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DE60112957T2 - Sulfamide als gamma-secretase-inhibitoren - Google Patents

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DE60112957T2
DE60112957T2 DE60112957T DE60112957T DE60112957T2 DE 60112957 T2 DE60112957 T2 DE 60112957T2 DE 60112957 T DE60112957 T DE 60112957T DE 60112957 T DE60112957 T DE 60112957T DE 60112957 T2 DE60112957 T2 DE 60112957T2
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James Ian COLLINS
Claire Joanne HANNAM
Timothy Harrison
John Stephen LEWIS
Andrew Madin
Jason Timothy SPAREY
John Brian WILLIAMS
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Organon Pharma UK Ltd
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Merck Sharp and Dohme Ltd
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Verbindungen, deren Salze, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, Verfahren für deren Herstellung und deren Verwendung bei der Therapie des menschlichen Körpers. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen, die das Processing von APP durch γ-Sekretase modulieren und somit bei der Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit geeignet sind.
  • Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste Form von Demenz. Obwohl sie hauptsächlich eine Erkrankung von älteren Menschen ist, die bis zu 10% der Menschen mit einem Alter von über 65 befällt, befällt AD auch eine bedeutende Zahl von jüngeren Patienten mit einer genetischen Veranlagung. Sie ist eine neurodegenerative Störung, die klinisch durch einen fortschreitenden Gedächtnisverlust und Verlust der Wahrnehmungsfunktion gekennzeichnet ist und pathologisch durch die Abscheidung extrazellulärer proteinhaltiger Plaques in den kortikalen und assoziativen Gehirnregionen des Erkrankten gekennzeichnet ist. Diese Plaques enthalten hauptsächlich fibrilläre Aggregate aus β-Amyloidpeptid (Aβ), und obwohl die genaue Rolle der Plaques beim Ausbruch und Fortschreiten von AD nicht vollständig verstanden wird, nimmt man allgemein an, daß die Unterdrückung oder Abschwächung der Aβ-Sekretion ein mögliches Mittel zur Linderung oder Verhinderung des Zustandes ist. (Siehe zum Beispiel ID research alert 1996 1(2):1–7; ID research alert 1997 2(1):1–8; Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 1999 1(3):327–332, und Chemistry in Britain Jan. 2000, 28–31.)
  • Aβ ist ein Peptid, das 39–43 Aminosäurereste enthält, gebildet durch Proteolyse des viel größeren Amyloid-Vorläuferproteins. Das Amyloid-Vorläuferprotein (APP oder AβPP) hat eine rezeptorartige Struktur mit einer großen Ektodomäne, einem membranumspannenden Bereich und einem kurzen zytoplasmischen Ende. Verschiedene Isoformen von APP resultieren aus dem alternativen Spleißen von drei Exonen in einem einzelnen Gen und besitzen 695, 751 bzw. 770 Aminosäuren.
  • Die Aβ-Domäne umfaßt Teile von sowohl extrazellulären als auch Transmembrandomänen von APP, daher deutet ihre Freisetzung auf die Existenz von zwei getrennten proteolytischen Ereignissen hin, die deren NH2- und COOH-Enden erzeugen. Wenigstens zwei sekretorische Mechanismen existieren, die APP aus der Membran freisetzen und die löslichen COOH-trunkierten Formen von APP (APPs) erzeugen. Proteasen, die APP und dessen Fragmente aus der Membran freisetzen, werden "Sekretasen" bezeichnet. Das meiste APPs wird durch eine putative α-Sekretase freigesetzt, die innerhalb der Aβ-Domäne (zwischen den Resten Lys16 und Leu17) spaltet, um α-APPs freizusetzen, und die Freisetzung von intaktem Aβ ausschließt. Ein kleiner Teil von APPs wird durch eine β-Sekretase freigesetzt, die nahe des NH2-Endes von Aβ spaltet und COOH-terminale Fragmente (CTFs) erzeugt, die die ganze Aβ-Domäne enthalten. Der Nachweis dieser Fragmente auf der extrazellulären Seite legt nahe, daß eine weitere proteolytische Aktivität (γ-Sekretase) unter Normalbedingungen existiert, die das COOH-Ende von Aβ erzeugen kann.
  • Es wird angenommen, daß die Wirkung von γ-Sekretase selbst von der Gegenwart von Presenilin-1 abhängt. Auf eine Weise, die nicht vollständig aufgeklärt ist, scheint Presenilin-1 eine Selbstspaltung einzugehen.
  • In der Literatur gibt es relativ wenige Berichte über Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung gegenüber β- oder γ-Sekretase, gemessen in auf Zellen basierenden Assays. Diese sind in den oben genannten Artikeln zusammengefaßt. Viele der relevanten Verbindungen sind Peptide oder Peptidderivate. Rishton et al., J. Med. Chem. (2000), 43, 2297–2299, offenbaren bestimmte Fenchylaminsulfonamide, die γ-Sekretaseinhibitoren sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Klasse von nichtpeptidischen Verbindungen zur Verfügung, die sich bei der Behandlung von AD durch Modulation des APP-Processings durch die putative γ-Sekretase eignen, so daß sie die Produktion von Aβ stoppen und die Bildung unlöslicher Plaques verhindern.
  • Gemäß der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I zur Verfügung gestellt:
    Figure 00020001
    wobei:
    A und B unabhängig ausgewählt sind aus -(CXY)p-, -(CXY)qCY=CY(CXY)r-, -(CXY)xNR13(CXY)y-,
    Figure 00020002
    X Halogen, R9, -OR9, -SR9, -S(O)tR10, wobei t 1 oder 2 ist, -OSO2R9, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -OCO2R10, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -OSO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10 oder -NR9SO2R10 bedeutet,
    Y H oder C1-6-Alkyl bedeutet
    oder X und Y zusammen =O, =S, =N-OR11 oder =CHR11 bedeuten,
    mit der Maßgabe, daß weder A noch B mehr als einen -CXY-Rest umfassen, der anders als -CH2- ist,
    Z ein aromatisches Ringsystem aus 5 bis 10 Atomen, wovon 0 bis 3 ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und der Rest Kohlenstoff ist, vervollständigt oder Z ein nichtaromatisches Ringsystem aus 5 bis 10 Atomen, wovon 0 bis 3 unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und der Rest Kohlenstoff ist, vervollständigt,
    Z1 ein nichtaromatisches Ringsystem aus 5 bis 10 Atomen, wovon 0 bis 3 unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und der Rest Kohlenstoff ist, vervollständigt,
    Z2 einen 5- oder 6gliedrigen Heteroarylring vervollständigt,
    p eine Zahl von 1–6 ist,
    q und r unabhängig 0, 1 oder 2 sind,
    x und y unabhängig 0, 1 oder 2 sind,
    mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste A und B eine Kette aus 2 oder mehreren Atomen enthält, so daß der durch A und B vervollständigte Ring wenigstens 5 Atome enthält,
    R1 H, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkenyl bedeutet, oder R1 und R15 zusammen ein 5-, 6- oder 7gliedriges cyclisches Sulfamid vervollständigen können,
    R2 H, C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C2-6-Acyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Carbonsäuregruppe oder mit einer Aminogruppe, bedeutet,
    R4, R5 und R6 unabhängig R9, Halogen, CN, NO2, -OR9, -SR9, -S(O)tR10, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -CH=N-OR11, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9SO2R10, -CH=CHCH2N(R16)2, -CH2OR10, -CH2N(R16)2, -NHCOCH2OR10 oder -NHCOCH2N(R16)2 bedeuten,
    R7 H oder R8 bedeutet, oder zwei R7-Gruppen zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring vervollständigen können,
    R8 C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, Ar oder -C1-6-Alkyl-Ar bedeutet,
    R9 H oder R10 bedeutet, oder zwei R9-Gruppen zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring vervollständigen können, der gegebenenfalls durch R12, -COR12 oder -SO2R12 substituiert ist,
    R10 C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C6-10-Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-6-alkenyl bedeutet, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls 1 Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12, und die Aryl-, Heteroaryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, NO2, CN, R12, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12,
    R11 H oder R12 bedeutet, oder zwei R11 Gruppen zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem aus 3–10 Atomen vervollständigen können, wovon 0–2 (zusätzlich zum Stickstoffatom) ausgewählt sind aus O, N und S, wobei das Ringsystem 0–2 Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Halogen, CN, NO2, Oxo, R12, OH, OR12, NH2, NHR12, CHO, CO2H, COR12 und CO2R12,
    R12 C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen, CN, OH, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert ist, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Ar, -C1-6-Alkyl-Ar, ArOC1-6-Alkyl oder C-Heterocyclyl, das gegebenenfalls mit Halogen, CN, C1-6-Alkyl, OH, Perfluor-C1-6-alkyl, C2-6-Acyl, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert ist, bedeutet,
    R13 R9, -COR10, -CO2R10, -SO2R10, -CON(R9)2 oder -SO2N(R9)2 bedeutet,
    R14 H, C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C6-10-Aryl, Heteroaryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl bedeutet, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls 1 Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, -OR7, -SR7, -S(O)tR8, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R7)2, -COR7, -CO2R7, -OCOR8, -CON(R7)2, -NR7COR8, -C1-6-Alkyl-NR7COR8, -NR7CO2R8 und -NR7SO2R8, und die Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten tragen, ausgewählt aus R8, Halogen, CN, NO2, -OR7, -SR7, -S(O)tR8, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R7)2, -COR7, -CO2R7, -OCOR8, -CON(R7)2, -NR7COR8, -C1-6-AlkylNR7COR8, -NR7CO2R8 und -NR7SO2R8,
    R15 H oder C1-6-Alkyl bedeutet, oder R15 und R1 zusammen ein 5-, 6- oder 7gliedriges cyclisches Sulfamid vervollständigen,
    jedes R16 unabhängig H oder R10 bedeutet, oder zwei R16-Gruppen zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gemeinsam gebunden sind, ein mono- oder bicyclisches heterocyclisches Ringsystem aus 5–10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, vervollständigen, wobei an das Ringsystem gegebenenfalls ein zusätzlicher Aryl- oder Heteroarylring kondensiert ist, wobei das heterocyclische System und der gegebenenfalls kondensierte Ring 0–3 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Oxo, NO2, CN, R12, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12,
    Ar Phenyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei jedes davon gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, CF3, NO2, CN, OCF3, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy,
    "Heterocyclyl" bei jedem Auftreten ein cyclisches oder polycyclisches System mit bis zu 10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, bedeutet, wobei keiner der einzelnen Ringe aromatisch ist und wobei wenigstens 1 Ringatom anders als C ist, und
    "Heteroaryl" bei jedem Auftreten ein cyclisches oder polycyclisches System mit bis zu 10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, bedeutet, wobei wenigstens 1 der einzelnen Ringe aromatisch ist und wobei wenigstens 1 Ringatom anders als C ist,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bei einer Unterklasse der Verbindungen gemäß der Formel I bedeutet
    R1 H, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkenyl, oder R1 und R15 können zusammen ein 5gliedriges cyclisches Sulfamid vervollständigen,
    R4, R5 und R6 bedeuten unabhängig R9, Halogen, CN, NO2, -OR9, -SR9, -S(O)tR10, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9SO2R10, -CH=CHCH2N(R16)2, -CH2OR10, -CH2N(R16)2, -NHCOCH2OR10 oder -NHCOCH2N(R16)2,
    R10 bedeutet C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C6-10-Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-6-alkenyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls 1 Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12, und die Aryl-, Heteroaryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, NO2, CN, R12, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12,
    R11 bedeutet H oder R12,
    R12 bedeutet C1-6-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Ar, -C1-6-Alkyl-Ar oder ArOC1-6-Alkyl,
    R15 bedeutet H oder C1-6-Alkyl, oder R15 und R1 vervollständigen zusammen ein 5gliedriges cyclisches Sulfamid, und
    jedes R16 bedeutet unabhängig H oder R10, oder zwei R16-Gruppen vervollständigen zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gemeinsam gebunden sind, ein mono- oder bicyclisches heterocyclisches Ringsystem aus 5–10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, wobei an das Ringsystem gegebenenfalls ein zusätzlicher Aryl- oder Heteroarylring kondensiert ist, wobei das heterocyclische System und/oder zusätzliche kondensierte Ring 0–3 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, NO2, CN, R12, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12.
  • Wenn eine Variable mehr als einmal in Formel I oder in einem Substituenten davon vorkommt, sind die einzelnen Vorkommen dieser Variablen unabhängig voneinander, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • So wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "C1–x-Alkyl", wobei x eine Zahl größer als 1 ist, geradkettige und verzweigte Alkylgruppen, wobei die Anzahl der einzelnen Kohlenstoffatome im Bereich von 1 bis x liegt. Spezielle Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl. Abgeleitete Bezeichnungen, wie z.B. "C2-6-Alkenyl", "Hydroxy-C1-6-alkyl", "Heteroaryl"-C1-6-alkyl, "C2-6-Alkinyl" und "C1-6-Alkoxy" sollen auf analoge Weise ausgelegt werden.
  • Die Bezeichnung "Perfluor-C1-6-alkyl", so wie hier verwendet, bedeutet Alkylgruppen, wie sie oben definiert sind, umfassend wenigstens 1 -CF2- oder -CF3 Gruppe.
  • Die Bezeichnung "C3-10-Cycloalkyl", so wie hier verwendet, bedeutet nichtaromatische monocyclische oder kondensierte bicyclische Kohlenwasserstoff-Ringsysteme, die 3 bis 10 Ringatome enthalten. Bicyclische Systeme mit einem nichtaromatischen Kohlenwasserstoffring mit 3–6 Elementen, die an einen Benzolring kondensiert sind, sind ebenfalls umfaßt. Beispiele sind u.a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Decalinyl, Tetralinyl und Indanyl.
  • Die Bezeichnung "C3-6-Cycloalkyl(C1-6)alkyl", so wie hierin verwendet, umfaßt Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl.
  • Die Bezeichnung "C2-6-Acyl", so wie hier verwendet, bedeutet (C1-5-Alkyl)carbonylgruppen, wie z.B. Acetyl, Propanoyl und Butanoyl, einschließlich Cycloalkylderivate, wie z.B. Cyclopentancarbonyl und Cyclobutancarbonyl.
  • C6-10-Arylgruppen sind u.a. Phenyl und Naphthyl, vorzugsweise Phenyl.
  • Die Bezeichnung "C6-10-Aryl-C1-6-alkyl", so wie hier verwendet, umfaßt Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und Naphthylmethyl.
  • Die Bezeichnung "Heterocyclyl", so wie hier verwendet, bedeutet ein cyclisches oder polycyclisches System mit bis zu 10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, wobei wenigstens ein Ringatom anders ist als Kohlenstoff und das genannte Atom Teil eines nichtaromatischen Rings ist. Vorzugsweise sind nicht mehr als 3 Ringatome anders als Kohlenstoff. Geeignete heterocyclische Gruppen sind u.a. Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyridinyl, Imidazolinyl, Dioxanyl, Benzodioxanyl und 5-Aza-2-oxabicyclo[2.2.1]heptyl. Sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Bindung von heterocyclischen Gruppen durch ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom erfolgen, das Teil des heterocyclischen Rings bildet. "C-Heterocyclyl" bedeutet eine Bindung über Kohlenstoff, wohingegen "N-Heterocyclyl" eine Bindung über Stickstoff bedeutet.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl", so wie hier verwendet, bedeutet ein cyclisches oder polycyclisches System mit bis zu 10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, wobei wenigstens einer der einzelnen Ringe aromatisch ist und wenigstens 1 Ringatom enthält, das anders als Kohlenstoff ist. Vorzugsweise sind nicht mehr als 3 Ringatome anders als Kohlenstoff. Wenn ein Heteroarylring zwei oder mehr Atome enthält, die nicht Kohlenstoff sind, kann nicht mehr als 1 der genannten Atome anders als Stickstoff sein. Beispiele für Heteroarylgruppen sind u.a. Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl und Thiadiazolylgruppen und benzokondensierte Analoga davon. Weitere Beispiele für geeignete Heteroaryl-Ringsysteme sind u.a. 1,2,4-Triazin und 1,3,5-Triazin.
  • Die Bezeichnung "Halogen", so wie hier verwendet, umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind.
  • Zur medizinischen Verwendung können die Verbindungen der Formel I vorteilhafterweise in Form von pharmazeutischen annehmbaren Salzen vorliegen. Andere Salze können jedoch zur Herstellung der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die beispielsweise durch Mischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxasäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Ferner können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z.B. quaternäre Ammoniumsalze, umfassen. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens ein Asymmetriezentrum besitzen, können sie als Enantiomere vorliegen. Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung zwei oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereoisomere vorliegen. Es ist zu verstehen, daß alle solchen Isomere und Mischungen davon in beliebigen Proportionen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Ungeachtet des Vorliegens oder der Abwesenheit von Asymmetriezentren können bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen aufgrund der Asymmetrie des Moleküls als Ganzes als Enantiomere vorliegen. Zum Beispiel fehlt den Verbindungen der Formel I, bei denen A ein monosubstituierter kondensierter Benzolring ist, eine Symmetrieebene, und somit existieren sie als Enantiomerenpaare, deren gegenseitige Umwandlung durch die Starrheit der verbrückten Bicycloalkyl-Ringstruktur verhindert wird. Es ist zu verstehen, daß alle solchen Isomere und Mischungen davon in einem beliebigen Anteil vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind, und daß die Strukturformeln, die asymmetrische Moleküle dieses Typs zeigen, für beide möglichen Isomere stellvertreten sein sollen, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Die Verbindungen der Formel I sind sulfamidosubstituierte verbrückte Bicycloalkylderivate, die gegebenenfalls ein weiteres kondensiertes Ringsystem enthalten. Bei einigen Ausführungsformen bilden die Sulfamidgruppe Teil eines spiroverknüpften Rings aus 5, 6 oder 7 Elementen.
  • Bei der Definition von A und B in Formel I ist
    p eine Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise von 2 bis 5 und besonders bevorzugt 3 oder 4,
    q und r sind unabhängig 0, 1 oder 2, vorzugsweise sind sie jedoch beide 1 oder beide 0,
    und x und y sind unabhängig 0, 1 oder 2, vorzugsweise sind sie jedoch nicht beide 0,
    mit der Maßgabe, daß wenigstens eines von A und B eine Kette aus 2 oder mehr Atomen enthalten muß, so daß der durch A und B vervollständigte Ring wenigstens 5 Atome enthält. Somit muß, wenn zum Beispiel A und B -(CXY)p- bzw. -(CXY)x-NR13-(CXY)y- bedeuten, p größer als 1 sein, oder wenigstens eines von x und y muß größer als 0 sein.
  • X bedeutet Halogen, R9, -OR9, -SR9, -S(O)tR10, wobei t 1 oder 2 ist, -OSO2R9, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -OCO2R10, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -OSO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10 oder -NR9SO2R10, wobei R9 und R10 wie oben definiert sind. Alternativ können X und Y zusammen =O, =S, =N-OR11 oder =CHR11 bedeuten. Typischerweise bedeutet X H, C1-4-Alkyl, substituiertes C1-4-Alkyl, -OR9a, -COR9a, -CO2R9a, -OCOR10a, -N(R9a)2, -CON(R9a)2, -OCO2R10a, -OSO2R10a oder (in Kombination mit Y) =O, =S, =N-OR11 oder =CH2, wobei R9a H oder R10a ist und R10a C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Ar (insbesondere Phenyl) oder Benzyl ist. Bevorzugte Ausführungsformen von X sind u.a. H, Methyl, Hydroxymethyl, -CO2Et und (in Kombination mit Y) =O, =S, =N-OMe, =N-OEt, =N-OPh, =N-OCH2Ph und =CH2.
  • Y kann H oder C1-6-Alkyl bedeuten oder mit X wie oben angegeben verbunden sein. Vorzugsweise bedeutet Y H, oder es bedeutet, zusammen mit X, =O, =S, =N-OMe, =N-OEt, =N-OPh, =N-OCH2Ph oder =CH2.
  • Weder A noch B dürfen mehr als 1 -CXY-Rest enthalten, der anders als -CH2- ist.
  • Wenn A und/oder B einen -NR13-Rest enthalten/enthält, bedeutet R13 vorzugsweise H, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C6-10-Aryl-C1-6-alkyl. Spezielle Werte für R13 sind u.a. H, Methyl, Ethyl, Allyl, Cyanomethyl, Carbamoylmethyl, Methoxycarbonylmethyl, Benzyl, Chlorbenzyl und Methoxybenzyl. Vorzugsweise enthalten A und B nicht beide einen -NR13-Rest.
  • Geeignete Ausführungsformen für A und B sind u.a.:
    -CXY-, -CH2CXY-, -CH2CXYCH2-, -CH2CH2CHYCH2-, -CH=CH-,
    -CH2CH=CHCXY-, -CH2NR13CXY-, -CH2CH2NR13CXY-,
    -CH2CXYNR13CH2-, -CXYCH2NR13CH2-, -NR13CXY-,
  • Figure 00080001
  • Bevorzugte Ausführungsformen für A sind u.a. -CH2CH2CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2- und
  • Figure 00080002
  • Typische Ausführungsformen für B sind u.a. -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH- und -CH2CH=CHCH2-, und bevorzugte Ausführungsformen für B sind u.a. -CH2CH2 und -CH2CH2CH2-.
  • Z vervollständigt ein aromatisches Ringsystem, das 5–10 Atome enthält, von denen 0–3 ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und der Rest Kohlenstoff ist (insbesondere ein aromatisches Ringsystem, das 6–10 Atome enthält, von denen 0–2 Stickstoff sind und der Rest Kohlenstoff ist), oder Z vervollständigt ein nichtaromatisches Ringsystem, das 5–10 Atome enthält, von denen 0–3 unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und der Rest Kohlenstoff ist. Beispiele für aromatische Ringsysteme, die durch Z vervollständigt werden, sind u.a. Benzol, Naphthalin, Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol und Triazol. Beispiele für nichtaromatische Ringsysteme, die durch Z vervollständigt werden, sind u.a. Cyclohexan, Cyclopentan, Indan, Tetralin, Decalin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydrofuran und Tetrahydrothiophen. Vorzugsweise vervollständigt Z einen Benzolring oder einen Pyridinring.
  • Z1 vervollständigt ein nichtaromatisches Ringsystem, das 5–10 Atome enthält, von denen 0–3 unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und der Rest Kohlenstoff ist. Beispiele für Ringsysteme, die durch Z1 vervollständigt werden, sind u.a. Cyclohexan, Cyclopentan, Indan, Tetralin, Decalin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydrofuran und Tetrahydrothiophen.
  • Z2 vervollständigt einen heteroaromatischen Ring, der 5 oder 6 Atome enthält, wie z.B. Imidazol, Triazol oder Pyrimidin.
  • Ein kondensierter Ring (wie er als Z, Z1 oder Z2 angegeben ist) kann einen Teil von A oder B bilden, A und B enthalten jedoch vorzugsweise nicht beide einen solchen Ring. Typischerweise bilden solche kondensierten Ringe (falls vorhanden) einen Teil von A.
  • Beispiele für durch A und B vervollständigte Strukturen sind u.a. (ohne jedoch darauf beschränkt zu sein):
    Figure 00090001
    Figure 00100001
    wobei w 1 oder 2 ist und X, Y, R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14 und R15 die gleichen Bedeutungen wie zuvor haben.
  • Beispiele für bevorzugte Strukturen sind u.a.:
    Figure 00100002
    wobei w, R1, R2, R4, R14 und R15 die gleichen Bedeutungen wie zuvor haben.
  • R1 bedeutet H, C1-4-Alkyl, (wie z.B. Methyl, Ethyl, Isopropyl oder t-Butyl), C2-4-Alkenyl (wie z.B. Allyl), oder R1 und R15 vervollständigen zusammen ein cyclisches Sulfamid, das 5, 6 oder 7 Ringatome enthält. Vorzugsweise bedeutet R1 H, Methyl oder Allyl, oder es vervollständigt zusammen mit R15 ein cyclisches Sulfamid, das 5 oder 6 Ringatome enthält. Besonders bevorzugt bedeutet R1 H, oder es vervollständigt zusammen mit R15 ein cyclisches Sulfamid, das 5 oder 6 Ringatome enthält.
  • R2 bedeutet H, C1-6-Alkyl (wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), C6-10-Aryl (wie z.B. Phenyl oder Naphthyl), C6-10-Aryl-C1-6-alkyl (wie z.B. Benzyl), C3-6-Cycloalkyl (wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl) oder C2-6-Acyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit -CO2H (wie z.B. Acetyl, Malonoyl, Succinoyl oder Glutaroyl) oder mit einer Aminogruppe, insbesondere einer primären Aminogruppe oder einer Alkyl- oder Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppe(n) bis zu 4 Kohlenstoffe umfaßt/umfassen. Vorzugsweise ist R2 H.
  • R14 bedeutet H, C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C6-10-Aryl, Heteroaryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls 1 Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, -OR7, -SR7, -S(O)tR8, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R7)2, -COR7, -CO2R7, -OCOR8, -CON(R7)2, -NR7COR8, -C1-6-Alkyl-NR7COR8, -NR7CO2R8 und -NR7SO2R8, und die Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten tragen, ausgewählt aus R8, Halogen, CN, NO2, -OR7, -SR7, -S(O)tR8, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R7)2, -COR7, -CO2R7, -OCOR8, -CON(R7)2, -NR7COR8, -C1-6-AlkylNR7COR8, -NR7CO2R8 und -NR7SO2R8, wobei R7 H oder R8 bedeutet, oder zwei R7-Gruppen zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring vervollständigen können, wohingegen R8 C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, Ar oder -C1-6-Alkyl-Ar bedeutet, wobei Ar Phenyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei jedes davon gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten trägt, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy. Vorzugsweise sind R7 und R8 unabhängig ausgewählt aus H, C1-6-Alkyl (insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl), Perfluor-C1-6-alkyl (insbesondere Trifluormethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl), Ar (insbesondere Phenyl, das gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten trägt, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy) und -C1-6-Alkyl-Ar (insbesondere Benzyl, das gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten trägt, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy), mit der Maßgabe, daß R8 nicht H sein kann.
  • R14 bedeutet vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl (wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, sek.-Butyl, Cyanomethyl, 2-Fluorethyl und Methoxyethyl), Perfluor-C1-6-alkyl (wie z.B. Trifluormethyl und 2,2,2-Trifluorethyl), C3-10-Cycloalkyl (wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl), C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl (wie z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl und Cyclopentylmethyl), C2-6-Alkenyl (wie z.B. Allyl), C2-6-Alkinyl (wie z.B. Propargyl), C6-10-Aryl (wie z.B. Phenyl) oder C6-10-Aryl-C1-6-alkyl (wie z.B. Benzyl, das gegebenenfalls bis zu 2 Halogensubstituenten trägt).
  • R15 bedeutet H oder C1-6-Alkyl (wie z.B. Methyl oder Ethyl), vorzugsweise H. Alternativ vervollständigen R15 und R1 zusammen ein cyclisches Sulfamid mit 5, 6 oder 7 Ringatomen, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatomen und besonders bevorzugt 5 Ringatomen.
  • R4, R5 und R6 bedeuten unabhängig R9, Halogen, CN, NO2, -OR9, -SR9, -S(O)tR10, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -CH=N-OR11, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9SO2R10, -CH=CHCH2N(R16)2, -CH2OR10, -CH2N(R16)2, -NHCOCH2OR10 oder -NHCOCH2N(R16)2, wobei R9, R10, R11 und R16 wie zuvor definiert sind. Wenn die Gruppe A oder B einen nichtaromatischen Ring enthält, der durch Z oder Z1 vervollständigt wird, bedeuten R4, R5 und R6 vorzugsweise alle Wasserstoff. Wenn A oder B einen aromatischen Ring enthält, der durch Z vervollständigt wird, sind R4, R5 und R6 vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus R9, Halogen, CN, NO2, -OR9, -N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -CH=N-OR11, -CH=CHCH2N(R16)2, -CH2OR9, -CH2N(R16)2, -NHCOCH2OR10 und -NHCOCH2N(R16)2, vorzugsweise bedeutet jedoch wenigstens einer der Reste R5 und R6 H, und besonders bevorzugt bedeuten beide Reste R5 und R6 H.
  • Wenn A oder B einen heteroaromatischen Ring enthält, der durch Z2 vervollständigt wird, bedeutet R4 vorzugsweise H.
  • R9 bedeutet H oder R10, oder zwei R9-Gruppen können, zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring vervollständigen, der gegebenenfalls durch R12, -COR12 oder -SO2R12 substituiert ist, wobei R10 C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C6-10-Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-6-alkenyl bedeutet, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls 1 Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12, und die Aryl-, Heteroaryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, NO2, CN, R12, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12, wobei R11 und R12 wie zuvor definiert sind. Vorzugsweise bedeuten R9 und R10 unabhängig H, C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C6-10-Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl, Heteroaryl-C2-6-alkenyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen unsubstituiert oder durch CN, -OR11, -N(R11)2, -COR11, -CO2R11 oder -CON(R11)2 substituiert sind, und wobei die Aryl-, Heteroaryl- und heterocyclischen Gruppen nicht mehr als zwei Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogen, NO2, CN, R12, -OR11, -SR11 und -SO2R12, mit der Maßgabe, daß R10 nicht H bedeuten kann.
