Verfahren zur Herstellung von Wismutphenolaten Wismutphenolate, also
Verbindungen, in welchen die Hydroxylgruppen des Wismuthydroxyds ganz oder teilweise
durch Phenylreste ersetzt sind, wurden angeblich schon vielfach hergestellt und
in .der Literatur beschrieben (vgl. J a s e n s k i , Archives des sciences biologiques
i893, Bd. II S. aq8 ff., ferner die Patentschriften 94 ?87 und ioo 4i9). In Wirklichkeit
gelang aber die Herstellung von einheitlichen, konstant zusammengesetzten Wismutverbindungen
nur mit solchen Phenolen, -.die durch Einführung saurer Radikale einen stärkeren
Säurecharakter besitzen und daher sich mit dem Wismutradikal leichter und fester
verbinden, wie z. B. das Tribromphenolwismut (vgl. Patentschrift 78 889). Diese
Wismutphenolate enthalten jedoch nur eine geringe Menge Phenol und eignen sich deshalb
nicht besonders für pharmazeutische Zwecke. Auch sind alle Körper dieser Klasse
gegen Wasser und auch andre Flüssigkeiten beständig und daher auch geschmacklos
(F r ä n k e 1 , Arzneimittelsynthese [igi9], S.655).Process for the production of bismuth phenolates Bismuth phenolates, ie
Compounds in which the hydroxyl groups of the bismuth hydroxide are wholly or partially
are replaced by phenyl residues, have allegedly already been produced many times and
Described in the literature (see J a s e n s k i, Archives des sciences biologiques
i893, vol. II pp. aq8 ff., also patents 94-87 and ioo 4i9). In reality
but succeeded in the production of uniform, constantly composed bismuth compounds
only with such phenols - which are stronger through the introduction of acidic radicals
Have acid character and are therefore lighter and stronger with the bismuth radical
connect, such as B. Tribromophenol bismuth (see. Patent 78 889). These
However, bismuth phenolates contain only a small amount of phenol and are therefore suitable
not especially for pharmaceutical purposes. Also all bodies are of this class
Resistant to water and other liquids and therefore tasteless
(Frank e 1, drug synthesis [igi9], p.655).
Die echten Wismutphenolate sind aber, wie sieh jetzt gezeigt hat,
gegen Wasser (vielfach auch gegen Alkohol, Methanol und andere organische Lösungsmittel)
unbeständig und «-erden durch diese zum Teil augenblicklich zersetzt, wobei die
Abspaltung der Phenole im allgemeinen sich verlangsamt, je weiter sie fortschreitet.
Daraus erklärt es sich, daß .die bisher bekannten Verbindungen, welche eben nur
kleine und kleinste Phenolmengen enthalten, verhältnismäßig beständig sind. Es erklärt
sich aber auch, daß wirkliehe vollwertige Wismutphenolate bisher nicht dargestellt
worden sind, weil die Umsetzungen stets in solchen Lösungsmitteln vorgenommen wurden
(vor allem in Wasser, ferner auch in Alkohol oder in Eisessig), welche auf die Wismutphenolate
zersetzend wirken; es ist klar, daß sich in solchen Lösungen kein Wismutphenolat
bilden kann. Die Darstellung ist nur möglich, wenn man Lösungsmittel anwendet, welche
Wasser gar nicht oder nur in geringen unschädlichen Mengen enthalten. Ebenso wie
Wasser müssen auch andere zersetzend wirkende Flüssigkeiten, wie Alkohol .oder Methanol,
ganz oder mindestens größtenteils ausgeschlossen sein. Ein gut verwendbares Lösungsmittel
ist z. B. Glycerin, in welchem nicht nur die meisten Alkaliphenolate, sondern auch
das mit diesen umzusetzende Wismutnitrat löslich sind. Ähnlich verhalten sich z.
B. auch: Äthylenglykol oder konzentrierte Zuckersyrupe. Eine kleine Menge Wasser,
in welchem man das Alkali lösen kann, bevor man das Glycerin zufügt, ist im allgemeinen
unschädlich. Ferner kann man auch die gleichen Phenole, mit welchen sich das Wismutradikal
verbinden soll, selbst als Lösungsmittel verwenden, sofern sie flüssig sind oder
sich durch Schmelzen leicht in den flüssigen Zustand überführen lassen. Auf diese
Weise lassen sich die Wismutverbindungen der meisten Phenole bequem darstellen,
z. B. .das Guajacols, Thymols, Eugenols, Salols, 'Taphthols, Resorcins. Die Wismuttriphenolate,
in welchen alle drei Valenzen des Wismuts mit Phenolradikalen abgesättigt sind,
ähneln in
ihrem Verhalten vielfach rein organischen Körpern. Manche
von ihnen haben einen scharfen Schmelzpunkt; sie lösen sich auch vielfach in organischen
Lösungsmitteln, wie Pyridin, Chloroform, Benzol. Das dritte Phenolradikal ist besonders
lose gebunden und wird oft schon durch Erwärmen abgespalten oder auch durch längeres
Stehen dieser Lösungen.The real bismuth phenolates are, as you have now shown,
against water (often also against alcohol, methanol and other organic solvents)
inconsistent and "-grounds" partially instantly decomposed by them, whereby the
Cleavage of the phenols generally slows down as it progresses.
