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DE60203260T2 - Pharmazeutische kombination, die ein 4-chinazolinamin und paclitaxel, carboplatin oder vinorelbin enthält, zur behandlung von krebs - Google Patents

Pharmazeutische kombination, die ein 4-chinazolinamin und paclitaxel, carboplatin oder vinorelbin enthält, zur behandlung von krebs Download PDF

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DE60203260T2
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DE
Germany
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compound
formula
treatment
carboplatin
paclitaxel
Prior art date
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DE60203260T
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Elizabeth Karen LACKEY
Neil Spector
Raymond III Edgar WOOD
Wenle Xia
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Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Kombinationen und die Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs unter Nutzung derselben. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Kombination eines oder mehrerer Chinazolinderivate, die Inhibitoren von erb-B2 und/oder EGFR sind, und anderen Antineoplastika, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, sowie Verwendung der Kombination bei der Herstellung eines Medikaments bei der Behandlung von Krebs.
  • Wirksame Behandlung hyperproliferativer Störungen, einschließlich Krebs, ist ein andauerndes Ziel auf dem Gebiet der Onkologie. Proteintyrosinkinasen katalysieren die Phosphorylierung beim Zellwachstum und die Differentiation von spezifischen Tyrosylresten in verschiedenen Proteinen, die an der Regulation von Zellwachstum und Differenzierung beteiligt sind. (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97–111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp. I, 1993, 57–64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377–387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267–277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394–401). Von unangemessener oder unkontrollierter Aktivierung vieler solcher Kinasen, d.h., aberranter Proteintyrosinkinaseaktivität, beispielsweise durch Überexprimierung oder Mutation, ist gezeigt worden, dass sie zu unkontrolliertem Zellwachstum führt.
  • Die erbB-Familie von Proteintyrosinkinasen ist eine Gruppe solcher Kinasen, die mit Malignität bei Menschen in Zusammenhang gebracht worden ist. Erhöhte EGFr-Aktivität ist beispielsweise mit nicht kleinzelligem Lungen-, Blasen- und Kopf- und Halskrebs in Zusammenhang gebracht worden und gesteigerte c-erbB-2-Aktivität mit Brust-, Eierstock-, Magen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Folglich sollte die Hemmung solcher Proteintyrosinkinasen eine Behandlung von Störungen bereitstellen, die durch aberrante Aktivität von Proteinkinasen der erbB-Familie gekennzeichnet sind.
  • Die Internationale Patentanmeldung PCT/EP99/00048, eingereicht am 8. Januar 1999 und veröffentlicht als WO 99/35146 am 15. Juli 1999, diskutiert PTKs, einschließlich PTKs der erbB-Familie. Diese veröffentlichte Anmeldung offenbart bicyclische, heteroaromatische Verbindungen, einschließlich N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin; (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-methansulfonylethylaxnino)methyl)thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)amin; (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin, sowie deren Hydrochloridsalze. Diese Verbindungen zeigen Inhibitorwirkung gegen PTKs der erbB-Familie.
  • Kombinationstherapie wird rasch eher zur Norm in der Krebsbehandlung, als zur Ausnahme. Onkologen suchen ständig nach antineoplastischen Verbindungen, die, wenn sie in Kombination verwendet werden, dem Individuum, das unter den Auswirkungen von Krebs leidet, eine wirksamere und/oder verbesserte Behandlung zur Verfügung stellt. Typischerweise liefert eine erfolgreiche Kombinationstherapie eine verbesserte und sogar synergistische Wirkung gegenüber der Monotherapie.
  • Die Erfinder haben nun Kombinationen von Chemotherapeutika identifiziert, die eine gesteigerte Aktivität gegenüber der Monotherapie bereitstellen. Insbesondere Mehrfachkombinationen von Arzneistoffen, die Inhibitoren der Kinasen der erbB-Familie in Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, einschließen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs bei einem Säuger bereitgestellt, einschließlich Verabreichen an den Säuger einer therapeutisch wirksamen Menge (a) einer Verbindung der Formel I,
    Figure 00030001
    und Salze, Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate davon, wobei R1 Cl oder Br bedeutet; X für CH, N oder CF steht; und Het Thiazol oder Furan bedeutet; und
    (b) mindestens eines antineoplastischen Mittels, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin.
  • In einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Kombination bereitgestellt, die therapeutisch wirksame Mengen: (a) einer Verbindung der Formel I und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und (b) mindestens eines antineoplastischen Mittels, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, einschließt.
  • In einer dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Kombination zur Verwendung in der Therapie bereitgestellt, die eine therapeutisch wirksame Menge (a) einer Verbindung der Formel I und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und (b) mindestens eines antineoplastischen Mittels, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, einschließt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 bildet die Antitumorwirkung in einem subkutanen, humanen Xenotransplantat-Mausmodell, behandelt mit einer Verbindung von Beispiel 1 und Carboplatin, einzeln und in Kombination, gegen HN5 (humane Kopf- und Halstumor-Zelllinie) ab.
  • 2 bildet die Antitumorwirkung in einem subkutanen, humanen Xenotransplantat-Mausmodell, behandelt mit einer Verbindung von Beispiel 1 und Paclitaxel (Taxol®), einzeln und in Kombination, gegen BT474 (humane Brusttumor-Zelllinie) ab.
  • 3 bildet die Antitumorwirkung in einem subkutanen, humanen Xenotransplantat-Mausmodell, behandelt mit einer Verbindung von Beispiel 1 und Paclitaxel, einzeln und in Kombination, gegen NCl H-322 (humane Lungentumor-Zelllinie) ab.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „wirksame Menge", die Menge eines Arzneistoffs oder Arzneimittels, die die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems, Tieres oder Menschen hervorruft, die zum Beispiel von einem Forscher oder Kliniker gesucht wird. Darüber hinaus bedeutet der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen mit dem entsprechenden Patienten, der keine solche Menge erhalten hat, zu verbesserter Behandlung, Heilung, Vorbeugung oder Besserung einer Krankheit, einer Störung oder einer Nebenwirkung führt oder zu einer Abnahme der Geschwindigkeit des Fortschreitens einer Krankheit oder einer Störung. Der Begriff schließt innerhalb seines Rahmens auch Mengen ein, die wirksam die normale physiologische Funktion verbessern.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „physiologisch funktionelles Derivat" auf ein pharmazeutisch verträgliches Derivat einer Verbindung der Formeln I, II, III, oder IV, beispielsweise einen Ester oder ein Amid, welches auf Verabreichung an einen Säuger hin fähig ist (direkt oder indirekt), eine Verbindung der Formeln I, II, III oder IV oder einen wirksamen Metaboliten davon zu liefern. Solche Derivate sind Fachleuten ohne übermäßiges Experimentieren und mit Bezug auf die Lehre von „Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice", welches hier durch Bezugnahme in dem Umfang aufgenommen ist, in dem es physiologisch funktionelle Derivate lehrt, klar.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „Solvat" auf einen Komplex mit variabler Stöchiometrie, gebildet aus einem gelösten Stoff (in dieser Erfindung eine Verbindung der Formel I, II, III oder IV oder ein Salz oder physiologisch funktionelles Derivat davon) und einem Lösungsmittel. Solche Lösungsmittel für den Zweck der Erfindung dürfen die biologische Aktivität des gelösten Stoffs nicht beeinflussen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel schließen Wasser, Methanol, Ethanol und Essigsäure ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise ist das verwendete Lösungsmittel ein pharmazeutisch verträgliches Lösungsmittel. Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel schließen Wasser, Ethanol und Essigsäure ein. Am meisten bevorzugt ist das verwendete Lösungsmittel Wasser.
  • Die Verbindungen der Formeln I, II, III und IV weisen die Fähigkeit auf, in mehr als einer Form zu kristallisieren, eine Eigenschaft, die als Polymorphie bekannt ist, und es versteht sich, dass solche polymorphen Formen („Polymorphe") innerhalb des Rahmens der Formeln I, II, III und IV sind. Polymorphie kann im Allgemeinen als eine Reaktion auf Veränderungen der Temperatur oder des Drucks oder von beiden auftreten und kann sich auch aus Variationen im Kristallisationsprozess ergeben. Polymorphe können durch verschiedene, in dem Fachgebiet bekannte, physikalische Kennzeichen wie Röntgenbeugungsbilder, Löslichkeit und Schmelzpunkt unterschieden werden.