  • R11 bedeutet H oder R12, oder zwei R11 Gruppen können, zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem aus 3–10 Atomen vervollständigen, wovon 0–2 (zusätzlich zum Stickstoffatom) ausgewählt sind aus O, N und S, wobei das Ringsystem 0–2 Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Halogen, CN, NO2, Oxo, R12, OH, OR12, NH2, NHR12, CHO, CO2H, COR12 und CO2R12, wobei R12 C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen, CN, OH, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert ist, C3-7-Cycloalkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, ArOC1-6-Alkyl, Ar, -C1-6-Alkyl-Ar oder C-Heterocyclyl, das gegebenenfalls mit Halogen, CN, C1-6-Alkyl, OH, Perfluor-C1-6-alkyl, C2-6-Acyl, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert ist, bedeutet, wobei Ar Phenyl oder Heteroaryl bedeutet, die jeweils gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, OCF3, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy. Vorzugsweise bedeuten R11 und R12 unabhängig H, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Phenyl (das gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten trägt, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy), Heteroaryl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CF3 oder C1-6-Alkyl), Heteroaryl-C1-6-alkyl (wie z.B. Pyridylmethyl oder Thienylmethyl), Benzyl (das gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten trägt, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy), oder gegebenenfalls substituiertes C-Heterocyclyl (wie z.B. Piperidin-4-yl oder 1- Acetylpiperidin-4-yl), mit der Maßgabe, daß R12 nicht H bedeuten kann. Alternativ können zwei R11-Gruppen zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem vervollständigen. Beispiele für heterocyclische Gruppen, die durch N(R11)2 dargestellt werden, sind u.a. Morpholin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 2-Oxoimidazolin-1-yl, Piperidin-1-yl, 4,4-Difluorpiperidin-1-yl, 4-Trifluormethylpiperidin-1-yl, 5-Aza-2-oxa[2.2.1]bicyclohept-5-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 3-Oxo-4-phenylpiperazin-1-yl und 4-Acetylpiperazin-1-yl.
  • Jedes R16 bedeutet unabhängig H oder R10, oder zwei R16-Gruppen vervollständigen zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gemeinsam gebunden sind, ein mono- oder bicyclisches heterocyclisches Ringsystem aus 5–10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, wobei an das Ringsystem gegebenenfalls ein zusätzliches Aryl oder Heteroaryl kondensiert ist und das heterocyclische System und der gegebenenfalls kondensierte Ring 0–3 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Oxo, NO2, CN, R12, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12. Beispiele für heterocyclische Ringsysteme, die durch -N(R16)2 dargestellt sind, sind u.a. Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, 5,6-Dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazin und Spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]. Bevorzugte Substituenten sind u.a. Halogen, OH, Oxo und R12-Gruppen, wie z.B. Alkyl, Cycloalkyl, Perfluoralkyl, Phenoxyalkyl, Pyridyl und Phenyl, wobei die Pyridyl- und Phenylgruppen gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogen (insbesondere Chlor oder Fluor), C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy.
  • R4 bedeutet speziell Halogen (insbesondere Chlor, Brom oder Fluor), Nitro, CN, Phenyl, substituiertes Phenyl (wie z.B. 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, o-Anisyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl und 4-Fluorphenyl), Heteroaryl, Oximino oder Alkoximino, dargestellt durch -CH=NOR11, Amino, dargestellt durch -N(R9)2, Amido, dargestellt durch -NR9COR10, Carbamat, dargestellt durch -NR9CO2R10, Alkoxy, dargestellt durch -OR10, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, einschließlich -CH=CHCH2N(R16)2, C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl und Heteroaryl-C2-6-alkenyl, substituiertes Acetamido, dargestellt durch -NHCOCH2(NR16)2 und -NHCOCH2OR10, oder substituiertes Methyl, dargestellt durch -CH2OR9.
  • R4 bedeutet speziell auch H, OH, CHO, CO2H, Alkoxycarbonyl, dargestellt durch CO2R10 (wie z.B. Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl) oder substituiertes C1-6-Alkyl (insbesondere C1-6-Alkyl, das durch -CO2R11 oder -N(R11)2 substituiert ist).
  • Heteroarylgruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind typischerweise 5- oder 6gliedrige Ringe, wie z.B. gegebenenfalls substituiertes (und gegebenenfalls benzokondensiertes) Pyridin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol und Thiadiazol. Eine spezielle Unterklasse von Heteroarylgruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind 5gliedrige Heteroarylringe, die gegebenenfalls mit Ar substituiert sind. Ar bedeutet in diesem Zusammenhang (ohne jedoch darauf beschränkt zu sein) Phenyl, Halogenphenyl, Pyridyl oder Pyrazinyl. Beispiele für Heteroarylgruppen innerhalb dieser Klasse sind u.a. 5-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(4-Fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-(4-Fluorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-Pyridyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-(4-Fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol- 5-yl, 5-(4-Fluorphenyl)oxazol-2-yl, 3-(Pyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl und 5-(4-Fluorphenyl)pyrazol-3-yl. Beispiele für andere Heteroarylgruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. 3-Thienyl, 2-Thienyl, 2-Benzofuryl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl und 6-Methoxy-3-pyridyl.
  • Beispiele für Oximino- oder Alkoximinogruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. -CH=NOH, -CH=NOC2H5, -CH=NOCH2CH=CH2 und -CH=NOCH2Ar. In diesem Zusammenhang bedeutet Ar typischerweise (ohne jedoch darauf beschränkt zu sein) eine Phenylgruppe, die 0–2 Substituenten trägt, ausgewählt aus Halogen und CF3.
  • Typische Beispiele für Aminogruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. NH2, (3-Pyridylmethyl)amino, 4-Phenoxybenzylamino, 4-Benryloxybenzylamino, 2-Methoxybenzylamino, 3-Methoxybenzylamino, 4-Methoxybenzylamino, 3,3-Dimethylbutylamino, (Cyclohexylmethyl)amino, 3-Methylbutylamino, (4-Pyridylmethyl)amino, 2-Benryloxyethylamino, 2-Phenylpropylamino, (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino, 4-t-Butylbenzylamino, 3-Phenylbutylamino, 4-Isopropoxybenzylamino, (Benzofuran-2-ylmethyl)amino, 3-Phenylpropylamino, 4-n-Pentylbenzylamino, 4-Methansulfonylbenzylamino, 3-(4-t-Butylphenoxy)benzylamino, 3-(4-Methoxyphenoxy)benzylamino, 3-Trifluormethoxybenzylamino, 4-Cyanobenzylamino, 3-Fluorbenzylamino, 4-Fluorbenzylamino, 3-Chlorbenzylamino, 3-Trifluormethylbenzylamino, 3-(3,4-Dichlorphenoxy)benzylamino, 4-(4-t-Butylthiazol-2-yl)benzylamino, 4-(Hex-1-inyl)benzylamino, 3-Benzyloxybenzylamino und 4-Phenylpiperidin-1-yl.
  • Typische Beispiele für Amidgruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. Benzamido, Phenylacetamido, 3,5-Difluorphenylacetamido, 4-Fluorbenzamido, Acetamido, Propionamido, Butyramido, Pentanamido, Hexanamido, Isobutyramido, 3-Methylbutyramido, 2-Methylbutyramido, 2-Methylpentanamido, 3-Methylpentanamido, 4-Methylpentanamido, 2,2-Dimethylbutyramido, 2-Ethylbutyramido, Cyclopentylacetamido, 2,2-Dimethylpent-4-enamido, Cyclopropylacetamido, 4-Methyloctanamido, 3,5,5-Trimethylhexanamido, 2-Methylhexanamido, 2,2-Dimethylpentanamido, 5-Methylhexanamido, 3-Phenylpropionamido, Isonicotinamido, Pyridin-2-carboxamido, Nicotinamido und 2-(2,4-Dichlorphenoxy)propionamido.
  • Typische Beispiele für Carbamatgruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. Phenoxycarbonylamino, 4-Chlorphenoxycarbonylamino, Methoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Isobutoxycarbonylamino, Allyloxycarbonylamino, 4-Methylphenoxycarbonylamino, 4-Bromphenoxycarbonylamino, 4-Fluorphenoxycarbonylamino, 4-Methoxyphenoxycarbonylamino und 2,2-Dimethylpropoxycarbonylamino.
  • Wenn R4 eine Alkoxygruppe -OR10 bedeutet, bedeutet R10 vorzugsweise C6-10-Aryl-C1-6-Alkyl (wie z.B. Benzyl, Chlorbenzyl, Fluorbenzyl und Methoxybenzyl), Heteroaryl-C1-6-alkyl (wie z.B. Pyridylmethyl und Pyridylethyl), C1-6-Alkyl (wie z.B. Methyl) oder C1-6-Alkyl, das mit -OR11 oder mit -N(R11)2 substituiert ist, insbesondere eine Ethylgruppe, die in der 2-Stellung mit -OAr substituiert ist, oder -N(R11)2, wobei die R11-Gruppen gegebenenfalls einen heterocyclischen Ring vervollständigen. Beispiele für substituierte Ethoxygruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. Phenoxyethoxy, 4-Chlorphenoxyethoxy, 4-Fluorphenoxyethoxy, Imidazol-1-ylethoxy, Pyridin-2-ylethoxy und -OCH2CH2-N(R11)2, wobei -N(R11)2 Morpholin-4-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, 4- Trifluormethylpiperidin-1-yl, N-(Thiophen-2-ylmethyl)amino, N-(Pyridin-3-ylmethyl)amino, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 2-Oxoimidazolin-1-yl oder 3-Oxo-4-phenylpiperazin-1-yl bedeutet.
  • Typische Beispiele für C6-10-Aryl-C2-6-Alkenylgruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. 4-Phenylbut-1-enyl, Styryl, 4-Methoxystyryl, 4-Fluorstyryl, 4-Chlorstyryl und 4-Bromstyryl.
  • Typische Beispiele für Heteroaryl-C2-6-alkenylgruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. 3-(Imidazol-1-yl)propenyl und 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propenyl.
  • Typische Beispiele für Alkenyl und substituierte Alkenylgruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. Vinyl, Cyanovinyl, 3-Hydroxypropenyl, Methoxycarbonylethenyl, Benzoylethenyl und 3-[4-Methyl-1,2,4-triazol-5-ylthio]propenyl.
  • Eine spezielle Klasse von Alkenylgruppen, die durch R4 dargestellt sind, hat die Formel -CH=CHCH2N(R16)2. In diesem Zusammenhang sind typische Ausführungsformen von -N(R16)2 u.a. N,N-Dimethylamino, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Phenylpiperazin-1-yl und N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino. Weitere Beispiele sind u.a. 4-Trifluormethylpiperidin-1-yl, 4,4-Difluorpiperidin-1-yl, 5-Aza-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl, N-Furfurylamino, N-(Indan-1-yl)amino, N-(Pyridin-2-ylmethyl)amino, N,N-Bis(2-methoxyethyl)amino, 3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl, 4-Hydroxy-4-trifluormethylpiperidin-1-yl, 3-Oxopiperazin-1-yl, 3-Oxo-4-cyclohexylpiperazin-1-yl, 3-Oxo-4-phenylpiperazin-1-yl, 4-Methylpiperidin-1-yl, N-(2,2,2-Trifluorethyl)amino, N-(Thiophen-2-ylmethyl)amino, N-Methyl-N-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)amino, 2-Phenoxymethylmorpholin-4-yl, 3-(Pyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl, N-(4-Phenylmorpholin-2-ylmethyl)amino, N-(Tetrahydropyran-2-ylmethyl)amino, N-(Tetrahydrofuran-3-yl)amino, 3-Hydroxypiperidin-1-yl, N-Methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amino, N-(Dioxan-2-ylmethyl)amino und N-(Tetrahydropyran-4-yl)amino.
  • Typische Beispiele für substituierte Acetamidogruppen, die durch -NHCOCH2(NR16)2 dargestellt sind, sind u.a. 2-(Diethylamino)acetamido, 2-(N-Benzyl-N-methylamino)acetamido, 2-(Pyrrolidin-1-yl)acetamido, 2-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]acetamido, 2-[5-(4-Fluorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]acetamido, 2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)acetamido, 2-(Piperidin-1-yl)acetamido, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)acetamido, 2-(Morpholin-4-yl)acetamido, 2-(4-Phenylpiperidin-1-yl)acetamido, 2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperidin-1-yl]acetamido, 2-(2-Phenoxymethylmorpholin-4-yl)acetamido, 2-[(4-Phenylmorpholin-2-ylmethyl)amino]acetamido, 2-(3-Phenyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl]acetamido und 2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]acetamido.
  • Typische Beispiele für substituierte Acetamidogruppen, die durch -NHCOCH2OR10 dargestellt sind, sind u.a. 2-Methoxyacetamido, 2-Phenoxyacetamido und die entsprechenden 2-, 3- und 4-Fluorphenoxyderivate und 2-, 3- und 4-Chlorphenoxyderivate.
  • Typische Beispiele für substituierte Methylgruppen, die durch -CH2OR9 dargestellt sind, sind u.a. Hydroxymethyl, Phenoxymethyl, 2-, 3- und 4-Chlorphenoxymethyl, 2-, 3- und 4-Fluorphenoxymethyl, 2-, 3- und 4-Methoxyphenoxymethyl, 4-Trifluormethylphenoxymethyl, 4-t-Butylphenoxymethyl, 4-[1,2,4]Triazol-1-ylphenoxymethyl, Chinolin-5-yloxymethyl, 4-Trifluormethoxyphenoxymethyl und 4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)phenoxymethyl.
  • Typische Beispiele für andere substituierte C1-6-Alkylgruppen, die durch R4 dargestellt sind, sind u.a. 3-(Morpholin-4-yl)propyl, 3-(4-Trifluormethylpiperidin-1-ylpropyl, Morpholin-4-ylmethyl, 2- Carboxyethyl und 2-Methoxycarbonylethyl.
  • Eine Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist definiert durch Formel I(A):
    Figure 00160001
    wobei R1a H, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkenyl bedeutet, R15a H oder C1-6-Alkyl bedeutet und A, B, R1, R2 und R14 die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen.
  • Eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel I(A) ist definiert durch Formel
    Figure 00160002
    wobei w, R4, R14 und R15a die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen. Beispiele für acyclische Sulfamate gemäß Formel I(A) sind u.a.:
    Figure 00160003
    wobei R und R4 wie nachstehend angegeben sind:
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Eine weitere Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist definiert durch Formel I(C):
    Figure 00190001
    wobei z 1, 2 oder 3 ist und A, B, R2 und R14 die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen.
  • Vorzugsweise ist z 1 oder 2, und besonders bevorzugt ist z 1.
  • Eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel I(C) ist definiert durch Formel I(D):
    Figure 00190002
    wobei:
    R2a H oder C2-6-Acyl bedeutet, das gegebenenfalls mit einer Carbonsäuregruppe oder mit einer Aminogruppe substituiert ist,
    und w, R4 und R14 die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen.
  • In Formel I(D) ist w vorzugsweise 1, und R2a ist vorzugsweise H.
  • Beispiele für cyclische Sulfamate gemäß Formel I(C) sind u.a.:
    Figure 00200001
    wobei R14, R2 und R4 in (A) wie folgt sind:
  • Figure 00200002
  • Bei weiteren Beispielen für Ausführungsform (A) sind R2 und R4 beide H, und R14 ist Isopropyl, 2-Methylpropyl, 2-Fluorethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl.
  • Bei weiteren Beispielen für Ausführungsform (A) ist R2 H, R4 ist PhCH2O-, und R14 ist Cyclobutylmethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Phenyl, Benzyl, 3,4-Difluorbenzyl, 2,5-Difluorbenzyl oder 4-Chlorbenzyl.
  • Bei weiteren Beispielen für Ausführungsform (A) ist R2 H, R14 ist n-Propyl und R4 ist 3-Pyridyl, (Pyridin-3-yl)methoxy, -CO2Me, 2-(Pyridin-2-yl)ethoxy, 3-(Morpholin-4-yl)propyl, -CH2OH, -CHO, -CH=CHCO2Me, 3-[(4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl)thio]prop-1-enyl, -CN, 5-(4-Fluorphenyl)oxazol-2-yl, 5-(4-Fluorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-(Pyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, -CH=CHCH2OH oder 5-(4-Fluorphenyl)pyrazol-3-yl.
  • Bei weiteren Beispielen für Ausführungsform (A) ist R2 H, R14 ist n-Propyl, und R4 ist -CH=CHCH2N(R16)2, wobei -N(R16)2 Morpholin-4-yl, 4-Trifluormethylpiperidin-1-yl, 4,4-Difluorpiperidin-1-yl, 4-Carbamoylpiperidin-1-yl, 4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl, 4-Carboxypiperidin-1-yl, 4-Hydroxypiperidin-1-yl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, 5-Aza-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-1-yl, N-[(Furan-2- yl)methyl]amino, N,N-Bis(2-methoxyethyl)amino, N-(Indan-1-yl)amino oder N-[(Pyridin-2-yl)methyl]amino.
  • Bei weiteren Beispielen für Ausführungsform (A) ist R2 H, R14 ist n-Propyl, und R4 ist -OCH2CH2N(R11)2, wobei -N(R11)2 Morpholin-4-yl ist, oder 2-Oxoimidazolin-1-yl.
  • Bei weiteren Beispielen für Ausführungsform (A) ist R2 H, R14 ist 2,2,2-Trifluorethyl, und R4 ist -OH, -CO2Me, -CH2OH, -CHO, -CO2H, -CH=CHCO2Me, -CH=CHCO2H, -CH=CHCH2OH, -CH=N-OH, -CH=N-OEt, -CH2CH2CO2Me, -CH2CH2CO2H, (Morpholin-4-yl)methyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(4-Trifluormethylpiperidin-1-yl)propyl, -CH=N-OCH2Ph, -CH=N-OCH2(4-F-C6H4), -CH=N-OCH2(4-CF3-C6H4), 3-Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-(4-Fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-(Pyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl, -CH=N-OCH2(2-F-C6H4), -CH=N-OCH2CH=CH2, -CH=N-OCH2(3-F-C6H4) oder -CH=N-OCH2(2,4-di-Cl-C6H3).
  • Bei weiteren Beispielen für Ausführungsform (A) ist R2 H, R14 ist 2,2,2-Trifluorethyl, und R4 ist -CH=CHCH2N(R16)2, wobei -N(R16)2 Morpholin-4-yl, 4-Trifluormethylpiperidin-1-yl, 5-Aza-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-1-yl, 4,4-Difluorpiperidin-1-yl, 4-Hydroxy-4-trifluormethylpiperidin-1-yl, 4-Methylpiperidin-1-yl, 3-Oxo-4-phenylpiperazin-1-yl, 3-Oxo-4-cyclohexylpiperazin-1-yl, 3-Oxopiperazin-1-yl, N-(Tetrahydrofuran-3-yl)amino, N-Methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)amino, N-(Tetrahydropyran-4-yl)amino, N-Methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amino, N-(Dioxanylmethyl)amino, N-[(Tetrahydropyran-2-yl)methyl]amino, 3-Hydroxypiperidin-1-yl, 5-Aza-2-oxabicyclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-yl, 2-(Phenoxymethyl)morpholin-4-yl, N-[(4-Phenylmorpholin-2-yl)methyl]amino, 3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl, N-(2,2,2-Trifluorethyl)amino oder 3-(Pyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl ist.
  • Bei weiteren Beispielen für Ausführungsform (A) ist R2 H, R14 ist 2,2,2-Trifluorethyl, und R4 ist -OCH2CH2N(R11)2, wobei N(R11)2 Morpholin-1-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, N-(2-Methoxyethyl)amino, N-[(Thiophen-2-yl)methyl]amino, N-[(Pyridin-3-yl)methyl]amino, N-(Methoxycarbonylmethyl)amino, 3-Oxo-4-phenylpiperazin-1-yl oder 4-Trifluormethylpiperidin-1-yl ist.
  • Weitere Beispiele für einzelne Verbindungen gemäß der Formel I(C) erscheinen in den Beispielen in der Anlage.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine Wirkung als γ-Sekretase-Inhibitoren.
  • Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Transdermalpflaster, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, oder Tensiden wie Sorbitmonooleat, Polyethylenglycol und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Typische Einheitsdosisformen enthalten 1 bis 100 mg, zum Beispiel 1, 2, 5, 10, 25, 50 oder 100 mg des Wirkstoffes. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu erhalten, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Verschiedene Materialien können für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien, wie z.B. Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, einschließen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers zur Verfügung. Vorzugsweise gilt die Behandlung einem Zustand, der mit der Abscheidung von β-Amyloid verbunden ist. Vorzugsweise ist der Zustand eine neurologische Erkrankung, die mit einer β-Amyloidabscheidung verbunden ist, wie z.B. Alzheimer-Krankheit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit zur Verfügung.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts, das an Alzheimer-Krankheit leidet oder dazu neigt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Subjekt.
  • Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u.a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Poly(vinylpyrrolidon) oder Gelatine.
  • Zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit beträgt eine geeignete Dosismenge etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,01 bis 100 mg/kg pro Tag und speziell etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können in einem Regime 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden. In einigen Fällen kann jedoch eine Dosierung außerhalb dieser Grenzen angewandt werden.
  • Acyclische Sulfamide der Formel I(A), bei denen R1a und R2 beide H sind, können durch Umsetzung der Amine VI mit Sulfamoylhalogeniden R14(R15a)N-SO2-Hal
    Figure 00230001
    wobei Hal Halogen (insbesondere Cl) bedeutet und A, B, R14 und R15 die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Pyridin, bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • Die Amine VI können durch Reduktion der Oxime VII, die von den Ketonen VIII abgeleitet sind:
    Figure 00230002
    wobei A und B die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen, hergestellt werden.
  • Die Reduktion von VII zu VI kann durch herkömmliche Mittel bewirkt werden, wie z.B. durch Hydrierung in einem Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. PtO2, oder durch Behandlung mit Natriumcyanoborhydrid in alkoholischer Lösung, gefolgt von Zn/Essigsäure-Reduktion des resultierenden Hydroxylamins. Die Umwandlung der Ketone VIII in die Oxime VII wird leicht durch Kondensation der Ketone mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in refluxierender ethanolischer Lösung in Gegenwart einer milden Base, wie z.B. Natriumacetat, erreicht.
  • Alternativ können die acyclischen Sulfamide der Formel I(A), bei denen R1a und R2 beide H sind, durch Umsetzung der Amine R14(R15a)NH mit Sulfamatestern VA oder durch Reaktion von Aminen VI mit Sulfamatestern VB:
    Figure 00240001
    bei denen A, B, R14 und R15a die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen, hergestellt werden. Die Reaktion wird typischerweise durch Anwendung eines Überschusses des Amins in Dioxan bei 80°C unter Stickstoff in einem verschlossenen Rohr durchgeführt.
  • Die Sulfamatester VA und VB werden durch Behandlung von Catecholsulfat mit Aminen VI bzw. R14(R15a)NH bei Umgebungstemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Tertiär.-Amin-Katalysators hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel I(A), bei denen R1a eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist und R2 H ist, können durch Umsetzung des Sulfamylimins IX mit RLi:
    Figure 00240002
    wobei R C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkenyl ist und A, B, R14 und R15a die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen, hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei verminderter Temperatur in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel mit Quenchen mit wäßriger Säure durchgeführt.
  • Die Sulfamylimine IX werden durch Kondensation der Ketone VIII mit einem Sulfamid R14(R15a)N-SO2-NH2, wobei R14 und R15a die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen, erhalten. Die Kondensation kann durch Refluxieren der Reagenzien in Toluol in Gegenwart eines Säurekatalysators unter azeotroper Entfernung von Wasser durchgeführt werden.
  • Cyclische Sulfamide der Formel I(C), bei denen R2 H ist, können durch Umsetzung der Diamine XIV mit Sulfamid (H2NSO2NH2), gegebenenfalls gefolgt (wenn R14 in XIV H ist) von der N-Alkylierung mit R14b-L, wobei R14b R14 ist, das anders als H ist, L eine Abgangsgruppe ist (speziell Bromid oder Iodid) und A, B und z die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen, hergestellt werden:
  • Figure 00250001
  • Die Reaktion des Diamins mit Sulfamid wird typischerweise in refluxierendem wäßrigem Pyridin durchgeführt, und die Alkylierung des Produkts kann durch Behandlung des Produkts mit einer starken Base, wie z.B. Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, in wäßrigem THF bei 0°C, gefolgt von der Umsetzung mit R14b-L bei Umgebungstemperatur, bewirkt werden.
  • Diamine XIV, bei denen R14 H ist, sind durch die Reduktion von Nitrilen XIII:
    Figure 00250002
    wobei A, B und z die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen, erhältlich. Die Reduktion wird typischerweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid bei 0°C unter Stickstoff unter wasserfreien Bedingungen in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, durchgeführt.
  • Nitrile XIII, bei denen z 1 ist, werden durch Umsetzung von Ketonen VIII mit Kaliumcyanid und Ammoniumchlorid, typischerweise bei Umgebungstemperatur in wäßrigem Dioxan, durchgeführt. Nitrile XIII, bei denen z 2 oder 3 ist, sind aus den entsprechenden Nitrilen XIII, bei denen z 1 ist, durch Standardverfahren der Homologierung (z.B. der Hydrolyse zur entsprechenden Carbonsäure, gefolgt von der Veresterung mit einem Niederalkohol, Reduktion des primären Alkohols, Umwandlung in das Tosylat und Verdrängung durch Cyanid) erhältlich.
  • Ein alternativer Weg zu den Diaminen XIV, bei denen z 1 ist, umfaßt die Umsetzung eines t-Butylsulfonylaziridins XIX mit R14NH2, gefolgt von der Abspaltung der t-Butylsulfonylgruppe:
    Figure 00260001
    wobei A, B und R14 die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen. Die Ringöffnung des Aziridins wird typischerweise durch Erwärmen auf 100°C mit R14NH2 in DMF-Lösung in einem verschlossenen Rohr bewirkt, während die Abspaltung der t-Butylsulfonylgruppe durch Behandeln mit Trifluormethansulfonsäure bei 0°C bewirkt werden kann.
  • Die Aziridine IX sind durch Umsetzung der Sulfonylimine XX mit Trimethylsulfoxoniumiodid in Gegenwart von Natriumhydrid erhältlich:
    Figure 00260002
    wobei A und B die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur in einer THF-DMSO-Mischung durchgeführt werden.
  • Die Sulfonylimine XX sind aus der Kondensation von Ketonen VIII mit t-Butylsulfonamid erhältlich, wobei die Reaktion in refluxierendem Dichlormethan in Gegenwart von Titan(IV)chlorid und Triethylamin stattfindet.
  • Ein alternativer Weg zu den Diaminen XIV, bei denen z 2 ist, umfaßt die Umsetzung von Nitrilen XIII (z = 1) mit Allylmagnesiumbromid, um Alkene XXI zu bilden, gefolgt von der Ozonolyse, um die Aldehyde XXII zu ergeben, die anschließend verwendet werden, um ein Amin R14NH2 reduktiv zu alkylieren:
    Figure 00270001
    wobei A, B und R14 die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen. Die Nitrilverdrängung kann in THF/Ether bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden, während die Ozonolyse vorteilhafterweise bei einer niedrigen Temperatur (z.B. –80°C) durchgeführt wird. Die resultierenden Aldehyde XXII können in situ mit R14NH2 und anschließend Natriumtriacetoxyborhydrid umgesetzt werden, um die relevanten Diamine zu ergeben.
  • Verbindungen der Formel I, bei denen R2 anders als H ist, können durch entsprechende Umwandlungen der Verbindungen der Formeln I(A) und I(C), bei denen R2 H ist, zum Beispiel durch N-Alkylierung oder N-Acylierung unter Verwendung von Standardverfahren, erhalten werden. Alternativ können die primären Amine VI durch N-Alkylierung oder N-Arylierung unter Verwendung von Standardverfahren vor der Reaktion mit R14(R15a)N-SO2-Hal in sekundäre Amine umgewandelt werden.
  • Die Ketone VIII, Sulfamoylhalogenide R14(R15a)N-SO2-Hal und Sulfamide R14(R15a)N-SO2NH2 sind im Handel erhältlich oder durch die Anwendung bekannter Syntheseverfahren auf im Handel erhältliche Materialien zugänglich. Zum Beispiel ist ein zweckmäßiger Weg zu den Ketonen VIIIA, Synthesevorläufer der Verbindungen der Formel VI, in dem folgenden Schema veranschaulicht:
    Figure 00280001
    wobei w und R4 die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen.
  • Das Dibromid X reagiert exotherm in Acetonitrillösung mit dem Enamin XI, um das Salz XII zu bilden, das in wäßriger Säure hydrolysiert werden kann, um das Keton VIIIA zu bilden, welches auf die zuvor beschriebene Weise in das Oxim VIIA umgewandelt werden kann. Alternativ kann das Salz XII direkt mit Hydroxylaminhydrochlorid unter ähnlichen Bedingungen umgesetzt werden, um das Oxim VIIA zu ergeben. Obwohl die obige Veranschaulichung sich auf monosubstituierte benzokondensierte Derivate bezieht, kann das Verfahren leicht angepaßt werden, um Ketone der Formel VIII zu ergeben, bei denen A ein anders kondensiertes Ringsystem umfaßt.