From this it is explained that. The previously known compounds, which just
contain small and very small amounts of phenol, are relatively stable. It explains
but also that real full-fledged bismuth phenolates have not yet been shown
have been because the reactions were always carried out in such solvents
(especially in water, also in alcohol or in glacial acetic acid), which on the bismuth phenolate
have a corrosive effect; it is clear that there is no bismuth phenolate in such solutions
can form. The representation is only possible if one uses solvents, which
Does not contain water at all or only in small harmless quantities. As well as
Water must also have other corrosive liquids, such as alcohol. Or methanol,
be wholly or at least largely excluded. A good solvent to use
is z. B. glycerin, in which not only most alkali phenolates, but also
the bismuth nitrate to be reacted with these are soluble. Similarly behave z.
B. also: ethylene glycol or concentrated sugar syrups. A small amount of water
in which one can dissolve the alkali before adding the glycerine is generally
harmless. Furthermore, one can also use the same phenols with which the bismuth radical
should connect, use themselves as a solvent, provided they are liquid or
can easily be converted into a liquid state by melting. To this
In this way, the bismuth compounds of most phenols can be conveniently represented,
z. B. The guaiacol, thymol, eugenol, salol, taphthol, resorcinol. The bismuth triphenolates,
in which all three valences of bismuth are saturated with phenol radicals,
resemble in
their behavior often purely organic bodies. Some
of them have a sharp melting point; they also often dissolve in organic ones
Solvents such as pyridine, chloroform, benzene. The third phenolic radical is special
loosely bound and is often split off by heating or by prolonged periods
Stand these solutions.
Infolge dieser Eigenschaft, sich mit Wasser oder wässerigen Flüssigkeiten
leicht in die Komponente zu spalten, die beide spezifische therapeutische Wirkungen
haben, sollen die neuen, nach diesem Verfahren hergestellten Wismutphenolate für
pharmazeutische Zwecke Verwendung finden, sowohl innerlich für Magen und Darm als
auch äußerlich in Form von Salben, Suppositorien, Ovula u. a. m. Beispiel i 16o-
wasserfreies Wismutchlorid werden in 40o bis 5oo g geschmolzenem Phenol gelöst.
Daneben löst man 35 g metallisches Natrium allmählich in kleinen Portionen unter
möglichstem Abschluß frischer Luft in i kg geschmolzenem Phenol und mischt sodann
die beiden Lösungen bei etwa 5o bis 6o° zusammen. Man trennt die warme Lösung vom
abgeschiedenen Natriumchlorid auf übliche Weise, etwa durch Absaugen, und destilliert
das Phenol aus der Lösung bei möglichst hohem Vakuum, möglichst unter 2 mm Ouecksilber.druck,
und bei entsprechender, möglichst niedriger Temperatur. Die nicht mehr übergehenden
Phenolreste lassen sich durch Durchleiten eines schwachen Stromes eines inerten
Gases, Wasserstoff oder Stickstoff, bei aufrechterhaltenem Vakuum entfernen. Das
zurückbleibende Wismütphenolat ist bei sorgfältigem Arbeiten genügend rein. Man
kann es in wasserfreiem Benzol oder Chloroform lösen und das Lösungsmittel bei einer
Temperatur von 35 bis 40° im Vakuum abtreiben, muß dabei aber rasch arbeiten, weil
selbst in diesen Lösungen Zersetzung eintritt. Beispiel e 2,25 kg Kaliumhydroxyd
-werden in io kg Glycerin im Dampfbade gelöst und in eine warme Lösung von 6,3o
kg Pyrogallol in 2o kg Glycerin auf einmal eingegossen. Hierzu läßt man sofort in
dünnem Strahl unter gutem Rühren eine warme Lösung von 4,85 kg Wismutnitrat krist.