  • Typischerweise sind die Salze der Verbindungen der Formel I, II, III oder IV pharmazeutisch verträgliche Salze. Salze, die durch den Begriff „pharmazeutisch verträgliche Salze" umfasst werden, beziehen sich auf ungiftige Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Salze der Verbindungen der Formel I, II, III oder IV können Säureadditionssalze, abgeleitet von einem Stickstoff an einem Substituenten in der Verbindung der Formel I, II, III oder IV, umfassen. Repräsentative Salze schließen die folgenden Salze ein: Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Monokaliummaleat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin, Oxalat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Kaliumsalz, Salicylat, Natriumsalz, Stearat, basisches Acetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat und Ditosylat, Triethiodid, Trimethylammoniumsalz und Valerat. Andere Salze, die nicht pharmazeutisch verträglich sind, können bei der Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendbar sein und diese bilden eine weitere Ausführungsform der Erfindung. Darüber hinaus kann ein solches Salz in wasserfreier oder hydratisierter Form vorliegen. In einer Ausführungsform ist die Verbindung der Formel I, II, III oder IV ein Hydrochlorid- oder Ditosylatsalz, vorzugsweise ein Ditosylatsalz, stärker bevorzugt das Monohydrat des Ditosylatsalzes.
  • Die Seitenkette CH3SO2CH2CH2NHCH2 der Verbindungen der Formel I, II, III oder IV kann an jede beliebige geeignete Position des Restes Het gebunden sein. Gleichermaßen kann der Phenylrest des Chinazolingerüsts an jede beliebige geeignete Position des Restes Het gebunden sein.
  • Wie vorstehend dargelegt, wird die Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs bereitgestellt, welche Verabreichen von therapeutisch wirksamen Mengen einer Verbindung der Formel I und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, einschließt. Die Verbindung der Formel I und Salze, Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate davon haben die vorstehend angegebene Bedeutung, das heißt, R1 bedeutet Cl oder Br; X steht für CH, N oder CF; und Het bedeutet Thiazol oder Furan.
  • Es versteht sich, dass Bezugnahme auf Verbindungen der Formeln I, vorstehend, und II, III und IV, folgend, sich auf Verbindungen innerhalb des Rahmens dieser Formeln mit vorstehend angegebener Bedeutung bezieht, sofern nicht ausdrücklich in nachfolgender Bezugnahme auf eine solche Formel in Hinsicht auf R1, Het und X beschränkt. Es versteht sich ebenso, dass die hier beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, einschließlich Verwendungen und Zusammensetzungen, nicht nur auf Formel I anwendbar sind, sondern auch auf Formel II, III oder IV, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben.
  • In einer Ausführungsform bedeutet R1 Cl; X steht für CH; und Het bedeutet Furan, vorzugsweise eine Verbindung der Formel II und Salze, Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate davon.
  • Figure 00060001
  • Die Verbindung der Formel II hat den chemischen Namen N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin.
  • In einer anderen Ausführungsform bedeutet R1 Cl; X steht für CH; und Het bedeutet Thiazol, vorzugsweise eine Verbindung der Formel III und Salze, Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate davon.
  • Figure 00070001
  • Die Verbindung der Formel III ist (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)amin. In einer weiteren Ausführungsform bedeutet R1 Br; X steht für CH; und Het bedeutet Furan, vorzugsweise, eine Verbindung der Formel IV und Salze, Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate davon.
  • Figure 00070002
  • Die Verbindung der Formel IV ist (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin.
  • Typischerweise kann das antineoplastische Mittel, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, das Wirkung gegen einen empfindlichen Tumor, der behandelt wird, aufweist, bei der Krebsbehandlung der vorliegenden Erfindung genutzt werden.
  • Paclitaxel, 5β,20-Epoxy-1,2α,4,7β,10β,13α-hexa-hydroxytax-11-en-9-on-4,10-diacetat-2-benzoat, in Position 13 verestert mit (2R,3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserin; ist ein natürliches Diterpenprodukt, isoliert aus der pazifischen Eibe Taxus brevifolia und ist im Handel als eine Injektionslösung TAXOL® erhältlich. Es ist ein Mitglied der Taxanfamilie der Terpene. Es wurde erstmals 1971 von Wani et al. J. Am. Chem. Soc., 93:2325, 1971) isoliert, der dessen Struktur mit chemischen und röntgenkristallographischen Verfahren charakterisierte. Ein Mechanismus für seine Aktivität betrifft das Vermögen von Paclitaxel, Tubulin zu binden, wodurch es Krebszellwachstum hemmt. Schiff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:1561–1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665–667 (1979); Kumar, J. Biol. Chem. 256: 10435–10441 (1981). Für eine Übersicht über Synthese und Antikrebswirkung einiger Paclitaxelderivate siehe: D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, betitelt „New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Hrsg. (Elsevier, Amsterdam, 1986) S. 219–235.
  • Paclitaxel ist zur klinischen Verwendung bei der Behandlung von refraktärem Eierstockkrebs in den Vereinigten Staaten zugelassen worden (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intern. Med., 111:273, 1989) und zur Behandlung von Brustkrebs (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, 1991). Es ist ein möglicher Kandidat für die Behandlung von Neoplasmen der Haut (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) und von Kopf- und Halskarzinomen (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). Die Verbindung zeigt auch Potential für die Behandlung der polyzystischen Nierendegeneration (Woo et. al., Nature, 368:750. 1994), Lungenkrebs und Malaria. Behandlung von Patienten mit Paclitaxel führt zu Knochenmarksuppression (multiple cell lineages, Ignoff, R.J. et. al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) verbunden mit der Dauer der Verabreichung von Dosen oberhalb einer Schwellenwertkonzentration (50 nM) (Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) S.16–23, 1995).
  • Vinorelbin, 3',4'-Didehydro-4'-deoxy-C'-norvincaleukoblastin-[R-(R*,R*)-2,3-dihydroxybutandioat (1:2)(Salz)], im Handel erhältlich als eine Injektionslösung von Vinorelbintartrat (NAVELBINE®), ist ein semisynthetisches Vinca-Alkaloid. Vinorelbin ist als ein Einzelmittel oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika wie Cisplatin bei der Behandlung von verschiedenen. soliden Tumoren, im Besonderen nicht-kleinzelligem Lungen-, fortgeschrittenem Brust- und hormon-refraktärem Prostatakrebs indiziert. Myelosuppression ist die häufigste Dosis-limitierende Nebenwirkung von Vinorelbin.
  • Carboplatin, [1,1-Cyclobutandicarboxylato(2-)-O,O']diaminplatin, ist im Handel als PARAPLATIN® als eine Injektionslösung erhältlich. Carboplatin ist primär bei der First- und Second-Line-Behandlung von fortgeschrittenen Eierstockkarzinomen indiziert. Knochenmarksuppression ist die Dosis-limitierende Toxizität von Carboplatin.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform schließt die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das ausgewählt ist aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform schließt die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Carboplatin ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform schließt die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Vinorelbin ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
  • In einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform schließt die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Paclitaxel ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform schließt die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel II und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das ausgewählt ist aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform schließt die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel II und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Carboplatin ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform schließt die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel II und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Vinorelbin ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
  • In einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform schließt die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel II und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Paclitaxel ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform schließt die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel III und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das ausgewählt ist aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform schließt die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel III und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Carboplatin ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform schließt die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel III und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Vinorelbin ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
  • In einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform schließt die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel III und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Paclitaxel ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform schließt die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel IV und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das ausgewählt ist aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform schließt die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel IV und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Carboplatin ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform schließt die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel IV und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Vinorelbin ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
  • In einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform schließt die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel IV und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Paclitaxel ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
  • Die Verbindungen der Formel I, einschließlich Verbindungen der Formeln II, III und IV, oder Salze, Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate davon und das mindestens eine antineoplastische Mittel, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, können in Kombination, gleichzeitig oder nacheinander, in jeder beliebigen, therapeutisch geeigneten Kombination eingesetzt werden. Die Kombination kann in Kombination gemäß der Erfindung durch gleichzeitige Verabreichung (1) in einem einheitlichen Arzneimittel, das beide Verbindungen beinhaltet, oder (2) in separaten Arzneimitteln, die jeweils eine der Verbindungen beinhalten, eingesetzt werden. Alternativ kann die Kombination getrennt nacheinander verabreicht werden, wobei zuerst die eine, dann die andere verabreicht wird, oder umgekehrt. Eine solche aufeinander folgende Verabreichung kann zeitnah oder -fern erfolgen.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Krebsbehandlung kann auch Verabreichung von mindestens einer zusätzlichen Krebsbehandlungstherapie in Kombination, gleichzeitig oder nacheinander, in jeder beliebigen therapeutisch geeigneten Kombination mit den erfindungsgemäßen Kombinationen einschließen. Die zusätzliche Krebsbehandlungstherapie kann Bestrahlungstherapie, operative Therapie und/oder mindestens eine zusätzliche chemotherapeutische Therapie, einschließlich Verabreichung von mindestens einem zusätzlichen antineoplastischen Mittel, einschließen.