  • Einzelne Verbindungen gemäß Formel I können durch Anwendung bekannter Syntheseverfahren in andere Verbindungen gemäß Formel I umgewandelt werden. Alternativ können solche Umwandlungen an den Vorläufern der Verbindungen der Formel I durchgeführt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung, bei der A oder B eine olefinische Doppelbindung umfaßt, durch katalytische Hydrierung in das entsprechende Alkanderivat umgewandelt werden. Ähnlich kann eine exocyclische olefinische Doppelbindung durch Ozonolyse in einen Oxosubstituenten umgewandelt werden. Alternativ kann ein Oxosubstituent an A oder B mittels einer Wittig-Reaktion in ein exocyclisches Olefin umgewandelt werden, oder ein Oxosubstituent kann durch Behandlung mit Lawesson-Reagenz in einen Thioxosubstituenten umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel I, bei denen A oder B einen -CH2-NR13-Rest umfaßt, können aus den entsprechenden Verbindungen, die einen -CO-Rest enthalten, wie in dem nachstehenden Schema veranschaulicht hergestellt werden:
  • Figure 00290001
  • Die Behandlung von Keton XV mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure in refluxierender Ameisensäure ergibt das Lactam XVI, das durch Umsetzung mit Aluminiumhydrid in refluxierendem THF zum Amin XVII reduziert werden kann. Falls erwünscht, kann die N-Alkylierung durch Standardverfahren durchgeführt werden, um XVIII zu ergeben, bei dem R13a R13 ist, das anders als H ist, und R13 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzt.
  • Ähnlich können an Verbindungen der Formel I oder ihre Vorläufer, die Aryl- oder Heteroarylgruppen enthalten, durch herkömmliche synthetische Mittel Substituenten geknüpft werden, und diese Substituenten können durch bekannte Verfahren in andere Substituenten umgewandelt werden.
  • Als Veranschaulichung dieses Prinzips können Verbindungen der Formel IV, bei denen R4 H ist, unter Standardbedingungen (wie z.B. Umsetzung mit Natriumnitrat in Trifluoressigsäure) nitriert werden, um die Nitroderivate (IV, R4 = NO2) zu ergeben. Im allgemeinen wird eine Mischung aus Stellungsisomeren erhalten, aus der die einzelnen Isomere durch herkömmliche Chromatographieverfahren oder durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt werden können. Die Nitroderivate können durch herkömmliche Verfahren, wie z.B. durch Reaktion mit Zinn in Salzsäure, zu den entsprechenden Anilinen (IV, R4 = NH2) reduziert werden. Die Aniline können in die entsprechenden Diazoniumsalze (z.B. durch Behandlung mit Natriumnitrit und Salzsäure) und dann durch Austausch der Diazoniumgruppe in eine Reihe von Derivaten umgewandelt werden. Beispiele für Substituenten R4, die auf diesem Weg einführbar sind, sind u.a. F, Cl, Br, I, OH, CN und SH. Eine Phenolgruppe, die durch dieses Verfahren eingebracht wurde, kann durch Standardverfahren, zum Beispiel durch Reaktion mit einem Alkylhalogenid (wie z.B. einem Phenoxyethylbromid), in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, alkyliert werden. Eine solche Reaktion kann bei etwa 120°C in DMF durchgeführt werden. Ein alternatives Alkylierungsverfahren ist eine Mitsunobu- Reaktion mit einem Alkohol (z.B. (R11)2NCH2CH2OH, wobei R11 die gleiche Bedeutung wie zuvor hat) in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin.
  • Alternativ können die Aniline IV (R4 = NH2) mit R10CO-Hal, R10OCO-Hal oder R10SO2-Hal umgesetzt werden, um die entsprechenden Amide (R4 = -NHCOR10), Carbamate (R4 = -NHCO2R10) bzw. Sulfonamide (R4 = -NHSO2R10) zu ergeben, wobei Hal und R10 die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen. Bei einer weiteren Alternative können die Aniline z.B. durch Umsetzung mit R10CHO und Natriumcyanoborhydrid alkyliert werden, um IV (R4 = -NHCH2R10) zu bilden, wobei R10 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzt.
  • Die Bromderivate IV (R4 = Br) können der Substitution durch R9R10NH unterworfen werden, um sekundäre oder tertiäre Amine IV (R4 = -NR9R10) zu bilden, wobei R9 und R1β die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur in einem verschlossenen Rohr in Gegenwart eines Pd0-Katalysators durchgeführt werden. Im Falle von so gebildeten sekundären Aminen (d.h. wenn R9 Wasserstoff ist), ergibt die nachfolgende Umsetzung mit R10CO-Hal, R10OCO-Hal oder R10SO2-Hal die entsprechenden Amide, Carbamate bzw. Sulfonamide, wobei R10 und Hal die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen.
  • Alternativ können die Bromderivate IV (R4 = Br) mit Boronsäuren R10B(OH)2 (oder Estern davon) reagieren, um IV (R4 = R10) zu bilden, wobei R10 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzt und die Reaktion in Gegenwart einer Base und eines (Ph3P)4Pd0-Katalysators stattfindet.
  • Die Verbindungen der Formel IV (oder ihre Vorläufer), bei denen R4 Alkoxycarbonyl ist (erhältlich durch Behandlung der Verbindungen X, bei denen R4 Alkoxycarbonyl ist, wie es oben beschrieben ist), sind besonders geeignete Zwischenprodukte. Die Reduktion der Alkoxycarbonylgruppe (z.B. durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid [DIBAL-H] ergibt den entsprechenden Benzylalkohol (R4 = -CH2OH), der in das Tosylat, Mesylat oder etwas ähnliches oder in das entsprechende Bromid umgewandelt werden kann und dann einer nukleophilen Verdrängung durch ein Amin oder ArO-, wobei Ar die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzt, insbesondere durch ein Phenoxid, unterworfen werden kann. Alternativ kann der Benzylalkohol zum entsprechenden Aldehyd (R4 = -CHO) (z.B. durch Behandlung mit Pyridiniumdichromat bei Raumtemperatur in Dichlormethan) oxidiert und dann mit einer Reihe von Yliden gekuppelt werden, um olefinische Derivate, einschließlich Propensäurederivate (R4 = -CH=CHCO2R, wobei R Alkyl ist, wie z.B. Methyl oder Ethyl), zu bilden. Die Reduktion der Propensäureester (z.B. durch Behandlung mit DIBAL-H) ergibt die entsprechenden Allylalkohole (R4 = -CH=CHCH2OH, die auf die gleiche Weise wie die oben erörterten Benzylalkohole behandelt werden können). Speziell kann der Alkohol durch Behandlung mit Phosphortribromid in Dichlormethan bei tiefer Temperatur (z.B. –20°C) in das entsprechende Bromid (R4 = -CH=CHCH2Br) umgewandelt werden und das Bromatom durch eine Reihe von Nukleophilen, speziell die Amine NH(R16)2, wie z.B. gegebenenfalls substituierte N-Heterocyclen, verdrängt werden, so daß die entsprechenden Verbindungen erhalten werden, bei denen R4 -CH=CHCH2N(R16)2 ist, wobei R16 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzt. Die Verdrängung wird typischerweise bei etwa 80°C in DMF in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchgeführt.
  • Die Hydrierung der obengenannten Propenylester und -amine (z.B. über einem Pt- oder Pd-Katalysator) ergibt die entsprechenden gesättigten Derivate.
  • Die obengenannten Aldehyde (R4 = -CHO) können auch mit R11O-NH2 in Gegenwart einer schwachen Base umgesetzt werden, um die entsprechenden Oxime und Alkoxime (R4 = -CH=N-OR11) zu ergeben. Alternativ können die Aldehyde mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in refluxierender Ameisensäure behandelt werden, um die entsprechenden Nitrile (R4 = -CN) zu ergeben, die wiederum mit Hydroxylamin-Hydrochlorid und Triethylamin in refluxierendem Ethanol umgesetzt werden können, um die entsprechenden Carboxamidoxime (R4 = -C(NH2)=NOH) zu ergeben, die mit ArCO2H kondensiert werden können, um die entsprechenden Verbindungen zu ergeben, bei denen R4 5-Ar-1,2,4-Oxadiazol-3-yl ist, wobei Ar die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzt.
  • Die zuvorgenannten Ester (R4 = Alkoxycarbonyl) können auch zu den entsprechenden Säuren (R4 = -CO2H) hydrolysiert werden. Die resultierende Carbonsäuregruppe liefert Zugang zu einer Reihe von Heteroarylderivaten (R4 = Heteroaryl) mittels herkömmlicher Synthesewege. Zum Beispiel ergibt die Umsetzung der Säuren mit ArCONHNH2 5-Ar-1,3,4-Oxadiazol-2-yl-Derivate; die Umsetzung der Säuren mit Ar-C(NH2)=NOH ergibt 3-Ar-1,2,4-Oxadiazol-5-yl-Derivate; die Reaktion der Säuren mit ArCOCH2NH2 ergibt 5-Ar-Oxazol-2-yl-Derivate; und die Kondensation der Säuren mit ArCOCH3, gefolgt von der Behandlung mit Hydrazin, ergibt 5-Ar-1H-Pyrazol-3-yl-Derivate, wobei Ar die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzt.
  • Man wird auch erkennen, daß, wenn mehr als 1 Isomer aus einer Reaktion erhalten werden kann, die resultierende Isomerenmischung dann durch herkömmliche Mittel getrennt werden kann. Wenn das obenbeschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung Stereoisomerenmischungen ergibt, können diese Isomere durch herkömmliche Verfahren, wie z.B. durch präparative Chromatographie, getrennt werden. Die neuen Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder einzelne Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennen hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können zum Beispiel durch Standardverfahren, wie z.B. präparativer HPLC oder Bildung diastereomerer Paare durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. (–)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-Toluoyl-l-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Gewinnung der freien Base, in ihre Enantiomerenkomponenten aufgetrennt werden. Die neuen Verbindungen können auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von der chromatographischen Trennung und der Entfernung des chiralen Hilfsstoffs, aufgetrennt werden.
  • Während irgendwelcher der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendwelchen der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann durch herkömmliche Schutzgruppen erreicht werden, wie z.B. denjenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und von T. W. Green & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können an einem zweckmäßigen nachfolgenden Punkt unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt werden.
  • Ein typisches Assay, das zur Ermittlung des Wirkungsgrads von Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist wie folgt:
    • (1) Mäuse-Neuroblastoma-Neuro-2a-Zellen, die menschliches app695 exprimieren, werden bei 50– 70%iger Konfluenz in Gegenwart von sterilem 10mM Natriumbutyrat kultiviert.
    • (2) Die Zellen werden in Platten mit 96 Vertiefungen in einer Menge von 30000/Vertiefung/100 μl in Minimalem Essentiellem Medium (MEM) (frei von Phenolrot) + 10% fötalem Kälberserum (FBS), 50 mM HEPES-Puffer (pH 7,3), 1 % Glutamin, 0,2 mg/ml G418-Antibiotikum, 10 mM Natriumbutyrat gegeben.
    • (3) Stelle Verdünnungen der Verbindungsplatte her. Verdünne die Stammlösung auf 5,5% DMSO/110 μM Verbindung. Vermische die Verbindungen kräftig und bewahre sie bis zum Gebrauch bei 4°C auf.
    • (4) Gib 10 μl Verbindung/Vertiefung zu. Vermische die Platte kurz und lasse sie 18 Stunden bei 37°C im Inkubator.
    • (5) Entferne 90 μl des Kulturüberstandes und verdünne 1:1 mit eiskaltem 25mM HEPES (pH 3), 0,1 % BSA, 1,0 mM EDTA (+Breitspektrum-Proteaseinhibitorcocktail, zuvor in einer 96-Vertiefungen-Platte in Aliquote aufgeteilt). Vermische und halte auf Eis oder kühle bei –80°C.
    • (6) Gib wieder 100 μl warmes MEM + 10% FBS, 50 mM HEPES (pH 7,3), 1 % Glutamin, 0,2 mg/ml G418, 10 mM Natriumbutyrat zu jeder Vertiefung zu und stelle die Platte wieder in den Inkubator bei 37°C.
    • (7) Stelle die notwendigen Reagenzien zur Bestimmung der Amyloidpeptidgehalte zum Beispiel durch ELISA-Assay her.
    • (8) Um zu ermitteln, ob die Verbindungen zytotoxisch sind, wird die Entwicklungsfähigkeit der Zelle nach der Verbindungsverabreichung durch Verwendung der Redoxfarbstoffreduktion untersucht. Ein typisches Beispiel ist eine Kombination aus Redoxfarbstoff MTS (Promega) und dem Elektronenkupplungsreagenz PES. Diese Mischung wird gemäß den Herstellerangaben hergestellt und bei Raumtemperatur gehalten.
    • (9) Quantifiziere die Amyloid-beta-40- und -42-Peptide unter Verwendung eines Volumens des verdünnten Kulturmediums durch Standard-ELISA-Verfahren.
    • (10) Gib 15 μl/Vertiefung MTS/PES-Lösung zu den Zellen hinzu, vermische und halte bei 37°C.
    • (11) Lese die Platte, wenn die Extinktionswerte etwa 1,0 betragen (vermische kurz vor dem Ablesen, um das reduzierte Formazan-Produkt zu dispergieren).
  • Alternative Assays sind in Biochemistry, 2000, 39(30), 8698–8704, beschrieben.
  • Die Beispiele der vorliegenden Erfindung hatten alle einen ED50-Wert von weniger als 10 μM, vorzugsweise weniger als 1 μM und besonders bevorzugt weniger als 100 nM in wenigstens einem der obigen Assays.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1. [N'-(11-endo)]-N'-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)-N,N-dimethylsulfamid.
    Figure 00330001
  • Dimethylsulfamoylchlorid (110 μl, 1,0 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amin (J. Org. Chem. 1982, 47, 4329) (150 mg, 0,8 mmol) und Triethylamin (225 μl, 1,6 mmol) in trockenem DCM (3 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie zwischen DCM und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt wurde. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit DCM (2mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 20% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel gereinigt, um das Titel-Sulfamid (60 mg, 25%) als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,16–1,22 (2H, m), 1,68–1,72 (2H, m), 2,45–2,51 (2H, m), 2,65 (2H, dd, J 16,1, 7,6), 2,85 (6H, s), 3,09 (2H, d, J = 16,1), 3,76–3,81 (1H, m), 4,57 (br. d, J = 10), 7,09 (4H, br. s).
  • Beispiele 2–16 Zwischenprodukt 1: [11-endo]-2-Hydroxyphenyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-ylsulfamat.
    Figure 00330002
  • Catecholsulfat (Synth. Commun. 1994, 24, 1631) (970 mg, 5,6 mmol) wurde in einer Portion zu einer gerührten Lösung von [11-endo]-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amin (1,0 g, 5,3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Nach zwei Stunden bei 0°C wurde das Kühlbad entfernt, und man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktionsmischung zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2mal) weiter extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 2% bis 4% Ethylacetat/DCM gereinigt, um das Titel-Sulfamat (1,3 g, 68%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,18–1,26 (2H, m), 1,68–1,75 (2H, m), 2,50–2,58 (2H, m), 2,65 (2H, dd, J = 16,2, 7,5), 3,03 (2H, d, J 16,1), 4,00–4,13 (1H, m), 5,28 (1H, br. d, J = 8,5), 6,25 (1H, s), 6,93 (1H, td, J = 7,8, 1,5), 7,05–7,12 (4H, m), 7,20 (1H, br. t, J = 7,8), 7,24–7,28 (2H, m).
  • Allgemeines Verfahren: (J. Org. Chem. 1980, 45, 5371 und 5373).
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 1 (1 Äquiv.) und des passenden Amins (3 Äquiv.) in trockenem Dioxan (7 ml/mmol) wurde in einem verschlossenen Rohr eine Stunde lang auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit DCM verdünnt, dann mit 2N wäßrigem Natriumhydroxid gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM (2mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit geeigneten Ethylacetat/DCM-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt, um das entsprechende Sulfamid zu ergeben.
  • Durch dieses Verfahren wurden die Produkte der Beispiel 2–16 erhalten.
  • Beispiel 2. [N-(11-endo)]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)-N'-propylsulfamid.
    Figure 00340001
  • Farbloser Feststoff (88%), δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 0,98 (3H, t, J = 7,5), 1,17–1,23 (2H, m), 1,59–1,72 (4H, m), 2,47–2,54 (2H, m), 2,64 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,04–3,12 (4H, m), 3,75–3,81 (1H, m), 4,14–4,18 (1H, m), 4,65 (1H, br. d, J = 8), 7,09 (4H, br. s); MS (ES+) 309 ([MH]+).
  • Beispiel 3. [N'-(11-endo)-N-Cyclopentyl-N'-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)sulfamid.
    Figure 00340002
  • Feststoff (88%), δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,16–1,23 (2H, m), 1,50–1,75 (8H, m), 1,98–2,07 (2H, m), 2,49–2,55 (2H, m), 2,64 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,10 (2H, d, J = 15,9), 3,73–3,80 (2H, m), 4,16 (1H, br. d, J = 7,5), 4,65 (1H, br. d, J = 8), 7,09 (4H, br. s); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 25,1, 27,5, 35,5, 37,2, 39,7, 57,2, 61,8, 127,9, 133,4, 141,0; MS (ES+) 335 ([MH]+).
  • Beispiel 4. [N-(11-endo),N'-(1R/S,2R/S)]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)-N'-[2-hydroxycyclopentyl]sulfamid.
    Figure 00350001
  • Das Amin wurde wie in Tetrahedron, 1991, 47, 4941, beschrieben hergestellt. Dies ergab das Titel-Sulfamid (35 mg, 48%) als einen farblosen Feststoff, δ (1H, 360 MHz, d6-DMSO) 0,91–1,02 (2H, m), 1,40–1,86 (8H, m), 2,37–2,45 (4H, m), 3,23–3,29 (2H, m), 3,35–3,41 (1H, m), 3,57–3,62 (1H, m), 3,98–4,01 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 3,9), 6,31 (1H, d, J = 7,6), 7,02–7,09 (4H, m), 7,12 (1H, d, J = 6,6); δ (13C, 90 MHz, d6-DMSO) 21,8, 27,7, 30,6, 34,0, 37,1, 39,5, 59,7, 61,8, 73,4, 127,8, 133,3, 142,4; MS (ES+) 351 ([MH]+).
  • Beispiel 5. [N-(11-endo)]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)-N'-methylsulfamid
    Figure 00350002
  • Bei diesem Beispiel wurde Tetrahydrofuran anstelle von Dioxan verwendet. Dies ergab das Titel-Sulfamid (62 mg, 80%) als einen farblosen Feststoff, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,16–1,24 (2H, m), 1,65–1,74 (2H, m), 2,47–2,54 (2H, m), 2,64 (2H, dd, J 16,0, 7,6), 2,78 (3H, m), 3,10 (2H, d, J 15,9), 3,74–3,80 (1H, m), 4,17 (1H, br. s), 4,69 (1H, br. d, J = 7,2), 7,09 (4H, m); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 27,4, 31,2, 37,1, 39,7, 61,8, 127,9, 133,3, 140,9; MS (ES+) 281 ([MH]+).
  • Beispiel 6. [N'-(11-endo)]-N-Ethyl-N'-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)sulfamid.
    Figure 00350003
  • Dieses Beispiel verwendete Tetrahydrofuran anstelle von Dioxan und ergab das Titel-Sulfamid (76 mg, 61%) als einen farblosen Feststoff, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,16–1,27 (5H, m), 1,65–1,73 (2H, m), 2,47–2,54 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,08–3,20 (4H, m), 3,74–3,81 (1H, m), 4,15 (1H, br. t, J = 5,8), 4,69 (1H, br. d, J = 7,8), 7,08 (4H, br. s); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 16,9, 27,4, 37,1, 39,8, 40,1, 61,8, 127,9, 133,3, 141,0; MS (ES+) 295 ([MH]+).
  • Beispiel 7. [N-(11-endo)]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)-N'-isopropylsulfamid.
    Figure 00360001
  • Farbloser Feststoff (86%), δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,16–1,28 (8H, m), 1,67–1,72 (2H, m), 2,49–2,55 (2H, m), 2,64 (2H, dd, J = 16,0, 7,5), 3,09 (2H, d, J = 16,0), 3,57–3,65 (1H, m), 3,75–3,81 (1H, m), 3,99 (1H, br. d, J = 7), 4,62 (1H, br. d, J = 7), 7,09 (4H, br. s); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 25,7, 27,4, 37,2, 39,7, 48,1, 61,8, 127,9, 133,4, 140,9; MS (ES+) 309 ([MH]+).
  • Beispiel 8. [N'-(11-endo)]-N-(tert.-Butyl)-N'-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)sulfamid.
    Figure 00360002
  • Farbloser Feststoff (70%), δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,16–1,22 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,67–1,73 (2H, m), 2,50–2,57 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,10 (2H, d, J = 15,8), 3,76–3,81 (1H, m), 4,11 (1H, br. s), 4,58 (1H, br. d, J = 8), 7,09 (4H, br. s); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 27,5, 31,8, 37,2, 39,7, 56,0, 61,9, 127,8, 133,3, 141,0; MS (ES+) 323 ([MH]+).
  • Beispiel 9. [N'-(11-endo)]-N-Butyl-N'-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)sulfamid.
    Figure 00360003
  • Farbloser Feststoff (93%), δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 0,95 (3H, t, J = 7,3), 1,16–1,23 (2H, m), 1,35–1,45 (2H, m), 1,53–1,62 (2H, m), 1,66–1,73 (2H, m), 2,47–2,54 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,07–3,13 (4H, m), 3,74–3,81 (1H, m), 4,13 (1H, m), 4,65 (1H, br. d, J = 8), 7,09 (4H, br. s); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 15,5, 21,7, 27,4, 33,5, 37,1, 39,8, 44,9, 61,8, 127,9, 133,3, 141,0; MS (ES+) 323 ([MH]+).
  • Beispiel 10. [N-(11-endo)]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)-N'-prop-2-inylsulfamid.
    Figure 00370001
  • Farbloser Feststoff (77%), δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,18–1,24 (2H, m), 1,67–1,72 (2H, m), 2,35 (1H, t, J = 2,6), 2,52–2,59 (2H, m), 2,64 (2H, dd, J = 15,8, 7,6), 3,11 (2H, d, J = 15,7), 3,78–3,84 (1H, m), 3,93 (2H, dd, J = 6,0, 2,5), 4,48 (1H, br. t, J = 5,8), 4,77 (1H, br. d, J = 7), 7,09 (4H, br. s); MS (ES+) 305 ([MH]+).
  • Beispiel 11. [N'-(11-endo)]-N-Allyl-N'-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)sulfamid.
    Figure 00370002
  • Farbloser Feststoff (82%), δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,16–1,24 (2H, m), 1,65–1,73 (2H, m), 2,46–2,55 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,09 (2H, d, J = 15,9), 3,70–3,82 (3H, m), 4,29 (1H, br. t, J = 6), 4,71 (1H, br. d, J = 8), 5,22 (1H, d, J = 11,4), 5,31 (1H, d, J = 17,1), 5,86–5,97 (1H, m), 7,09 (4H, br. s); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 27,4, 37,1, 39,7, 47,7, 61,8, 119,7, 127,9, 133,3, 135,2, 140,9; MS (ES+) 307 ([MH]+).
  • Beispiel 12. [N-(R/S),N'-(11-endo)]-N-(sek.-Butyl)-N'-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)sulfamid.
    Figure 00370003
  • Feststoff (81%), δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 0,97 (3H, t, J = 7,5), 1,16–1,26 (5H, m), 1,48–1,71 (4H, m), 2,48–2,55 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,09 (2H, dd, J = 16,0, 2,6), 3,36–3,45 (1H, m), 3,75–3,81 (1H, m), 4,03 (1H, br. d, J = 8), 4,65 (1H, br. d, J = 8), 7,09 (4H, br. s); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 11,9, 23,0, 27,4, 32,1, 37,2, 39,7, 53,4, 61,8, 127,9, 133,8, 141,0; MS (ES+) 323 ([MH]+).
  • Beispiel 13. [N-(11-endo)]-N-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)-N'-(2-methoxyethyl)sulfamid.
    Figure 00370004
  • Farbloser Feststoff (84%), δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,17–1,24 (2H, m), 1,66–1,72 (2H, m), 2,49–2,56 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 15,9, 7,6), 3,10 (2H, d, J = 15,9), 3,25–3,30 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 5,0), 3,75–3,81 (1H, m), 4,65 (1H, br. t, J = 5), 4,78 (1H, br. d, J = 8), 7,09 (4H, s); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 27,5, 37,1, 39,7, 45,0, 60,7, 61,8, 72,7, 127,9, 133,3, 141,0; MS (ES+) 325 ([MH]+).
  • Beispiel 14. [N'-(11-endo)]-N-Cyclopropyl-N'-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)sulfamid.
    Figure 00380001
  • Farbloser Feststoff)95%), δ (1H, 400 MHz, CDCl3) 0,71–0,74 (4H, m), 1,17–1,24 (2H, m), 1,65–1,72 (2H, m), 2,48–2,67 (5H, m), 3,14 (2H, d, J = 14,4), 3,70–3,76 (1H, m), 4,73 (1H, br. s), 4,81 (1H, br. d, J = 7), 7,09 (4H, s); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 8,0, 26,2, 27,4, 37,1, 39,9, 61,9, 127,9, 133,3, 141,0; MS (ES+) 307 ([MH]+).
  • Beispiel 15. [N'-(11-endo)]-N-Cyclobutyl-N'-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)sulfamid.
    Figure 00380002
  • Farbloser Feststoff (85%), δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,16–1,22 (2H, m), 1,64–1,79 (4H, m), 1,90–2,02 (2H, m), 2,35–2,43 (2H, m), 2,74–2,52 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,08 (2H, d, J = 15,9), 3,71–3,77 (1H, m), 3,84–3,93 (1H, m), 4,43 (1H, br. d, J = 9), 4,65 (1H, br. d, J = 8), 7,09 (4H, s); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 16,7, 27,3, 33,7, 37,0, 39,6, 50,0, 61,7, 127,8, 133,2, 140,9; MS (ES+) 321 ([MH]+).
  • Beispiel 16. [N'-(11-endo)]-N-Cyclohexyl-N'-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)sulfamid.
    Figure 00380003
  • Farbloser Feststoff (77%), δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,14–1,42 (8H, M), 1,55–1,77 (4H, m), 2,00–2,06 (2H, m), 2,47–2,54 (2H, m), 2,64 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,10 (2H, d, J = 16,0), 3,20–3,32 (1H, m), 3,74–3,80 (1H, m), 4,20 (1H, br. d, J = 8), 4,73 (1H, br. d, J = 8), 7,08 (4H, s); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 26,7, 27,1, 27,5, 36,0, 37,2, 39,7, 54,7, 61,8, 127,9, 133,3, 141,0; MS (ES+) 349 ([MH]+).
  • Beispiel 17. [N-(9-endo)]-N-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl-N'-propylsulfamid
    Figure 00390001
  • Schritt 1: Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-onoxim
  • Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,53 g, 22,0 mmol) und Natriumacetat (2,99 g, 36,4 mmol) wurden zu einer Lösung von Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-on (1,0 g, 7,3 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (50 ml) und NaOH-Lösung (1N, wäßr., 50 ml) aufgetrennt, die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (1,02 g, 93%) zu ergeben. m/z 152 (M+H)+.
  • Schritt 2. endo-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylamin
  • NaCNBH3 (451 mg, 7,3 mmol) wurde zu einer Lösung von Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-onoxim (550 mg, 3,6 mmol) in MeOH (10 ml), die Methylorange-Indikator (20 μl einer 0,1 %igen Lösung) enthielt, bei –30°C zugegeben, gefolgt von ausreichend HCl (5N, wäßr.), um die Lösung rosarot zu färben. Mit dem Fortschreiten der Reaktion wurde ausreichend HCl zugegeben, um eine rosarota Farbe aufrechtzuerhalten. Nach zwei Stunden ließ man die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und goß sie auf Eis/NaOH (4N, wäßr.) und extrahierte in EtOAc (30 ml), trocknete über MgSO4, filtrierte, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das gewonnene Hydroxylamin wurde in AcOH (2 ml) aufgenommen und zu einer gerührten Suspension von aktiviertem Zn-Staub (4,72 g, 72,6 mmol) in AcOH (50 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten zeigte die DC (2N NH3/MeOH:DCM 5:95) eine vollständige Reduktion des Hydroxylamins zu einem polareren Produkt an. Die Lösung wurde durch Celite filtriert, um das Zink zu entfernen, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit NaHCO3 basisch gemacht und in EtOAc (50 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um das Titelprodukt (220 mg, 46%) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,33–1,43 (2H, m), 1,48 (2H, br. s, NH2), 1,78–1,81 (2H, m), 1,82 (2H, br. d, J = 16 Hz), 2,09–2,32 (4H, m), 3,39 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,48 (2H, d, J = 4 Hz). m/z 138 (M+H)+.
  • Schritt 3: [9-endo]-2-Hydroxyphenylbicyclo[4.2.1]non-3-en-9-ylsulfamat
    Figure 00400001
  • Eine Lösung von [9-endo]-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-amin (640 mg, 4,7 mmol) und Triethylamin (655 μl, 4,7 mmol) in trockenem DCM (5+5 ml) wurde zu einer Lösung von Catecholsulfat (940 mg, 5,5 mmol) in trockenem DCM (10 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Nach dreißig Minuten bei 0°C wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktion zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zwischen DCM und 2N Salzsäure aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM (2mal) weiter extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 2% bis 5% Ethylacetat/DCM als Elutionsmittel gereinigt, um das Titel-Sulfamat (210 mg, 14%) als ein dickes Öl zu ergeben, δ (1H, 400 MHz, CDCl3) 1,41–1,48 (2H, m), 1,81–1,88 (2H, m), 2,16–2,27 (4H, m), 2,48–2,53 (2H, m), 4,10 (1H, t, J = 6,7), 4,8 (1H, br. s), 5,48 (2H, m), 6,91 (1H, td, J = 8,0, 1,5), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 1,6), 7,17–7,25 (2H, m).
