DE60210430T2

DE60210430T2 - 2-Bromomethyl-6-methyl-benzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE60210430T2
Application number: DE60210430T
Authority: DE
Inventors: Paolo Farina; Maurizia Guidetti
Original assignee: Prime European Therapeuticals SpA
Current assignee: Archimica SpA
Priority date: 2002-06-21
Filing date: 2002-06-21
Publication date: 2006-11-30
Anticipated expiration: 2022-06-22
Also published as: US20030236431A1; DE02013800T1; EP1375467B1; ES2261556T3; DK1375467T3; US6689891B2; EP1375467A1; DE60210430D1; ATE322472T1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäure (I) und ein Verfahren zur Herstellung derselben. Verbindung (I) ist eine nützliche Zwischenverbindung für die Herstellung verschiedener Produkte von medizinischem Interesse, wie z.B. Prostaglandin, Antitumormitteln und Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptorliganden.
Stand der Technik
Derivate der 2,6-Dimethylbenzoesäure (II) sind nützliche Bausteine für die Synthese von verschiedenen Produkten von medizinischem Interesse.
Darunter ist 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäuremethylester (IIIa) zu nennen, der für die Herstellung von Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptorliganden (PPAR)-Liganden verwendet wird.
2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäuremethylester wird üblicherweise hergestellt durch Bromierung von 2,6-Dimethylbenzoesäuremethylester (IVa), wie dies in der Literatur beschrieben wird [WO 064888, WO 064876, Chem. Ber. (1777), 110(4), 1403–20 und DE 2442069 ].
Die in der WO 064876 beschriebene Umsetzung wird in Kohlenstofftetrachlorid durchgeführt und die Reagentien sind N-Bromsuccinimid und Benzoylperoxid. Trotz Reinigung durch Säulenchromatographie wird das Produkt in 85%iger Reinheit erhalten, wobei der Rest aus nicht umgesetztem 2,6-Dimethylbenzoesäuremethylester besteht.
Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass, wenn das gewünschte Endprodukt die Carboxylatgruppe in der freien Form oder einen anderen als den Methylester enthält, der 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäuremethylester (IIIa) der Hydrolyse und/oder Veresterung unterworfen werden muss. Dieses Problem ist besser zu verstehen, wenn die Synthese von 7-Methyl-3H-isobenzofuranon (V) betrachtet wird, das in Verbindung von biologischem Interesse ebenfalls vorhanden ist (Monatshefte für Chemie 127, 201–217 (1996)).
Verbindung (V) wird hergestellt durch Reduktion von 3-Methylphthalsäureanhydrid mit Natriumborhydrid, L-Selectrid und Lithiumtrialkylborhydrid. Einen bequemen alternativen Syntheseweg würde die Ringschlussreaktion der Verbindung (I) darstellen.
Deshalb wäre es nützlich ein Verfahren bereit zu stellen, das die Bromierung von 2,6-Dimethylbenzoesäure gestattet und 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäure (I) in hoher Ausbeute und Reinheit ergibt.
Die benzylische Bromierung erfolgt üblicherweise unter Verwendung einer Bromquelle wie z.B. N-Bromhydantoin und N-Bromsuccinimid und zwar in Gegenwart eines Katalysators und von Licht entweder bei Raumtemperatur oder höherer Temperatur.
Diese Bedingungen ermöglichen nur eine sehr geringe Selektivität für monobromierte Verbindungen. Tatsächlich wird das gebildete Monobrom-Derivat einer Bromquelle ausgesetzt und kann weiter reagieren, wodurch sich ein Gemisch aus mehrfach bromierten Derivaten ergibt, das sehr schwer zu reinigen ist.
Beschreibung der Erfindung
Es ist nun festgestellt worden, dass die Umsetzung von 2,6-Dimethylbenzoesäure (II) mit Natriumbromat und Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Licht 2-Brommethyl-6-methylbenzoesäure (I) in hoher Ausbeute und Reinheit ergibt (US-A-6133468).
Das erfindungsgemäße Verfahren weist insbesondere die folgenden Vorteile auf:

1. Brom wird in situ bei niedriger Temperatur erzeugt und während der Umsetzung ist das Bromierungsmittel zu keinem Zeitpunkt in einem Überschuss vorhanden;
2. Die Verbindung (I) kristallisiert aus, während die Verbindung (II) in Lösung bleibt, wodurch die Mehrfachbromierung stark zurückgedrängt wird.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird 2,6-Dimethylbenzoesäure in einem organischen halogenierten Lösungsmittel, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, mehr bevorzugt Methylenchlorid, aufgelöst und zu einer wässrigen Lösung von Natriumbromat zugegeben. Das molare Verhältnis von 2,6-Dimethylbenzoesäure zu Natriumbromat liegt im Bereich von 3:0,8 bis 3:1,2 und beträgt bevorzugt 3:1.