  • Wie vorstehend dargelegt, wird in der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Kombination bereitgestellt, die Verbindungen der Formel I, einschließlich Verbindungen der Formeln II, III, IV, oder Salze, Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate davon und das mindestens eine antineoplastische Mittel, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, einschließt. Solche Verbindungen der Formeln I, II, III und IV und das mindestens eine antineoplastische Mittel sind wie vorstehend beschrieben und können in irgendeiner der vorstehend beschriebenen Kombinationen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs gemäß der vorliegenden Erfindung genutzt werden.
  • Obwohl es möglich ist, dass, zur Verwendung in der Therapie, therapeutisch wirksame Mengen von Verbindungen der Formel I, II, III, IV sowie von Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten davon und dem mindestens einen antineoplastischen Mittel, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, als Rohchemikalie verabreicht werden können, ist es möglich, den Wirkstoff als Arzneimittel zu präsentieren. Wie vorstehend angegeben, können solche Elemente der genutzten pharmazeutischen Kombination in separaten Arzneimitteln oder zusammen in einer pharmazeutischen Formulierung formuliert präsentiert werden. Demgemäß stellt die Erfindung ferner eine Kombination von Arzneimitteln bereit, wovon eines therapeutisch wirksame Mengen von Verbindungen der Formel I und von Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten davon und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger, Diluenten oder Exzipienten beinhaltet und ein Arzneimittel, das mindestens ein antineoplastisches Mittel, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger, Diluenten oder Exzipienten enthält.
  • Alternativ wird ein Arzneimittel bereitgestellt, das therapeutisch wirksame Mengen einer Verbindung der Formel I und von Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten davon, mindestens eines antineoplastischen Mittels, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger, Diluenten oder Exzipienten beinhaltet. Die Verbindungen der Formel I, einschließlich Verbindungen der Formeln II, III und IV, und Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon und das mindestens eine antineoplastische Mittel, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, sind wie vorstehend beschrieben und können in einer der vorstehend beschrieben Kombinationen in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Krebsbehandlung genutzt werden.
  • Der(die) Träger, Diluenten) oder Exzipient(en) muss(müssen) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich, im Sinne von kompatibel, sein und unschädlich für den Empfänger davon. Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung bereitgestellt, das Vermischen einer Verbindung der Formel I, oder von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon, und/oder mindestens eines antineoplastischen Mittels, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Diluenten oder Exzipienten einschließt.
  • Die Komponenten der erfindungsgemäßen Arzneimittel können formuliert werden zur Verabreichung auf jedem beliebigen Weg und der geeignete Weg wird von dem spezifischen behandelten Krebs sowie den zu behandelnden Patienten abhängen. Geeignete pharmazeutische Formulierungen schließen diejenigen für orale, rektale, nasale, topische (einschließlich bukkaler, sublingualer und transdermaler), vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskulärer, subkutaner, intravenöser und direkter in das betroffene Gewebe) Verabreichung oder die in einer für Verabreichung über Inhalation oder Insufflation geeigneten Form vorliegenden ein. Die Formulierungen können, wo angebracht, praktischerweise in abgeteilten Dosierungseinheiten präsentiert werden und können mit einem der auf dem pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Pharmazeutische Formulierungen, angepasst für orale Verabreichung, können als abgeteilte Einheiten wie Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulat Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeiten; essbare Schäume oder geschlagene Cremes (whips); oder flüssige Öl-in-Wasser-Emulsionen oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsionen präsentiert werden.
  • Zum Beispiel kann zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkkomponente mit einem oralen, ungiftigen, pharmazeutisch verträglichen inerten Träger wie Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen kombiniert werden. Pulver werden durch Zerkleinern der Verbindung auf eine geeignete feine Größe und Mischen mit einem ähnlich zerkleinerten pharmazeutischen Träger wie einem essbaren Kohlehydrat, wie beispielsweise Stärke oder Mannitol, hergestellt. Geschmackstoffe, Konservierungs-, Dispergier- und Farbmittel können auch vorhanden sein.
  • Kapseln werden durch Herstellen einer Pulvermischung, wie vorstehend beschrieben, und Füllen geformter Gelatinehüllen hergestellt. Gleitmittel und Schmiermittel wie hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festes Polyethylenglykol können der Pulvermischung vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler wie Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat kann auch zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments zu verbessern, wenn die Kapsel eingenommen wird.
  • Überdies können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Sprengmittel und Farbmittel auch in das Gemisch eingebracht werden. Geeignete Bindemittel schließen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker wie Glucose oder beta-Lactose, Süßungsmittel aus Mais, natürliche und synthetische Gummis wie Gummi arabicum, Tragantgummi oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachse und dergleichen ein. In diesen Darreichungformen verwendete Schmiermittel schließen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen ein. Sprengmittel schließen, ohne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen ein. Tabletten werden beispielsweise formuliert durch Herstellen einer Pulvermischung, Granulieren oder Kompaktieren (slugging), Zusetzen eines Schmiermittels und Sprengmittels und Tablettieren. Eine Pulvermischung wird hergestellt durch Mischen der Verbindung, geeignet zerkleinert, mit einem Diluenten oder einer Grundlage, wie vorstehend beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel wie Carboxymethylcellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverzögerer wie Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger wie einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel wie Bentonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat. Die Pulvermischung kann granuliert werden durch Benetzen mit einem Bindemittel wie Sirup, Stärkeleim, Gummi-arabicum-Lösung oder Lösungen aus Cellulose- oder polymeren Materialien und Pressen durch ein Sieb. Als eine Alternative zum Granulieren kann man die Pulvermischung durch die Tablettenmaschine laufen lassen und das Ergebnis sind unvollkommen geformte Stränge (slugs), zerbrochen in ein Granulat. Das Granulat kann mittels der Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl geschmiert werden, um das Kleben an den tablettenformenden Matrizen (dies) zu verhindern. Das geschmierte Gemisch wird dann tablettiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden, inerten Träger kombiniert werden und direkt tablettiert werden, ohne über die Schritte des Granulierens oder Kompaktierens (slugging) zu gehen. Sie können mit einem klaren oder undursichtigen schützenden Überzug, bestehend aus einem Versiegelungsüberzug aus Schellack, einem Überzug aus Zucker oder polymerem Material und einem Glanzüberzug aus Wachs versehen werden. Zu diesen Überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, um unterschiedliche Einzeldosierungen zu unterscheiden.
  • Flüssigkeiten zur oralen Einnahme wie Lösungen, Sirupe und Elixiere können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so dass eine gegebene Quantität eine vorbestimmte Menge der Verbindung enthält. Sirupe können durch Lösen der Verbindung in einer geeignet aromatisierten; wässrigen Lösung hergestellt werden, wohingegen Elixiere durch die Verwendung eines ungiftigen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispergieren der Verbindung in einem ungiftigen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgatoren wie ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, ein Geschmackszusatz wie Pfefferminzöl oder natürliche Süßungsmittel oder Saccharin oder andere künstliche Süßungsmittel und dergleichen können auch zugesetzt werden.
  • Wo angebracht, können Dosierungseinheit-Formulierungen zur oralen Anwendung mikroverkapselt werden. Die Formulierung kann auch hergestellt werden, um die Freisetzung zu verlängern oder zu verlangsamen, wie beispielsweise durch Beschichten oder Einbetten von teilchenförmigem Material in Polymere, Wachs oder dergleichen.