  • Schritt 4: [N-(9-endo)]-N-Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl-N'-propylsulfamid.
  • Diese Verbindung wurde durch das Verfahren der Beispiele 2–16 hergestellt, wobei das Sulfamat aus Schritt 3 und n-Propylamin verwendet wurden. Dies ergab das Titel-Sulfamid (70 mg, 90%) als einen farblosen Feststoff, δ (1H, 400 MHz, CDCl3) 0,96 (3H, t, J = 7,4), 1,40–1,46 (2H, m), 1,55–1,64 (2H, m), 1,78–1,84 (2H, m), 2,15–2,33 (4H, m), 2,45–2,52 (2H, m), 3,00–3,05 (2H, m), 3,81–3,88 (1H, m), 4,11 (1H, br. t, J = 6), 4,23 (1H, br. d, J = 11), 5,46–5,49 (2H, m).
  • Beispiel 18. [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-5'-methylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00400002
  • Schritt 1. [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydrospiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00400003
  • Eine Mischung aus 5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-on (J. Org. Chem. 1983, 47, 4329) (4,0 g, 21,5 mmol), Kaliumcyanid (1 ,4 g, 21,5 mmol) und Ammoniumchlorid (1 ,2 g, 22,4 mmol) in Dioxan (5 ml) und Wasser (5 ml) wurde 72 Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde anschließend mit Diethylether (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 10% bis 20% bis 30% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel gereinigt, um eine Mischung aus dem α-Aminonitril und dem Cyanohydrin in einem 2:1- Verhältnis (2,3 g) als einen farblosen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Lithiumaluminiumhydrid (1,0M in Tetrahydrofuran, 18 ml, 18 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung der Mischung aus dem α-Aminonitril und dem Cyanohydrin (2,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe ließ man die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und bei dieser Temperatur über Nacht rühren. Die Reaktion wurde anschließend wieder auf 0°C abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von Wasser (0,75 ml), dann 4N wäßrigem Natriumhydroxid (0,75 ml) und schließlich Wasser (2,25 ml) gequencht. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit wasserfreiem Natriumsulfat versetzt, um die Filtration zu erleichtern. Die Reaktionsmischung wurde durch Hyflo® filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, um das rohe Diamin (~3 g) als ein dickes Öl zu ergeben. Das rohe Diamin wurde in trockenem Pyridin (60 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff aufgenommen und in einer Portion mit Sulfamid (2,6 g, 27 mmol) versetzt. Die Lösung wurde anschließend gerührt und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Pyridin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Toluol (2mal) azeotrop behandelt, dann zwischen DCM und 2N Salzsäure aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM (2mal) weiter extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 5% bis 10% Ethylacetat/DCM als Elutionsmittel gereinigt, um das cyclische Titel-Sulfamid (630 mg, ~10% aus dem Keton) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben, δ (1H, 400 MHz, CDCl3) 1,24–1,33 (2H, m), 1,65–1,72 (2H, m), 2,39–2,44 (2H, m), 2,71 (2H, dd, J = 15,9, 7,6 (3,22 (2H, d, J = 15,8), 3,37 (2H, d, J = 7,4), 4,60–4,69 (2H, m), 7,06–7,14 (4H, m); δ (1H, 360 MHz, d6-DMSO) 0,96–1,03 (2H, m), 1,60–1,66 (2H, m), 2,30–2,35 (2H, m), 2,57 (2H, dd, J = 15,7, 7,7), 3,10–3,19 (4H, m), 7,04–7,12 (5H, m), 7,38 (1H, s); δ (13C, 90 MHz, d6-DMSO) 26,7, 38,7, 43,0, 58,8, 77,4, 128,1, 133,4, 141,7; MS (ES+) 279 ([MH]+).
  • Schritt 2: [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-5'-methylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid
  • Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0M in Tetrahydrofuran, 330 μl, 0,33 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt 1 (92 mg, 0,33 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Anschließend wurde Iodmethan (20 μl, 0,32 mmol) zugegeben und die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2mal) weiter extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 2% bis 5% Ethylacetat/DCM als Elutionsmittel gereinigt. Die zunächst erhaltene Probe wurde durch präparative HPLC weiter gereinigt, um das cyclische Titel-Sulfamid (16 mg, 17%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,24–1,31 (2H, m), 1,65–1,71 (2H, m), 2,38–2,44 (2H, m), 2,68 (2H, dd, J = 16,1, 7,6), 2,76 (3H, s), 3,14–3,21 (4H, m), 4,71 (1H, br. s), 7,06–7,14 (4H, m); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 26,5, 34,4, 38,2, 45,1, 66,1, 70,9, 128,1, 133,3, 140,4; MS (ES+) 293 ([MH]+).
  • Beispiel 19. [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-5'-ethylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00420001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 15 mg, 0,38 mmol) wurde in einer Portion zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 18, Schritt 1, (100 mg, 0,35 mmol) in trockenem DMF (1 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, bevor Ethyliodid (30 μl, 0,38 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bevor sie durch die Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gequencht wurde. Anschließend wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2mal) weiter extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (1mal) gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 2% bis 5% Ethylacetat/DCM als Elutionsmittel gereinigt, um das cyclische Titel-Sulfamid (46 mg, 44%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,24–1,31 (5H, m), 1,65–1,72 (2H, m), 2,38–2,45 (2H, m), 2,68 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,10–3,15 (3H, m), 3,19–3,22 (3H, m), 4,67 (1H, br. s), 7,06–7,14 (4H, m); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 15,1, 26,6, 38,2, 43,9, 45,1, 63,6, 70,9, 128,1, 133,3, 140,5; MS (ES+) 307 ([MH]+).
  • Beispiel 20. [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-5'-propylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00420002
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 20 mg, 0,5 mmol) wurde in einer Portion zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 18, Schritt 1 (140 mg, 0,5 mmol) in trockenem DMF (2,5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben. Nach 1 Stunde wurde 1-Brompropan (50 μl, 0,55 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie mit Wasser gequencht wurde. Anschließend wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2mal) weiter extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 2% bis 5% Ethylacetat/DCM gereinigt, um das cyclische Titel-Sulfamid (75 mg, 47%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 0,98 (3H, t, J = 7,4), 1,24–1,31 (2H, m), 1,61–1,71 (4H, m), 2,38–2,44 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 2,99–3,04 (2H, m), 3,16–3,21 (4H, m), 4,68 (1H, br. s), 7,06–7,13 (4H, m); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 13,2, 23,1, 26,6, 38,2, 45,0, 50,2, 64,1, 71,1, 128,1, 133,3, 140,5; MS (ES+) 321 ([MH]+).
  • Beispiel 21. [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-5'-butylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00430001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 15 mg, 0,38 mmol) wurde in einer Portion zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 18, Schritt 1, (100 mg, 0,35 mmol) in trockenem DMF (1 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, bevor n-Butyliodid (45 μl, 0,40 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bevor sie durch die Zugabe von gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid gequencht wurde. Anschließend wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3mal) weiter extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (1 mal) gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 1% bis 2% Ethylacetat/DCM als Elutionsmittel gereinigt, um das cyclische Titel-Sulfamid (65 mg, 56%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 0,95 (3H, t, J = 7,4), 1,24–1,31 (2H, m), 1,35–1,46 (2H, m), 1,55–1,71 (4H, m), 2,38–2,45 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,02–3,08 (2H, m), 3,15–3,22 (4H, m), 4,68 (1H, br. s), 7,05–7,14 (4H, m); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 15,5, 21,9, 26,6, 31,8, 38,2, 45,0, 48,2, 64,0, 71,0, 128,1, 133,3, 140,5.
  • Beispiel 22. [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-5'-(2,2,2-trifluorethyl)spiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00430002
  • Eine Mischung aus dem Produkt von Beispiel 18, Schritt 1, (118 mg, 0,4 mmol), Cäsiumcarbonat (130 mg, 0,4 mmol) und 2-Iod-1,1,1-trifluorethan (50 μl, 0,5 mmol) in trockenem DMF (2 ml) wurde gerührt und in einem verschlossenen Rohr über Nacht auf 65°C erwärmt. Man ließ die Reaktion abkühlen und trennte sie dann zwischen Ethylacetat und Wasser auf. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3mal) weiter extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (1mal) gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft.
  • Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit DCM als Elutionsmittel gereinigt, um das cyclische Titel-Sufamid (15 mg, 10%) zu ergeben, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,28–1,35 (2H, m), 1,67–1,73 (2H, m), 2,42–2,46 (2H, m), 2,69 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,22 (2H, d, J = 15,9), 3,43 (2H, s), 3,68 (2H, q, J = 8,7), 4,73 (1H, br. s), 7,06–7,14 (4H, m); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 26,7, 28,1, 44,8, 50,2 (q, J13C–19F = 35), 66,1, 72,1, 128,2, 133,3, 140,2.
  • Beispiel 23. [9-endo]-2',3',4',5'-Tetrahydro-5'-propylspiro[bicyclo[4.2.1]non-3-en-9,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00440001
  • Schritt 1: [9-endo]-2',3',4',5'-Tetrahydrospiro[bicyclo[4.2.1]non-3-en-9,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid
    Figure 00440002
  • Diese Verbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 18 hergestellt, ausgehend von Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-on (5,0 g, 37 mmol). Das cyclische Sulfamid (180 mg) wurde als ein farbloser Feststoff erhalten, δ (1H, 400 MHz, CDCl3) 1,52–1,61 (2H, m), 1,84–1,92 (2H, m), 2,15–2,24 (2H, m), 2,32–2,42 (4H, m), 3,37–3,40 (2H, m), 4,38 (1H, br. s), 4,55 (1H, br. s), 5,47–5,52 (2H, m); δ (13C, 100 MHz, CDCl3) 26,7, 32,9, 43,0, 57,2, 74,7, 126,8.
  • Schritt 2
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 15 mg, 0,38 mmol) wurde in einer Portion zu einer gerührten Lösung des cyclischen Sulfamids von Schritt 1 (87 mg, 0,38 mmol) in trockenem DMF (2 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben. Nach einer Stunde wurde 1-Brompropan (36 μl, 0,40 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie mit Wasser gequencht wurde. Anschließend wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2mal) weiter extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 mal), gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (1 mal) gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 20% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um das N-alkylierte cyclische Sulfamid (64 mg, 85%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 0,98 (3H, t, J = 7,4), 1,49–1,55 (2H, m), 1,60–1,70 (2H, m), 1,84–1,92 (2H, m), 2,13–2,22 (2H, m), 2,32–2,43 (4H, m), 2,95–3,00 (2H, m), 3,21 (2H, s), 4,31 (1H, br. s), 5,46–5,53 (2H, m); δ (13C, 90 MHz, CDCl3) 13,2, 23,0, 28,4, 34,5, 45,4, 50,1, 63,2, 71,0, 128,6; MS (ES+) 271 ([MH]+).
  • Beispiel 24. (2-(4-Fluorphenoxy)-N-endo-(11-{[(propylamino)sulfonyl]amino}-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-2-yl)acetamid.
    Figure 00450001
  • Schritt 1: 5-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-onoxim
  • Hydroxylamin-Hydrochlorid (9,72 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 5-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-on (10,82 g) und Natriumacetat (19,08 g) in einer Mischung aus absolutem Ethanol (50 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (200 ml) verdünnt. Das Produkt wurde abfiltriert, unter Hochvakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (10,73 g) zu ergeben, m/z 247 (M+H+).
  • Schritt 2: N-(5-Nitrotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)hydroxylamin
    Figure 00450002
  • Natriumcyanoborhydrid (255 mg) wurde in einer einzigen Portion zu einer Lösung des Oxims von Schritt 1 (500 mg) in trockenem Methanol (20 ml) bei –20°C zugegeben. Anschließend wurde 2N HCl zugegeben, bis die Lösung einen pH-Wert von 3 hatte (Methylorange). Nach 3 Stunden wurde die Reaktion mit 4N NaOH (50 ml) verdünnt und das Volumen auf 1/3 verringert. Der Rückstand wurde mit DCM (4 × 50 ml) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereint und über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu ergeben (477 mg). m/z 249 (M+H+).
  • Schritt 3: Tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5,13-diamin
    Figure 00450003
  • Aktivierter Zinkstaub (Überschuß) wurde zu einer kräftig gerührten Lösung des Hydroxylamins von Schritt 2 (2,0 g) in 1:1-Tetrahydrofuran:2N wäßriger HCl (100 ml) zugegeben. Nach zwei Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert und unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Der Rückstand wurde mit 4N NaOH auf pH 9 basisch gemacht und in Ether (4 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als ein klares Öl zu ergeben (1,6 g). m/z 203 (M+H+).
  • Schritt 4: (5-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (864 mg) in DCM (20 ml) wurde innerhalb von vier Stunden zu einer gerührten Lösung des Diamins von Schritt 3 (800 mg) in DCM (50 ml) bei –20°C zugegeben. Nach weiteren zwei Stunden wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das verbliebene Öl wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (30% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um das Produkt als einen weißen Feststoff (500 mg) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,20–1,25 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,65–1,69 (2H, m), 2,40–2,46 (4H, m), 2,86–2,90 (2H, m), 4,05 (1H, br. s), 5,29 (1H, br. s), 6,41–6,44 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 5,0 Hz).
  • Schritt 5: [6S/R,9R/S,11R/S]-tert.-Butyl-2-{[(4-fluorohenoxy)acetyl]amino}5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-ylcarbamat
    Figure 00460001
  • Zu einer Lösung von 4-Fluorphenoxyessigsäure (177 mg) in THF (5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde CDI (168 mg) in einer Portion zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden auf 70°C erwärmt, dann mit dem Anilinderivat von Schritt 4 (210 mg) versetzt. Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur weitere 16 Stunden gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt, dann mit 1M HCl (10 ml), 1M NaHCO3 (10 ml) und Salzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt, um das Titel-Amid (270 mg, 87%) als einen weißen Feststoff zu ergeben, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,09 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,61 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,93 (1H, br. m), 4,45 (2H, s), 4,95 (1H, br. s), 6,84 (2H, m), 6,96 (2H, m), 7,25 (2H, m), 8,15 (1H, br. s).
  • Schritt 6: [6S/R,9R/S,11R/S]-2-Hydroxyphenyl-2-{[(4-fluorphenoxy)acetyl]amino}-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-ylsulfamat.
    Figure 00470001
  • Das Produkt von Schritt 5 wurde in DCM (10 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit TFA (2 ml) versetzt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und 2,5 Stunden rühren, sie wurde eingeengt, zu eisgekühltem gesättigtem NaHCO3 (20 ml) gegeben und mit DCM (3 × 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, um das Amin als ein Öl (210 mg, 100%) zu ergeben, das in THF (2 ml) gelöst und in einer Portion bei 0°C mit Catecholsulfat (108 mg) versetzt wurde. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und 16 Stunden rühren, dann wurde sie mit wäßrigem NH4Cl (10 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und unter Verwendung von Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 30% EtOAc/Hexan gereinigt, um das Titel-Sulfamat (138 mg, 44%) als einen weißen Feststoff zu ergeben, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,06 (2H, m), 1,58 (2H, m), 2,43 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 14,6), 2,90 (1H, d, J = 14,6), 3,84 (1H, m), 4,58 (2H, ABq, J = 15,2, 16,9), 6,19 (1H, d, J = 6,8), 6,99 (7H, m), 7,23 (5H, m), 8,29 (1H, br. s); MS (ES+): 527 ([MH]+).
  • Schritt 7: [6S/R,9R/S,11R/S]-(2-(4-Fluorphenoxy)(11-({[(propylamino)sulfonyl]amino}-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-2-yl)acetamid.
  • Das Produkt von Schritt 6 (68 mg) wurde mit n-Propylamin durch das Verfahren der Beispiele 2–16 umgesetzt, um das Titel-Sulfamid (29 mg, 47%) als ein weißes Pulver zu ergeben, (360 MHz, 1H, δ-CDCl3) 0,98 (3H, t, J = 6,7), 1,20 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,69 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,61 (2H, m), 3,07 (4H, m), 3,76 (1H, dd, J = 5,7, 12,2), 4,21 (1H, t, J = 5,5), 4,56 (2H, s), 4,70 (1H, d, J = 7), 6,94 (2H, m), 7,03 (3H, m), 7,33 (2H, m), 8,16 (1H, br. s); MS(ES+): 476 ([MH]+).
  • Beispiel 25. [6S/R,9R/S,11R/S]-(11-{[(tert.-Butylamino)sulfonyl]amino}-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-2-yl)-2-(4-fluorphenoxy)acetamid.
    Figure 00470002
  • Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt, wobei im letzten Schritt Propylamin durch t-Butylamin ersetzt wurde. Dies ergab das Titel-Sulfamid (38 mg, 60%) als einen farblosen Feststoff, (360 MHz, 1H, δ-CDCl3) 1,21 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,70 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,61 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,77 (1H, m), 4,16 (1H, s), 4,56 (2H, s), 4,62 (1H, d, J = 6,8), 6,94 (2H, m), 7,05 (3H, m), 7,33 (2H, m), 8,16 (1H, br. s); MS(ES+): 512 (M+Na).
  • Beispiel 26: [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2-benzyloxyspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00480001
  • Schritt 1: 2-Benzyloxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-on.
  • Eine Mischung aus 2-Hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-on (15 g; J. Org. Chem. 1982, 47, 4329), K2CO3 (20,5 g) und Benzylbromid (10,6 ml) in DMF (100 ml) wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 300 ml), Salzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt, um ein gummiartiges Öl zu ergeben, das beim Stehen kristallisierte und nach dem Verreiben mit Ether den Titel-Benzylether (19,5 g, 90%) als einen weißen Feststoff ergab (360 MHz, 1H, δ-CDCl3) 1,32 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,57 (2H, m), 2,87 (4H, m), 5,05 (2H, s), 6,82 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,2), 7,37 (5H, m).
  • Schritt 2: [6S/R,9R/S,11R/S]-11-Amino-2-(benzyloxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-carbonitril.
    Figure 00480002
  • Zu Methanol (1 Liter), das mit Ammoniak gesättigt und auf 0°C abgekühlt worden war, wurden Ammoniumhydroxid (60,4 ml), Ammoniumchlorid (30 g), Natriumcyanid (3 g) und 2-Benzyloxy-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-on (9,5 g) zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde kräftig gerührt, um eine vollständige Auflösung zu gewährleisten, und 18 Stunden bei 3°C stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit eisgekühltem Wasser, eisgekühltem Methanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, um die Titelverbindung (8,4 g, 81 %) als einen weißen Feststoff zu ergeben (360 MHz, δ-d6-DMSO) 1,17 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,78 (2H, m), 3,40 (2H, m), 5,03 (2H, s), 6,73 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,2), 7,37 (5H, m).
  • Schritt 3: [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2-benzyloxyspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
  • Zum Produkt von Schritt 2 (9,3 g) in THF (65 ml) bei 0°C wurde LiAlH4 (1M, 58 ml) tropfenweise zugegeben, und man ließ die Reaktion unter Rühren 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt, mit EtOAc (100 ml) versetzt, gefolgt von NaOH (2M, 5 ml), filtriert und die Mischung eingeengt. Die Säulenchromatographie auf Silica mit 5% MeOH/EtOAc als Elutionsmittel ergab ein Öl (3,2 g, 30%), das in Pyridin (65 ml) gelöst wurde, mit Sulfamid (2,9 g) versetzt wurde, und die Mischung wurde 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, im Vakuum eingeengt, mit Toluol azeotrop behandelt und durch Säulenchromatographie auf Silica mit DCM, dann 10% EtOAc/DCM, als Elutionsmittel gereinigt, um das cyclische Titel-Sulfamid als einen weißen Schaum zu ergeben (2,3 g, 68%), (360 MHz, 1H, δ-CDCl3) 1,32 (2H, m), 1,66 (2H, m), 2,39 (2H, m), 2,63 (2H, m), 3,13 (1H, d, J = 15,8), 3,21 (1H, d, J = 15,8), 3,34 (1H, d, J = 7,3), 4,80 (1H, t, J = 7,3), 4,87 (1H, s), 5,01 (2H, s), 6,72 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,2), 7,37 (5H, m); MS(ES+): 385 ([MH]+).
  • Beispiel 27. [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5'-6,7,8,9,10-Decahydro-2-benzyloxy-5'-propylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00490001
  • Zu dem Produkt von Beispiel 26 (1,9 g) in DMF (20 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde NaH (218 mg) portionsweise zugegeben und die Reaktion 1 Stunde gerührt. n-PrBr (494 μl) wurde zugegeben und die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und 18 Stunden gerührt. Es wurde Wasser (100 ml) zugegeben und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 75 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Das Trocknen, Einengen und die Säulenchromatographie auf Silica mit DCM, dann 1–2% EtOAc/DCM, als Elutionsmittel ergaben das Titel-Sulfamid (1,1 g, 52%) als einen weißen Feststoff (360 MHz, 1H, δ-CDCl3) 0,97 (3H, t, J = 7,3), 1,31 (2H, m), 1,66 (4H, m), 2,33 (2H, m), 2,60 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 7,1), 3,08 (1H, d, J = 15,9), 3,18 (1H, d, J = 15,9), 3,20 (2H, m), 4,71 (1H, s), 5,02 (2H, s), 6,72 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,8), 7,37 (5H, m); MS(ES+): 427 ([MH]+).
  • Beispiel 28. [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2'-acetyl-5'-propylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00490002
  • Zu dem Produkt von Beispiel 20 (120 mg) in THF bei 0°C unter Stickstoff wurde NaH (18 mg) portionsweise zugegeben und die Reaktion 15 Minuten gerührt. Acetylchlorid (32 μl) wurde zugegeben, man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und 18 Stunden rühren. Wasser (20 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Das Trocknen, Einengen und die Säulenchromatographie auf Silica mit 10% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel ergaben das Titel-Sulfamid (60 mg, 44%) als einen weißen Feststoff (360 MHz, 1H, δ-CDCl3) 0,97 (3H, t, J = 7,3), 1,29 (2H, m), 1,60 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,66 (2H, dd, J = 16, 8,1), 3,09 (6H, m), 3,32 (2H, s), 7,10 (4H, m).
  • Beispiel 29. 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-N-((11-endo)-11-{[(propylamino)sulfonyl]amino}-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-2-yl)propanamid.
    Figure 00500001
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 24, Schritt 4, (446 mg, 1,48 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurden (R/S)-2-(2,4-Dichlorphenoxy)propionsäure (382 mg, 1,63 mmol), HBTU (616 mg, 1,63 mmol) und Triethylamin (420 μl, 2,96 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur 24 Stunden gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM (50 ml) aufgenommen und mit 2N HCl (50 ml), 1N NaOH (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um einen Rückstand (0,67 g) zu ergeben, der aus Ether/Hexan umkristallisiert wurde, um das erwünschte Amid als farblose Kristalle (380 mg) zu ergeben. Eine Lösung des Amids aus dem obigen Schritt (420 mg) wurde in DCM (25 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (5 ml) behandelt. Nach 2stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit 4N NaOH (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um das erwünschte Amin (0,34 g) zu ergeben. Dieses Amin (45 mg, 0,11 mmol) wurde in DMF (5 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit Triethylamin (15 μl) und Catecholsulfat (20 mg, 0,12 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C und dann 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wurde abgedampft und der Rückstand in DCM (25 ml) aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde. Der resultierende Sulfamatester (8 mg, 0,014 mmol) wurde in Dioxan (0,5 ml) in einem dickwandigen Kolben gelöst und mit Propylamin (4 μl, 3 Äquiv.) behandelt. Der Kolben wurde versiegelt und 2 Stunden auf 80°C erwärmt, dann abgekühlt und die Inhalte mit DCM (5 ml) verdünnt und mit 1N NaOH (3 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl eingedampft, das durch HPLC gereinigt wurde, um das erwünschte Produkt zu ergeben.
    1H-NMR (360 MHz, CDCl3) 8,47 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,32 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,78 (1H, q, J = 6,5 Hz), 4,63 (1H, br. d, J = 7,5 Hz), 4,15 (1H, br. s), 3,77 (1H, m), 3,10–3,02 (4H, m), 2,67–2,59 (2H, m), 2,54–2,48 (2H, m), 1,75–1,55 (4H, m), 1,70 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,26–1,16 (2H, m), und 0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz). m/z (ES+) = 540.
  • Beispiel 30. N-[(11-endo)-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]-N'-(2,2,2-trifluorethyl)sulfamid
    Figure 00500002
  • Zu einer Lösung von (6R/S,9S/R)-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amin (100 mg) in DCM bei 0°C unter Stickstoff wurde tropfenweise eine Lösung zugegeben, die 2,2,2-Trifluorethylsulfamoylchlorid (116 mg) und Triethylamin (82 μl) enthält. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und ü.N. rühren. Es wurde Wasser zugegeben und mit DCM (3mal) extrahiert. Das Trocknen über MgSO4, Einengen und Reinigen durch Säulenchromatographie auf Silica mit DCM als Elutionsmittel ergaben die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (70 mg).
    1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,21 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,52 (2H, br. m), 2,65 (2H, m), 3,05 (2H, d, J = 16), 2,69–3,83 (3H, m), 4,72 (1H, br. t, J = 6,8), 4,81 (1H, d, J = 7,8), 7,09 (4H, m).
  • Beispiel 31. N-Cyclobutyl-N'-[(6S/R,9R/S,11R/S)-1-fuor-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]sulfamid
    Figure 00510001
  • Schritt 1: 1,2-Bisbrommethyl-3-fluorbenzol
  • 3-Fluor-o-xylol (5,05 ml, 40,3 mmol), NBS (15,8 g, 88,71 mmol) und AIBN (20 mg) in Tetrachlorkohlenstoff (60 ml) wurden gerührt und 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde in Methanol gelöst, ein Feststoff wurde aus der Lösung bei –50°C ausgefällt und durch Filtration isoliert. Dieses Verfahren wurde einmal wiederholt, um reines Dibromid, 4,84 g (43%), zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7,26–7,32 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 7,6 (Hz), 7,05 (1H, t, J = 8,6 Hz), 4,70 (2H, s), 4,63 (2H, s).
  • Schritt 2: 1-(4-Fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yliden)pyrrolidiniumbromid
  • Eine Lösung von 1,2-Bis-Brommethyl-3-fluorbenzol (4,4 g, 15,6 mmol) in MeCN (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 1-Cyclopent-1-enylpyrrolidin (2,3 ml, 15,6 mmol) und DIPEA (5,4 ml, 31,2 mmol) in MeCN (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Waschen mit kaltem MeCN ergab einen nicht ganz weißen Feststoff, 1,02 g (19%). m/z 258 (M+).
  • Schritt 3: 4-Fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-onoxim
  • Das Produkt von Schritt 2 (1,02 g, 3,02 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (624 mg, 9,05 mmol) und Natriumacetat-Trihydrat (1,23 g, 9,05 mmol) in 2:1 Ethanol-Wasser (12 ml) wurde zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt, dann 18 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugegeben und die Mischung filtriert. Der weiße Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. 590 mg (89%). m/z 220 (M+H+).
  • Schritt 4: 4-Fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin
  • Das Oxim von Schritt 3 (590 mg, 2,69 mmol) und Platindioxid (40 mg) in AcOH (20 ml) wurden in einem Parr-Reaktor bei 30 psi 2 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat durch Gefriertrocknung eingeengt, um einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in 1N NaOH dispergiert und mit DCM extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und zur Trockene eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben, 525 mg (95%). m/z 206 (M+H+).
  • Schritt 5: (4-Fluortricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl)sulfaminsäure-2-hydroxyphenylester
  • Catecholsulfat (332 mg, 1,93 mmol) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des Amins aus Schritt 4 (360 mg, 1,76 mmol) in THF (5 ml) zugegeben. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen, rührte sie 18 Stunden lang, verdünnte sie mit Ethylacetat und wusch mit Ammoniumchlorid (wäßr.), gefolgt von Salzlösung. Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem rohen Öl eingedampft, das durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 4:1 Isohexan-Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde, um ein oranges Öl zu ergeben, 335 mg (51 %). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7,27 (1H, m), 7,21 (1H, m), 7,05 (2H, m), 6,85–7,95 (3H, m), 6,32 (1H, br. s), 5,40 (1H, br. d, J = 7,5 Hz), 4,02 (1H, q, J = 6,4 Hz), 3,19–3,25 (1H, dd, J = 16,7, 7,6 Hz), 3,04 (1H, d, J = 16,3 Hz), 2,70 (1H, m), 2,50–2,61 (3H, m), 1,74 (2H, m), 1,21 (2H, m). m/z 376 (M–H)–.
  • Schritt 6: N-Cyclobutyl-N'-[(6S/R,9R/S,11R/S)-1-fluor-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]sulfamid
  • Das Produkt von Schritt 5 (335 mg, 0,889 mmol) und Cyclobutylamin in 1,4-Dioxan wurde gerührt und in einem verschlossenen Rohr 75 Minuten auf 80°C erwärmt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnte sie mit DCM, wusch mit 1M NaOH-Lösung, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 4:1 Isohexan-Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der anschließend mit Diethylether verrieben wurde, 163 mg (54%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,03 (1H, m), 6,86 (2H, m), 4,68 (1H, br. d, J = 7,5 Hz), 4,49 (1H, br. d, J = 8,9 Hz), 3,89 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,18–3,24 (1H, dd, J = 16,6, 7,7 Hz), 3,09 (1H, d, J = 16,0 Hz), 2,69 (1H, m), 2,49–2,61 (3H, m), 2,39 (2H, m), 1,92–2,01 (2H, m), 1,65–1,79 (4H, m), 1,13–1,25 (2H, m). m/z 339 (M+H+).