Das Gemisch wird auf 0–10°C, bevorzugt auf 5°C abgekühlt und anschließend wird eine Lösung von Bromwasserstoffsäure in einer äquimolaren Menge in Bezug auf die 2,6-Dimethylbenzoesäure zugegeben und zwar in Gegenwart von Licht, bevorzugt in Gegenwart einer Lichtquelle mit einer Wellenlänge im Bereich von 200 bis 750 nm. Die Einwirkung des Lichts ist kritisch, um eine hohe Ausbeute und Selektivität zu erhalten. In der Dunkelheit durchgeführte Versuche waren erfolglos.
2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäure (I) kristallisiert aus dem Gemisch aus; dies stellt einen weiteren Vorteil der vorliegenden Erfindung dar, weil das Produkt ohne aufwendige Aufarbeitung in einfacher Weise durch Filtration isoliert werden kann.
Die Verbindung (I) wird üblicherweise in hoher Reinheit, d.h. frei von 2,6-Dibrommethylbenzoesäure, erhalten. Geringe Mengen des Laktons (V) können vorhanden sein; dies stellt jedoch keinen Nachteil dar, da die Verbindung (I) üblicherweise ein Synthon für die Verbindung (V) oder für andere Produkte, de ren Herstellung die Ringöffnung von Verbindung (V) umfasst, darstellt.
Die Verbindung (V) wird typischerweise aus der Verbindung (I) erhalten durch Behandlung mit äquimolaren Mengen einer organischen Base, ausgewählt aus tertiären Aminen oder schwachen anorganischen Basen, bevorzugt N-Ethyl-diisopropylamin oder Natriumbicarbonat.
Die Verbindung (I) kann in einfacher Weise verwendet werden zur Herstellung von Estern der allgemeinen Formel (III)
worin R für
eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, bevorzugt eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₄-Alkylkette steht.
Verbindungen der Formel (III) können nach herkömmlichen Verfahren, die dem Fachmann wohlbekannt sind, hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (I) oder einer reaktiven Form davon mit einem Alkohol ROH worin R wie voranstehend definiert ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (III), worin R Methyl oder Ethyl ist (die Methyl- und Ethylester IIIa und IIIb), hergestellt durch Derivatisierung der Verbindung (I) mit Thionylchlorid in Gegenwart von N,N-Dimethylformamid, gefolgt von der Solvolyse mit Methanol bzw. Ethanol.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiele
Beispiel 1: 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäure (I)
Eine Lösung von Natriumbromat (16,6 g; 0,11 mol) in Wasser (85 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,6-Dimethylbenzoesäure (50 g; 0,33 mol) in Methylenchlorid (200 ml) zugegeben.
Das Gemisch wurde anschließend abgekühlt und dem Sonnenlicht ausgesetzt, während eine 48%ige Lösung von Bromwasserstoffsäure (38 ml; 0,33 mol) und Wasser (38 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Stunden zugegeben wurde, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde.
Während der Zugabe kristallisierte ein weißer Feststoff aus und das Gemisch wurde weitere 4 Stunden lang gerührt.
Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (50 ml) und Methylenchlorid (30 ml) gewaschen.
Der nasse Filterkuchen wurde sodann in Methylenchlorid (38 ml) aufgeschlämmt, filtriert und über Nacht unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, was 22 g 6-Methyl-2-brommethylbenzoesäure ergab.
¹H-N.M.R. (CDCl₃) δ 2.55 (s, CH₃-Ar, 3H); 4.74 (s, CH₂-Br, 2H); 7.3 (m, Ar, 3H).
I.R. (KBr) 1690 cm^–1 (C=O); 2800–2900 cm^–1 (O-H).
Beispiel 2: 2-Brommethyl-6-methyl-benzoe-säuremethylester (IIIa)
Eine Lösung von 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäure (6 g; 0,026 mol) in Methylenchlorid (ml 60) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Thionylchlorid (3,8 ml; 0,052 mol) und N,N-Dimethylformamid (6 ml) in Methylenchlorid zugegeben, die auf 0°C gekühlt war.
Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend zu einer gekühlten Lösung von Methanol in Methylenchlorid zugegeben.
Sodann wurde Wasser zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt.
Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum und gelindem Erhitzen abgedampft.