  • Die Komponenten der erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch in Form von Liposomen-Abgabesystemen, wie kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreicht werden. Liposomen können aus einer Vielfalt von Phospholipiden, wie Cholesterol, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
  • Die Komponenten der erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch durch die Verwendung von monoklonalen Antikörpern als individuellen Trägern, an welche die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind, bereitgestellt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als auf ein Ziel richtbaren Arzneistoffträgern gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, einschließen. Darüber hinaus können die Verbindungen an eine Gruppe von bioabbaubaren Polymeren, verwendbar zum Erreichen von kontrollierter Freisetzung eines Arzneistoffs, beispielsweise Polymilchsäure, Poly-epsilon-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt werden.
  • Pharmazeutische Formulierungen, angepasst für transdermale Verabreichung, können als abgeteilte Pflaster, die für einen längeren Zeitraum in engem Kontakt mit der Epidermis des Empfängers bleiben sollen, präsentiert werden. Beispielsweise kann der Wirkstoff aus dem Pflaster durch Iontophorese abgegeben werden, wie im Allgemeinen in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) beschrieben.
  • Pharmazeutische Formulierungen, angepasst für topische Verabreichung, können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert werden.
  • Zur Behandlung des Auges oder anderer externer Gewebe, beispielsweise Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als eine topische Salbe oder Creme angewendet. Wenn er in einer Salbe formuliert wird, kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffin- oder einer wassermischbaren Salbengrundlage angewendet werden. Alternativ kann der Wirkstoff in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage oder einer Wasser-in-Öl-Grundlage formuliert werden.
  • Pharmazeutische Formulierungen, angepasst für topische Verabreichungen am Auge, schließen Augentropfen ein, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, speziell einem wässrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert wird.
  • Pharmazeutische Formulierungen, angepasst für topische Verabreichung im Mund, schließen Lutschtabletten, Pastillen und Mundwässer ein.
  • Pharmazeutische Formulierungen, angepasst für rektale Verabreichung, können als Zäpfchen oder als Klistiere präsentiert werden.
  • Pharmazeutische Formulierungen, angepasst für nasale Verabreichung, wobei der Träger ein Feststoff ist, schließen ein grobes Pulver mit einer Partikelgröße beispielsweise im Bereich von 20 bis 500 μm ein, das auf die Weise verabreicht wird, wie Schnupftabak genommen wird, d.h. durch rasche Inhalation durch den Nasengang aus einem Pulverbehälter, der dicht an die Nase gehalten wird. Geeignete Formulierungen, wobei der Träger eine Flüssigkeit ist, zur Verabreichung als Nasenspray oder als Nasentropfen, schließen wässrige oder Öllösungen des Wirkstoffs ein.
  • Pharmazeutische Formulierungen, angepasst für Verabreichung durch Inhalation, schließen feinkörnige Stäube oder Nebel ein, die mittels verschiedener Arten von dosierbaren unter Druck stehenden Aerosolen, Zerstäubern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
  • Pharmazeutische Formulierungen, angepasst für vaginale Verabreichung, können als Vaginalzäpfchen, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen vorgelegt werden.
  • Pharmazeutische Formulierungen, angepasst für parenterale Verabreichung, schließen wässrige und nicht-wässrige sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe, die die Formulierung mit dem Blut des geplanten Empfängers isotonisch machen, enthalten können; und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdickungsmittel beinhalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder in Mehrdosenbehältern präsentiert werden, beispielsweise verschlossene Ampullen und Fläschchen, und können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, was nur die Zugabe des sterilen, flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und -suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
  • Es sollte sich verstehen, dass außer den vorstehend im Besonderen erwähnten Bestandteilen die Formulierungen andere, bezüglich der Art der betreffenden Formulierung auf dem Fachgebiet übliche Mittel beinhalten können, beispielsweise können diejenigen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Geschmackstoffe beinhalten.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge der Komponenten der erfindungsgemäßen Arzneimittel wird von einer Anzahl Faktoren abhängen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, dem Alter und Gewicht des Säugers, der genauen Störung, die Behandlung erfordert und ihrer Schwere, der Art der Formulierung und dem Weg der Verabreichung, und wird letztlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen. Typischerweise werden die Komponenten der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag gegeben werden und noch üblicher im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Annehmbare Tagesdosen können etwa 0,1 bis etwa 1000 mg/Tag und vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 100 mg/Tag betragen.
  • Die vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Kombinationen und Arzneimittel, die Verbindungen der Formel I und Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon und mindestens ein antineoplastisches Mittel, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, beinhalten, sind in der Therapie und bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krebs bei einem Säuger verwendbar.
  • In einer Ausführungsform ist der Säuger bei den erfindungsgemäßen – Verwendungen ein Mensch.
  • Die folgenden Beispiele sind nur zur Veranschaulichung gedacht und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken. Die angegebenen physikalischen Daten für die beispielhaften Verbindungen sind im Einklang mit der zugeordneten Struktur dieser Verbindungen.
  • BEISPIELE
  • 1H-NMR-Spektren wurden bei 500 MHz mit einem Bruker AMX500 Spektralphotometer, mit einem Bruker Spektralphotometer bei 300 MHz, mit einem Bruker AC250 oder Bruker AM250 Spektralphotometer bei 250 MHz und mit einem Varian Unity Plus NMR Spektralphotometer bei 300 oder 400 MHz erhalten. J-Werte sind in Hz angegeben. Massenspektren wurden mit einem der folgenden Apparate erhalten: VG Micromass Platform (Elektrospray, positiv oder negativ)-, HP5989A Engine (Thermospray, positiv)- oder Finnigan-MAT LCQ (Ionenfalle)-Massenspektrometer. Analytische Dünnschichtchromatographie (DC) wurde verwendet, um die Reinheit einiger Zwischenstufen zu verifizieren, die nicht isoliert werden konnten oder die für eine vollständige Charakterisierung zu instabil waren, und um das Fortschreiten der Reaktionen zu verfolgen. Sofern nicht anders angegeben wurde sie mit Kieselgel (Merck Silica Gel 60 F254) durchgeführt.
  • Die freie Base, HCl-Salze und Ditosylatsalze der Verbindungen der Formeln (I), (II), (III) und (IV) können gemäß den Verfahren der Internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/EP 99/00048, eingereicht am 8. Januar 1999 und veröffentlicht als WO 99/35146 am 15. Juli 1999 und der anhängigen vorläufigen U.S.-Anmeldung Nr. 60/215,508, eingereicht am 30. Juni 2000, hergestellt werden. Solche Anmeldungen sind hier durch Bezugnahme in dem Umfang aufgenommen, in dem sie die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), (II), (III) und (IV) und der Salze davon lehren. Einige solcher Verfahren werden hier noch einmal aufgeführt, sowie zusätzliche Abwandlungen und Verfahren.
  • Allgemeine Verfahren
  • (A) Umsetzung eines Amins mit einer bicyclischen Spezies, die einen 4-Chlorpyrimidin- oder 4-Chlorpyridinring enthält
  • Die gegebenenfalls substituierte bicyclische Spezies und das vorgegebene Amin wurden in einem geeigneten Lösungsmittel (typischerweise Acetonitril, sofern nicht anders angegeben, obwohl Ethanol, 2-Propanol oder DMSO auch verwendet werden können) gemischt und unter Rückfluss erhitzt. Sobald die Umsetzung vollständig war (wie mit DC beurteilt), ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen. Die so erhaltene Suspension wurde verdünnt, z.B. mit Aceton, und der Feststoff durch Filtration aufgefangen, mit z.B. überschüssigem Aceton gewaschen, und bei 60°C in vacuo getrocknet, was das Produkt als das Hydrochloridsalz ergab. Falls die freie Base erforderlich war (z.B. für weitere Umsetzung), wurde diese durch Versetzen mit einer Base, z.B. Triethylamin, erhalten; danach wurde, falls erforderlich, chromatographische Reinigung durchgeführt.
