Palladium auf Kohlenstoff in 15 ml Ethanol und 5 ml Methanol wurde unter 40 psi Wasserstoff bei Raumtemperatur für 4 h geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert, wodurch 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-1H-indol-4-ylamin als hellgelbe – grüne Kristalle, 480 mg, Smp. 133–134°C bereitgestellt wurde.
Schritt 3: 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
Ein Gemisch aus 461 mg (1,43 mmol) 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-1H-indol-4-ylamin, 255 mg (1,43 mmol) Bis(2-chlorethyl)aminhydrochlorid und 0,5 ml Diisopropylethylamin in 5 ml Chlorbenzol wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 4 Stunden wurden 0,25 ml Diisopropylethylamin zugegeben, und das Erhitzen unter Rückfluß wurde für 15 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde zwischen 25 ml Ethylacetat und 10 ml 5%igem Natriumhydroxid verteilt. Die organische Phase wurde mit 5 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde der Niederdrucksäulenchromatographie über Kieselgel 230–400 Mesh unter Elution mit 8% Methanol in Chloroform unterzogen. 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (1) wurde als das Hydrochloridsalz aus Ethylacetat/Ether isoliert, 54 mg, M + H = 392.
BEISPIEL 2 1-(3,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (2)
Schritt 1: 4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1H-indol Verfahren A
Ein Gemisch aus 500 mg (3,78 mmol) 1H-Indol-4-yl-amin, 993 mg (3,78 mmol) N-Benzyl-bis(2-chlorethyl)aminhydrochlorid und 1,32 ml (7,6 mmol) Diisopropylethylamin in 10 ml Chlorbenzol wurde bei 130°C für 24 Stunden erhitzt. Weitere 0,66 ml (3,8 mmol) Diisopropylethylamin wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei 130°C für weitere 5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen 25 ml Ethylacetat und 10 ml 5%igem Natriumhydroxid verteilt. Die organische Phase wurde mit 10 ml 3 N Salzsäure extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit 15 ml Ethylether gewaschen, dann mit 50%igem Natriumhydroxid basisch gemacht. Das Produkt wurde mit 25 ml Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. 4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1H-indol (274 mg) wurde als das Hydrochloridsalz aus Ethylether isoliert.
Verfahren B
Ein Gemisch aus 1,0 g (2,8 mmol) 4-Brom-triisopropylsilanyl-1H-indol, 0,54 ml (3,1 mmol) N-Benzylpiperazin, 31 mg (0,14 mmol) Palladium(II)acetat, 28 mg (0,14 mmol) Tri-t-butylphosphin und 403 mg Natrium-t-butoxid in 5 ml Xylol wurde bei 120°C für 15 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml 50%igem Ether-hexan verdünnt und durch ein Pad aus Kieselgel 230–400 Mesh filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 1-Triisopropylsilanyl-4-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-1H-indol als ein Halbfeststoff erhalten wurde, 1,2 g, M + H = 448.
Zu einer Lösung aus 1,2 g (2,68 mmol) 1-Triisopropylsilanyl-4-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-1H-indol in 20 ml Tetrahydrofuran wurden 3 ml (3 mmol) 1,0 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rest wurde zwischen 25 ml Ethylether und 10 ml 10%igem Natriumcarbonat verteilt. Die organische Phase wurde mit 3 × 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. 4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1H-indol wurde als das weiße Hydrochloridsalz aus Ethylether isoliert, 604 mg, Smp. 233–234°C.
Schritt 2: 4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1-(3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-1H-indol
4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1H-indol (274 mg, 0,94 mmol) und 50 mg Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat wurden in einem Gemisch aus 10 ml Toluol und 5 ml 4 N Natriumhydroxid gerührt. Festes 3,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (246 mg, 1,0 mmol) wurde in einem Teil zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt, dann wurde es mit 20 ml Wasser verdünnt und mit 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Die Umkristallisierung aus Dichlormethan stellte 473 mg 4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1-(3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-1H-indol bereit, Smp. 201–203°C.
Ebenso wurden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt:
4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1-(4-fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol, Smp. 162–163°C;
4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-1H-indol, Smp. 151–152°C.
Schritt 3: 1-(3,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (2)
Eine Lösung aus 0,1 g (0,2 mmol) 4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1-(3,5-dichlorbenzolsulfonyl)-1H-indol und 0,05 ml (0,46 mmol) 1-Chlorethylchlorformiat in 10 ml 1,2-Dichlorethan wurde unter Rückfluß für 0,5 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rest wurde in 6 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt, dann wurde sie konzentriert. 1-(3,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (2) wurde als das Hydrochloridsalz aus Methanol/Ethylether isoliert, 74 mg, M + H = 410, Smp. 156–157°C.