  • Beispiel 32. 1-Cyclobutyl-3-[5-(3-morpholin-4-ylpropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]sulfamid
    Figure 00520001
  • Schritt 1: 13-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-carbonsäuremethylester.
    Figure 00520002
  • Diese Verbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 31, Schritte 2–4, (mit kleineren Modifizierungen) hergestellt, wobei von 3,4-Bis(brommethyl)benzoesäuremethylester ausgegangen wurde. In Schritt 2 wurde die Reaktionsmischung gerührt und 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt, anstatt bei Raumtemperatur gerührt. In Schritt 3 wurde die Mischung nicht zunächst zum Rückfluß erhitzt, und das Produkt wurde durch azeotropes Entfernen von Wasser in Toluol getrocknet. In Schritt 4 wurde die Hydrierung unter 1 atm Wasserstoff durchgeführt, anstatt bei 30 psi auf einer Parr-Hydrierapparatur.
    m/z 245 (M+H+).
  • Schritt 2: 13-tert.-Butoxycarbonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-carbonsäuremethylester
  • Das Amin von Schritt 1 (3,0 g, 12,24 mmol) und Di-tert.-butyldicarbonat (2,94 g, 13,47 mmol) in DCM (50 ml) wurden unter Eiskühlung 90 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit N,N-Dimethylethylendiamin gequencht, mit DCM verdünnt, mit 10%iger Citronensäure (wäßr.), Wasser, gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 5:1 Isohexan-Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7,73–7,78 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,98 (1H, m), 4,03 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,05 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,53 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,14 (2H, m).
  • Schritt 3 [5-(3-Hydroxypropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 00530001
  • Hergestellt aus dem Methylester von Schritt 2 unter Verwendung von Verfahren, die analog zu den nachstehend beschriebenen Verfahren waren. Der Ester wurde zum Benzylalkohol reduziert (vgl. Beispiel 80), dann zum Aldehyd oxidiert (vgl. Beispiel 81), in den Cinnamylester umgewandelt (vgl. Beispiel 82) und zum Cinnamylalkohol reduziert (vgl. Beispiel 54, Schritt 1).
  • Schritt 4 [5-(3-Morpholin-4-ylpropenyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 00530002
  • Zu einer gerührten Lösung von (1-Brom-2-methylpropenyl)dimethylamin (713 mg, 4,0 mmol) in trockenem DCM (30 ml) bei 0°C wurde durch eine Edelstahlkanüle eine Lösung des Cinnamylalkohols (Schritt 3) (917 mg, 2,67 mmol) in trockenem DCM (15 ml) zugegeben. Anschließend ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und weitere 1,5 Stunden rühren. Morpholin (1,16 g, 13,35 mmol) wurde zugegeben und die Mischung weitere 30 Minuten gerührt und anschließend mit Wasser (30 ml) gequencht. Die wäßrige Phase wurde mit DCM (3 × 30 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das der Flashchromatographie (Elutionsmittel: DCM/Methanol/Ammoniumhydroxid 97,5:2,5:0,15) unterworfen wurde, um ein farbloses Öl (532 mg) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung in Schritt 5 verwendet wurde.
  • Schritt 5
  • Das rohe Boc-Amin von Schritt 4 (532 mg) wurde mit 4M HCl in Dioxan (20 ml) 20 Minuten behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der verbliebene Feststoff mit gekühltem EtOAc verrieben und filtriert. Der Rückstand wurde zwischen 1M wäßrigem Natriumhydroxid (20 ml) und DCM (30 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit DCM (3 × 30 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um ein hellgelbes Öl zu ergeben (230 mg). m/z 313 (M+H)+.
  • Das freie Amin (166 mg, 0,53 mmol), Cyclobutylsulfaminsäure-2-hydroxyphenylester (vgl. Beispiel 117, Schritt 5) (188 mg, 7,73 mmol) und DMAP (50 mg) wurden in trockenem Acetonitril über Nacht auf 80°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser (20 ml) und DCM (30 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit DCM (2 × 30 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Das resultierende Öl wurde durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: DCM/Methanol/Ammoniumhydroxid 97,5:2,5:0,15) gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben (120 mg). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1,15–1,20 (2H, m), 1,63–1,78 (3H, m), 1,91–2,01 (2H, m), 2,34–2,41 (2H, m), 2,45–2,55 (6H, br. m), 2,56–2,62 (2H, m), 3,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 3,08 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,13 (2H, dd, J = 6,8 und 0,9 Hz), 3,69–3,74 (6H, m), 3,72–3,91 (1H, m), 4,54 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,72 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,20 (1H, dt, J = 15,8 und 6,8 Hz), 6,45 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,08–7,12 (2H, m). m/z 446 (M+H)+.
  • Beispiel 33. N-[(6S/R,9R/S,11R/S)-2-(Benzyloxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]-N'-cyclobutylsulfamid
    Figure 00540001
  • Zu einer Lösung von (6R/S,9S/R,11S/R)-2-(Benzyloxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-amin (hergestellt wie in Beispiel 17, Schritte 1 und 2, wobei das Keton von Beispiel 26, Schritt 1, verwendet wurde) (1,1 g) in THF (5 ml) bei 0°C wurde Catecholsulfat (0,6 g) in einer Portion zugegeben. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und ü.N. rühren, dann quenchte man sie mit Ammoniumchlorid und extrahierte mit EtOAc (3mal). Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Eindampfen wurde das Rohprodukt unter Verwendung von Silica mit 30% 5:1 EtOAc:DCM in Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um 2-Hydroxyphenyl- (6R/S,9S/R,11S/R)-2-(benzyloxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-ylsulfamat als einen glasartigen Feststoff (1,35 g) zu ergeben. Dieses Sulfamat (300 mg), Dioxan (4 ml) und Cyclobutylamin (0,17 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr 5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde 1M NaOH zugegeben und die Mischung mit EtOAc (3mal) extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Eindampfen wurde das Rohprodukt chromatographiert, wobei Silica mit 25% 5:1 EtOAc:DCM in Hexan als Elutionsmittel verwendet wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (188 mg) zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,21 (2H, m), 1,73 (4H, m), 1,95 (2H, m), 2,34–2,60 (6H, m), 3,00 (1H, d, J = 15,9), 3,07 (1H, d, J = 15,9), 3,73 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,40 (1H, d, J = 8,9), 4,62 (1H, d, J = 8,8), 5,02 (2H, s), 6,71 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,1), 7,38 (5H, m).
  • Beispiel 34. N-[(6S/R,9R/S,11R/S)-2-(Benzyloxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]-N'-(2,2,2-trifluorethyl)sulfamid
    Figure 00550001
  • Hergestellt wie in Beispiel 33, wobei Cyclobutylamin durch 2,2,2-Trifluorethylamin ersetzt wurde. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,23 (2H, m), 1,67 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,97 (1H, d, J = 15,8), 3,03 (1H, d, J = 15,9), 3,66 (2H, m), 3,74 (1H, m), 5,02 (3H, m), 6,71 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,1), 7,31 (5H, m).
  • Beispiel 35. N-Cyclobutyl-N'-[(6S/R,9S/R,11S/R)-2-(2-morpholin-4-ylethoxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-1l-yl]sulfamid-Hydrochlorid
    Figure 00550002
  • Schritt 1:
  • Ethylbromacetat (8,01 g) wurde zu einer gerührten Lösung von [6S/R,9R/S]-2-Hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-on (9,7 g, J. Org. Chem. 1982, 47, 4329) und Kaliumcarbonat (6,6 g) in trockenem DMF (150 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 18 Stunden auf 90°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (200 ml) verdünnt und in Ether (4 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die Flashchromatographie über Silica (200–400 Mesh, 0–30% EtOAc/Isohexan) ergab (13-Oxotricyclo[8.2.1.03,8)trideca-3,5,7-trien-5-yloxy)essigsäureethylester (11,07 g). 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 1,28 (3H, m), 1,84 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,86 (4H, m), 4,15 (2H, m), 4,22 (2H, m), 4,59 (2H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,9 Hz).
  • Schritt 2:
  • Das aus Schritt 1 gewonnene Produkt (11,07 g) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 17, Schritte 1 und 2, in (13-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-5-yloxy)essigsäureethylester umgewandelt. Das gewonnene Amin (7,4 g) wurde in trockenem DCM (100 ml) aufgenommen und mit Di-tbutyldicarbonat (5,6 g) behandelt. Nach 24 Stunden wurde die Reaktion mit Wasser verdünnt, die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um ein klares Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Flashchromatographie über Silica (200–400 Mesh, 30% EtOAc/Isohexan) ergab (13-tert.-Butoxycarbonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-5-yloxy)essigsäureethylester als einen weißen Feststoff (5,7 g). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), δ 1,19 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 8,0 Hz), 1,52 (9H, s), 1,68 (2H, m), 2,5 (4H, m), 2,94 (2H, m), 4,16 (1H, br. m), 4,25 (2H, q, J = 8,0 Hz), 4,57 (2H, s), 4,99 (1H, br. m), 6,17 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 6,67 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,0 Hz).
  • Schritt 3:
  • Lithiumborhydrid (56 mg) wurde in einer einzigen Portion zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt 2 (1,0 g) in trockenem THF (20 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit NH4Cl (wäßr., gesätt., 50 ml) gequencht und in DCM extrahiert. Der organische Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt durch Flashchromatographie über Silica (200–400 Mesh, 10–60% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um [5-(2-Hydroxyethoxy)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl]carbaminsäure-tert.-butylester als einen weißen Feststoff (340 mg) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,20 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,69 (2H, m), 2,04 (1H, m), 2,50 (4H, m), 2,96 (2H, m), 3,94 (2H, m), 4,05 (3H, m), 4,99 (1H, br. m), 6,62 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 6,67 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,0 Hz).
  • Schritt 4:
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (162 μl) wurde zu einer Lösung des Produkts von Schritt 3 (340 mg) und 2,6-Di-tbutyl-4-methylpyridin (198 mg) in trockenem DCM bei –78°C zugegeben. Nach 30 Minuten wurde ein Überschuß Morpholin zugegeben, und man ließ die Reaktion 4 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde mit NH4Cl (wäßr., gesätt., 50 ml) gequencht und in DCM extrahiert. Der organische Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das gewonnene Material wurde mit 20% TFA/DCM 3 Stunden behandelt, mit NaHCO3 (wäßr., gesätt.) basisch gemacht, die organische Schicht abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie über Silica (200–400 Mesh, 3% 2N NH3/MeOH/DCM) gereinigt, um 5-(2-Morpholin-4-ylethoxy)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-13-ylamin (190 mg) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,17 (2H, m), 1,67 (4H, m), 2,24 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,56 (4H, m), 2,76 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,36 (1H, m), 3,73 (4H, m), 4,05 (2H, m), 6,61 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 6,65 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz).
  • Schritt 5:
  • Cyclobutylsulfaminsäure-2-hydroxyphenylester (hergestellt wie in Beispiel 117, Schritt 5) (167 mg) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt 4 (182 mg) und DMAP (kat.) in trockenem CH3CN (10 ml) zugegeben und die resultierende Lösung 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und die Flashchromatographie des Rückstandes über Silica (200–400 Mesh, 3% 2N NH3/MeOH/DCM) ergab das Produkt als einen Gummi. Die Behandlung mit etherischem HCl und das Verreiben mit Ether ergaben N-Cyclobutyl-N'-[(6S/R,9S/R,11S/R)-2-(2-morpholin-4-ylethoxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]sulfamid-Hydrochlorid als ein weißes Pulver (40 mg). m/z ES+ (M+H)+ 450.
  • Beispiel 36. 1-Cyclobutyl-3-[5-(3-morpholin-4-ylpropyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]sulfamid
    Figure 00570001
  • Das Produkt von Beispiel 32 (als das Hydrochlorid) (30 mg, 0,06 mmol) und 10% Pd/C (10 mg) wurden in Methanol (3 ml) suspendiert und unter einer Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt und der verbliebene Feststoff zwischen DCM (10 ml) und gesättigtem NaHCO3 (wäßr.) (5 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert, die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: DCM/MeOH/Ammoniumhydroxid 97,5:2,5:0,15) ergab einen weißen Feststoff (18 mg). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1,16–1,24 (2H, m), 1,61–1,82 (6H, m), 1,90–2,01 (2H, m), 2,33–2,49 (10H, m), 2,53–2,61 (4H, m), 3,03 (1H, d, J = 13 Hz), 3,06 (1H, d, J = 13 Hz), 3,70–3,75 (5H, m), 3,85–3,91 (1H, m), 4,50 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,89–6,90 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,12 Hz). m/z 448 (M+H)+.
  • Beispiel 37. N-[(6S/R,9R/S,11R/S)-2-(2-Morpholin-4-ylethoxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]-N'-(2,2,2-trifluorethyl)sulfamid
    Figure 00570002
  • Hergestellt aus dem Amin von Beispiel 35, Schritt 4, durch Kupplung mit 2,2,2-Trifluorethylsulfamoylchlorid durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 38, Schritt 2.
    MG für MH+ = 478.
  • Beispiel 38: N-{(6S/R,9R/S,11R/S)-2-[(1E)-3-Morpholin-4-ylprop-1-enyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl}-N'-(2,2,2-trifluorethyl)sulfamid
    Figure 00580001
  • Schritt 1: 3-(13-Aminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)acrylsäuremethylester.
    Figure 00580002
  • Hergestellt wie in Beispiel 32, Schritte 1–3, wobei die letzte Reduktion weggelassen wurde, gefolgt von der Entfernung der Boc-Gruppe durch Behandlung des Boc-Amins (1,2 g) in DCM (5 ml) mit 4M HCl in 1,4-Dioxan (10 ml) und Rühren der resultierenden Lösung 4 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, um einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in 50 ml entionisiertem Wasser gelöst und neutralisiert, wobei gesätt. NaHCO3-Lösung verwendet wurde. Die resultierende Lösung wurde mit DCM (2 × 50 ml) extrahiert und die organischen Bestandteile vereint, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (870 mg) zu ergeben. MS (ES+) 272 [M+H]+.
  • Schritt 2: Methyl-(2E)-3-[(6R/S,9S/R,11S/R)-11-({[(2,2,2-Trifluorethyl)amino]sulfonyl}amino)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-2-yl]prop-2-enoat.
    Figure 00580003
  • Eine Mischung aus dem Produkt von Schritt 1 (330 mg), Pyridin (1,9 ml), DMAP (7,4 mg) und 2,2,2-Trifluorethylsulfamoylchlorid (265 mg) in DCM (12 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM (75 ml) verdünnt und mit 1M HCl-Lösung (50 ml) und anschließend mit gesättiger Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein helles Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Silica mit 25% EtOAc in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum isoliert, der keine weitere Reinigung erforderte (385 mg). (400 MHz, 1H, δ-CDCl3), 1,18–1,20 (2H, m), 1,69–1,72 (2H, m), 2,52–2,54 (2H, m), 2,61–2,68 (2H, m), 3,05 (1H, d, J = 2,6 Hz), 3,09 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,69–3,74 (2H, m), 3,75 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,90 (1H, t), 4,97 (1H, d), 6,37–6,41 (1H, t, J = 16 Hz), 7,09–7,11 (1H, d), 7,23–7,27 (2H, m), 7,61–7,65 (1H, d, J = 16 Hz).
    MS (ES+) 433 [M+H]+.
  • Schritt 3: N-{(6R/S,9S/R,11S/R)-2-[(1E)-3-Hydroxyprop-1-enyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl}-N'-(2,2,2-trifluorethyl)sulfamid
    Figure 00590001
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt 2 (121 mg) in Toluol (5 ml) bei –78°C wurde 1M DIBAL-H-Lösung in Toluol (1,12 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt, bevor sie mit Methanol (3 ml) gequencht wurde, und die Temperatur ließ man auf Raumtemperatur ansteigen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc (50 ml) verdünnt und der Reihe nach mit 1M HCl-Lösung (50 ml), verdünntem NaHCO3 (50 ml) und gesättigter Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt, um einen schäumenden Feststoff zu ergeben. Dieser wurde durch Flashchromatographie auf Silica mit 20% EtOAc in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein weißer Schaum (112 mg) erhalten wurde.
    400 MHz, 1H, δ-CDCl3, 1,17 (2H, m), 1,68–1,70 (2H, m), 2,48–2,52 (2H, m), 2,56–2,63 (2H, m), 3,00 (1H, d, J = 3,52 Hz), 3,05 (1H, d, J = 3 Hz), 3,66–3,70 (2H, m), 3,75–3,77 (1H, m), 4,29–4,30 (2H, dd), 5,02–5,04 (1H, t), 5,05–5,07 (1H, d), 6,27–6,34 (1H, m), 6,51–6,55 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,00–7,12 (3H, m).
    MS (ES+) 405 [M+H]+.
  • Schritt 4:
  • Das Produkt von Schritt 3 (60 mg) wurde in DCM (5 ml) gelöst und auf –20°C abgekühlt, bevor 1M PBr3 in DCM (150 μl) tropfenweise zugegeben wurde. Sobald die Zugabe beendet war, ließ man die Temperatur 1 Stunde auf Raumtemperatur ansteigen. Die Reaktionsmischung wurde wieder auf –20°C abgekühlt, bevor tropfenweise Morpholin (280 μl) zugegeben wurde, dann ließ man die Temperatur im Kolben 2 Stunden auf Raumtemperatur ansteigen. Das Eindampfen zur Trockene, dann die Reinigung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 65% EtOAc in Isohexan als Elutionsmittel, ergab die Titelverbindung als ein langsam kristallisierendes Öl (15,6 mg).
    (400 MHz, 1H, δ-CDCl3) 1,22–1,24 (2H, m), 1,68–1,72 (2H, m), 2,48–2,58 (6H, m), 2,55–2,65 (2H, m), 3,02–3,06 (2H, m), 3,15 (2H, d), 4,70–4,80 (7H, m), 4,70–4,75 (2H, m), 6,18–6,26 (1H, m), 6,46–6,52 (1H, d), 7,01–7,05 (1H, d), 7,08–7,15 (2H, m). MS (ES+) 474 [M+H]+.
  • Beispiel 39. Methyl-[6S/R,9R/S,11R/S]-11-{[(2,2,2-trifluorethylamino)sulfonyl]amino}-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-2-carboxylat
    Figure 00590002
  • Eine Lösung von 2,2,2-Trifluorethylsulfamoylchlorid (0,91 g) in DCM (5 ml) wurde tropfenweise bei 0°C zu einer gerührten Lösung des Amins aus Schritt 1 von Beispiel 32 (1,02 g) und Triethylamin in DCM (10 ml) zugegeben. Nach 24 Stunden wurde die Lösung mit DCM (20 ml) verdünnt und mit 1M Citronensäure (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Filtration durch Kieselgel mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um das Titel-Sulfamid (1,55 g, 92%) als einen weißen Schaum zu ergeben, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,16–1,23 (2H, m), 1,70–1,74 (2H, m), 2,50–2,60 (2H, m), 2,68–2,77 (2H, m), 3,09 (2H, dd, J = 16,9), 3,70–3,82 (3H, m), 3,90 (3H, s), 4,78 (1H, t, J = 7), 4,84 (1H, d, J = 7), 7,16 (1H, d, J = 8), 7,75–7,77 (3H, m); MS (ES+) 407 ([MH]+).
  • Beispiel 40. N-{(6S/R,9R/S,11R/S)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl}-N'-(2,2,2-trifluorethyl)sulfamid
    Figure 00600001
  • Schritt 1: [6S/R,9R/S,11R/S]-11-{[(2,2,2-Trifluorethylamino)sulfonyl]amino}-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-2-carbonsäure
    Figure 00600002
  • Eine Mischung aus dem Ester von Beispiel 39 (1,55 g) und Lithiumhydroxid (0,5 g) in Tetrahydrofuran-Wasser (2:1, 15 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt, mit 1M HCl angesäuert und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Säure (1,48 g, 99%) als einen weißen Schaum zu ergeben, MS (ES+) 393 ([MH]+).
  • Schritt 2:
  • Eine Lösung aus der Säure von Schritt 1 (0,125 g), Diisopropylethylamin (0,07 ml), HBTU (0,15 g) und 4-Fluorbenzhydrazid (0,06 g) in Acetonitril (4 ml) wurde 18 Stunden bei 40°C gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und der weiße Feststoff gesammelt, erneut in Ethylacetat gelöst, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende weiße Feststoff (0,088 g) und Burgess-Reagenz (0,17 g) wurden in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst und der Mikrowellenbestrahlung (120°C, 240 Sekunden, Smith-Personal-Synthesiser-Mikrowellenreaktor) unterworfen. Die Flash-Säulenchromatographie auf Silica mit 40% Ethylacetat-Isohexanen als Elutionsmittel, dann die präparative Dünnschichtchromatographie mit 20% Ethylacetat-Isohexanen als Elutionsmittel, ergab das Titel-Sulfamid (0,006 g, 7%) als einen weißen Feststoff, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,17–1,28 (2H, m), 1,73–1,77 (2H, m), 2,58–2,64 (2H, m), 2,70–2,81 (2H, m), 3,15 (2H, d, J = 16), 3,72–3,92 (3H, m), 4,97–5,06 (2H, m), 7,20–7,25 (3H, m), 7,82 (2H, d, J = 8), 7,86 (1H, s), 8,13–8,16 (2H, m); MS (ES+) 511 ([MH]+).
  • Beispiel 41. N-[(6S/R,9R/S,11R/S)-2-(5-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl]-N'-(2,2,2-trifluorethyl)sulfamid
    Figure 00610001
  • Hergestellt wie für Beispiel 40 beschrieben, wobei Benzhydrazid anstelle von 4-Fluorbenzhydrazid in Schritt 2 verwendet wurde, um das Titel-Sulfamid (0,042 g, 27%) als einen weißen Feststoff zu ergeben, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,20–1,30 (2H, m), 1,72–1,80 (2H, m), 2,55–2,63 (2H, m), 2,70–2,85 (2H, m), 3,15 (2H, d, J = 16), 3,72–3,82 (3H, m), 4,72 (1H, t, J = 7), 4,80 (1H, d, J = 7), 7,27 (1H, d, J = 8), 7,54–7,56 (3H, m), 7,86 (1H, d, J = 8), 7,90 (1H, s), 8,13–8,16 (2H, m); MS (ES+) 493 ([MH]+).
  • Beispiel 42: N-(2,2,2-Trifluorethyl)-N'-((6S/R,9R/S,11R/S)-2-{(1E)-3-[4-(trifluormethyl)piperidin-1-yl]prop-1-enyl}-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen-11-yl)sulfamid
    Figure 00610002
  • Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 38, wobei Morpholin durch 4-Trifluormethylpiperidin ersetzt wurde. MS (ES+) 540 [M+H]+.
  • Beispiel 43.
    Figure 00610003
  • Schritt 1:
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 65 (5,46 g) in THF (20 ml) wurde tropfenweise zu NaH (0,61 g) in THF (20 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktion wurde 30 Minuten gerührt, dann mit MOM-Chlorid (1,0 ml) versetzt. Man ließ die Reaktion 1 Stunde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde Wasser (40 ml) zugegeben und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen. Das Trocknen, Einengen und die Säulenchromatographie auf Silica mit 10% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel ergaben das MOM-geschützte Sulfamid (5,82 g, 97%). 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,33 (2H, m), 1,63 (2H, m), 2,56–2,73 (4H, m), 3,34–3,44 (4H, m), 3,41 (3H, s), 3,69 (2H, dq, J = 1,4, 8,8), 4,95 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,72 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,7), 7,37 (5H, m).
  • Schritt 2:
    Figure 00620001
  • Zu einer entgasten Lösung des MOM-geschützten Sulfamids (4,53 g) in Ethanol/EtOAc (1:1, 300 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle (0,7 g) zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden bei 50psi hydriert, filtriert und eingeengt, um das Phenol (3,66 g, 98%) zu ergeben.
  • Schritt 3:
    Figure 00620002
  • Eine Mischung aus dem Produkt von Schritt 2 (420 mg), Kaliumcarbonat (276 mg) und 1,2-Dibromethan (0,43 ml) in Aceton (20 ml) wurde 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden Kaliumcarbonat (276 mg) und 1,2-Dibromethan (0,43 ml) zugegeben und die Reaktion über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Man ließ die Reaktion abkühlen, engte sie ein und teilte sie dann zwischen Ethylacetat und Wasser auf. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2mal) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 10–40% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um das Bromid (222 mg, 42%) zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,31 (2H, m), 1,64 (2H, m), 2,57–2,72 (4H, m), 3,34–3,44 (4H, m), 3,41 (3H, s), 3,63 (2H, t, J = 6,3), 3,69 (2H, dq, J = 1,8, 8,8), 4,27 (2H, t, J = 6,3), 4,95 (2H, s), 6,66 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,0).
  • Schritt 4:
  • Eine Mischung aus dem Produkt von Schritt 3 (50 mg), Kaliumcarbonat (16 mg), Kaliumiodid (16 mg) und Morpholin (10 mg) in Acetonitril (2 ml) wurde 3 Tage bei RT gerührt. Wasser wurde zugegeben und die Reaktion mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit DCM-2% MeOH/DCM als Elutionsmittel gereinigt, dann erneut in DCM gelöst und bei RT mit zwei Tropfen TFA 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde eingeengt, um das erwünschte Produkt (25 mg, 44%) zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, MeOH) δH 1,20 (2H, m), 1,73 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,59 (2H, m), 3,19–3,68 (8H, m), 3,62 (2H, t, J = 4,9), 3,80 (2H, m), 3,84 (2H, q, J = 9,2), 4,06 (2H, m), 4,35 (2H, t, J = 4,9), 6,76 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,1). MS(ES+) 490, MH+.
  • Beispiel 44. [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2-hydroxy-5'-propylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid
    Figure 00630001
  • Zu einer entgasten Lösung des Produkts von Beispiel 27 (7,6 g) in Methanol/EtOAc (1:1, 300 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle (1,3 g) zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 50 psi hydriert, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu ergeben (5,5 g). 1H-NMR (d6-DMSO, 360 MHz) δH 0,90 (3H, t, J = 7,2), 1,03 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,63 (2H, m), 2,24 (2H, br. m), 2,40 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,1), 3,04 (1H, d, J = 15,6), 3,10 (1H, d, J = 15,6), 3,14 (2H, s), 6,47 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8), 7,60 (1H, s), 9,00 (1H, s).
  • Beispiel 45. [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2-(2-(4-fluorphenoxy)ethoxy)-5'-propylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00630002
  • Das Phenol von Beispiel 44 (180 mg), K2CO3 (223 mg) und 4-Fluorphenoxyethylbromid (129 mg) in DMF (5 ml) wurden 24 Stunden auf 50°C erwärmt. Es wurde Wasser (30 ml) zugegeben und mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 30 ml), NaOH (1M, 50 ml), Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Gummi wurde durch HPLC gereinigt, um den Titel-Ether (27 mg, 11 %) als einen weißen Feststoff zu ergeben (360 MHz, 1H, δ-CDCl3) 0,98 (3H, t, J = 7,3), 1,29 (2H, m), 1,66 (4H, m), 2,39 (2H, m), 2,60 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 7,1 ), 3,09 (1H, d, J = 15,9), 3,19 (3H, m), 4,27 (4H, s), 4,71 (1H, s), 6,69 (2H, m), 6,88 (2H, m), 6,97 (3H, m); MS(ES+): 475 ([MH]+).
  • Beispiel 46.
    Figure 00630003
  • Eine Lösung des Triflats (60 mg) von Beispiel 51 (erster Schritt) und cyclischem Pyridin-3-boronsäure-1,3-propandiolester (25 mg) in DME (2 ml) und 2M Natriumcarbonat (0,5 ml) wurde entgast und anschließend mit Pd(PPh3)4 (4 mg) versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden unter Stickstoff auf 80°C erwärmt, man ließ sie abkühlen, versetzte sie mit Wasser und extrahierte sie anschließend mit EtOAc (3mal). Nach dem Eindampfen wurde das Rohmaterial durch Säulenchromatographie auf Silica mit 50% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um das Produkt zu ergeben, das anschließend in Et2O/MeOH gelöst, auf 0°C abgekühlt und 5 Minuten mit durchgeleitetem HCl versetzt wurde. Die Reinigung und das Verreiben mit Et2O ergaben die Titelverbindung als ein weißes Pulver (39 mg). 1H-NMR (d6-DMSO, 360 MHz) δH 0,91 (3H, t, J = 7,3), 1,06 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,71 (2H, br. m), 2,36 (2H, br. s), 2,71 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 7,1), 3,24 (4H, m), 7,30 (1H, d, J = 7,1), 7,61 (1H, d, J = 7,0), 7,66 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,02 (1H, dd, J = 5,1, 7,2), 8,81 (2H, m), 9,21 (1H, s).
  • Beispiel 47.