  • (B) Umsetzung eines Produkts von Verfahren (A) mit einem Heteroarylzinn-Reagenz
  • Ein gerührtes Gemisch des Produkts von (A), (enthaltend eine geeignete Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod oder Triflat), eines Heteroarylstannans und eines geeigneten Palladiumkatalysators, wie Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid oder 1,4-Bis(diphenylphosphino)butanpalladium(II)-chlorid (hergestellt, wie in C.E. Housecroft et. al., Inorg. Chem., (1991), 30(1), 125–130) beschrieben), zusammen mit anderen geeigneten Zusätzen (wie Diisopropylethylamin oder Lithiumchlorid), wurde in trockenem Dioxan oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel (z.B. DMF) unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt, bis die Umsetzung vollständig war. Das so erhaltene Gemisch wurde im Allgemeinen mit Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
  • (C) Entfernung einer 1,3-Dioxolan-2-yl-Schutzgruppe, um einen Aldehyd freizusetzen
  • Die Verbindung, enthaltend den 1,3-Dioxolan-2-yl-Rest, wurde in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. THF, suspendiert und mit Salzsäure, entweder als eine wässrige Lösung (z.B. 2N) oder als eine Lösung in Dioxan (z.B. 4 molar) versetzt und bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die Umsetzung als vollständig beurteilt wurde (z.B. mit DC- oder LC/MS-Analyse). Im Allgemeinen wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um den Aldehyd zu ergeben.
  • (D) Umsetzung eines Aldehyds mit einem Amin durch reduktive Aminierung
  • Ein Aldehyd (wie das Produkt von C) und das erforderliche primäre oder sekundäre Amin wurden zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Dichlormethan), das Eisessig enthielt (4A-Molekularsiebe können auch vorhanden sein), für ca. 1 h gerührt. Danach wurde ein geeignetes Reduktionsmittel, wie Natrium(triacetoxy)borhydrid, zugegeben und das Rühren unter Stickstoff fortgesetzt, bis die Umsetzung vollständig war (wie mit HPLC oder DC beurteilt). Das so erhaltene Gemisch wurde mit einer wässrigen, basischen Lösung (z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat) gewaschen und mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, extrahiert. Die getrocknete organische Phase wurde evaporiert und der Rückstand entweder mit Säulenchromatographie oder mit einer Bond-ElutTM-Kartusche gereinigt. Falls gewünscht, wurde das isolierte Material danach z.B. durch Behandlung mit etherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz umgewandelt.
  • Beispiel 1 Herstellung von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin und dessen Dihydrochlorid- und Ditosylatsalze
    Figure 00210001
  • (a) Herstellung von 4-Hydroxy-7-iodchinazolin
  • 5-Iodanthranilsäure (25 g) und Formamid (200 mL) wurden vereinigt und für 2 Stunden auf 190°C erwärmt. Nach 15 Minuten schien sich der Ansatz vollständig zu lösen. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen (500 mL) und für 1–2 Stünden stehen gelassen. Das gewünschte Produkt wurde durch Filtration aufgefangen.
  • (b) Herstellung von 4-Chlor-7-iodchinazolin
  • 7-Iodchinazolin-4-on (0,46 g) wurde unter Rückfluss unter Stickstoff für 2 Stunden mit Phosphoroxychlorid (5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde abgekühlt, evaporiert und zwischen gesättigter, wässriger Natriumcarbonatlösung und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben (0,43 g); m/z (M+1+) 291.
  • (c) 4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlornitrobenzol
  • 2-Chlor-4-nitrophenol (9,02 g, 52 mMol)), 3-Fluorbenzylbromid (9,85 g, 52 mMol) und Acetonitril (90 mL) wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff vereinigt. Kaliumcarbonat (7,9 g, 57 mMol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 60°C für 2 Stunden gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die Feststoffe wurden durch Filtration aufgefangen und mit Diethylether gewaschen, um das gewünschte Produkt zu ergeben (13,98 g, 95% Ausbeute). [DC-System = 1:1 EtOAc:n-Hexan, Rf = 0,76]
  • (d) Herstellung von 4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chloranilin
  • Unter Stickstoff wurde ein Parr-Rüttel-Kolben mit Pt/C 5% (135 mg) und Ethanol (180 mL) befüllt und 4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlomitrobenzol. (13,5 g) wurde zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde auf einen Parr-Rüttelapparat für 50 Minuten unter 25 psi H2 gestellt. Dann wurde der Katalysator durch Celite abfiltriert und das Filtrat konzentriert, um einen hellgrauen Feststoff zu ergeben. Das Filtrat wurde mit Diethylether verrieben und die Feststoffe durch Filtration aufgefangen (12,05 g, 100% Ausbeute).
  • (e) 6-Iod-(4-(3-fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-chinazolin-4-yl)amin
  • 4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)amin (12,3 g, 49 mMol), 4-Chlor-6-iodchinazolin (14,2 g, 49 mMol) und Isopropanol (250 mL) wurden vereinigt und das Reaktionsgemisch wurde für 3,5 Stunden auf 70°C erhitzt. Das resultierende leuchtendgelbe feste Produkt wurde durch Filtration aufgefangen (25,5 g, 96% Ausbeute). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H); 8,92 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,20–7,33 (m, 3H); 7,15 (m; 1H); 5,21 (s, 2H); MS m/z 506 (M+1).
  • (f) Herstellung von 5-(4-{3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino}-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Verfahren B, gefolgt von Verfahren C, aus 6-Iod-(4-(3-fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)chinazolin-4-yl)amin (1,0 g, 1,82 mMol) und (1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)furan (11,17 g, 2,73 mMol) hergestellt. 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 12,05 (s, 1H); 9,68 (s, 1H); 9,43 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,53 (d, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,78 (m, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,63 (m, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,40–7,30 (m, 3H); 7,19 (m, 1H); 5,31 (s, 2H); MS m/z 472 (M+H).
  • (g) Herstellung von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Verfahren D wie folgt hergestellt. Der 5-(4-{3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)-anilino}-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd (12,58g, 24,7 mMol) wurde zu einer Lösung von 2-Methansulfonylethylamin (4,55g, 37,0 mMol) und Triethylamin (2,0 ml, 27,2 mMol) in 125 ml Tetrahydrofuran und 125 ml Methanol zugegeben. Nach Rühren für 3 Stunden wurde die Lösung in einem Eisbad abgekühlt und Natriumborhydrid (2,42 g, 64,0 mMol) wurde in fünf Anteilen über einen 20-minütigen Zeitraum zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach durch das Zutropfen von 250 ml Wasser gequenched. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert, um die organischen Lösungsmittel zu entfernen, und die zurückbleibende ölige Lösung wurde mit 1 l Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit 1M Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde in vacuo auf ein sehr kleines Volumen konzentriert und ein Feststoff kristallisierte aus. Die Suspension wurde mit einem kleinen Volumen Ethylacetat filtriert, mit Ether gewaschen und in einem Vakuum-Trockenschrank bei 65° C getrocknet, um 10,0 g (70%) der freien Base als einen gebrochen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,60 (bs; 1H); 9,32 (bs, 1H); 8,82 (bs, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,34–7,23 (m, 4H); 7,17 (m, 1H); 6,83 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,40 (m, 2H, verdeckt durch den Wasserpeak); 3,12 (s, 3H); MS m/z 581 (M+H+).
  • (h) Herstellung von 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxyanilino]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd-tosylat
  • Ein 2-Liter-Dreihals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, wurde mit 74,95 Gramm des HCl-Salzes des 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyds (hergestellt gemäß Verfahren D und Beispielen 1 (a)–(g), und 749,5 mL THF befüllt. Zu dieser Aufschlämmung wurden 84,45 mL 2M NaOH gefüllt und die Reaktanden wurden für 30 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt und dann wurde die organische Schicht mit 160 mL H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 3,75 Gramm Darco G60 aufgeschlämmt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde aufgefangen und langsam zu 33,54 Gramm Toluolsulfonsäure-monohydrat unter raschem Rühren zugegeben. Die Feststoffe fielen bei Umgebungstemperatur langsam aus. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und für 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und mit einem Gummidamm trocken gezogen, dann bei 50°C über Nacht in vacuo getrocknet. Die Ausbeute von 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd-tosylat betrug 84,25 Gramm (88,8%).
  • (i) Herstellung von N-(3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl]-6-(5-(([2-(methansulfonyl)ethyl]amino]methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-ditosylat-anhydrat
  • In einen 20 L-Reaktor wurden 13,3 Vol. THF zugegeben, gefolgt von 0,62 Gew. (2,93 Mol) NaBH(OAc)3. Der 20 L-Reaktor wurde so eingestellt, dass der Inhalt bei 20°C gehalten wurde. Ein zweiter 20 L-Reaktor wurde mit 1000 Gramm, (1,55 Mol) 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd-tosylat, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1, und 6,7 Vol. THF befällt. Zu der THF-Lösung von 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd-tosylat wurden 0,325 Vol. (1,86 Mol) Diisopropylethylamin zugegeben, gefolgt von 0,32 Gew. 2-(Methylsulfon)ethylamin, (321 g, 2,6 Mol) und 0,15 Vol. IPA. Nach 1 Stunde wurde die vorher gebildete Imin/THF-Lösung mit Vakuum über 10 Minuten zu der gerührten Suspension von NaBH(OAc)3 in dem ersten 20 L-Reaktor überführt. Nach 90 Minuten wurden mit einer Pumpe über 40 Minuten 4 Vol. 5N NaOH zugegeben. Man ließ diese Lösung für 15 Minuten rühren, wonach der Rührer ausgeschaltet wurde und man die Schichten sich trennen ließ. Die wässrige Schicht wurde vom Boden des Reaktors abgelassen und die organische Schicht durch einen teflongefütterten, Edelstahl-ummantelten Überleitungsschlauch, ausgerüstet mit einem 0,45 μm-In-Line-Filter, in den leeren 20 L-Reaktor überführt. Zu dieser Lösung wurde über 5 Minuten eine 2 Vol. THF-Lösung von 4 Gew. (1180 g, 6,2 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben. Man beobachtete, dass ein gelblicher Niederschlag aus der Lösung entstand und ließ dies bei Raumtemperatur für 12 Stunden rühren. Der Ansatz wurde vom Boden des Reaktors abgelassen und durch einen mit Papier ausgekleideten Keramikfilter filtriert. Der gelbe Filterkuchen wurde mit 1 Vol. einer 95:5-THF/Wasser-Lösung gewaschen und man ließ über Nacht an der Luft trocknen. Nach Trockensaugen für 12 Stunden wurde der gelbe Filterkuchen auf zwei Glastabletts überführt und in den Trockenschrank (42°C) unter Hausvakuum (18 in Hg) mit Stickstoffspülung gestellt. Die zwei Glastabletts wurden aus dem Trockenschrank geholt und man ließ auf Raumtemperatur abkühlen und prüfte entsprechend. Die isolierte Ausbeute von N-{3-Chlor-4[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-ditosylat (Anhydrat) betrug 1264 Gramm (1,3 Gew., 88%; 1443 g Th.) und war ein gelber Feststoff.
  • Ungefähr 50 mg des Produkts wurden in einen Karl-Fischer-Wasserbestimmungs-Titrierapparat (Modell DL35, Mettler, Hightstown, NJ) überführt, welcher gemäß der Anleitung des Herstellers betrieben wurde. Der Wassergehalt des Anhydrats wurde mit 0,31% bestimmt.
  • (j) Herstellung von N-(3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl]-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-ditosylat-monohydrat (Monohydratform der Verbindung der Formel II)
  • Ein 20 L-Reaktor wurde mit 1 Gew. (930 g, 1,0 Mol) N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-ditosylat-anhydrat, synthetisiert mit dem Verfahren von Beispiel 2, befüllt. Dazu wurden 10 Volumen einer vorgemischten 8:2-THF:deionisiertes-Wasser-Lösung zugegeben und der Reaktor wurde auf 65°C erwärmt. Bei 50°C wurde vollständige Lösung beobachtet. Das klare Reaktionsgemisch wurde durch einen Edelstahl-ummantelten Überleitungsschlauch, der mit einer 5,0 μm In-Line-Filterkartusche ausgestattet war, in einen anderen 20 L-Reaktor überführt. Der leere 20 L-Reaktor und die Filter-Line wurden mit 0,2 Vol. der vorgemischten 8:2-THF:deionisiertes-Wasser-Lösung gewaschen. Ein zusätzliches 1 Vol. der vorgemischten 8:2-THF:deionisiertes-Wasser-Lösung wurde verwendet, um das Material in das Reaktionsgemisch zu spülen. Der 20 L-Reaktor wurde auf ~80°C erwärmt. Die Ansatztemperatur wurde dann über 2 Stunden auf 55°C heruntergefahren und dann über 10 Stunden auf 45°C. Nach 10 Stunden wurde die Temperatur auf 25°C eingestellt und man ließ das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 45 Minuten rühren. Der gelbe Niederschlag wurde vom Boden des 20 L-Reaktors in einen mit Papier ausgekleideten Keramikfilter abgelassen. Der Fluss war schnell und gleichmäßig und die Filtriergeschwindigkeit sehr gut. Der gelbe Filterkuchen wurde mit 0,6 Volumen einer vorgemischten 8:2-THF:deionisiertes-Wasser-Lösung gewaschen und der gelbe Feststoff wurde für 4 Stunden luftgetrocknet und in ein Glastablett gegeben. Das Glastablett wurde für 2 Tage in einen Vakuum-Trockenschrank bei 60°C unter Hausvakuum (~18 in Hg) mit Stickstoffspülung gestellt. Nach Herausholen aus dem Trockenschrank wurde das Material entsprechend geprüft. Die Ausbeute betrug 743 Gramm (0,8 Gew., 80%; 930 g Th.) als ein leuchtendgelber, kristalliner Feststoff.
  • Ungefähr 50 mg des Produkts wurden in einen Karl-Fischer-Wasserbestimmungs-Titrierapparat (Modell DL35, Mettler, Hightstown, NJ) überführt, welcher gemäß der Anleitung des Herstellers betrieben wurde. Der Wassergehalt des Monohydrats wurde mit 1,99% bestimmt, was in Übereinstimmung mit dem theoretischen Wert von 1,92% ist.
  • Beispiel 2 Herstellung von (4-(3-Fluor-benzylozy-3-bromphenyl)(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin und dessen Dihydrochlorid- und Ditosylatsalze
    Figure 00260001
  • (a) Herstellung von 2-Brom-4-nitrophenol
  • 2-Brom-4-nitroanisol (20 g, 0,086 Mol) wurde in DMF (414 mL) bei Raumtemperatur unter N2 gelöst. Natriumethylthiolat (17,4 g, 0,207 Mol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden auf 115°C erwärmt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (200 mL) und 1 M HCl (wässr., 200 mL) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und das gewünschte Produkt wurde in 1 M NaOH (wässr, 150 mL X 3) extrahiert. Die basischen, wässrigen Extrakte wurden vereinigt und mit konz. HCl angesäuert. Das gewünschte Produkt wurde mit EtOAc (250 mL X 2) aus der sauren, wässrigen Lösung extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt, um eine hellbraune, halbfeste Substanz zu ergeben (9,8 g, 52% Ausbeute). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,33 (m, 1H); 8,09 (m, 1H); 7,07 (d, 1H).
  • (b) Herstellung von 2-Brom-1-(3-fluorbenzyloxy)-4-nitrobenzol
  • 2-Brom-4-nitrophenol (4,86 g, 0,0223 Mol), Triphenylphosphin (7,6 g, 0,0290 Mol), 3-Fluorbenzylalkohol (3,65 g, 0,0290 Mol) wurden vereinigt und in THF (89 mL) gelöst. Die Ansatztemperatur wurde auf 0°C abgekühlt und DIAD (4,50 g, 0,0290 Mol) wurde zugegeben. Man ließ den Ansatz langsam auf Raumtemperatur erwärmen und für 3 Stunden rühren, bevor er mit Wasser (100 mL) und EtOAc (100 mL) verdünnt wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (200 mL X 2) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Salzlösung gewaschen, gefolgt von Trocknen über Natriumsulfat. Die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt und die zurückbleibende halbfeste Substanz wurde mit Diethylether versetzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert. Die flüchtigen Stoffe von dem so erhaltenen Filtrat wurden in vacuo entfernt und das Material wurde mit EtOAc:N-Hexan (90/10) in einem Biotage LC-System gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (3,73 g, 68% Ausbeute). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,43 (d, 1H); 8,26 (m, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,17 (m, 1H); 5,39 (s, 2H).