BEISPIEL 3 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (3)
Ein Gemisch aus 250 mg (0,54 mmol) 4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1H-indol, 500 mg (8 mmol) Ammoniumformiat und 50 mg 10% Pd-C in 20 ml Ethanol wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde durch Whatman GF/B filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde zwischen 10 ml 10%igem Natriumcarbonat und 25 ml Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit 5 ml Wasser, 5 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Das 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (3) wurde als das Hydrochloridsalz aus Methanol-Ethylacetat-Ether isoliert, 128 mg; Smp. 209–210°C.
Ebenso wurde die folgende Verbindung aus dem Zwischenprodukt in Beispiel 2, Schritt 2 hergestellt:
1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (4), Smp. 203–204°C als Dihydrochloridsalz.
BEISPIEL 4 1-Benzolsulfonyl-4-piperazin-1-yl-1H-indol (5)
Schritt 1: 4-(1-Benzolsulfonyl-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Ein Gemisch aus 165 mg (0,55 mmol) 4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, 25 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 0,08 ml (0,6 mmol) Benzolsulfonylchlorid in 2 ml 4 M Natriumhydroxid und 5 ml Toluol wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 5 ml Wasser verdünnt und mit 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5 ml Wasser, 5 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. 4-(1-Benzolsulfonyl-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester wurde durch Umkristallisierung aus Ether/Hexan isoliert, 223 mg, Smp. 143–144°C.
Schritt 2: 1-Benzolsulfonyl-4-piperazin-1-yl-1H-indol
Eine Lösung aus 125 mg (0,28 mmol) 4-(1-Benzolsulfonyl-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 2 ml Trifluoressigsäure wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gelagert. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rest wurde zwischen 3 ml 10%igem Natriumcarbonat und 20 ml Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit 5 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. 1-Benzolsulfonyl-4-piperazin-1-yl-1H-indol (5) wurde als das Hydrochloridsalz aus Ethylacetat-Ethylether isoliert, 73 mg, M + H = 342; Smp. 294–295°C.
Ebenso wurden gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 4 die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-(3-Brom-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (6), M + H = 420; Smp. 158–159°C, als Hydrochloridsalz;
4-Piperazin-1-yl-1-(3-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-1H-indol (7), M + H = 410; Smp. 256–257°C, als Hydrochloridsalz;
4-Piperazin-1-yl-1-(thiophen-2-sulfonyl)-1H-indol (8), Smp. 208–209°C, als Trifluoracetatsalz;
1-(4-tert-Butyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (9), Smp. 231–232°C (Zers.), als Trifluoracetatsalz;
1-(4-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (10), Smp. 234–235°C (Zers.), als Trifluoracetatsalz;
1-(2,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (11), Smp. 237–238°C (Zers.), als Trifluoracetatsalz;
1-(3-Fluor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (12), Smp. 227–228°C (Zers.), als Trifluoracetatsalz;
1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (13), Smp. 193–194°C, als Trifluoracetatsalz;
1-(2,5-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (14), Smp. 245–246°C (Zers.), als Trifluoracetatsalz;
1-(3-Methoxy-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (15), Smp. 221°C (Zers.), als Trifluoracetatsalz;
1-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (16), Smp. 234–235°C (Zers.), als Trifluoracetatsalz;
1-(3-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (17), Smp. 202–203°C, als Trifluoracetatsalz;
1-(3-Brom-5-methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (18), Smp. 181–182°C, als Trifluoracetatsalz;
1-(5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (19), Smp. 199–200°C (Zers.), als Trifluoracetatsalz;
1-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (20), Smp. 231–232°C (Zers.);
N,N-Dimethyl-3-(4-piperazin-1-yl-indol-1-sulfonyl)-benzolsulfonamid (21), M⁺ = 449;
N-Cyclopropyl-3-(4-piperazin-1-yl-indol-1-sulfonyl)-benzolsulfonamid (22), M⁺ = 461;
1-(2-Fluor-5-methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (23), Smp. 172–173°C (Zers.), als Trifluoracetatsalz;
3-(4-Piperazin-1-yl-indol-1-sulfonyl)-benzonitril (24), Smp. 238°C (Zers.), als Trifluoracetatsalz;
1-(2-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (25), Smp. 171°C, als Trifluoracetatsalz;
1-[3-(2-Methyl-propan-1-sulfonyl)-benzolsulfonyl]-4-piperazin-1-yl-1H-indol (26), Smp. 220–222°C, als Trifluoracetatsalz;
1-(3-Ethansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (27), Smp. 166–167°C, als Hydrochloridsalz;
4-Piperazin-1-yl-1-[3-(propan-1-sulfonyl)-benzolsulfonyl]-1H-indol (28), Smp. 173–174°C, als Trifluoracetatsalz;
1-(2,6-Difluor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (29), Smp. 223–224°C, als Trifluoracetatsalz und
1-(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (30), Smp. 230–231°C, als Trifluoracetatsalz.