    Figure 00640001
  • Hergestellt wie in Beispiel 21, wobei Cyclopropylmethyliodid anstelle von n-Butyliodid verwendet wurde. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 0,24 (2H, m), 0,60 (2H, m), 1,03 (1H, m), 1,28 (2H, m), 1,69 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 7,7, 16), 2,94 (2H, d, J = 6,9), 3,19 (2H, d, J = 15,9), 3,31 (2H, s), 4,81 (1H, s), 7,10 (4H, m).
  • Beispiel 48.
    Figure 00640002
  • Hergestellt wie in Beispiel 21, wobei 1-Brom-2-methylpropan anstelle von n-Butyliodid verwendet wurde. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 0,98 (6H, d, J = 6,6), 1,29 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,41 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 7,7, 16,1), 2,84 (2H, d, J = 6,9), 3,19 (2H, d, J = 16,7), 3,21 (2H, s), 4,69 (1H, s), 7,10 (4H, m).
  • Beispiel 49.
    Figure 00640003
  • Hergestellt wie in Beispiel 21, wobei Brommethylcyclobutan anstelle von n-Butyliodid verwendet wurde. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,27 (2H, m), 1,63–1,97 (6H, m), 2,09 (2H, m), 2,41 (2H, m), 2,54–2,70 (3H, m), 3,07 (2H, d, J = 7,5), 3,18 (4H, m), 4,72 (1H, s), 7,09 (4H, m).
  • Beispiel 50.
    Figure 00650001
  • Eine Mischung aus dem Phenol von Beispiel 44 (50 mg), 3-Picolylchlorid (29 mg) und Kaliumcarbonat (62 mg) in DMF wurde bei Raumtemperatur ü.N. gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und mit EtOAc (3mal) extrahiert, dann wurden die vereinten organischen Phasen mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Das Trocknen über MgSO4, das Eindampfen und die Reinigung durch HPLC ergaben die erwünschte Verbindung als das Triflatsalz. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 0,98 (3H, t, J = 7,3), 1,27 (2H, m), 1,66 (4H, m), 2,41 (2H, m), 2,63 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,2), 3,10 (1H, d, J = 15,9), 3,21 (3H, m), 4,78 (1H, s), 5,21 (2H, s), 6,71 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,2), 7,86 (1H, m), 8,38 (1H, d, J = 8), 8,80 (2H, m), 8,89 (1H, s).
  • Beispiel 51.
    Figure 00650002
  • Schritt 1
  • Zu einer Suspension des Phenols von Beispiel 44 (6,1 g) in DCM (100 ml), abgekühlt auf 0°C, wurden tropfenweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid (4,5 ml) und Pyridin (2,2 ml) zugegeben, und man ließ die Reaktion unter Rühren 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde Wasser zugegeben und mit DCM extrahiert (3mal), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Das Verreiben mit Ether/Hexan ergab das Triflat (8 g) als ein weißes Pulver.
  • Schritt 2
  • Dieses Triflat (6 g) wurde in Dimethylsulfoxid/Methanol (240:150 ml) und Triethylamin (23 ml) gelöst und anschließend 15 Minuten entgast. 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (527 mg) und Palladiumacetat (287 mg) wurden zugegeben, die Lösung wurde mit Kohlenmonoxid gesättigt und anschließend 4 Stunden auf 85°C erwärmt, wobei kontinuierlich Kohlenmonoxid in die Reaktionsmischung geleitet wurde. Man ließ abkühlen, gab Wasser hinzu und extrahierte mit EtOAc (3mal), wusch mit Wasser und Salzlösung, trocknete und filtrierte. Das Einengen im Vakuum, dann die Chromatographie auf Silica mit 2–4% EtOAc:DCM als Elutionsmittel, ergab die erwünschte Verbindung als ein weißes Pulver (4,06 g). 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 0,97 (3H, t, J = 7,3), 1,24 (2H, m), 1,68 (5H, m), 2,45 (2H, br. s), 2,76 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,2), 3,22 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,89 (1H, s), 7,16 (1H, m), 7,77 (2H, m).
  • Beispiel 52.
    Figure 00660001
  • Eine Mischung aus dem Produkt von Beispiel 18, Schritt 1, (300 mg), Cäsiumcarbonat (490 mg) und Ethylbromacetat (168 μl) in DMF (3 ml) wurde ü.N. bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugegeben, mit EtOAc extrahiert (3mal), und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Es wurde getrocknet, eingeengt und mit Ether verrieben, um einen weißen Feststoff (175 mg) zu ergeben, ein Teil davon (150 mg) wurde in THF (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt und mit 1M LAH in THF (0,43 ml) tropfenweise versetzt und die Reaktion 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Nach der Standard-Aufarbeitung (Wasser, NaOH, Wasser) wurde die Mischung mit EtOAc (3mal) extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das Verreiben mit Ether ergab ein weißes Pulver (90 mg), ein Teil davon (65 mg) wurde in DCM (2 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (35 μl) tropfenweise versetzt und die Reaktion 15 Minuten gerührt. Sie wurde auf eisgekühltes gesättigtes NaHCO3 gegossen und mit DCM (3mal) extrahiert. Das Trocknen und Eindampfen, dann die Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silica mit 25% EtOAc:Hexan als Elutionsmittel, ergaben die erwünschte Verbindung als weißes Pulver (25 mg). 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,26 (2H, m), 1,69 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 7,6, 16,0), 3,19 (2H, d, J = 16,0), 3,38 (2H, s), 3,40 (2H, dt, J = 4,6, 27,6), 4,66 (2H, dt, J = 4,6, 47,2), 4,82 (1H, s), 7,10 (4H, m).
  • Beispiele 53.
    Figure 00660002
  • Schritt 1: (6S/R,9R/S)-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanocycloocta[b]pyridin-11-on.
    Figure 00660003
  • 2,3-Bis(hydroxymethyl)pyridin-Hydrochlorid ( JP 49 020181 ) (2,7 g, 15,4 mmol) wurde portionsweise zu gerührtem Thionylchlorid (20 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurde sie eine 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Man ließ die dunkle Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurde das Thionylchlorid im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Toluol azeotrop behandelt (2mal), der braune feste Rückstand wurde mit Eis behandelt, mit Na2CO3 (gesätt.) basisch gemacht, dann mit Diethylether (3mal) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft, um 2,3-Bis(chlormethyl)pyridin (2,6 g) als eine rotbraune Flüssigkeit zu ergeben. Dieses Material wurde unmittelbar im nächsten Schritt eingesetzt.
  • Diethylisopropylamin (6,6 ml, 38 mmol) und 1-Pyrrolidinocyclopenten (2,8 ml, 19,2 mmol) wurde zu einer Lösung von 2,3-(Bis(chlormethyl)pyridin in trockenem Acetonitril (50 ml) bei 0°C zugegeben. Die dunkle Mischung wurde fünfzehn Minuten bei 0°C, eine Stunde bei Raumtemperatur, dann zwei Stunden am Rückfluß gerührt. Anschließend wurde das Acetonitril im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser (40 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt und dann 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde der pH-Wert mit 4N Natriumhydroxid auf >8 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (4mal) extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Eine teilweise Reinigung des Rückstands wurde durch Chromatographie auf Silica mit 80% Ethylacetat/Hexanen, gefolgt von 100% Ethylacetat, als Elutionsmittel erzielt. Dies ergab das Titel-Keton (~700 mg, ~25%) als ein dunkles Öl; MS (ES+) 188 ([MH]+).
  • Schritt 2
  • Das Produkt von Schritt 1 wurde durch Anwendung der in Beispiel 18, Schritt 1, und dann Beispiel 20 beschriebenen Verfahren in das cyclische N-Propylsulfamid umgewandelt. Die letzte Reinigung durch präparative HPLC ergab das cyclische N-Propylsulfamid (17 mg) als einen Feststoff, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 0,98 (3H, t, J = 7,3), 1,21–1,30 (2H, m), 1,61–1,78 (5H, m), 2,49 (2H, br. m), 2,62 (1H, dd, J = 16,1, 7,3), 2,99–3,30 (6H, m), 4,77 (1H, br. s), 7,05–7,09 (1H, m), 7,40 (1H, br. d, J = 7,6), 8,36 (1H, br. d, J = 3,4); MS (ES+) 322 ([MH]+).
  • Beispiel 54.
    Figure 00670001
  • Zu einer Lösung des Esters (160 mg) von Beispiel 82 in THF (2 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde 1M DIBAL in Toluol (1,2 ml) tropfenweise zugegeben. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 3 Stunden, kühlte wieder auf 0°C ab, gab Methanol (einige Tropfen) zu und rührte 5 Minuten. Man gab 1M HCl zu, ließ auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte mit EtOAc (3mal) und wusch die vereinten organischen Extrakte mit gesättigtem NaHCO3. Es wurde getrocknet und eingeengt, der Rückstand in DCM (2 ml) gelöst und auf –20°C abgekühlt. 1M PBr3 (0,15 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und man ließ auf 0°C erwärmen und 20 Minuten rühren. Morpholin (0,2 ml) wurde zugegeben, und man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und 30 Minuten rühren, bevor gesättigtes NaHCO3 zugegeben und mit DCM (3mal) extrahiert wurde. Es wurde getrocknet und eingeengt und durch Chromatographie auf Silica mit EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, dann in Et2O/MeOH gelöst, auf 0°C abgekühlt und 5 Minuten mit hindurchgleitetem HCl versetzt. Durch Einengen und Verreiben mit Et2O wurde die erwünschte Verbindung (HCl-Salz) als ein weißes Pulver (78 mg) erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO, 360 MHz) δH 0,90 (3H, t, J = 7,3), 1,01 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,31 (2H, br. s), 2,58 (2H, dd, J = 7,8, 15,9), 2,89 (2H, t, J = 7,1), 3,04–3,21 (6H, m), 3,39 (2H, m), 2,76–3,98 (6H, m), 6,34 (1H, m), 6,75 (1H, d, J = 15,8), 7,11 (1H, d, J = 7,6), 7,21 (2H, m), 7,70 (1H, s), 11,39 (1H, s).
  • Beispiel 55.
    Figure 00680001
  • Zu dem Phenol von Beispiel 44 (100 mg) in DCM (1 ml) bei 0°C wurden tropfenweise PPh3 (117 mg) und 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin (54 μl), dann Diethylazodicarboxylat (70 μl), zugegeben. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und 2 Stunden rühren. Es wurde Wasser zugegeben und mit DCM (3mal) extrahiert, getrocknet und eingeengt und durch Säulenchromatographie auf Silica mit 90% EtOAc:Hexan als Elutionsmittel, dann HPLC, gereinigt. Es wurde in Et2O/MeOH gelöst und mit hindurchgeleiteter HCl bei 0°C versetzt, eingeengt und mit Et2O verrieben, um das erwünschte Produkt (HCl-Salz) als ein weißes Pulver zu ergeben (35 mg). 1H-NMR (d6-DMSO, 360 MHz) δH 0,90 (3H, t, J = 7,3), 1,03 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,66 (2H, m), 2,28 (2H, br. m), 2,54 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 7,1), 3,06–3,20 (6H, m), 3,48 (4H, m), 3,80 (2H, m), 3,96 (2H, m), 4,36 (2H, t, J = 4,5), 6,71 (1H, dd, J = 2,2, 8,2), 6,75 (1H, br. s), 7,03 (1H, d, J = 8,2), 7,65 (1H, s), 11,04 (1H, br. s).
  • Beispiel 56.
    Figure 00680002
  • Zu einer Lösung des Phenols von Beispiel 44 (80 mg) in DCM (1 ml) bei Raumtemperatur wurden Triphenylphosphin auf Polymerträger (Aldrich, 179 mg), 2-(2-Hydroxyethyl)pyridin) und Diethylazodicarboxylat (56 μl) zugegeben und die Mischung ü.N. gerührt. Methanol wurde zu der Reaktion hinzugegeben und die Mischung durch einen kurzen Celite-Stopfen filtriert und durch HPLC gereinigt und wie im vorherigen Beispiel das HCl-Salz hergestellt, um das erwünschte Produkt als ein weißes Pulver (25 mg) zu ergeben. 1H-NMR (d6-DMSO, 360 MHz) δH 0,90 (3H, t, J = 7,3), 1,00 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,64 (2H, br. m), 2,27 (2H, br. m), 2,47 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 7,1), 3,06–3,16 (4H, m), 3,41 (2H, t, J = 6,2), 4,35 (2H, t, J = 6,3), 6,64 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,1), 7,63 (1H, s), 7,79 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8), 8,36 (1H, m), 8,78 (1H, d, J = 6,3).
  • Beispiel 57.
    Figure 00690001
  • Hergestellt wie in Beispiel 56, wobei 2-(2-Hydroxyethyl)pyridin) durch 1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolin ersetzt wurde. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 0,98 (3H, t, J = 7,3), 1,27 (2H, m), 1,66 (4H, m), 2,38 (2H, br. m), 2,59 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 7,2), 3,10 (1H, d, J = 15,9), 3,20 (3H, m), 3,41 (2H, t, J = 8,4), 3,56 (2H, t, J = 5,1), 3,64 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 5,1), 4,58 (1H, s), 5,04 (1H, s), 6,62 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 9).
  • Beispiel 58.
    Figure 00690002
  • Hergestellt wie in Beispiel 56, wobei 2-(2-Hydroxyethyl)pyridin) durch 1-(2-Hydroxyethyl)-2-pyrrolidinon ersetzt wurde. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 0,97 (3H, t, J = 7,3), 1,27 (3H, m), 1,67 (3H, m), 2,01 (2H, m), 2,39 (2H, br. m), 2,59 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 7,2), 3,10 (1H, d, J = 15,9), 3,20 (3H, m), 3,58 (2H, t, J = 8,4), 3,65 (2H, t, J = 5,1), 4,06 (2H, t, J = 5,1), 4,93 (1H, s), 6,61 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 9).
  • Beispiel 59.
    Figure 00690003
  • Hergestellt wie in Beispiel 21, wobei Cyclohexylmethylbromid anstelle von n-Butyliodid verwendet wurde. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 0,96 (2H, m), 1,21 (6H, m), 1,55 (1H, m), 1,65–1,82 (6H, m), 2,41 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 7,7, 16), 2,88 (2H, d, J = 7,3), 3,19 (2H, d, J = 16,9), 3,21 (2H, s), 4,65 (1H, s), 7,10 (4H, m).
  • Beispiel 60.
    Figure 00690004
  • Hergestellt wie in Beispiel 21, wobei Cyclopentylmethylbromid anstelle von n-Butyliodid verwendet wurde. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,26 (4H, m), 1,65–1,82 (6H, m), 1,80 (2H, m), 2,15 (1H, m), 2,41 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 7,7, 16,2), 2,96 (2H, d, J = 7,3), 3,18 (2H, d, J = 16,3), 3,23 (2H, s), 4,68 (1H, s), 7,09 (4H, m).
  • Beispiel 61.
    Figure 00700001
  • Hergestellt wie in Beispiel 27, wobei Cyclobutylmethylbromid anstelle von n-Propylbromid verwendet wurde. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,25 (2H, m), 1,59–1,96 (6H, m), 2,08 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,56 (3H, m), 3,06–3,20 (6H, m), 4,71 (1H, s), 5,02 (2H, s), 6,71 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,8), 7,37 (5H, m).
  • Beispiel 62.
    Figure 00700002
  • Hergestellt wie in Beispiel 27, wobei 2-Iodpropan anstelle von n-Propylbromid verwendet wurde. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,27 (6H, d, J = 6,6), 1,30 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,39 (2H, m), 2,59 (2H, m), 3,11 (1H, d, J = 15,9), 3,20 (3H, m), 3,70 (1H, m), 4,75 (1H, s), 5,02 (2H, s), 6,71 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,8), 7,39 (5H, m).
  • Beispiel 63. [11-endo][6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2-benzyloxyspiro-[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-{4',4'-spirobut-2''-en[1',2',5']thiadiazol]}-1',1'-dioxid
    Figure 00700003
  • Schritt 1
  • Zu einer Lösung des Nitrils von Beispiel 26, Schritt 2 (0,41 g, 1,29 mmol) in THF (10 ml) wurde Chlortrimethylsilan (0,163 ml, 1,29 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde abgekühlt (–40°C) und mit Allylmagnesiumbromid in Diethylether (1M, 4 ml, 3,1 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 15 Minuten bei –40°C gerührt und anschließend 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde zwischen Ethylacetat und wäßrigem Kaliumcarbonat aufgetrennt, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 100% Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um [11-endo]-11-Allyl-11-amino-2-(benzyloxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen (104 mg) als die erste eluierende Verbindung zu ergeben, gefolgt von der Elution mit 10% Methanol und 0,4% wäßrigem Ammoniak in Ethylacetat, um [11-endo]-11-[4-Aminohepta-1,6-dein-4-yl]-11-amino-2-(benzyloxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen (117 mg) zu ergeben. MS m/z 403 (M+H).
  • Schritt 2
  • Eine Lösung des zweiten Produkts von Schritt 1 (117 mg) und Sulfamid (120 mg) in Pyridin (0,5 ml) wurde 0,5 Stunden auf 120°C erwärmt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 0,2M wäßriger Salzsäure aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM gelöst und durch Chromatographie auf Kieselgel (Elution mit 10% Ethylacetat in Isohexan) gereinigt, um [11-endo][6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-4',4'-diallyl-2-benzyloxyspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,42 (2H, dd, J 14,5 Hz und 6,6 Hz), 1,73 (2H, m), 2,53–2,60 (4H, m), 2,65–2,71 (2H, m), 2,77–2,80 (2H, m), 3,20 (1H, d, J 15,9 Hz), 3,35 (1H, d, J 16,0 Hz), 4,51 (1H, s), 4,79 (1H, s), 5,02 (2H, s), 5,21 (4H, m), 5,98–6,10 (2H, m), 6,72 (2H, m), 6,99 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,30–7,44 (5H, m). MS m/z 465 (M+H).
  • Schritt 3
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt 2 (24 mg) in DCM (10 ml) wurde Bis(tricyclohexylphosphin)benzylidenruthenium(IV)dichlorid (Grubb-Katalysator, 4 mg) zugegeben. Nach 1stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel (Elution mit 10%, gefolgt von 25%, Ethylacetat in Isohexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (1H, d, J 6,6 Hz), 1,44 (1H, d, J 6,2 Hz), 1,75 (2H, m), 2,60 (1H, d, J 15,6 Hz), 2,66–2,72 (5H, m), 2,80 (2H, dd, J 16,8 Hz und 2,3 Hz), 3,28 (1H, d, J 14,4 Hz), 3,40 (1H, d, J 2,3 Hz), 4,85 (1H, s), 5,00 (2H, s), 5,02 (1H, s), 5,75 (2H, s), 6,69 (2H, m), 6,96 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,29–7,42 (5H, m).
  • Beispiele 64, 66, 68–73, 75, 78, 79, 97–102, 109, 119–126 und 130–139.
  • Die Verbindungen in Tabelle 1 wurde aus den entsprechenden Allylalkoholen durch die Verfahren von Beispiel 54 hergestellt, wobei das entsprechende Amin (4 Äquiv.) und Hünig-Base (5 Äquiv.) anstelle von Morpholin verwendet wurden. Die Allylalkohole wurde durch die sequentiellen Verfahren der Beispiele 27, 44, 51, 80, 81, 82 und 54 (erster Schritt) erhalten, wobei das entsprechende Alkylhalogenid in Beispiel 27 verwendet wurde.
  • Figure 00710001
  • Tabelle 1
    Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
    • * – NMR-Daten für Beispiel 73 – 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 1,10 (2H, m), 1,67–2,09 (12H, m), 2,31 (2H, br. s), 2,57 (4H, m), 2,98 (4H, m), 3,21 (4H, m), 3,52 (2H, br. m), 3,90 (2H, br. m), 6,30 (1H, dt, J = 7,5, 15,7), 6,77 (1H, d, J = 15,9), 7,09), 7,19 (1H, d, J = 7,6 (2H, m), 7,44 (1H, s), 10,75 (1H, s).
    • ** – Allylalkohol-Vorläufer – Beispiel 89. NMR-Daten für Beispiel 75 – 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 1,03 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,86 (2H, br. m), 2,04 (2H, br. m), 2,37 (2H, br. s), 2,60 (3H, m), 2,97 (2H, br. m), 3,18 (2H, m), 3,46 (2H, s), 3,54 (2H, d, J = 12), 3,84 (2H, m), 4,02 (2H, q, J = 8,7), 6,32 (1H, dt, J = 5,6, 15,9), 6,77 (1H, d, J = 15,6), 7,12 (1H, d, J = 7,6), 7,22 (2H, m), 8,02 (1H, s), 10,67 (1H, s).
    • *** – Verwendung von 3-Mercapto-4-methyl-1,2,4-triazol anstelle eines Amins.
  • Beispiel 65.
    Figure 00750001
  • Zu dem Diamin von Beispiel 26, Schritt 3a, (20 g) in THF (1200 ml), abgekühlt auf –70°C unter Stickstoff, wurde tropfenweise (innerhalb von 15 Minuten) eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (9,2 ml) in THF (70 ml) zugegeben. Man ließ die Reaktion über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, engte sie dann ein, um einen hellgelben Schaum zu ergeben, der in THF (250 ml) gelöst, unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 1M Boran in THF (180 ml) behandelt wurde. Nach 10 Minuten ließ man die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen, rührte sie 30 Minuten, bevor man sie 2 Stunden zum Rückfluß erhitzte. Die Reaktion wurde wieder auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 5M HCl (50 ml) versetzt, 15 Minuten gerührt, dann mit 4M NaOH basisch gemacht. Die Mischung wurde mit EtOAc (3mal) extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 2–4–8% MeOH:DCM als Elutionsmittel ergab ein hellgelbes Öl (16 g). Dieses wurde in Pyridin (200 ml) gelöst und mit Sulfamid (16 g) versetzt, und die Reaktion wurde 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und anschließend wurden DCM und 1M HCl zugegeben und die Mischung 30 Minuten kräftig gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde erneut mit DCM (4mal) extrahiert. Die DCM-Schichten wurden getrocknet, eingeengt und mit Toluol azeotrop behandelt. Die Säulenchromatographie auf Silica mit 90% DCM:Hexan, dann DCM, als Elutionsmittel ergab das erwünschte Produkt als einen weißen Schaum (11,5 g). 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,34 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,41 (2H, m), 2,62 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 15,9), 3,20 (1H, d, J = 15,9), 3,42 (2H, ABq, J = 9,3, 13,3), 3,67 (2H, dq, J = 2,2, 8,7), 4,76 (1H, s), 5,02 (2H, s), 6,72 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,8), 7,37 (5H, m).
  • Beispiel 67. [11-endo]-2-Benzyloxy-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-5'-propylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid
    Figure 00750002
  • Schritt 1
  • Zu einer Lösung des Nitrils von Beispiel 26, Schritt 2, (0,384 g, 1,21 mmol) in THF (10 ml) wurde Allylmagnesiumbromid (1M in Diethylether, 2,4 ml) zugegeben. Die Lösung wurde durch Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen (MgSO4) und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel (Elution mit 30% Ethylacetat in Isohexan) gereinigt, um das [11- endo]-11-Allyl-11-amino-2-(benzyloxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (2H, m), 1,77 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,22 (2H, d, J 7,5 Hz), 2,55 (2H, m), 3,18 (1H, d, J 16,2 Hz), 3,23 (1H, d, J 16,2 Hz), 5,01 (2H, s), 5,14 (2H, m), 5,92 (1H, m), 6,69 (1H, dd, J 8,2 Hz und 2,6 Hz), 6,74 (1H, d, J 2,4 Hz), 6,99 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,28–7,43 (5H, m). Das Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von etherischem HCl und Eindampfen zu einem Öl gebildet.
  • Schritt 2
  • Eine Lösung des Hydrochloridsalzes von Schritt 1 (228 mg, 0,62 mmol) in einer Mischung aus Methanol:DCM (1:1) bei –80°C wurde ozonolysiert, bis eine blaue Färbung bestehen blieb. Nach dem Spülen der Lösung mit Sauerstoff und Stickstoff wurde Dimethylsulfid (0,5 ml) zugegeben und die Lösung 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Zu dem Rückstand wurden Propylamin (0,2 ml) und DCM (10 ml) zugegeben, und nach 15 Minuten wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,51 g) zugegeben. Nach 2stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und wäßrigem K2CO3 aufgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel (Elution mit steigenden Konzentrationen, 10%, 20%, 30%, einer Mischung aus Methanol:wäßrigem Ammoniak:DCM (10:0,4:90) in DCM) gereinigt, um [11-endo]-11-(2-(Propylamino)ethyl)-11-amino-2-(benzyloxy)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzo[a][8]annulen zu ergeben.
  • Schritt 3
  • Das Produkt von Schritt 2 (36 mg) und Sulfamid (42 mg) wurden in Pyridin (0,5 ml) 8 Stunden auf 120°C erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der in DCM gelöste Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert (Elution mit steigenden Konzentrationen von Ethylacetat in Isohexan, 0, 10%, 20%). Das Produkt wurde eingedampft und der Rückstand aus Diethylether kristallisiert, um das Titelprodukt zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,95 (3H, t, J 7,4 Hz), 1,27 (2H, d, J 8,8 Hz), 1,62 (2H, q, J 7,4 Hz), 1,68 (2H, m), 1,75 (2H, t, J 5,9 Hz), 2,41 (1H, m), 2,45–2,52 (3H, m), 3,04 (2H, td, J 7,0 Hz und 2,8 Hz), 3,33 (2H, m), 3,38 (1H, d, J 15,8 Hz), 3,47 (1H, dm, J 15,1 Hz), 4,1 (1H, s), 5,02 (2H, s), 6,68 (1H, dd, J 8,4 Hz und 2,6 Hz), 6,7 (1H, d, J 2,1 Hz), 6,96 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,31–7,44 (5H, m). MS m/z 441 (M+H).
  • Beispiel 74.
    Figure 00760001
  • Hergestellt aus dem Allylalkohol von Beispiel 89 durch das Verfahren von Beispiel 54. 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 1,34 (2H, m), 1,68 (4H, m), 1,84–2,04 (5H, br. m), 2,44 (2H, m), 2,66 (2H, m), 3,04–3,23 (6H, m), 3,43 (2H, s), 3,68 (2H, q, J = 8,7), 4,77 (1H, br. s), 6,22 (1H, dt, J = 5,6, 15,9), 6,45 (1H, d, J = 15,8), 7,02–7,15 (3H, m).
  • Beispiel 76.
    Figure 00770001
  • Hergestellt aus dem Allylalkohol von Beispiel 89 durch das Verfahren von Beispiel 54, wobei Morpholin durch 2-Aza-5-oxabicyclo[2.2.1]heptan ersetzt wurde, und isoliert als eine Mischung aus Diastereoisomeren. MS(ES+) 498, MH+.
  • Beispiel 77.
    Figure 00770002
  • Das HCl-Salz (250 mg) von Beispiel 54 wurde in EtOH gelöst, Pearlman-Katalysator (50 mg) wurde zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 50 psi hydriert. Die Mischung wurde filtriert, eingeengt und mit Ether verrieben, um das erwünschte Produkt als ein weißes Pulver (210 mg) zu ergeben.
    1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 0,90 (3H, t, J = 7,3), 1,02 (2H, m), 1,55 (2H, q, J = 12,8), 1,66 (2H, m), 1,99 (2H, br. m), 2,30 (2H, br. m), 2,55 (4H, m), 3,03–3,19 (8H, m), 3,04–3,21 (6H, m), 3,39 (3H, m), 3,80–3,90 (3H, m), 6,93–7,03 (3H, m), 7,65 (1H, s), 11,09 (1H, s).
  • Beispiel 80.
    Figure 00770003
  • Zu einer Lösung des Esters (2,4 g) von Beispiel 51 in THF (40 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde tropfenweise 1M DIBAL in Toluol (25 ml) zugegeben. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und 3 Stunden rühren, bevor Methanol (mehrere Tropfen) zugegeben wurde, gefolgt von 1M HCl (10 ml). Die Mischung wurde 20 Minuten gerührt, dann mit EtOAc (3mal) extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Verreiben mit Ether ergab das erwünschte Produkt als ein weißes Pulver (2,1 g).
    1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 0,98 (3H, t, J = 6,6), 1,26 (2H, m), 1,67 (4H, m), 2,41 (2H, br. s), 2,68 (2H, dd, J = 6,9, 14,5), 3,01 (2H, t, J = 6,2), 3,15 (2H, dd, J = 7,9, 14,4), 3,21 (2H, s), 4,65 (3H, m), 7,10 (3H, m).
  • Beispiel 81.
    Figure 00780001
  • Zu einer Lösung des Benzylalkohols (2,08 g) von Beispiel 80 in DCM (50 ml) wurde in einer Portion PDC (3,3 g) zugegeben und die Reaktion ü.N. bei Raumtemperatur gerührt. Die Filtration durch ein Silicakissen mit DCM, dann EtOAc, als Elutionsmittel, gefolgt von Einengen, ergab das erwünschte Produkt als einen weißen Schaum (1,84 g). 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 0,98 (3H, t, J = 6,6), 1,24 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,73 (2H, m), 2,48 (2H, br. s), 2,80 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 6,2), 3,24 (4H, m), 4,89 (1H, s), 7,27 (1H, m), 7,62 (2H, m), 9,96 (1H, s).