in i5 kg Glycerin einfließen. (Beim Lösen .des Wismutnitrats im Glycerin darf die
Temperatur von 7o° nicht wesentlich überschritten werden, weil sonst lebhafteste
Selbstzersetzung eintritt.) Der farblose Niederschlag wird auf geheizter Nutsche
unter möglichstem Luftabschluß abgesaugt, mit Glycerin gewaschen und nötigenfalls
von den anhaftenden Glycerinresten durch schnelles Waschen mit einer Mischung aus
2 Raumteilen Alkohol und i Raumteil Äther befreit. Das so erhaltene Pyrogallolwismut
wird durch Säuren, durch Wasser, durch Methanol sehr schnell zersetzt. Beispiel
3 2,1 kg des mit Wasser kristallisierenden Natriumsalzes des o-Oxydiphenyls werden
in etwa 4 kg warmem Alkohol gelöst. Die Lösung wird in etwa 2o kg Glycerin
verrührt. Zur klaren Lösung von etwa 30° gießt man eine etwa ebenso warme Lösung
von i kg kristallisiertem Wismutnitrat in 4 kg Glycerin unter gutem Rühren langsam
ein. Der entstandene weiße Niederschlag wird gut abgenutscht und mit einer Mischung
von 2 Raumteilen Alkohol und i Raumteil Äther schnell gewaschen. Das fertige Produkt
der Formel Bi (O H) (CI HI # Ca H4 O)1 wird durch Wasser leicht zersetzt. Beispiel
4 Man löst 4kg zoo%iges Natriumhydroxyd oder eine entsprechend größere Menge von
niederprozentigem heiß in 8o bis ioo lcg Glycerin. Man kühlt auf etwa 4o bis 5o°
ab und mischt 13 kg Salicylsäuremethylester dazu. Dann läßt man bei etwa 25° langsam
und unter Rühren eine Lösung von 12 kg kristallisiertem Wismutnitrat in etwa 4o
bis 5o kg Glycerin einfließen. Der weiße Niederschlag wird wie derjenige in Beispiel
3 behandelt. Er besitzt .die Zusammensetzung Bi (O#ClH4#COO#CHs)3.As a result of this property of easily splitting into the component with water or aqueous liquids, both of which have specific therapeutic effects, the new bismuth phenolates produced by this process are intended to be used for pharmaceutical purposes, both internally for the stomach and intestines and externally in form of ointments, suppositories, ovules, etc. Example i 16o anhydrous bismuth chloride are dissolved in 40o to 500 g of molten phenol. In addition, 35 g of metallic sodium are gradually dissolved in small portions in 1 kg of molten phenol, with the exclusion of fresh air if possible, and the two solutions are then mixed together at about 50 to 60 °. The warm solution is separated from the precipitated sodium chloride in the usual way, for example by suction, and the phenol is distilled from the solution under the highest possible vacuum, if possible under 2 mm Ouecksilber.druck, and at a corresponding, as low as possible temperature. The phenol residues that are no longer transferred can be removed by passing through a weak stream of an inert gas, hydrogen or nitrogen, while the vacuum is maintained. The remaining bismuth phenolate is sufficiently pure if you work carefully. You can dissolve it in anhydrous benzene or chloroform and drive off the solvent at a temperature of 35 to 40 ° in vacuo, but you have to work quickly because decomposition occurs even in these solutions. Example e 2.25 kg of potassium hydroxide are dissolved in 10 kg of glycerine in a steam bath and poured all at once into a warm solution of 6.3o kg of pyrogallol in 20 kg of glycerine. For this purpose, a warm solution of 4.85 kg of bismuth nitrate is left immediately in a thin stream with thorough stirring. pour into 15 kg of glycerine. (When dissolving the bismuth nitrate in the glycerine, the temperature of 70 ° must not be significantly exceeded, because otherwise the most vigorous self-decomposition occurs.) The colorless precipitate is sucked off on a heated suction filter with the possible exclusion of air, washed with glycerine and, if necessary, removed from the adhering glycerine residues by quick washing freed with a mixture of 2 parts by volume of alcohol and 1 part by volume of ether. The pyrogallol bismuth obtained in this way is decomposed very quickly by acids, by water, by methanol. Example 3 2.1 kg of the sodium salt of o-oxydiphenyl which crystallizes with water are dissolved in about 4 kg of warm alcohol. The solution is stirred into about 20 kg of glycerine. To a clear solution of about 30 °, an approximately equally warm solution of 1 kg of crystallized bismuth nitrate in 4 kg of glycerol is slowly poured in with thorough stirring. The resulting white precipitate is sucked off well and washed quickly with a mixture of 2 parts by volume of alcohol and 1 part by volume of ether. The finished product of the formula Bi (OH) (CI HI # Ca H4 O) 1 is easily decomposed by water. EXAMPLE 4 4 kg of zoo% sodium hydroxide or a correspondingly larger amount of low-percentage hot is dissolved in 80 to 100 lcg of glycerol. It is cooled to about 40 to 50 ° and 13 kg of methyl salicylate are mixed in. A solution of 12 kg of crystallized bismuth nitrate in about 40 to 50 kg of glycerol is then allowed to flow in slowly and with stirring at about 25 °. The white precipitate is treated like that in Example 3. It has the composition Bi (O # ClH4 # COO # CHs) 3.