BEISPIEL 4 (alternativ)
Zu einem Gemisch aus Natriumbicarbonat (10,0 g, 0,12 mol) in Wasser (80 ml), abgekühlt in einem Eisbad, wurde eine 45%ige wässerige Chloracetaldehydlösung (17,7 ml, 0,122 mol) zugegeben. Eine Lösung aus 1,3-Cyclohexandion (11,2 g, 0,1 mol) in Wasser (90 ml) wurde dann über etwa 4 Stunden zugegeben. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht gerührt. Nach der Probennahme für HPLC wurde die Reaktion mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Der pH wurde auf etwa 1,2 mit 50%iger Schwefelsäure (30 ml) eingestellt. Nach dem Rühren für 1 Stunden bei Raumtemperatur wurde die wässerige Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit einem Gemisch aus 50%iger Schwefelsäure (25 ml) und Wasser (50 ml), gefolgt von gesättigter Natriumcarbonatlösung (50 ml) gewaschen. Die wässerigen Phasen wurden nacheinander mit Ethylacetat rückgewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch rotes Öl (11 g) erhalten wurde. Der Rest wurde in Methylenchlorid (25 ml) und Hexan (25 ml) aufgenommen und mit Kieselgel (20 g) gerührt. Nach 2 Stunden wurde das Kieselgel abfiltriert und mit 50%igem Methylenchlorid/Hexan (50 ml) gewaschen. Die Eindampfung zur Trockne ergab ein Öl (9,25 g, 68% Ausbeute).
NMR: 7,32 2H d, 6,67 2H d, 2,89 2H t, 2,51 2H t, 2,18 2H m.
Ein Gemisch aus 6,7-Dihydro-5H-benzofuran-4-on (9,25 g, 67,9 mmol), 30%iger Ammoniaklösung (60 ml, 940 mmol) und Reagensalkohol (25 ml) wurde in einem verschlossenen Gefäß in einem Ölbad bei 140 bis 150°C für 17 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde von dem Gemisch für HPLC ein Probe genommen und mit Reagensalkohol (25 ml) verdünnt.
Ein aliquoter Teil von 10 ml wurde zur Trockne eingedampft, mit 5%igem Isopropylalkohol/Methylenchlorid (20 ml) verdünnt und auf ein Kieselgelpad (2,0 g) aufgetragen. Die Elution mit 5%igem Isopropylalkohol/Methylenchlorid (80 ml insgesamt) und die Eindampfung zur Trockne ergaben 0,73 g eines gelben Feststoffes.
Ein weiterer aliquoter Teil von 10 ml wurde mit Darco KB Aktivkohle (0,5 g) für 2 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Der Kohlenstoff wurde abfiltriert und mit 50%igem wässerigem Alkohol (10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde auf etwa 3 g konzentriert, mit Wasser (10 ml) verdünnt, unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt, woraufhin das Produkt kristallisierte. Das 1,5,6,7-Tetrahydroindol-4-on wurde abfiltriert, mit Wasser (1 ml) gewaschen und unter Vakuum bei etwa 70°C getrocknet, wodurch 0,46 g eines gelbbraunen Feststoffes erhalten wurden.
NMR: 8,74 1H br, 6,68 2H dd, 6,56 2H dd, 2,83 2H t, 2,49 2H t, 2,16 2H m.