  • Beispiel 82
    Figure 00780002
  • Zu einer Lösung des Aldehyds (3,4 g) von Beispiel 81 und Methyldiethylphosphonoacetat (5,4 ml) in THF (40 ml) bei Raumtemperatur wurde LiOH (0,7 g) in einer Portion zugegeben und die Mischung ü.N. gerührt. Es wurde 1M HCl zugegeben und mit EtOAc (3mal) extrahiert, dann wurden die vereinten organischen Extrakte mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silica mit 1–2% EtOAc/DCM als Elutionsmittel gereinigt, um das erwünschte Produkt als einen weißen Schaum (3,25 g) zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 0,98 (3H, t, J = 6,6), 1,27 (2H, m), 1,66 (4H, m), 2,44 (2H, br. m), 2,70 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 6,4), 3,20 (2H, d, J = 15,6), 3,21 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,70 (1H, s), 6,40 (1H, d, J = 16), 7,11 (1H, d, J = 7,7), 7,26 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 16).
  • Beispiel 83.
    Figure 00780003
  • Der Benzylether von Beispiel 65 wurde durch das Verfahren von Beispiel 44 von der Schutzgruppe befreit, um das erwünschte Produkt zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 1,06 (2H, m), 1,65 (2H, m), 2,29 (2H, m), 2,42 (2H, m), 3,04 (1H, d, J = 15,6), 3,11 (1H, d, J = 15,6), 3,43 (2H, s), 3,99 (2H, br. q, J = 9,6), 6,47 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 8), 7,93 (1H, s), 9,02 (1H, s).
  • Beispiel 84.
    Figure 00790001
  • Hergestellt aus dem Phenol von Beispiel 83 durch das Verfahren von Beispiel 51, Schritt 1. 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 0,99 (2H, m), 1,71 (2H, m), 2,38 (2H, br. m), 2,69 (2H, m), 3,16 (1H, d, J = 15,7), 3,18 (1H, d, J = 15,7), 3,46 (2H, s), 4,02 (2H, br. q, J = 9,6), 7,18–7,31 (3H, m), 8,04 (1H, s).
  • Beispiel 85.
    Figure 00790002
  • Hergestellt aus dem Triflat von Beispiel 84 durch das Verfahren von Beispiel 51, Schritt 2. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,28 (2H, m), 1,72 (2H, m), 2,48 (2H, br. m), 2,78 (2H, m), 3,23 (1H, d, J = 15,4), 3,27 (1H, d, J = 15,4), 3,43 (2H, ABq, J = 9,5, 11,1), 3,68 (2H, q, J = 8,7), 3,90 (3H, s), 4,79 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 8,3), 7,78 (2H, m).
  • Beispiel 86.
    Figure 00790003
  • Hergestellt aus dem Ester von Beispiel 85 durch das Verfahren von Beispiel 80. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,35 (2H, m), 1,71 (2H, m), 2,43 (2H, br. m), 2,68 (1H, d, J = 16,1), 2,70 (1H, d, J = 16,1), 3,17 (1H, d, J = 15,9), 3,20 (1H, d, J = 15,9), 3,43 (2H, s), 3,69 (2H, q, J = 8,7), 4,65 (2H, br. s), 4,73 (1H, s), 7,10 (3H, m).
  • Beispiel 87.
    Figure 00790004
  • Hergestellt aus dem Benzylalkohol von Beispiel 86 durch das Verfahren von Beispiel 81. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,27 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,50 (2H, br. m), 2,82 (2H, m), 3,26 (1H, d, J = 13,9), 3,30 (1H, d, J = 13,9), 3,45 (2H, ABq, J = 9,4, 11,5), 3,69 (2H, q, J = 8,7), 4,79 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 7,6), 7,64 (2H, m), 9,96 (1H, s).
  • Beispiel 88.
    Figure 00800001
  • Hergestellt aus dem Aldehyd von Beispiel 87 durch das Verfahren von Beispiel 82. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,30 (2H, m), 1,73 (2H, m), 2,46 (2H, br. m), 2,72 (2H, m), 3,23 (2H, d, J = 15,9), 3,44 (2H, s), 3,68 (2H, q, J = 8,7), 3,80 (3H, s), 4,65 (2H, br. s), 4,80 (1H, s), 6,40 (1H, d, J = 16), 7,11 (1H, d, J = 7,7), 7,27 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 16).
  • Beispiel 89.
    Figure 00800002
  • Hergestellt aus dem Ester von Beispiel 88 durch das Verfahren von Beispiel 54, Schritt 1. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,31 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,44 (2H, br. m), 2,65 (1H, dd, J = 2,9, 7,7), 2,70 (1H, dd, J = 2,8, 7,7), 3,17 (1H, d, J = 7,1), 3,20 (1H, d, J = 7,1), 3,43 (2H, s), 3,68 (2H, q, J = 8,7), 4,31 (2H, d, J = 5,1), 4,78 (1H, s), 6,34 (1H, dt, J = 5,7, 15,9), 6,56 (1H, d, J = 15,8), 7,04 (1H, d, J = 7,7), 7,11 (1H, s), 7,16 (1H, m).
  • Beispiel 90.
    Figure 00800003
  • Zu einer Lösung des Aldehyds (60 mg) von Beispiel 87 in EtOH (2 ml) wurden Hydroxylamin-Hydrochlorid (32 mg) und Natriumacetat (38 mg) zugegeben und die Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft, mit Wasser versetzt und anschließend mit DCM (3mal) extrahiert. Das Trocknen, Einengen und anschließend Verreiben mit Ether/Hexan ergaben das erwünschte Produkt als ein weißes Pulver (32 mg). 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 1,08 (2H, br. m), 1,69 (2H, br. m), 2,38 (2H, br. m), 2,59 (2H, br. m), 3,21 (2H, br. m), 3,44 (2H, br. m), 3,94 (2H, br. m), 7,11 (1H, d, J = 6,3), 7,30 (2H, m), 7,80 (1H, s), 8,03 (1H, s), 10,85 (1H, s).
  • Beispiel 91.
    Figure 00810001
  • Hergestellt wie in Beispiel 90, wobei O-Ethylhydroxylamin-Hydrochlorid anstelle von Hydroxylamin-Hydrochlorid verwendet wurde. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,33 (5H, m), 1,71 (2H, m), 2,45 (2H, br. m), 2,72 (2H, m), 3,21 (1H, d, J = 16), 3,22 (1H, d, J = 16), 3,43 (2H, s), 3,68 (2H, q, J = 8,7), 4,21 (2H, q, J = 7,1), 4,90 (1H, br. s), 7,09 (1H, d, J = 6,3), 7,30 (2H, m), 8,02 (1H, s).
  • Beispiele 92–95.
    Figure 00810002
  • Die Verbindungen der nachstehenden Tabelle 3 wurden durch das folgende Verfahren hergestellt. Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 12 mg, 0,3 mmol) wurde in einer Portion zu einer gerührten Lösung des unsubstituierten cyclischen Sulfamids von Beispiel 26 (100 mg, 0,26 mmol) in trockenem THF (2 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 90 Minuten bei Raumtemperatur wurde das relevante Benzylbromid (0,3 mmol) zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht, zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat (2mal) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silica mit 10→20→30% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel gereinigt, um die in der Tabelle angegebenen N-benzylierten cyclischen Sulfamide zu ergeben.
  • Tabelle 3
    Figure 00810003
    • * – NMR-Daten für Bsp. 94 – δ (1H, 400 MHz, CDCl3) 1,16–1,28 (2H, m), 1,52–1,57 (2H, m), 2,31–2,37 (2H, m), 2,56–2,64 (2H, m), 3,04–3,20 (4H, m), 4,18 (2H, br. s), 4,81 (1H, br. s), 5,01 (2H, br. s), 6,70–6,73 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,8), 7,30–7,42 (9H, m).
  • Beispiel 96.
    Figure 00820001
  • Eine Lösung/Suspension aus dem unsubstituierten cyclischen Sulfamid von Beispiel 26 (500 mg, 1,3 mmol), Benzolboronsäure (320 mg, 2,6 mmol), Kupfer(II)acetat (355 mg, 2,0 mmol) und Phosphazenbase P4-t-Bu (1,0M in Hexan, 2,6 ml, 2,6 mmol) und 4A-Sieben (1 g) in trockenem DCM wurde bei Raumtemperatur unter Luft drei Tage gerührt. Die Reaktion wurde mit methanolischem Ammoniak (2M, 5 ml) gequencht, dann durch HyfloTM filtriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Silica mit 24% Ethylacetat/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um das cyclische N-Phenylsulfamid (86 mg, 14%) als einen Feststoff zu ergeben. δ (1H, 360 MHz, d6-DMSO) 1,10–1,2 (2H, m), 1,77–1,80 (2H, m), 2,45–2,60 (4H, m), 3,14–3,24 (2H, m), 3,74 (2H, br. s), 5,05 (2H, br. s), 6,72–6,81 (2H, m), 7,01–7,09 (2H, m), 7,19–7,21 (2H, m), 7,32–7,45 (7H, m), 8,29 (1H, br. s); MS (ES+) 461 ([MH]+).
  • Beispiel 103.
    Figure 00820002
  • Zu einer Lösung des Esters (80 mg) von Beispiel 88 in THF (2 ml) und Wasser (1 ml) wurde NaOH (22 mg) zugegeben, dann wurde die Reaktion 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. 1M HCl wurde zugegeben, man extrahierte mit DCM (3mal), trocknete und engte ein. Das Verreiben mit Ether ergab das erwünschte Produkt als ein weißes Pulver (41 mg). 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 1,01 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,36 (2H, br. m), 2,62 (2H, m), 3,17 (2H, d, J = 15,7), 3,46 (2H, s), 4,02 (2H, q, J = 9,5), 6,46 (1H, d, J = 15,9), 7,15 (1H, d, J = 7,7), 7,39 (1H, d, J = 7,8), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 15,9), 8,02 (1H, s), 12,26 (1H, s).
  • Beispiel 104.
    Figure 00820003
  • Zu dem Ester (50 mg) von Beispiel 85 in THF (2 ml) und Wasser (1 ml) wurde NaOH (14 mg) zugegeben und die Reaktion 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es wurde 1M HCl zugegeben und mit DCM (3mal) extrahiert. Es wurde getrocknet, eingeengt, dann mit Hexan verrieben, um das erwünschte Produkt als ein weißes Pulver (24 mg) zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 1,01 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,36 (2H, br. m), 2,68 (2H, br. m), 3,20 (2H, d, J = 15,7), 3,47 (2H, s), 4,02 (2H, q, J = 9,6), 7,23 (1H, d, J = 7,2), 7,69 (2H, m), 8,04 (1H, s), 12,74 (1H, s).
  • Beispiel 105.
    Figure 00830001
  • Schritt 1:
  • TFA (1 ml) wurde zu einer Lösung des MOM-geschützten 2-Bromethoxyderivats von Beispiel 43, Schritt 3, (1,324 g) in DCM (40 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und der Rückstand zwischen DCM und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM (2mal) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 10–20% EtO-Ac/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um das von der Schutzgruppe befreite Sulfamid (0,957 g, 79%) zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,33 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,43 (2H, m), 2,63 (2H, dt, J = 15,8, 7,9), 3,16 (2H, dd, J = 15,9, 32,9), 3,43 (2H, m), 3,63 (2H, t, J = 6,3), 3,67 (2H, dq, J = 2,4, 8,7), 4,26 (2H, t, J = 6,3), 4,67 (1H, s), 6,66 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,8).
  • Schritt 2:
  • Eine Lösung aus dem Bromid von Schritt 1 (50 mg), Hünig-Base (40 mg) und 4-Trifluormethylpiperidin (32 mg) in Acetonitril (1 ml) wurde in einem Mikrowellenreaktor 10 Minuten auf 180°C erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt und das Produkt durch Chromatographie auf Kieselgel mit 30–40% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, dann in das Hydrochloridsalz umgewandelt. (32 mg, 52%). 1H-NMR (360 MHz, MeOH) δH 1,20 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,61 (3H, m), 3,14–3,51 (6H, m), 3,59 (2H, m), 3,78 (2H, m), 3,85 (2H, q, J = 9,2), 4,34 (2H, t, J = 4,8), 6,76 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,1). MS (ES+) 556, MH+.
  • Beispiel 106.
    Figure 00830002
  • Eine Mischung aus dem Alken (300 mg) von Beispiel 88 und 10% Palladium auf Kohle (50 mg) in EtOH (20 ml) wurde 2,5 Stunden hydriert. Es wurde filtriert, eingeengt und durch einen kurzen Silicastopfen geleitet, wobei mit 20% EtOAc:Hexan eluiert wurde, um das erwünschte Produkt als einen gummiartigen Feststoff (270 mg) zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,29 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,43 (2H, br. m), 2,58–2,69 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 7,6), 3,15 (1H, d, J = 15,4), 3,19 (1H, d, J = 15,4), 3,43 (1H, s), 3,68 (5H, m), 4,83 (1H, s), 6,91–7,01 (3H, m).
  • Beispiel 107.
    Figure 00840001
  • Zu einer Lösung des Benzylalkohols (70 mg) von Beispiel 86 in DCM (2 ml), abgekühlt auf –20°C, wurde tropfenweise 1M PBr3 in DCM (90 μl) zugegeben. Man ließ auf 0°C erwärmen und 1 Stunde rühren, Morpholin (0,5 ml) wurde zugegeben, und anschließend ließ man unter Rühren 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde gesättigtes wäßriges NaHCO3 zugegeben und mit DCM (3mal) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Die Säulenchromatographie auf Silica mit 80% EtOAc:Hexan, dann die HCl-Salzbildung wie in Beispiel 54, ergab das erwünschte Produkt als ein weißes Pulver (32 mg). 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 1,03 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,38 (2H, br. m), 2,58 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,20 (4H, m), 3,47 (2H, s), 3,75 (2H, br. m), 3,92 (2H, d, J = 12,2), 4,02 (2H, q, J = 9,2), 4,24 (2H, d, J = 4,9), 7,19 (1H, d, J = 8), 7,30 (2H, m), 8,02 (1H, s), 10,80 (1H, s).
  • Beispiel 108.
    Figure 00840002
  • Eine Mischung aus der Zimtsäure (300 mg) von Beispiel 103 und 10% Palladium auf Kohle (30 mg) in EtOH (20 ml) wurde 2 Stunden hydriert. Es wurde filtriert und eingeengt, um das erwünschte Produkt als einen weißen Schaum zu ergeben (185 mg). 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 1,04 (2H, m), 1,66 (2H, m), 2,33 (2H, br. m), 2,51 (4H, br. m), 2,74 (2H, m), 3,11 (1H, d, J = 14,4), 3,15 (1H, d, J = 14,4), 3,44 (2H, s), 4,00 (2H, q, J = 9,0), 6,96 (3H, m), 7,76 (1H, s), 11,77 (1H, br. s).
  • Beispiele 110–116.
  • Die Verbindungen in Tabelle 2 wurde durch das Verfahren von Beispiel 105 hergestellt, wobei die entsprechenden Amine anstelle von 4-Trifluormethylpiperidin verwendet wurden, und durch massengerichtete präparative HPLC gereinigt.
  • Figure 00850001
  • Tabelle 2
    Figure 00850002
  • Beispiel 117. N-Cyclobutyl-N'-((1R/S,10S/R,13R/S)-5-{3-[4-(trifluormethyl)-1-piperidinyl]-propyl}tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl)sulfamid
    Figure 00850003
  • Schritt 1: 3-(13-tert.-Butoxycarbonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)propionsäuremethylester
  • 3-(13-tert.-Butoxycarbonylaminotricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-5-yl)acrylsäuremethylester (300 mg, 0,809 mmol, hergestellt in Beispiel 32, Schritt 3) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (30 mg) in Ethanol (30 ml) wurden unter 1 atm. Wasserstoff 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat eingeengt, um ein farbloses Öl zu ergeben, 285 mg (94%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,90 (2H, m), 4,97 (1H, m), 4,03 (1H, m), 3,67 (3H, s), 2,99 (2H, m), 2,89 (2H, m), 2,55–2,62 (4H, m), 2,48 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,19 (2H, m).
  • Schritt 2: [5-(3-Oxopropyl)tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • DIBAL-H (1M in Toluol, 855 μl, 0,855 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt 1 (290 mg, 0,777 mmol) in Toluol (8 ml) zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter –70°C gehalten wurde. Nach 2stündigem Rühren bei –78°C wurde weiteres DIBAL-H (77 μl) zugegeben und das Rühren 2 weitere Stunden bei –78°C fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Methanol bei –78°C gequencht, man ließ sie auf Raumtemperatur erwärmen und teilte sie zwischen Ethylacetat und 1N HCl auf. Die organische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung (gesätt.), Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um ein farbloses Öl zu ergeben. Die Analyse durch NMR zeigte ~15% vorliegenden Ausgangsester an, daher wurde das Produkt einer weiteren 2stündigen DIBAL-H-Behandlung (122 μl) wie oben beschrieben unterworfen. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 5:1 Isohexan-Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um ein farbloses Öl zu ergeben, 149 mg (56%). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 9,81 (1H, s), 7,00 (1H, m), 6,90 (2H, m), 4,97 (1H, m), 4,04 (1H, m), 2,86–3,03 (4H, m), 2,75 (2H, m), 2,45–2,63 (4H, m), 1,71 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,19 (2H, m).
  • Schritt 3: {5-[3-(4-Trifluormethylpiperidin-1-yl)propyl]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-yl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Das Produkt von Schritt 2 (140 mg, 0,408 mmol), 4-Trifluormethylpiperidin-Hydrochlorid (78 mg, 0,408 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (77 mg, 1,22 mmol) in Methanol (15 l) wurden 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser und anschließend mit Natriumhydrogencarbonatlösung (gesätt.) gequencht. Das Produkt wurde mit DCM extrahiert und die organische Phase getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 40:1 DCM-2M NH3 in MeOH gereinigt, um ein farbloses Öl zu ergeben. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 7:1 Isohexan-Ethylacetat als Elutionsmittel erneut gereinigt, um ein farbloses Öl zu ergeben, 87 mg (44%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89 (2H, m), 4,98 (1H, m), 4,02 (1H, m), 2,95–3,02 (4H, m), 2,45–2,62 (6H, m), 2,35 (2H, m), 1,58–2,04 (11H, m), 1,47 (9H, m), 1,19 (2H, m). m/z 481 (M+H+).
  • Schritt 4: 5-[3-(4-Trifluormethylpiperidin-1-yl)propyl]tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3(8),4,6-trien-13-ylamin
  • Die Boc-Schutzgruppe wurde durch Auflösen des Produkts von Schritt 3 (87 mg, 0,181 mmol) in 3:1 DCM-TFA (4 ml) und 1 stündiges Rühren bei 0°C entfernt. Die Mischung wurde zur Trockene eingeengt, und eine Lösung des Rückstandes in DCM mit Natriumcarbonatlösung (gesätt.) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, um ein farbloses Öl zu ergeben, 66 mg (96%). 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (2H, m), 3,36 (1H, t, J = 6,1 Hz), 3,21 (2H, m), 2,99 (2H, m), 2,45–2,59 (4H, m), 2,35 (2H, m), 2,23 (2H, m), 1,57–2,04 (11H, m), 1,17 (2H, m).
  • Schritt 5: N-Cyclobutyl-N'-((1R/S,10S/R,13R/S)-5-{3-[4-(trifluormethyl)-1-piperidinyl]propyl}tricyclo[8.2.1.03,8]trideca-3,5,7-trien-13-yl)sulfamid
    • (a) Cyclobutylsulfaminsäure-2-hydroxyphenylester wurde durch Zugabe einer Lösung von Catecholsulfat (1,32 g, 7,7 mmol) in DCM (2 ml) zu einer gerührten Lösung von Cyclobutylamin (600 μl, 7,0 mmol) und TEA (1,07 ml, 7,7 mmol) in DMF bei 0°C und 3stündiges Rühren bei dieser Temperatur hergestellt. Die Mischung wurde mit 1M HCl (50 ml) gequencht und mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Quantitative Ausbeute.
    • (b) Das Produkt von Schritt 4 (55 mg, 0,145 mmol), Cyclobutylsulfaminsäure-2-hydroxyphenylester (42 mg, 0,174 mmol) und DMAP (kat.) in MeCN (5 ml) wurden gerührt und 18 Stunden auf 75°C erwärmt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurde sie zur Trockene eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch eine SCX-Patrone gereinigt, wobei das Produkt mit 2M NH3 in MeOH eluiert wurde, dann durch Säulenchromatographie über Kieselgel in 4:1 Isohexan-Ethylacetat weiter gereinigt, um ein farbloses Öl zu ergeben, 40 mg, das anschließend in ein HCl-Salz umgewandelt wurde, um einen weißen Feststoff zu ergeben, 41 mg, (52%). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,95 (2H, m), 3,82 (1H, m), 3,59–3,70 (3H, m), 3,27–3,32 (2H, m), 3,13 (2H, m), 3,00 (2H, m), 2,44–2,69 (7H, m), 2,30 (2H, m), 2,18 (2H, m), 1,97–2,09 (4H, m), 1,61–1,88 (6H, m), 1,12 (2H, m). m/z 514 (M+H+).
  • Beispiel 118.
    Figure 00870001
  • Das HCl-Salz (98 mg) von Beispiel 75 wurde in EtOH (10 ml) gelöst, Pearlman-Katalysator (20 mg) wurde zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 50 psi hydriert. Die Mischung wurde filtriert, eingeengt und mit Ether verrieben, um das erwünschte Produkt als ein weißes Pulver (92 mg) zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 1,03 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,83–2,01 (5H, br. m), 2,35 (2H, m), 2,55 (4H, m), 2,63 (2H, br. m), 2,94 (4H, m), 3,15 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,55 (2H, d, J = 11,3), 4,01 (2H, q, J = 9,4), 6,93–7,04 (3H, m), 7,98 (1H, s), 10,53 (1H, s).
  • Beispiele 127, 128 und 129.
    Figure 00870002
  • Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 90, wobei das geeignet substituierte O-Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid anstelle von Hydroxylamin-Hydrochlorid verwendet wurde.
  • Beispiel 127; R = Phenyl, MS(ES+) 494, MH+.
  • Beispiel 128, R = 4-Fluorphenyl, MS(ES+) 512, MH+.
  • Beispiel 129, R = 4-(Trifluormethyl)phenyl, MS(ES+) 562, MH+.
  • Beispiel 140: [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5'-6,7,8,9,10-Decahydro-2-(3-(2-pyrazinyl)-[1,2,4]-oxadiazol-5-yl)-5'-(2,2,2-trifluorethyl)spiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid
    Figure 00880001
  • Zu einer gerührten Lösung der Carbonsäure von Beispiel 104 (223 mg, 0,55 mmol) in DMF (5 ml) unter Stickstoff wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (98 mg, 0,60 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde Pyrazin-2-carboxamidoxim (84 mg, 0,61 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung 16 Stunden gerührt. Die Analyse durch Massenspektrometrie zeigte eine unvollständige Reaktion. Zusätzliches Amidoxim (31 mg, 0,22 mmol) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, die 3,5 Stunden auf 50°C erwärmt wurde. Ein weiterer Teil Amidoxim (38 mg, 0,28 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Man ließ die Mischung abkühlen und teilte sie dann zwischen Wasser und Ethylacetat auf. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase ein zweites Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um das acylierte Amidoxim (265 mg) zu ergeben. MS (ES+) 525 ([M+H]+). Zu diesem Produkt (261 mg, 0,50 mmol) in THF (7 ml) unter Stickstoff wurde Kalium-tert.-butoxidlösung (1,5 ml einer 1,0M Lösung in THF, 1,5 mmol) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen verdünnter wäßriger Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat aufgetrennt. Die Schichten wurden abgetrennt und die wäßrige Phase ein zweites Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Das Verreiben mit EtOAc/Et2O ergab die Titelverbindung (117 mg). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1,32–1,36 (2H, m), 1,76–1,80 (2H, m), 2,52–2,55 (2H, m), 2,85 (2H, scheinb. dt, J = 16,6, 7,8 Hz), 3,29–3,36 (2H, m), 3,44–3,47 (2H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,83 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,07 (1H, s), 8,76 (1H, br. s), 8,80–8,81 (1H, m), 9,46 (1H, br. s); MS (ES+) 507 [M+H]+).
  • Beispiel 141. [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2-(3-(4-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5'-(2,2,2-trifluorethyl)spiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid
    Figure 00880002
  • N,N'-Carbonyldiimidazol (53 mg, 0,33 mmol) wurde zu einer Lösung der Carbonsäure von Beispiel 104 (120 mg, 0,30 mmol) in DMF (3 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt.
  • Eine Lösung von 4-Fluorbenzamidoxim (50 mg, 0,33 mmol) in DMF (3 ml) wurde zugegeben und die Reaktion 5 Stunden bei 50°C gerührt. N,N'-Carbonyldiimidazol (53 mg, 0,33 mmol) und 4-Fluorbenzamidoxim (50 mg, 0,33 mmol) wurden zugegeben und die Reaktion über Nacht auf 70°C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt, mit Wasser (4 × 25 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand (154 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und mit Kalium-tert.-butoxid (1,0M in Tetrahydrofuran, 0,9 ml, 0,9 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser (25 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4 und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch zweimalige Flash-Säulenchromatographie auf Silica (erste Säule mit 25% Ethylacetat/Isohexan eluiert, zweite Säule mit 20% Ethylacetat/Isohexan) gereinigt, gefolgt von präparativer HPLC, um das cyclische Titel-Sulfamid (23 mg, 15% für zwei Schritte) zu ergeben.
    δ (1H, 400 MHz, CDCl3) 8,19–8,16 (2H, m), 7,97–7,96 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 8), 7,20 (2H, t, J = 8,6), 4,72 (1H, s), 3,70 (2H, q, J = 8,6), 3,46 (2H, s), 3,35–3,28 (2H, m), 2,91–2,84 (2H, m), 2,55–2,50 (2H, m), 1,83–1,73 (2H, m), 1,37–1,32 (2H, m).
  • Beispiel 142. [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2-(3-(2-pyridyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5'-(2,2,2-trifluorethyl)spiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-1,2,5]thiadiazol]-1,1'-dioxid
    Figure 00890001
  • Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 140, wobei im ersten Schritt eine einzige Behandlung mit Pyridyl-2-amidoxim durchgeführt wurde. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff (41 mg) durch Chromatographie auf Silica mit 30–50% EtOAc in Hexanen isoliert, gefolgt von der Umkristallisation aus EtOAc/Et2O. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,32–1,36 (2H, m), 1,75–1,79 (2H, m), 2,50–2,54 (2H, m), 2,79–2,90 (2H, m), 3,27–3,35 (2H, m), 3,43–3,49 (2H, m), 3,66–3,74 (2H, m), 4,74 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,43–7,48 (1H, m), 8,03 (1H, br. d, J = 8,1 Hz), 8,07 (1H, br. s), 8,22 (1H, br. d, J = 7,7 Hz), 8,85 (1H, br. d, J = 4,9 Hz); MS (ES+) 506 [M+H]+).
  • Beispiel 143. [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2-(5-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)-5'-propylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00900001
  • Schritt 1: Methyl-11-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzocycloocten-2-carboxylat
  • Hergestellt durch Anwendung des für 11-Oxo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzocycloocten beschriebenen Verfahrens (Justus Liebigs Ann. Chem. 1961, 650, 115) unter Verwendung von Methyl-3,4-bis(brommethyl)benzoat anstelle von 1,2-Bis(brommethyl)benzol.
  • Schritt 2: Methyl-11-(2'-methylpropan-2'-sulfonylimino)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzocycloocten-2-carboxylat
    Figure 00900002
  • Eine Lösung von Titan(IV)chlorid (10 ml, 1M in DCM) wurde bei 0°C zu einer gerührten Suspension des Ketons von Schritt 1 (5,0 g) und tert.-Butylsulfonamid (2,9 g) in Chloroform (100 ml) zugegeben. Die gelbe Lösung wurde 5 Stunden unter Stickstoff refluxiert, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin (2,8 ml). Nach 18stündigem Refluxieren wurden weitere Titan(IV)chloridlösung (10 ml) und Triethylamin (2,8 ml) zugegeben. Nach 7 Stunden wurde die Mischung abgekühlt und in gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (400 ml) gegossen. Die weiße Emulsion wurde durch Celite filtriert, mit DCM (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Verreiben und Spülen mit 2:1 Isohexan-Diethylether ergab das Sulfonimin (6,33 g, 85%) als einen beigen Feststoff, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,20–1,40 (2H, m), 1,50 (9H, s), 1,75–2,00 (2H, m), 2,90–2,95 (2H, m), 3,05–3,20 (3H, m), 3,92 (3H, s), 3,95–4,05 (1H, m), 7,24–7,28 (1H, m), 7,84–7,87 (2H, m).
  • Schritt 3
    Figure 00900003
  • Eine Aufschlämmung von Trimethylsulfoxoniumiodid (11 g) in Tetrahydrofuran – DMSO (5:1, 120 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (55%, 2,2 g) in THF (30 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach 1stündigem Rühren wurde eine Lösung des Sulfonimins von Schritt 2 (6,33 g) in DMSO (60 ml) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Verreiben und Spülen mit Diethylether ergab das Aziridin (4,31 g, 66%), δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,19–1,23 (2H, m), 1,70–1,80 (2H, m), 2,20–2,30 (2H, m), 2,49 (2H, d, J = 5), 2,80–2,88 (2H, m), 3,60–3,75 (2H, m), 3,90 (3H, s), 7,15 (1H, d, J = 8), 7,75–7,77 (2H, m); MS (ES+) 400 ([MNa]+).
  • Schritt 4: Methyl-[6S/R,9R/S,11R/S]-11-(2'-methylpropan-2'-sulfonylamino)-11-propylaminomethyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzocycloocten-2-carboxylat
    Figure 00910001
  • Eine Lösung aus dem Aziridin von Schritt 3 (0,50 g) und n-Propylamin (2,5 ml) in DMF (1,25 ml) wurde bei 100°C in einem verschlossenen Rohr 20 Stunden gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Wasser (20 ml) und gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende gelbe Feststoff wurde mit Diethylether (2 ml) gespült, um das Amin (0,479 g, 83%) als ein weißes Pulver zu ergeben, δ (1H, 400 MHz, CDCl3) 0,93 (3H, t, J = 7), 1,14–1,21 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,49–1,53 (2H, m), 1,65–1,70 (2H, m), 2,62–2,72 (6H, m), 2,80–2,90 (2H, m), 3,39–3,45 (2H, m), 3,89 (3H, s), 7,15 (1H, d, J = 8), 7,74–7,77 (2H, m); MS (ES+) 437 ([MH]+).
  • Schritt 5: Methyl-[6S/R,9R/S,11R/S]-11-amino-11-propylaminomethyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzocycloocten-2-carboxylat
    Figure 00910002
  • Trifluormethansulfonsäure (0,58 ml) wurde tropfenweise bei 0°C zu einer gerührten Lösung des Sulfonamids von Schritt 4 (0,476 g) in DCM (10 ml) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann 18 Stunden bei Raumtemperatur. Weitere Trifluormethansulfonsäure (0,20 ml) wurde zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Mischung in gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (100 ml) gegossen und mit DCM (3 × 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die azeotrope Behandlung mit Diethylether ergab das Diamin (0,321 g, 93%) als einen weißen Feststoff, δ (1H, 400 MHz, CDCl3) 0,93 (3H, t, J = 8), 1,12–1,16 (2H, m), 1,47–1,56 (2H, m), 1,73–1,78 (2H, m), 2,08–2,11 (2H, m), 2,58 (2H, s), 2,63 (2H, t, J = 8), 2,68–2,76 (2H, m), 3,30 (2H, dd, J = 18, 5), 3,89 (3H, s), 7,16 (1H, d, J = 9), 7,73 (1H, d, J = 9), 7,79 (1H, s); MS (ES+) 317 ([MH]+).
  • Schritt 6: [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2-carbomethoxy-5'-propylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00910003
  • Eine Lösung des Diamins von Schritt 5 (0,32 g) und Sulfamid (0,28 g) wurde 1 Stunde in Pyridin (8 ml) refluxiert. Weiteres Sulfamid (0,2 g) wurde zugegeben und das Refluxieren 1 Stunde fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, wobei mit Toluol azeotrop behandelt wurde. Der Rückstand wurde zwischen 1M HCl (25 ml) und DCM (2 × 25 ml) aufgetrennt. Die organischen Extrakte wurden mit 1M HCl (25 ml), Salzlösung (25 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um das cyclische Sulfamid (0,313 g, 83%) als einen gelben Schaum zu ergeben, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 0,98 (3H, t, J = 7), 1,18–1,26 (2H, m), 1,61–1,73 (4H, m), 2,40–2,50 (2H, m), 2,70–2,80 (2H, m), 3,03 (2H, dd, J = 7,7), 3,18–3,26 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,67 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 8), 7,77–7,79 (2H, m); MS (ES+) 379 ([MH]+).
  • Schritt 7: [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2-carboxy-5'-propylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00920001
  • Eine Mischung aus 1M Natriumhydroxid (3 ml) und dem Ester von Schritt 6 (0,39 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur, dann 1 Stunde bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Diethylether (25 ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 1M wäßriger Citronensäure (50 ml) angesäuert und mit DCM (3 × 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Säure (0,30 g) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben, δ (1H, 360 MHz, d6-DMSO) 0,90 (3H, t, J = 7), 0,96–1,00 (2H, m), 1,55 (2H, tq, J = 7, 7), 1,65–1,70 (2H, m), 2,30–2,37 (2H, m), 2,66 (2H, dd, J = 15, 8), 2,89 (2H, t, J = 7), 3,17 (2H, s), 3,19 (2H, d, J = 15), 7,22 (1H, d, J = 8), 7,65 (1H, d, J = 8), 7,68 (1H, s), 7,71 (1H, s), 12,70 (1H, s).
  • Schritt 8: [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2-(3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyprop-2-en-1-on-1-yl)-5'-propylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00920002
  • Eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,1 ml, 1M in THF) wurde bei –78°C zu einer gerührten Lösung von 4'-Fluoracetophenon (0,135 ml) in THF (2 ml) unter Stickstoff zugegeben. Die gelbe Lösung wurde 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt, dann wieder auf –78°C abgekühlt. Eine Mischung aus der Säure von Schritt 7 (0,10 g) und 1,1-Carbonyldiimidazol (0,045 g) in THF (1 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1 Stunde gerührt, dann mittels Spritze zu der oben hergestellten Enolatlösung bei –78°C zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde durch eine Teflonmembran filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie auf Silica mit Ethylacetat als Elutionsmittel ergab das Diketon (0,029 g, 22%) als einen gelben Feststoff, δ (1H, 400 MHz, CDCl3) 1,00 (3H, t, J = 7), 1,20–1,32 (2H, m), 1,65–1,75 (4H, m), 2,46–2,48 (2H, m), 2,75–2,84 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 7), 3,19–3,29 (4H, m), 4,80 (1H, s), 6,77 (1H, s), 7,17 (2H, dd, J = 9,9), 7,21 (1H, d, J = 8), 7,71–7,73 (2H, m), 8,01 (2H, dd, J = 9, 5), 15,00 (1H, s).
  • Schritt 9:
  • Eine Lösung aus dem Diketon von Schritt 8 (0,029 g) und Hydrazinhydrat (0,5 ml) in Ethanol (2 ml) wurde 4 Stunden unter Stickstoff refluxiert. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit 1M wäßriger Citronensäure angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden durch eine Teflonmembran filtriert und eingeengt. Die präparative Dünnschichtchromatographie mit 50% Ethylacetat-Isohexan als Elutionsmittel ergab das Titel-Pyrazol (0,014 g, 49%) als ein weißes Pulver, δ (1H, 400 MHz, CDCl3) 0,99 (3H, t, J = 7), 1,21–1,28 (2H, m), 1,62–1,74 (4H, m), 2,43–2,46 (2H, m), 2,68–2,76 (2H, m), 3,04 (2H, t, J = 7), 3,19–3,25 (4H, m), 4,90 (1H, s), 6,77 (1H, s), 7,11–7,16 (3H, m), 7,41–7,43 (2H, m), 7,72 (2H, dd, J = 9, 5); MS (ES+) 481 ([MH]+).
  • Beispiel 144. [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-5'-cyclopentylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00930001
  • Schritt 1: [6S/R,9R/S,11R/S)-11-(2'-Methylpropan-2'-sulfonylamino)-11-cyclopentylaminomethyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzocycloocten
    Figure 00930002
  • Hergestellt aus 11-Oxo-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-6,9-methanobenzocycloocten (J. Org. Chem. 1982, 47, 4329) unter Verwendung des in Beispiel 143, Schritte 2–4, beschriebenen Verfahrens, wobei Propylamin durch Cyclopentylamin ersetzt wurde. Ausbeute 87%, δ (1H, 400 MHz, CDCl3) 1,16–1,21 (2H, m), 1,25–1,38 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,52–1,70 (6H, m), 1,80–1,88 (2H, m), 2,58 (2H, dd, J = 15, 8), 2,65–2,73 (2H, m), 2,81 (2H, s), 3,09 (1H, tt, J = 7,7), 3,39 (2H, d, J = 15), 7,08 (4H, s).
  • Schritt 2: [6S/R,9R/S,11R/S]-11-Amino-11-cyclopentylaminomethyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-6,9-methanobenzocycloocten
    Figure 00930003
  • Trifluormethansulfonsäure (0,20 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des Sulfonamids von Schritt 1 (0,10 g) und Anisol (0,15 ml) in DCM bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit DCM (5 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) und 1M HCl (10 ml) extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden vereint und mit Diethylether (5 ml) gewaschen, dann mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Der resultierende weiße Feststoff wurde gesammelt, in 10% Methanol-DCM erneut gelöst, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um das Diamin (0,042 g, 60%) als ein gelbes Öl zu ergeben, MS (ES+) 285 ([MH]+).
  • Schritt 3:
  • Das Diamin von Schritt 2 wurde durch Anwendung des in Beispiel 143, Schritt 6, beschriebenen Verfahrens in das cyclische Sulfamid umgewandelt. Ausbeute 60%, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,24–1,29 (2H, m), 1,60–1,80 (8H, m), 1,95–2,05 (2H, m), 2,38–2,43 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 16, 8), 3,16 (2H, d, J = 16), 3,21 (2H, s), 3,50 (1H, tt, J = 7,7), 4,62 (1H, s), 7,05–7,12 (4H, m); MS (ES+) 347 ([MH]+).
  • Beispiel 145. [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2-cyano-5'-propylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid
    Figure 00940001
  • Eine Mischung aus der Säure von Beispiel 143, Schritt 7 (0,20 g), HBTU (0,25 g), Diisopropylethylamin (0,25 ml) und 4'-Fluor-2-aminoacetophenon-Hydrochloridsalz (0,10 g) in Acetonitril wurde 5 Stunden bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und der gelbe Feststoff gesammelt, in 10% Methanol-DCM erneut gelöst, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende gelbe Schaum wurde in THF (2 ml) und Burgess-Reagenz (0,24 g) gelöst. Die Mischung wurde der Mikrowellenbestrahlung (120°C, 600 Sekunden, Smith-Personal-Synthesiser-Mikrowellenreaktor) unterworfen. Die abgekühlte Mischung wurde mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) gewaschen, durch eine Teflonmembran filtriert und eingeengt. Die präparative Dünnschichtchromatographie (2mal) mit 50% Ethylacetat-Isohexanen, dann mit 2% Methanol-DCM, als Elutionsmittel isolierte das Titel-Nitril (weißes Pulver, 0,023 g, 12%) als das weniger polare der beiden Produkte. δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 0,97 (3H, t, J = 7), 1,20–1,26 (2H, m), 1,60–1,76 (4H, m), 2,45–2,49 (2H, m), 2,68–2,78 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 7), 3,20–3,33 (4H, m), 4,90 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 8), 7,39–7,42 (2H, m); MS (ES+) 346 ([MH]+).
  • Beispiel 146. [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2-(5-(4-fluorphenyl)oxazol-2-yl)-5'-propylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00950001
  • Erhalten aus Beispiel 145 als das polarere Produkt (weißes Pulver, 0,033 g, 11%). δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 0,99 (3H, t, J = 7), 1,29–1,33 (2H, m), 1,64–1,75 (4H, m), 2,42–2,50 (2H, m), 2,73–2,86 (2H, m), 3,04 (2H, t, J = 7), 3,23–3,27 (4H, m), 4,63 (1H, s), 7,12–7,17 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 8), 7,37 (1H, s), 7,68–7,72 (2H, m), 7,83–7,85 (2H, m); MS (ES+) 482 ([MH]+).
  • Beispiel 147. [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-5'-cyclobutylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00950002
  • Hergestellt durch die in Beispiel 144 beschriebenen Verfahren, wobei Cyclopentylamin durch Cyclobutylamin ersetzt wurde (67%), δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,25–1,30 (2H, m), 1,67–1,86 (4H, m), 2,20–2,26 (4H, m), 2,39–2,43 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 16, 8), 3,15–3,19 (4H, m), 3,80 (1H, tt, J = 8, 8), 4,65 (1H, s), 7,07–7,13 (4H, m); MS (ES+) 365 ([M+H+MeOH]+).
  • Beispiel 148. [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2-(1,1-dimethylethyl)-5'-cyclopentylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00950003
  • Trifluormethansulfonsäure (0,3 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung des Sulfonamids von Beispiel 144, Schritt 1, (0,18 g) in DCM (2 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde die Mischung in gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (30 ml) gegossen und mit DCM (20 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde durch eine Teflonmembran filtriert und eingeengt. Das verbliebene Öl wurde in Pyridin (4 ml) mit Sulfamid (0,12 g) gelöst und unter Stickstoff 18 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand zwischen 1M HCl (15 ml) und DCM (10 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde durch eine Teflonmembran filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie mit 15% Ethylacetat-Isohexane als Elutionsmittel ergab das Titel-Sulfamid (0,026 g, 16%) als ein weißes Pulver, δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 1,25–1,31 (11H, m), 1,68–1,75 (8H, m), 1,95–2,05 (2H, m), 2,35–2,45 (2H, m), 3,08–3,20 (4H, m), 3,42–3,50 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8), 7,07 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 8); MS (ES+) 403 ([MH]+).
  • Beispiel 149. [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2-(3-(2-pyrazinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5'-propylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00960001
  • Hergestellt aus der Säure von Beispiel 143, Schritt 7, (0,15 g) durch das Verfahren von Beispiel 140, wobei im ersten Schritt 1 Behandlung mit 2-Pyrazinamidoxim (0,07 g) durchgeführt wurde. Das Titel-Oxadiazol (0,023 g, 12%) wurde als ein weißer Feststoff durch präparative Dünnschichtchromatographie mit 10% Methanol-DCM als Elutionsmittel isoliert, δ (1H, 400 MHz, d6-DMSO) 0,91 (3H, t, J = 7), 1,00–1,10 (2H, m), 1,52–1,60 (2H, m), 1,70–1,78 (2H, m), 2,35–2,40 (2H, m), 2,75–2,85 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 7), 3,20 (2H, s), 3,24–3,30 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 8), 7,77 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8), 8,00 (1H, s), 8,89–8,90 (2H, m), 9,35 (1H, s); MS (ES+) 467 ([MH]+).
  • Beispiel 150. [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2-(3-(2-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5'-propylspiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00960002
  • Hergestellt durch Anwendung des in Beispiel 149 beschriebenen Verfahrens, wobei 2-Pyrazinamidoxim durch 2-Pyridinamidoxim substituiert wurde (50%), δ (1H, 400 MHz, CDCl3) 0,99 (3H, t, J = 7), 1,25–1,33 (2H, m), 1,67 (2H, tq, J = 7, 7), 1,72–1,80 (2H, m), 2,46–2,51 (2H, m), 2,75–2,90 (2H, m), 3,04 (2H, t, J = 7), 3,20–3,32 (4H, m), 4,64 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8), 7,45–7,47 (1H, m), 7,88 (1H, ddd, J = 5, 5, 1), 8,01 (1H, d, J = 8), 8,08 (1H, s), 8,21–8,23 (1H, m), 8,85–8,86 (1H, m); MS (ES+) 466 ([MH]+).
  • Beispiel 151. [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahydro-2-(3-(1-acetylpiperidin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5'-(2,2,2-trifluorethyl)spiro[6,9-methanobenzocycloocten-11,3'-[1,2,5]-thiadiazol]-1',1'-dioxid.
    Figure 00970001
  • Schritt 1: 1-Acetylpiperidin-4-carboxamidoxim.
  • 1-Acetylpiperidin-4-carbonitril (300 mg, 1,96 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (204 mg, 2,94 mmol) und Triethylamin (492 μl, 3,53 mmol) wurden in Ethanol (10 ml) kombiniert und über Nacht refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethanol verrieben, um das Amidoxim als sein Hydrochloridsalz (100 mg, 23%) zu ergeben.
    m/z 186, 187.
  • Schritt 2:
  • N,N'-Carbonyldiimidazo (53 mg, 0,33 mmol) wurde zu einer Lösung der Carbonsäure von Beispiel 104 (120 mg, 0,30 mmol) in DMF (3 ml) zugegeben, und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
  • Eine ultraschallbehandelte Mischung aus Amidoxim-Hydrochlorid von Schritt 1 (73 mg, 0,33 mmol) und Hünig-Base (114 μl, 0,66 mmol) in DMF (3 ml) wurde zugegeben und die Reaktion bei 70°C über Nacht gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt, mit Wasser (4 × 25 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand (95 mg) wurde in THF (10 ml) gelöst und mit Kalium-tert.-butoxid (1,0M in THF, 0,5 ml, 0,5 mmol) versetzt. Nach 65stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (25 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch FractionLynx gereinigt, nachdem die Flash-Säulenchromatographie und die präparative DC die Verunreinigungen nicht entfernen konnten, um das cyclische Titel-Sulfamid zu ergeben (6 mg, 4% für 2 Schritte).
    δ (1H, 360 MHz, CDCl3) 7,87–7,86 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 8,6), 4,82 (1H, s), 4,57 (1H, d, J = 13,7), 3,91 (1H, d, J = 13,3), 3,70 (2H, q, J = 8,6), 3,45 (2H, s), 3,34–3,22 (3H, m), 3,16–3,07 (1H, m), 2,93–2,77 (3H, m), 2,54–2,48 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,13–2,06 (2H, m), 1,96–1,81 (2H, m), 1,78–1,73 (2H, m), 1,36–1,27 (2H, m). m/z 554, 555, 556.
  • GLOSSAR
    • ü.N.
      – über Nacht
      DCM
      – Dichlormethan
      PDC
      – Pyridiniumdichromat
      DMF
      – N,N-Dimethylformamid
      DMSO
      – Dimethylsulfoxid
      THF
      – Tetrahydrofuran
      DIBAL
      – Diisobutylaluminiumhydrid
      LAH
      – Lithiumaluminiumhydrid
      MOM
      – Methoxymethyl
      TFA
      – Trifluoressigsäure
      TEA
      – Triethylamin
      DMAP
      – 4-(Dimethylamino)pyridin
      Boc
      – t-Butoxycarbonyl
      DIPEA
      – Diisopropylethylamin
      HBTU
      – O-Benzotriazol-1-yl-N,N-N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
      DME
      – Dimethoxyethan

Claims (17)

  1. Eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00990001
    wobei: A und B unabhängig ausgewählt sind aus -(CXY)p-, -(CXY)qCY=CY(CXY)r-, -(CXY)xNR13(CXY)y-,
    Figure 00990002
    X Halogen, R9, -OR9, -SR9, -S(O)tR10, wobei t 1 oder 2 ist, -OSO2R9, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -OCO2R10, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -OSO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10 oder -NR9SO2R10 bedeutet, Y H oder C1-6-Alkyl bedeutet oder X und Y zusammen =O, =S, =N-OR11 oder =CHR11 bedeuten, mit der Maßgabe, daß weder A noch B mehr als einen -CXY-Rest umfassen, der anders als -CH2- ist, Z ein aromatisches Ringsystem aus 5 bis 10 Atomen, wovon 0 bis 3 ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und der Rest Kohlenstoff ist, vervollständigt oder Z ein nichtaromatisches Ringsystem aus 5 bis 10 Atomen, wovon 0 bis 3 unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und der Rest Kohlenstoff ist, vervollständigt, Z1 ein nichtaromatisches Ringsystem aus 5 bis 10 Atomen, wovon 0 bis 3 unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und der Rest Kohlenstoff ist, vervollständigt, Z2 einen 5- oder 6gliedrigen Heteroarylring vervollständigt, p eine ganze Zahl von 1–6 ist, q und r unabhängig 0, 1 oder 2 sind, x und y unabhängig 0, 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste A und B eine Kette aus 2 oder mehreren Atomen enthält, so daß der durch A und B vervollständigte Ring wenigstens 5 Atome enthält, R1 H, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkenyl bedeutet, oder R1 und R15 zusammen ein 5-, 6- oder 7gliedriges cyclisches Sulfamid vervollständigen können, R2 H, C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C2-6-Acyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Carbonsäuregruppe oder mit einer Aminogruppe, bedeutet, R4, R5 und R6 unabhängig R9, Halogen, CN, NO2, -OR9, -SR9, -S(O)tR10, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -CH=N-OR11, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9SO2R10, -CH=CHCH2N(R16)2, -CH2OR10, -CH2N(R16)2, -NHCOCH2OR10 oder -NHCOCH2N(R16)2 bedeuten, R7 H oder R8 bedeutet, oder zwei R7-Gruppen zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring vervollständigen können, R8 C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, Ar oder -C1-6-Alkyl-Ar bedeutet, R9 H oder R10 bedeutet, oder zwei R9-Gruppen zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring vervollständigen können, der gegebenenfalls durch R12, -COR12 oder -SO2R12 substituiert ist, R10 C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C6-10-Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C2-6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-6-alkenyl bedeutet, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls 1 Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogen, CF3, NO2, CN, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12, und die Aryl-, Heteroaryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, NO2, CN, R12, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12, R11 H oder R12 bedeutet, oder zwei R11 Gruppen zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem aus 3–10 Atomen vervollständigen können, wovon 0–2 (zusätzlich zum Stickstoffatom) ausgewählt sind aus O, N und S, wobei das Ringsystem 0–2 Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Halogen, CN, NO2, Oxo, R12, OH, OR12, NH2, NHR12, CHO, CO2H, COR12 und CO2R12, R12 C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen, CN, OH, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert ist, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Ar, -C1-6-Alkyl-Ar, ArOC1-6-Alkyl oder C-Heterocyclyl, das gegebenenfalls mit Halogen, CN, C1-6-Alkyl, OH, Perfluor-C1-6-alkyl, C2-6-Acyl, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert ist, bedeutet, R13 R9, -COR10, -CO2R10, -SO2R10, -CON(R9)2 oder -SO2N(R9)2 bedeutet, R14 H, C1-10-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C6-10-Aryl, Heteroaryl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl bedeutet, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls 1 Substituenten tragen, ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, -OR7, -SR7, -S(O)tR8, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R7)2, -COR7, -CO2R7, -OCOR8, -CON(R7)2, -NR7COR8, -C1-6-Alkyl-NR7COR8, -NR7CO2R8 und -NR7SO2R8, und die Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten tragen, ausgewählt aus R8, Halogen, CN, NO2, -OR7, -SR7, -S(O)tR8, wobei t 1 oder 2 ist, -N(R7)2, -COR7, -CO2R7, -OCOR8, -CON(R7)2, -NR7COR8, -C1-6-AlkylNR7COR8, -NR7CO2R8 und -NR7SO2R8, R15 H oder C1-6-Alkyl bedeutet, oder R15 und R1 zusammen ein 5-, 6- oder 7gliedriges cyclisches Sulfamid vervollständigen, jedes R16 unabhängig H oder R10 bedeutet, oder zwei R16-Gruppen zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gemeinsam gebunden sind, ein mono- oder bicyclisches heterocyclisches Ringsystem aus 5–10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, vervollständigen, wobei an das Ringsystem gegebenenfalls ein zusätzlicher Aryl- oder Heteroarylring kondensiert ist, wobei das heterocyclische System und der gegebenenfalls kondensierte Ring 0–3 Substituenten tragen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Oxo, NO2, CN, R12, -OR11, -SR11, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, -CON(R11)2, -OCOR12, -N(R11)2 und -NR11COR12, Ar Phenyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei jedes davon gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, CF3, NO2, CN, OCF3, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, "Heterocyclyl" bei jedem seiner Auftreten ein cyclisches oder polycyclisches System mit bis zu 10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, bedeutet, wobei keiner der einzelnen Ringe aromatisch ist und wobei wenigstens 1 Ringatom anders als C ist, und "Heteroaryl" bei jedem seiner Auftreten ein cyclisches oder polycyclisches System mit bis zu 10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, bedeutet, wobei wenigstens 1 der einzelnen Ringe aromatisch ist und wobei wenigstens 1 Ringatom anders als C ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A und B unabhängig ausgewählt sind aus: -CXY-, -CH2CXY-, -CH2CXYCH2-, -CH2CH2CXYCH2-, -CH=CH-, -CH2CH=CHCXY-, -CH2NR13CXY-, -CH2CH2NR13CXY-, -CH2CXYNR13CH2-, -CXYCH2NR13CH2-, -NR13CXY-,
    Figure 01020001
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei X ausgewählt ist aus H, Methyl, Hydroxymethyl und CO2Et, und Y H oder C1-6-Alkyl ist, oder wobei X und Y zusammen =O, =S, =N-OMe, =N-OEt, =N-OPh, =N-OCH2Ph oder =CH2 bedeuten.
  4. Eine Verbindung gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, ausgewählt aus:
    Figure 01020002
    Figure 01030001
    wobei w 1 oder 2 ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, ausgewählt aus:
    Figure 01030002
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  6. Eine Verbindung gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei R2 H ist.
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel I(A):
    Figure 01030003
    wobei R1a H, C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkenyl bedeutet und R15a H oder C1-6-Alkyl bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 7 der Formel I(B):
    Figure 01040001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 7, ausgewählt aus:
    Figure 01040002
    wobei R und R4 wie nachstehend angegeben sind:
    Figure 01040003
    Figure 01050001
    Figure 01060001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel I(C):
    Figure 01060002
    wobei z 1, 2 oder 3 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 10 der Formel I(D):
    Figure 01070001
    wobei: R2a H oder C2-6-Acyl bedeutet, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Carbonsäuregruppe oder mit einer Aminogruppe, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 10, ausgewählt aus:
    Figure 01070002
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  13. Eine Verbindung gemäß Ausführungsform (A) in Anspruch 12, wobei R4 einen 5gliedrigen Heteroarylring bedeutet, der gegebenenfalls mit Ar substituiert ist, und Ar wie in Anspruch 1 definiert ist.
  14. Eine Verbindung gemäß Ausführungsform (A) in Anspruch 12, wobei: R2 H ist, R14 n-Propyl ist und R4 ausgewählt ist aus 3-Pyridyl, (Pyridin-3-yl)methoxy, -CO2Me, 2-(Pyridin-2-yl)ethoxy, 3-(Morpholin-4-yl)propyl, -CH2OH, -CHO, -CH=CHCO2Me, 3-[(4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl)thio]prop-1-enyl, -CN, 5-(4-Fluorphenyl)oxazol-2-yl, 5-(4-Fluorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-(Pyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazol-2-yl, -CH=CHCH2OH und 5-(4-Fluorphenyl)pyrazol-3-yl, oder R2 H ist, R14 n-Propyl ist und R4 -CH=CHCH2N(R16)2 ist, wobei -N(R16)2 ausgewählt ist aus Morpholin-4-yl, 4-Trifluormethylpiperidin-1-yl, 4,4-Difluorpiperidin-1-yl, 4-Carbamoylpiperidin-1-yl, 4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl, 4-Carboxypiperidin-1-yl, 4-Hydroxypiperidin-1-yl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, 5-Aza-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-1-yl, N-[(Furan-2-yl)methyl]amino, N,N-Bis(2-methoxyethyl)amino, N-(Indan-1-yl)amino und N-[(Pyridin-2-yl)methyl]amino, oder R2 H ist, R14 n-Propyl ist und R4 -OCH2CH2N(R11)2 ist, wobei -N(R11)2 ausgewählt ist aus Morpholin-4-yl und 2-Oxoimidazolin-1-yl, oder R2 H ist, R14 2,2,2-Trifluorethyl ist und R4 ausgewählt ist aus -OH, -CO2Me, -CH2OH, -CHO, -CO2H, -CH=CHCO2Me, -CH=CHCO2H, -CH=CHCH2OH, -CH=N-OH, -CH=N-OEt, -CH2CH2CO2Me, -CH2CH2CO2H, (Morpholin-4-yl)methyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(4-Trifluormethylpiperidin-1-yl)propyl, -CH=N-OCH2Ph, -CH=N-OCH2(4-F-C6H4), -CH=N-OCH2(4-CF3-C6H4), 3-Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-(4-Fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-(Pyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl, -CH=N-OCH2(2-F-C6H4), -CH=N-OCH2CH=CH2, -CH=N-OCH2(3-F-C6H4) und -CH=N-OCH2(2,4-di-Cl-C6H3), oder R2 H ist, R14 2,2,2-Trifluorethyl ist und R4 -CH=CHCH2N(R16)2 ist, wobei -N(R16)2 ausgewählt ist aus Morpholin-4-yl, 4-Trifluormethylpiperidin-1-yl, 5-Aza-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-1-yl, 4,4-Difluorpiperidin-1-yl, 4-Hydroxy-4-trifluormethylpiperidin-1-yl, 4-Methylpiperidin-1-yl, 3-Oxo-4-phenylpiperazin-1-yl, 3-Oxo-4-cyclohexylpiperazin-1-yl, 3-Oxopiperazin-1-yl, N-(Tetrahydrofuran-3-yl)amino, N-Methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)amino, N-(Tetrahydropyran-4-yl)amino, N-Methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amino, N-(Dioxanylmethyl)amino, N-[(Tetrahydropyran-2-yl)methyl]amino, 3-Hydroxypiperidin-1-yl, 5-Aza-2-oxabicyclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-yl, 2-(Phenoxymethyl)-morpholin-4-yl, N-[(4-Phenylmorpholin-2-yl)methyl]amino, 3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl, N-(2,2,2-Trifluorethyl)amino und 3-(Pyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl, oder R2 H ist, R14 2,2,2-Trifluorethyl ist und R4 -OCH2CH2N(R11)2 ist, wobei N(R11)2 ausgewählt ist aus Morpholin-1-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, N-(2-Methoxyethyl)amino, N-[(Thiophen-2-yl)methyl]amino, N-[(Pyridin-3-yl)methyl]amino, N-(Methoxycarbonylmethyl)amino, 3-Oxo-4-phenylpiperazin-1-yl und 4-Trifluormethylpiperidin-1-yl.
  15. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere Verbindungen gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  16. Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–14 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers.
  17. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit.
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