  • (c) Herstellung von 3-Brom-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin
  • Unter einer N2-Schutzschicht wurde Pt/C (5%, 0,37 g) in einen Parr-Rüttel-Kolben gefüllt. Ethanol (150 mL) und 2-Brom-1-(3-fluorbenzyloxy)-4-nitrobenzol (3,73 g, 0,011 Mol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf einen Parr-Rüttelapparat für 5 h unter 30 psi H2 gestellt. Der Ansatz wurde durch eine Celite-Auflage filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und die flüchtigen Stoffe wurden aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (5 mL) gelöst und mit konz. HCl (1 mL) versetzt. Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und mittels Base, unter Verwendung von gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung, freigesetzt (2,27 g, 67% Ausbeute). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,4 (m, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,11 (m, 1H); 6,86 (d, 1H); 6,77 (m, 1H); 6,48 (m, 1H); 5,0 (s, 2H); 4,93 (bs, 2H).
  • (d) Herstellung von 6-Iod-(4-(3-fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)chinazolin-4-yl)amin
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Verfahren A aus 3-Brom-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin (0,79 g, 2,7 mMol) und 4-Chlor-6-iod-chinazolin (0,8 g, 2,7 mMol) hergestelt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,1 (bs, 1H); 9,10 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,33–7,26 (m, 3H); 7,16 (m, 1H); 5,28 (s, 2H).
  • (e) Herstellung von 5-(4-(3-Brom-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino)chinazolin-6-yl)furan-2-carbaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Verfahren B, gefolgt von Verfahren C, aus 6-Iod-(4-(3-fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)chinazolin-4-yl)amin (1,0 g, 1,82 mMol) und (1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)furan (1,17 g, 2,73 mMol) hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,89 (bs, 1H); 9,66 (s, 1H}; 9,41 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,05 (m, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,30 (m, 3H); 7,16 (m, 1H); 5,29 (s, 2H).
  • (f) Herstellung von (4-(3-Fluor-benzyloxy-3-bromphenyl)(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin-dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Verfahren D aus einem Gemisch aus 5-(4-(3-Brom-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino)chinazolin-6-yl)furan-2-carbaldehyd (0,623 g, 1,2 mMol) in Dichlorethan (12 mL), Triethylamin (0,167 mL, 1,2 mMol), Essigsäure (0,216 mL, 3,6 mMol), und 2-Methansulfonylethylamin (0,447 g, 3,6 mMol) synthetisiert. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt und dann, vor der Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (0,5 g), auf RT abgekühlt. Nach 0,5 Stunden Rühren wurde ein weiteres Aliquot Natriumtriacetoxyborhydrid (0,5 g) zugegeben und der Ansatz wurde zusätzliche 0,5 Stunden gerührt. Der Ansatz wurde durch die Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (wässr, 50 mL) gequencht. EtOAc (50 mL) wurde zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die organischen Stoffe wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt. Reinigung der Verbindung wurde mit Biotage-Säulenchromatographie erreicht; Eluenten: CH2Cl2, EtOH, Et3N (150:8:1). Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt. Die Verbindung wurde aus EtOAc und Et2O kristallisiert, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt durch Lösen des Materials in einer minimalen Menge EtOAc und Zugabe von 2M HCl in Diethylether (0,5 mL), um einen dunkelgelben Feststoff zu ergeben (0,27 g, 35% Ausbeute). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,70 (bs, 1H); 9,84 (bs, 2H); 9,59 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); 8,39 (d, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,31 (m, 4H); 7,16 (m, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,12 (s, 3H).
  • (g) Herstellung von (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin-ditosylat.
  • Das HCl-Salz von 5-(4-[3-Brom-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd wird gemäß Verfahren D und Beispiel 1(e) hergestellt und wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(h) in das Tosylatsalz umgewandelt. Das resultierende Carbaldehydtosylat wird verwendet, um gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(i) das (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin-ditosylat herzustellen.
  • Beispiel 3 Herstellung von (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)amin und dessen Dihydrochlorid- und Ditosylatsalze
    Figure 00290001
  • (a) Herstellung von N-(4-(3-Fluorbenzyloxy)chlorphenyl)-6-(1-ethoxyvinylether)chinazolin-4-yl)amin
  • Zu einer Suspension von dem 6-Iod-(4-(3-fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)chinazolin-4-yl-amin (12,6 g, 24,93 mMol) in Acetonitril (100 mL) wurden Tributyl(1-ethoxyvinyl)stannan (9 g, 24,93 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (1,75 g, 2,29 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann durch einen Kieselgelstopfen filtriert. Die so erhaltene Lösung wurde in 5%ige, wässrige NH4OH-Lösung (200 mL) gegossen und mit Ethylacetat (500 mL) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und mit Kieselgelchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu liefern (7,2 g, 64% Ausbeute). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,92 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,02 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,01 (q, 2H), 1,42 (t, 3H); ESI-MS m/z 449,9 (M+H)+.
  • (b) Herstellung von N-{4-[(3-Fluorbenzyloxy)]chlorphenyl}-6-(2-({[2-(methansulfonyl)ethyl][trifluoracetyl]amino}methyl)-1,3-thiazol-4-yl]chinazolin-4-yl)amin
  • Zu einer Lösung von N-(4-(3-Fluorbenzyloxy)chlorphenyl)-6-(1-ethoxyvinylether)chinazolin-4-yl)amin (7,1 g, 15,8 mMol) in einem THF (150 mL)/H2O (5 mL)-Gemisch, abgekühlt auf 0°C, wurde N-Bromsuccinimid (2,81 g, 15,8 mMol) zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde für 0,25 Stunden gerührt, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe N-(4-(3-Fluorbenzyloxy)chlorphenyl)-6-(brommethylketon)chinazolin-4-yl)amin und N-(Trifluoracetyl)-N-(methansulfonylethyl)aminomethylthioamid (4,61 g, 15,8 mMol) wurden in DMF (50 mL) gelöst und bei 70°C für 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, dann mit Dichlormethan (300 mL) verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (100 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und mit Kieselgelchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als einen Schaum zu liefern (4,6 g, 42% Ausbeute). ESI-MS m/z 694,1 (M+H)+.
  • (c) Herstellung von N-{4-[(3-Fluorbenzyloxy)]chlorphenyl}-6-[2-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-1,3-thiazol-4-yl]chinazolin-4-yl)amin-hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von N-{4-[(3-Fluorbenzyloxy)]chlorphenyl}-6-[2-({[2-(methansulfonyl)ethyl][trifluoracetyl]amino}methyl)-1,3-thiazol-4-yl]chinazolin-4-yl)amin (4,6 g, 6,63 mMol) in Methanol (100 mL) wurde 2M NaOH (50 mL) zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, konzentriert auf 1/2 Volumen, in H2O (100 mL) gegossen und mit Dichlormethan (300 mL) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und mit Kieselgelchromatographie gereinigt. Das so erhaltene Amin wurde in Dichlormethan/Methanol (3:1, 100 mL) gelöst und danach wurde 4M HCl/Dioxan (20 mL) zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde konzentriert und filtriert, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu liefern (4,0 g, 90% Ausbeute). 1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 9,38 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,12 (s, 3H); ESI-MS m/z 597,1 (M+H)+.
  • (d) Herstellung von (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)(6-(2-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)amin-ditosylat.
  • Das HCl-Salz von (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)(6-(2-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)amin wurde gemäß den Verfahren 3(a) bis (c) hergestellt und danach gemäß den Verfahren von Beispielen 1 und 2 in das (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)(6-(2-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)aminditosylatsalz umgewandelt. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 11,4 (br s, 1H), 9,51 (br s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,34 (m, 3H), 7,20 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,10 (d, 7 = 8 Hz, 4H), 5,32 (s, 2H), 4,76 (d, 2H), 3,61 (s, 4H), 3,15 (s, 3H), 2,28 (s, 6H).
  • Biologische Daten
  • Tumor-Studien: HN5
  • HN5-Zellen wurden in RPMI 1640 + 10% fötalem Rinderserum, Natriumpyruvat und L-Glutamin bei 37° in einer 95/5% Luft/CO2-Atmosphäre gezüchtet. Die Zellen wurden nach Trypsin-Digestion geerntet und in PBS auf eine Dichte von 2×106 Zellen/200 μl gebracht. Tumore wurden durch subkutane Injektion der Zellsuspension in die Achselgegend ausgelöst.
  • Tumor-Studien: BT474
  • Das BT474-Xenotransplantat wurde durch Serientransplantation in SCID-Mäuse erhalten. Tumore wurden durch subkutane Injektion von Tumorfragmenten in die Achselgegend ausgelöst.
  • Tumor-Studien: NCI H322
  • NCI H322-Zellen wurden in RPMI 1640 + 10% fötalem Rinderserum, Natriumpyruvat und L-Glutamin bei 37° in einer 95/5% Luft/CO2-Atmosphäre gezüchtet. Die Zellen wurden nach Trypsin-Digestion geerntet und in PBS auf eine Dichte von 2×106 Zellen/200 μl gebracht. Tumore würden durch subkutane Injektion der Zellsuspension in die Achselgegend ausgelöst.
  • Außerdem wurden einige Experimente nach Serientransplantation von Tumorfragmenten in SCID-Mäuse durchgeführt. Tumore wurden durch subkutane Injektion von Tumorfragmenten in die Achselgegend ausgelöst.
  • Tumor-Studien: Messungen
  • Für die hier verwendeten Xenotransplantat-Modelle wurden die soliden Tumore mit elektronischer Dickenmessung durch die Haut gemessen, Messungen wurden typischerweise zweimal wöchentlich durchgeführt. In den vorgestellten Beispielen wurden die Tumore über die Dauer der Therapie hinaus überwacht.
  • Tumor-Studien: Formulierung und Verabreichung
  • Arzneistoffe wurden auf p.o.- oder i.v.-Wegen verabreicht. Die Titelverbindung oder deren Salz von Beispiel 1 wurde in wässriger, 0,5%iger Hydroxypropylmethylcellulose, 0,1% Tween 80 formuliert und als eine Suspension zweimal täglich für 21 Tage verabreicht, wie in den jeweiligen Abbildungen angegeben. Taxol® (Bristol Myers Squibb Co.) wurde vorformuliert in Cremophor-EL-physiologische Kochsalzlösung erworben und in physiologischer Kochsalzlösung auf eine Cremophor-EL-Endkonzentration von 5 oder 10% Cremophor-EL für 10 beziehungsweise 20 mg/kg Taxolbehandlung, verdünnt. Taxol wurde i.v. verabreicht, einmal am Tag, für 5 Tage (Tage 1–5 der Beispiel-1-Behandlung), wie in den jeweiligen Abbildungen angegeben. Carboplatin (Sigma) wurde in physiologischer Kochsalzlösung formuliert und wurde i.v. verabreicht, einmal am Tag, für zwei 5-Tages-Zeiträume, wie in der jeweiligen Abbildung angegeben (Tage 1–5 und 15–19 der Beispiel-1-Behandlung). Diese Studien wurden unter IACUC # 468 durchgeführt. Die Ergebnisse werden in 1–3 veranschaulicht.
  • 1 veranschaulicht die Gabe der Verbindung von Beispiel 1 und/oder von Carboplatin an ein HN5 (Kopf und Hals) subkutanes, humanes Xenotransplantat-Mausmodell. Carboplatin als Monotherapie zeigte in dem HN5 s.c. humanen Xenotransplantat-Mausmodell einige Antitumorwirkung (etwa 45% Hemmung des Tumorwachstums bei der höchsten Dosis). Gabe der Verbindung von Beispiel 1 als Monotherapie zeigte in dem gleichen Modell auch Antitumorwirkung (etwa 80% Hemmung des Tumorwachstums bei der höchsten Dosis). Wenn die Verbindung von Beispiel 1 und Carboplatin in Kombination verwendet wurden, wurde während der Behandlung 100–120% Hemmung des Tumorwachstums beobachtet.
  • 2 veranschaulicht die Gabe der Verbindung von Beispiel 1 und/oder von Taxol® an ein BT474 (Brust) subkutanes, humanes Xenotransplantat-Mausmodell. Taxol® als Monotherapie gegeben zeigte in dem BT474 s.c. humanen Xenotransplantat-Mausmodell einige Antitumorwirkung (etwa 45% Hemmung des Tumorwachstums). Wenn die Verbindung von Beispiel 1 als Monotherapie gegeben wurde, zeigte sie in dem gleichen Modell auch Antitumorwirkung (etwa 90% Hemmung des Tumorwachstums bei der höchsten getesteten Dosis). Wenn die Verbindung von Beispiel 1 und Taxol® in Kombination verwendet wurden, wurde während der Behandlung 100–120% Antitumorwirkung beobachtet. Es wurde eine signifikante Verzögerung des erneuten Tumorwachstums beobachtet, Hemmung des Tumorwachstums wurde für ungefähr 40 Tage, nachdem die Behandlung endete, aufrechterhalten.
  • 3 veranschaulicht die Gabe der Verbindung von Beispiel 1 und/oder von Taxol® an ein NCI H322 (Lunge) subkutanes, humanes Xenotransplantat-Mausmodell. Taxol® als Monotherapie gegeben zeigte in dem NCI H322 s.c. humanen Xenotransplantat-Mausmodell einige Antitumorwirkung (etwa 45% Hemmung des Tumorwachstums). Wenn die Verbindung von Beispiel 1 als Monotherapie gegeben wurde, zeigte sie in dem gleichen Modell auch Antitumorwirkung (etwa 100%–130% Hemmung des Tumorwachstums). Wenn die Verbindung von Beispiel 1 und Taxol® in Kombination verwendet wurden, kam das Tumorwachstum vollständig zum Stillstand (unterhalb der Nachweisgrenze – nicht messbar). Es wurde eine signifikante Verzögerung des erneuten Tumorwachstums beobachtet, nachdem die Behandlung endete.

Claims (14)

  1. Verwendung einer pharmazeutischen Kombination, die therapeutisch wirksame Mengen (a) einer Verbindung der Formel (I),
    Figure 00340001
    und Salze, Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate davon, wobei R1 Cl oder Br bedeutet; X für CH, N oder CF steht; und Het Thiazol oder Furan bedeutet; und (b) mindestens eines antineoplastischen Mittels, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, einschließt; bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs bei einem Säuger.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel (I): entweder R1 Cl ist, X CH ist; und Het Furan ist; oder R1 Br ist; X CH ist; und Het Furan ist; oder R1 Cl ist; X CH ist; und Het Thiazol ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der Formel (II) ist:
    Figure 00350001
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das mindestens eine antineoplastische Mittel Paclitaxel ist.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das mindestens eine antineoplastische Mittel Carboplatin ist.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das mindestens eine antineoplastische Mittel Vinorelbin ist.
  7. Pharmazeutische Kombination, umfassend therapeutisch wirksame Mengen: (a) einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00350002
    und Salze, Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate davon, wobei R1 Cl oder Br bedeutet; X für CH, N oder CF steht; und Het Thiazol oder Furan bedeutet; und (b) mindestens eines antineoplastischen Mittels, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin.
  8. Arzneimittel, umfassend die Kombination nach Anspruch 7.
  9. Pharmazeutische Kombination wie in Anspruch 7 beansprucht zur Verwendung in der Therapie.
  10. Kombination nach Anspruch 7 oder Anspruch 9, oder Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei in der Verbindung der Formel (I): entweder R1 Cl ist; X CH ist; und Het Furan ist; oder R1 Br ist; X CH ist; und Het Furan ist; oder R1 Cl ist; X CH ist; und Het Thiazol ist.
  11. Kombination nach einem der Ansprüche 7, 9 oder 10, oder Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der Formel (II) ist:
    Figure 00360001
  12. Kombination nach einem der Ansprüche 7 oder 9 bis 11, oder Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das mindestens eine antineoplastische Mittel Paclitaxel ist.
  13. Kombination nach einem der Ansprüche 7 oder 9 bis 11, oder Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das mindestens eine antineoplastische Mittel Carboplatin ist.
  14. Kombination nach einem der Ansprüche 7 oder 9 bis 11, oder Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das mindestens eine antineoplastische Mittel Vinorelbin ist.
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