Ein Gemisch aus 1,5,6,7-Tetrahydro-indol-4-on (25,3 g, 184 mmol) und DMF (125 ml) wurde unter Stickstoff gerührt und auf 5 bis 6°C abgekühlt. Dieses Gemisch wurde mit NaH behandelt (8,1 g, 202,4 mmol einer 60%igen Dispersion in Mineralöl) und konnte sich auf Raumtemperatur über etwa 1 Stunden erwärmen. Das Gemisch wurde wieder auf 5 bis 6°C abgekühlt und mit Benzolsulfonylchlorid (33 g, 194 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur über etwa 1 Stunden erwärmt und tropfenweise mit Wasser (200 ml) unter kräftigem Rühren behandelt. Der so ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Wasser (200 ml), gefolgt von Hexanen (100 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde luftgetrocknet und in einen Vakuumofen für 14 Stunden bei 50 bis 55°C unter Stickstoffbelüftung gegeben. Insgesamt wurden 47,24 g des festen 1-Benzolsulfonyl-1,5,6,7-tetrahydro-indol-4-ons gewonnen.
Ein Gemisch aus 1-Benzolsulfonyl-1,5,6,7-tetrahydro-indol-4-on (56,55 g, 200 mmol), CuCl₂-2H₂O (77,12 g, 450 mmol) wurde unter Vakuum/Stickstoffspülung entgast und in einem 1 : 1 HOAc/H₂O-Lösungsmittelgemisch (1.000 ml insgesamt) gerührt, das ebenso unter Vakuum/Stickstoffspülung entgast wurde. Dieses Gemisch wurde bei 100–101°C für 18 Stunden gerührt. Es wurde dann auf 5 bis 6°C abgekühlt, gerührt und der Feststoff durch Filtration gesammelt. Dieser Feststoff wurde von dem Filter mit heißem (> 70°C) Ethylacetat (700 ml) abdigeriert, um das Produkt zu lösen. Die Lösung wurde klarfiltriert und im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von etwa 200 ml konzentriert. Das Feststoffprodukt wurde durch Filtration gesammelt, mit Hexanen (300 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 41,03 g 1-Benzolsulfonyl-5-chlor-1,5,6,7-tetrahydro-indol-4-on erhalten wurden.
Titantetrachlorid (8 ml, 13,77 g), gelöst in Toluol (65 ml), wurde zu Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (48 g), gelöst in Toluol (363 ml), bei 0 bis 5°C über etwa 10 Minuten zugegeben. Das grüne Reaktionsgemisch wurde für 10 Minuten gerührt. 1-Benzolsulfonyl-5-chlor-1,5,6,7-tetrahydro-indol-4-on (14,52 g, 46,28 mM) wurde in warmem Toluol (400 ml) gelöst und dann zu dem Reaktionsgemisch über etwa 15 Minuten unter 15°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 90°C für 2 Stunden erhitzt. Die Analyse durch DC (30% Ethylacetat/Hexan) zeigte, daß die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20°C abgekühlt und durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde auf ein kleines Volumen destilliert (~300 ml), und das restliche Lösungsmittel mit Methanol 500 ml ersetzt. Hydrogenchloridgas (29 g) wurde in die Reaktionslösung geführt und das Reaktionsgemisch auf etwa 250 ml unter Vakuum über etwa eine halbe Stunde konzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad auf 0 bis 5°C abgekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum unter Stickstoffbelüftung getrocknet. Die Ausbeute von 1-Benzolsulfonyl-4-piperazin-1-yl-1H-indolhydrochlorid betrug 14,12 g, Smp.: 275,6–285,6°C.
BEISPIEL 5 1-Benzolsulfonyl-3-brom-4-piperazin-1-yl-1H-indol
Schritt 1 4-(3-Brom-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer eisgekühlten Lösung aus 0,4 g (1,32 mmol) 4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 10 ml THF wurden 0,83 ml (1,65 mmol) 2 M n-Butyllithium in Cyclohexan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 min gerührt und dann auf –70°C abgekühlt. Eine Lösung aus 0,26 g (1,44 mmol) N-Bromsuccinimid in 6 ml THF wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 0,5 h gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 25 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde der Säulenchromatographie über Kieselgel unter Elution mit Hexan/Chloroform/Ethylacetat (50 : 48 : 2) unterzogen, wodurch 4-(3-Brom-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als Schaum erhalten wurde, 0,46 g. NMR (Deuteriochloroform) ppm δ: 1,50 (s, 9H), 3,08 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,72 (dd, 1H), 7,14 (m, 3H), 8,42 (br s, 1H).
Schritt 2 4-(1-Benzolsulfonyl-3-brom-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,35 g (0,92 mmol) 4-(3-Brom-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 10 ml Benzol wurden 0,106 g (1,1 mmol) Natrium-t-butoxid und 0,19 g (1,1 mmol) Benzolsulfonylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Gemisch wurde mit 2 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wodurch (1,42 g 4-(1-Benzolsulfonyl-3-brom-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester erhalten wurde, Smp. 188–189°C.