Zu dem rohen Produkt wurde Cyclohexan (50 ml) zugegeben und es wurde mit Wasser (25 × 3 ml) und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen; die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, was 5 g 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäuremethylester ergab, der im Kühlschrank aufbewahrt wurde.
¹H-N.M.R. (CDCl₃) δ 2.37 (s, CH₃-Ar, 3H); 3.98 (s, COOCH₃, 3H); 4.57 (s, CH₂-Br, 2H); 7.25 (m, Ar, 3H)
I.R. (CCl₄) 1732 cm^–1 (C=O); 1277 cm^–1 (C-O).
Beispiel 3: 2-Brommethyl-6-methyl-benzoe-säureethylester (IIIb)
Eine Lösung von 2-Brommethyl-6-methylbenzoesäure (5 g; 0,022 mol) in Methylenchlorid (55 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Thionylchlorid (3,2 ml; 0,044 mol) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) in Methylenchlorid zugegeben, die auf 0°C gekühlt war.
Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend zu einer gekühlten Lösung von Ethanol in Methylenchlorid zugegeben.
Sodann wurde Wasser zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt.
Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum und gelindem Erhitzen abgedampft.
Cyclohexan (40 ml) wurde zu dem rohen Produkt zugegeben und es wurde mit Wasser (25 × 3 ml) und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen; die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, was 4 g 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäureethylester ergab, der im Kühlschrank aufbewahrt wurde.
¹H-N.M.R. (CDCl₃) δ 1.44 (t, CH₃-CH₂, 3H, J = 2H_Z); 2.38 (s, CH₃-Ar, 3H); 4.47 (q, CH₂-CH₃, 2H, J = 2H_Z); 4.58 (s, CH₂-Br, 2H); 7.25 (m, Ar, 3H).
I.R. (CCl₄) 1728 cm^–1 (C=O); 1274 cm^–1 (O-H).
Beispiel 4: 7-Methyl-3H-isobenzofuran-1-on (V)
Verfahren 1
N-Ethyldiisopropylamin (4,48 ml; 0,026 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2-Brommethyl-6-methylbenzoesäure (6 g; 0,026 mol) in Methylenchlorid (60 ml) zugegeben, die auf einem Eisbad gekühlt war.
Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde Wasser (50 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit 37%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,0 angesäuert.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und filtriert. Methylenchlorid wurde unter Vakuum abgedampft, was 3,8 g eines weißen Feststoffs ergab.
¹H-N.M.R. (CDCl₃) δ 2.73 (s, CH₃-Ar, 3H); 5.26 (s, CH₂-O, 2H); 7.28 (m, Ar, 2H); 7.54 (m, Ar, 1H).
I.R. (KBr) 1750 cm^–1 (C=O).
Verfahren 2
2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäureester (10 g; 0,044 mol) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von Natriumbicarbonat (3,7 g; 0,044 mol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde der weiße Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 5 g der Verbindung (V) ergab.
¹H-N.M.R. (CDCl₃) δ 2.73 (s, CH₃-Ar, 3H); 5.26 (s, CH₂-O, 2H); 7.28 (m, Ar, 2H); 7.54 (m, Ar, 1H).
I.R. (KBr) 1750 cm^–1 (C=O).

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäure (I)
umfassend die Umsetzung von 2,6-Dimethylbenzoesäure (II)
mit Natriumbromat und Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Licht.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Licht eine Wellenlänge im Bereich von 200 bis 750 nm hat.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Molverhältnis von 2,6-Dimethylbenzoesäure zu Natriumbromat im Bereich von 3:0,8 bis 3:1,2 liegt.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Molverhältnis von 2,6-Dimethylbenzoesäure zu Natriumbromat 3:1 beträgt.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Bromwasserstoffsäure in Bezug auf 2,6-Dimethylbenzoesäure in äquimolarer Menge verwendet wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung in einem organischen halogenierten Lösungsmittel, ausgewählt aus Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform, ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Lösungsmittel Methylenchlorid ist.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin R eine gerade oder verzweigte C₁-C₄-Alkylkette ist, wobei das Verfahren die Umsetzung der Verbindung (I) mit einem Alkohol ROH, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei R Methyl ist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei R Ethyl ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V)
umfassend die Umsetzung der Verbindung (I) mit einer äquimolaren Menge einer organischen Base, ausgewählt aus tertiären Aminen oder schwachen anorganischen Basen.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die organische Base N-Ethyldiisopropylamin ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die schwache anorganische Base Natriumbicarbonat ist.
2-Brommethyl-6-methyl-benzoesäure (I)