Schritt 3 1-Benzolsulfonyl-3-brom-4-piperazin-1-yl-1H-indol
Zu einer Suspension aus 0,102 g (0,2 mmol) 4-(1-Benzolsulfonyl-3-brom-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 3 ml Ethanol wurden 2 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, bis der gesamte Feststoff gelöst war. Das Gemisch wurde zur Trockne unter reduziertem Druck konzentriert und der Rest wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert, wodurch 0,082 g 1-Benzolsulfonyl-3-brom-4-piperazin-1-yl-1H-indol (31), Smp. 304–305°C, als Hydrochloridsalz erhalten wurden.
BEISPIEL 6 1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-indol
Schritt 1 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1H-indoldihydrochlorid
Zu einer Lösung aus 0,85 g (2,28 mmol) 1-Triisopropylsilanyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-indol in 25 ml THF wurden 2,3 ml (2,3 mmol) 1,0 M Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde zwi schen 5 ml 10%igem Natriumcarbonat und 25 ml Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit 5 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Dihydrochloridsalz wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert, wodurch 0,465 g 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1H-indoldihydrochlorid erhalten wurden, Smp. 268–269°C (Zers.).
Schritt 2: 1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-indol
Ein Gemisch aus 0,2 g (0,79 mmol) 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1H-indoldihydrochlorid, 0,2 g (1,03 mmol) 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid und 0,025 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 5 ml 4 M Natriumhydroxid und 15 ml Toluol wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5 ml Wasser, 5 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Hydrochloridsalz wurde aus Ethylacetat/Ether umkristallisiert, wodurch 0,208 g 1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-indol (32) erhalten wurde, Smp. 151–152°C.
BEISPIEL 7 Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
Die Inhaltsstoffe wurden gemischt und in Kapseln dispensiert, die jeweils etwa 100 mg enthielten; eine Kapsel würde einer gesamten täglichen Dosis nahe kommen.
BEISPIEL 8 Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
Die Inhaltsstoffe werden vereinigt und unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Methanol, granuliert. Die Formulierung wird dann getrocknet und zu Tabletten (enthaltend etwa 20 mg aktive Verbindung) mit einer geeigneten Tablettiermaschine geformt.
BEISPIEL 9 Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
Die Inhaltsstoffe werden unter Bildung einer Suspension zur oralen Verabreichung gemischt.
BEISPIEL 10 Parenterale Formulierung (IV)
Der Wirkstoff wird in einem Teil des Wassers für die Injektion gelöst. Eine ausreichende Menge an Natriumchlorid wird dann unter Rühren zugegeben, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Lösung wurde mit dem Rest an Wasser für die Injektion auf das Gewicht aufgefüllt, durch einen 0,2-μm-Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt.
BEISPIEL 11 Zäpfchenformulierung
Die Inhaltsstoffe werden gemeinsam geschmolzen und auf einem Dampfbad gemischt, und in Formen gegossen, die 2,5 g Gesamtgewicht enthalten.
BEISPIEL 12 Topische Formulierung
Alle Inhaltsstoffe, außer Wasser, wurden vereinigt und auf etwa 60°C unter Rühren erhitzt. Eine ausreichende Menge an Wasser bei etwa 60°C wurde dann unter kräftigem Rühren zugegeben, um die Inhaltsstoffe zu emulgieren, und Wasser wurde dann q.s. zugegeben, etwa 100 g.
BEISPIEL 13
Nasensprayformulierungen
Mehrere wässerige Suspensionen, enthaltend etwa 0,025 bis 0,5% aktive Verbindung, werden als Nasensprayformulierungen hergestellt. Die Formulierungen enthalten gegebenenfalls inaktive Inhaltsstoffe, wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose und dergleichen. Salzsäure kann zugegeben wer den, um den pH einzustellen. Die Nasensprayformulierungen können über eine Nasenspraydosierpumpe verabreicht werden, die typischerweise etwa 50 bis 100 ml der Formulierung pro Betätigung abgibt. Ein typischer Dosierungsplan beträgt 2 bis 4 Sprühungen alle 4 bis 12 Stunden.
BEISPIEL 14
Radioliganden-Bindungs-Studien
Die Bindungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro wurde folgendermaßen bestimmt.
Doppelte Bestimmungen der Ligandenaffinität werden durch Konkurrenz für die Bindung von [³H]LSD in Zellmembranen durchgeführt, die aus HEK293-Zellen stammen, welche einen rekombinanten menschlichen 5-HT6-Rezeptor stabil exprimieren.
Alle Bestimmungen wurden in Assaypuffer, die 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO₄, 0,5 mM EDTA, 1 mM Ascorbinsäure, pH 7,4 bei 37°C enthält, in einem Reaktionsvolumen von 250 μl durchgeführt. Assayröhrchen, enthaltend [³H]LSD (5 nM), Konkurrenzligand und Membran, wurden in einem Schüttelwasserbad für 60 min bei 37°C inkubiert, auf Packard-GF-B-Platten (vorgetränkt mit 0,3% PEI) unter Verwendung eines Packard-96-Loch-Zellharvesters filtriert und dreimal in eiskalter 50 mM Tris-HCl gewaschen. Gebundenes [³H]LSD wurde als radioaktive Zählungen pro Minute unter Verwendung von Packard TopCount bestimmt.
Die Verdrängung von [³H]LSD von den Bindungsstellen wurde durch Anpassen der Konzentrations-Bindungs-Daten an eine logische 4-Parameter-Gleichung quantitativ bestimmt:
worin Hill der Hill-Anstieg ist, [Ligand] die Konzentration des konkurrierenden Radioliganden ist und IC₅₀ die Konzentration des Radioliganden ist, die die halbmaximale spezifische Bindung des Radioliganden erzeugt. Das spezifische Bindungsfenster ist die Differenz zwischen Bmax und den Basisparametern.
Unter Verwendung der Verfahrensweise von Beispiel 14 wurden die Verbindungen der Formel I getestet und es wurde festgestellt, daß die selektive 5-HT6-Antagonisten sind.

Claims

Verbindung, umfassend Formel I:
worin R¹ aus Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Halogenalkyl und C_1-6-Alkyl ausgewählt ist; R² aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkylthio ausgewählt ist; R³ -SO₂-Ar ist, und Ar Phenyl ist, das mit einem Aminosulfonyl substituiert ist; R⁴ aus Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, Trifluormethyl, Cyano und Acyl ausgewählt ist; und R⁵ aus Wasserstoff, Benzyl und C_1-6-Alkyl ausgewählt ist; oder einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ -SO₂-Ar ist und Ar Phenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff oder Halogen ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R³ -SO₂-Ar ist und Ar Phenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R² Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 5, worin R³ -SO₂-Ar ist und Ar Phenyl ist.
Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-indol; 1-(4-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol; 1-(3-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol; 1-(3-Brom-5-methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol; 1-(5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol; NN-Dimethyl-3-(4-piperazin-1-yl-indol-1-sulfonyl)-benzolsulfonamid; oder N-Cyclopropyl-3-(4-piperazin-1-yl-indol-1-sulfonyl)-benzolsulfonamid; 1-(2-Fluor-5-methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol; 1-(2-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol; 1-[3-(2-Methyl-propan-1-sulfonyl)-benzolsulfonyl]-4-piperazin-1-yl-1H-indol; 1-(3-Ethansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol; 4-Piperazin-1-yl-1-[3-(propan-1-sulfonyl)-benzolsulfonyl]-1H-indol; 1-Benzolsulfonyl-3-brom-4-piperazin-1-yl-1H-indol; 1-Benzolsulfonyl-2-methyl-4-piperazin-1-yl-1H-indol und 4-Piperazin-1-yl-1-(3-trifluormethansulfonyl-benzolsulfonyl)-1H-indol.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Beimischung mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Medikament.
Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung eines Krankheitszustandes, der durch die 5-HT6-Agonisten gemildert wird.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei der Krankheitszustand Erkrankungen des ZNS umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Krankheitszustand Psychosen, Schizophrenie, manische Depressionen, neurologische Erkrankungen, Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsschwäche, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit und Huntington-Krankheit umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei der Krankheitszustand Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei der Krankheitszustand Fettleibigkeit ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend die Behandlung einer Verbindung der Formel f
Formel f worin P eine Schutzgruppe ist und R¹, R² und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Arylsulfonylhalogenid der Formel Ar-SO₂-Hal, worin Hal Halogen ist und Ar wie in Anspruch 1 definiert ist, gefolgt von der Entschützung, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I
bereitzustellen, worin Ar, R¹, R² und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind.