DE60105441T2

DE60105441T2 - Verfahren zur herstellung von pantoprazol und zwischenprodukte dieses verfahrens

Info

Publication number: DE60105441T2
Application number: DE60105441T
Authority: DE
Inventors: Alberto Palomo Coll
Original assignee: Dinamite Dipharma SpA
Current assignee: Dipharma Francis SRL
Priority date: 2000-10-02
Filing date: 2001-10-01
Publication date: 2005-01-20
Anticipated expiration: 2021-10-02
Also published as: ES2227276T3; KR20030060901A; DK1335913T3; EP1335913A1; ES2185459B1; EP1335913B1; JP2004517944A; ES2185459A1; IL155181A0; WO2002028852A1; IL155181A; ATE275561T1; AU2001293856A1; MXPA03002908A; US7060839B2; CA2424278A1; US20040049044A1; DE60105441D1; TR200402547T4

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pantoprazol, wie auch neue Zwischenproduktverbindungen, die dabei verwendet werden, und ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenproduktverbindung
Stand der Technik
Pantoprazol ist der internationale nicht-geschützte Name des chemischen Produkts 5-(Difluormethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol der Formel
Pantoprazol
Dieses Produkt ist ein aktiver Bestandteil, der bei der Behandlung gastrischer Ulcera üblicherweise in Form seines Natriumsalzes verwendet wird.
Das Produkt wurde zum ersten Mal in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0166287 beschrieben, wo auch verschiedene Verfahren zur Herstellung von Produkten beschrieben werden, die einer allgemeinen Formel zuzuordnen sind, unter die ebenfalls Pantoprazol fällt. Die Reaktionssequenz dieser Verfahren, die genau angewendet werden für die Herstellung von Pantoprazol, ist im Schema 1 aufgeführt.
Schema 1
In dem Schema 1 sind die Variablen Y, Z, Z' und Z'' Austrittsgruppen, beispielsweise Halogenatome, und die Variablen M und M' sind Alkalimetallatome.
In der österreichischen Patentschrift AT-B-394368 wird ein anderes Verfahren beschrieben, das auf einem anderen Syntheseweg beruht, dessen Reaktionssequenz im folgenden Schema 2 aufgeführt wird.
Schema 2
Trotzdem besitzt das Verfahren offensichtliche Nachteile, da die Methylierung nicht nur am OH in der 4-Stellung des Pyridinrings stattfinden kann, sondern ebenfalls an dem Stickstoffatom, gebunden an einen Wasserstoff des Benzimidazolrings, wobei ein Gemisch des gewünschten Produkts mit zwei möglichen methylierten Isomeren der Benzimidazolverbindungen erhalten wird, 3-Methyl oder 1-Methyl, was bedeutet, dass zusätzliche chromatographische Reinigungsstufen erforderlich sind und dass die erhaltenen Ausbeuten niedrig sind.
In der PCT-Anmeldung WO97/29103 wird ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Pantoprazol beschrieben, dessen Reaktionssequenz in Schema 3 aufgeführt wird.
Schema 3
Wie erkennbar ist, wurden verschiedene Synthesestrategien für die Herstellung von Pantoprazol, einige von ihnen kürzlich, vorgeschlagen, was ein Anzeichen dafür ist, dass die Herstellung des Produkts noch nicht als ausreichend entwickelt angesehen wird und dass immer noch ein Bedarf für die Entwicklung alternativer Verfahren besteht, die es ermöglichen, dass Pantoprazol gemäß einfacherer Verfahren und mit leichter zugänglichen Zwischenproduktverbindungen und mit guten chemischen Ausbeuten hergestellt werden kann.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Pantoprazol, bei dem nur leicht erhältliche Zwischenproduktverbindungen erforderlich sind.
Die Erfindung betrifft weiterhin neue Zwischenproduktverbindungen, die bei dem zuvor erwähnten Verfahren verwendet werden, wie auch Verfahren zur Herstellung solcher Zwischenprodukte.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
In 1 ist das IR-Spektrum der Verbindung der Formel (IV)
an KBr dargestellt.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass von einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
ausgegegangen wird,
worin X ein Halogenatom und n 0 oder 1 bedeuten, und wobei

a) wenn n = 1, mit einem Methoxylierungsmittel umgesetzt wird, oder
b) wenn n = 0, zuerst zu n = 1 oxidiert wird und anschließend mit dem Methoxylierungsmittel umgesetzt wird,

Die Methoxylierung kann mit einem Alkalimethoxid, bevorzugt Natrium oder Kalium, oder unter Verwendung von Gemischen aus Methanol und einem Alkalihydroxid in einem polaren, bevorzugt aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid, unter anderen durchgeführt werden. Gewünschtenfalls kann die Reaktion mit Hilfe von Tetrakisphenylphosphinpalladium vervollständigt werden, wobei die Reaktionstemperatur innerhalb eines Bereiches zwischen Raumtemperatur und 80°C gehalten wird.
Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass, wenn der Substituent X eine andere Austrittsgruppe, äquivalent zu einem Halogenatom, bedeutet, äquivalente Ergebnisse erhalten werden.
Die Oxidation kann in Anwesenheit von Persäuren, wie beispielsweise Perbenzoesäure, durchgeführt werden, obgleich es bevorzugt ist, Ammoniumpermolybdat oder -perwolframat zusammen mit Wasserstoffperoxid zu verwenden. Ein wässriges alkoholisches Gemisch, beispielsweise aus Methanol und Wasser, ist als Lösungsmittel geeignet und die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 30°C durchgeführt werden.
Es soll bemerkt werden, dass durch das erfindungsgemäße Verfahren die nachteiligen Eigenschaften des Verfahrens der oben erwähnten österreichischen Patentschrift, AT-B-394368, beseitigt werden, da die Methoxylierung selektiv in der 4-Stellung des Pyridinrings stattfindet und das Stickstoffatom am Benzimidazolring nicht betroffen ist. Dies ermöglicht bessere Ausbeuten und dass leichter zu reinigende rohe Reaktionsprodukte erhalten werden.
Die Verbindungen, die der allgemeinen Formel (I)
entsprechen, worin X die oben gegebene Bedeutung besitzt und n = 1, sind neu, wobei solche Verbindungen ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, und insbesondere die Verbindung, die der Formel (IV) entspricht, ist eine neue Verbindung:
Die Verbindung (IV) wird durch Oxidation der Verbindung (III) unter Verwendung eines Verfahrens, das ähnlich ist wie das, das bereits erläutert wurde, bis das entsprechende Sulfoxid erhalten wird, hergestellt.
Die Verbindung (III) ist aus WO-0179194 bekannt, die gemäß Artikel 54(1,3,4) EPC Stand der Technik ist.
Andererseits kann die Verbindung (III) gemäß der Reaktion hergestellt werden, wie sie in Schema 5 dargestellt ist.
Schema 5 d.h. die Chlormethylpyridinverbindung (VI) wird mit dem Mercaptanderivat von Benzimidazol (VII) in Anwesenheit einer Base, wie Tetramethylguanidin (TMGH), umgesetzt.
Andererseits kann die Chlormethylpyridinverbindung (VI) gemäß einem Verfahren, das der Reaktionssequenz von Schema 6 folgt, hergestellt werden:
Schema 6
Auf diese Weise wird das Ausgangsprodukt 2-Methyl-3-methoxy-4-chloropyridin-N-oxid (X) mit dem Acetatsalz der Formel
zuvor gebildet durch Umsetzung von Essigsäureanhydrid mit 4-Dimethylaminopyridin, unter Bildung der acetoxylierten Verbindung (IX) umgesetzt. Die acetoxylierte Verbindung wird dann in wässrigem Alkalimedium hydrolysiert, wobei das Carbinol (VIII) erhalten wird, das schließlich mit dem Reaktionsteilnehmer der Formel
umgesetzt wird, gebildet durch Umsetzung von Thionylchlorid (SOCl₂) mit N,N-Dimethylformamid (DMF), wobei die Chlormethylpyridinverbindung (VI) erhalten wird.
Die verschiedenen Stufen für die Herstellung der Verbindung (VI) werden bevorzugt kontinuierlich (als "Ein-Topf-Verfahren") durchgeführt, ohne dass die erhaltenen Zwischenproduktverbindungen isoliert werden.
Gemäß dem beschriebenen Verfahren ist es möglich, Pantoprazol auf einfache Weise und wirksam in guter Ausbeute herzustellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
BEISPIELE
Beispiel 1 Herstellung der Verbindung (IX)
47,5 ml (0,502 mol) Essigsäureanhydrid werden mit 1,65 g (0,0135 mol) 4-Dimethylaminopyridin unter Bildung einer transparenten gelben Lösung, welche auf 65° bis 70°C erhitzt wird, vermischt. Diese Temperatur wird durch Kühlen beibehalten, da die Reaktion exotherm abläuft. 25 g (0,1441 mol) 2-Methyl-3-methoxy-4-chlorpyridin-N-oxid (X) werden im Verlauf von etwa 70 Minuten zugegeben. Nachdem die Zugabe beendigt ist, wird das Reaktionsgemisch bei 65° bis 70°C weitere 2h 20 min gehalten, und nach dieser Zeit kann es auf 65°C abkühlen und 90 ml Methanol werden allmählich zugegeben, während die Temperatur unter 65°C gehalten wird. Die entstehende Reaktionsmasse wird bei verringertem Druck in einem Rotationsverdampfer zur Entfernung der flüchtigen Komponenten destilliert und der Rückstand, der die Verbindung (IX) enthält, wird als solcher für die folgende Reaktion verwendet. Die Dünnschichtchromatographie an Silicagel 60 F₂₅₄, Eluierung mit CHCl₃/MeOH (15:1), zeigt einen einzigen Flecken bei Rf = 0,82, was anzeigt, dass die Reaktion beendigt ist.
Beispiel 2 Herstellung der Verbindung (VIII)
11,5 ml Methanol und 11,5 ml Wasser werden über den rohen Rückstand von Beispiel 1, der die Verbindung (IX) enthält, gegeben und anschließend wird die Temperatur zwischen 25° und 30°C mit einem Wasserbad gehalten, die Restessigsäure, die in dem rohen Rückstand enthalten ist, wird durch Zugabe von 33%iger wässriger NaOH neutralisiert. Nachdem die Restsäure neutralisiert wurde, werden 19 ml (0,2136 mol) 33%ige wässrige NaOH im Verlauf von 20 Minuten zugegeben, während die Temperatur zwischen 25° und 30°C gehalten wird, und nach Beendigung der Zugabe wird die Hydrolysereaktion bei pH 11,7 bis 11,8 2 h 30 min zwischen 25° und 30°C gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird der pH auf 7,0 bis 7,5 durch Zugabe von HCl 35% eingestellt, während die Temperatur bei 25°C gehalten wird. Danach werden 50 ml Methylenchlorid zugegeben und nach dem Rühren und Stehenlassen werden die Phasen abdekantiert. Weitere fünf Extraktionen werden mit je 30 ml Methylenchlorid durchgeführt und die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und gewaschen und bei verringertem Druck in eine Rotationsvorrichtung eingedampft, wobei ein fester Rückstand mit einem Schmelzpunkt um 73°C, der die Verbindung (VIII) enthält, erhalten wird. Die Dünnschichtchromatographie an Silicagel 60 F₂₅₄, Eluierung mit CHCl₃/MeOH (15:1), ergibt einen Hauptflecken bei Rf = 0,55, was zeigt, dass die Reaktion beendigt ist. Der so erhaltene rohe Rückstand wird bei der folgenden Reaktion verwendet.
Beispiel 3 Herstellung der Verbindung (VI)
24,5 g des Rückstands, erhalten gemäß Beispiel 2, enthaltend ungefähr 0,142 mol der Verbindung 2-Hydroxymethyl-3-methoxy-4-chlorpyridin (VIII), werden mit 0,5 ml DMF und 300 ml wasserfreiem Methylenchlorid unter Bildung einer braunen Lösung vermischt, welche auf 0° bis 5°C in einem Eiswasserbad gekühlt wird. Danach wird eine Lösung von 11,5 ml (0,1585 mol) Thionylchlorid in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid im Verlauf von 20 Minuten zugegeben, während die oben erwähnte Temperatur gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei 0° bis 5°C weitere 90 Minuten gehalten und dann werden 120 ml Wasser und NaOH 33% bei pH 5 bis 6 zugegeben, was ungefähr 29 ml NaOH erfordert. Die Phasen werden dann dekantiert und getrennt. Die organische Phase wird mit weiteren 120 ml Wasser extrahiert und die vereinigten wässrigen Phasen werden weiter mit 4 × 25 ml Methylenchlorid extrahiert um die größtmögliche Menge an Produkt zu gewinnen. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und gewaschen, bei verringertem Druck in einer Rotationsverdampfungsvorrichtung eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der die Verbindung 2-Chlormethyl-3-methoxy-4-chlorpyridin (VI) enthält. Die Dünnschichtchromatographie an Silicagel 60 F₂₅₄, Eluierung mit CHCl₃/MeOH (15:1), zeigt einen Hauptflecken bei Rf = 0,83, was anzeigt, dass die Reaktion beendigt ist. Der so erhaltene rohe Rückstand wird bei der folgenden Reaktion verwendet.
Beispiel 4 Herstellung der Verbindung (III)
26,11 g des Rückstands, erhalten gemäß Beispiel 3, enthaltend ungefähr 0,136 mol der Verbindung 2-Chlormethyl-3-methoxy-4-chlorpyridin (VI), werden mit 370 ml Methylenchlorid vermischt, wobei eine braune Lösung erhalten wird, zu der bei 20° bis 25°C 29,3 g (0,136 mol) 5-Difluormethoxy-2-mercaptobenzimidazol (VII) und 17,10 ml (0,136 mol) Tetramethylguanidin zugegeben werden. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt, danach werden 450 ml Wasser zugegeben, wobei der pH zwischen 9,5 und 10 gehalten wird. Anschließend werden die Phasen dekantiert und die organische Phase wird mit 5 × 50 ml wässrige 1N NaOH-Lösung und anschließend mit 2 × 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 50 ml Wasser und einer Menge an HCl 30%, die ausreicht, den pH zwischen 5 und 6 einzustellen, behandelt. Danach werden die Phasen abdekantiert und die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und gewaschen und bei verringertem Druck in eine Rotationsverdampfungsvorrichtung eingedampft, wobei ein fester Rückstand mit einem Fp. von 64° bis 73°C erhalten wird, der die Verbindung (III) enthält. Die Dünnschichtchromatographie an Silicagel 60 F₂₅₄, Eluierung mit CHCl₃/MeOH (15:1), zeigt einen Hauptflecken bei Rf = 0,52. Ausbeute 82%. Die so erhaltene Verbindung 5-(Difluromethoxy)-2-[[(3-methoxy-4-chlor-2-pyridinyl)methyl]mer-capto]-1H-benzimidazol (III) wird bei der folgenden Reaktion verwendet.
Beispiel 4 Herstellung der Verbindung (VI)
25,8 g (0,0694 mol) der Verbindung (III), erhalten gemäß Beispiel 4, werden mit 88 ml Methanol vermischt, wobei eine braune Lösung erhalten wird, zu der 3,7 ml Wasser, 0,99 g Ammoniummolybdat und 0,78 g Natriumcarbonat zugegeben werden. Das System wird auf 0° bis 5°C gekühlt, 3,4 ml (0,0756 mol) 60%iges Wasserstoffperoxid werden zugegeben, das Reaktionsgemisch wird bei 0°C bis 5°C 1 bis 2 Tage gehalten, wobei der Endpunkt der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel 60 F₂₅₄, Eluierung mit CHCl₃/MeOH (15:1), verfolgt wird.
Während der Reaktion wird die Anwesenheit von Wasserstoffperoxid in dem Reaktionsmedium durch Prüfung mit Kaliumiodid, Wasser und Stärke kontrolliert. Wird diese Kontrolle mit einer Probe durchgeführt, die Wasserstoffperoxid enthält, wird eine braun-schwarze Farbe erhalten. Wenn der Assay negativ ist, bevor die chromatographische Kontrolle die Beendigung der Reaktion anzeigt, wird weiteres Wasserstoffperoxid zugegeben.
Nach Beendigung der Reaktion werden 260 ml Wasser zugegeben, das System wird auf 0°C bis 5°C erneut gekühlt und das Gemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das feste Präzipitat wird abfiltriert, mit überschüssigem Wasser gewaschen und bei einer Temperatur unter 60°C getrocknet, wobei 5-(Difluormethoxy)-2-[[(3-methoxy-4-chlor-2-pyridinyl)methyl]-sulfinyl]-1H-benzimidazol (IV), Fp. 130° bis 136°C, mit 83,5%iger Ausbeute erhalten wird. Die Dünnschichtchromatographie an Silicagel 60 F₂₅₄, Eluierung mit CHCl₃/MeOH (15:1), ergibt einen Hauptflecken bei Rf = 0,5.
Die Verbindung (IV) kann gewünschtenfalls gemäß dem folgenden Kristallisationsverfahren gereinigt werden.
5 g Rohprodukt werden in 16 ml Aceton suspendiert und zum Sieden erhitzt, bis eine dunkelbraune Lösung erhalten wird. Danach kann die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und sie wird dann erneut auf –20°C gekühlt, wobei das Gemisch bei dieser Temperatur ohne Rühren 23 Stunden gehalten wird. Danach wird der Feststoff abfiltriert und mit 6 × 4 ml Aceton, gekühlt auf –20°C, gewaschen. Nach dem Trocknen wiegt der entstehende farblose Feststoff 2,73 g mit einem Schmelzpunkt von 142°C und ergibt einen einzigen Fleck bei der Dünnschichtchromatographie. Das IR-Spektrum der Verbindung an KBr ist in 1 dargestellt.
Die Acetonlösung, die die Mutterlaugen der Filtration und der Waschlösungen enthält, wird auf ein Volumen von 20 ml konzentriert und weitere 5 g Rohverbindung werden zugesetzt.
Das oben beschriebene Kristallisationsverfahren wird wiederholt, wobei weitere 4,11 g gereinigtes Produkt mit den Eigenschaften, die ähnlich sind wie die vorherigen, erhalten werden.
Die Acetonlösung aus der vorherigen Kristallisation wird auf ein Volumen von 17 ml konzentriert und weitere 4 g Rohverbindung werden zugegeben. Das oben beschriebene Kristallisationsverfahren wird wiederholt, wobei 2,91 g gereinigtes Produkt mit ähnlichen Eigenschaften wie das vorherige erhalten werden.
Die Acetonlösung aus der vorherigen Kristallisation wird auf ein Volumen von 15 ml konzentriert und weitere 4 g Rohverbindung werden zugegeben. Das oben beschriebene Kristallisationsverfahren wird wiederholt, wobei weitere 3,3 g gereinigtes Produkt mit ähnlichen Eigenschaften wie die vorherigen erhalten werden.
Die Acetonlösung der vorherigen Kristallisation wird auf ein Volumen von 16 ml konzentriert und weitere 4,36 g Rohverbindung werden zugegeben. Das oben beschriebene Kristallisationsverfahren wird wiederholt, wobei weitere 3,62 g gereinigtes Produkt mit ähnlichen Eigenschaften wie die vorherigen erhalten werden.
Schließlich wird die Acetonlösung der vorherigen Kristallisation auf ein Volumen von 10 bis 12 ml konzentriert und bei –20°C 2 Tage ohne Rühren gehalten. Danach wird der Feststoff filtriert und mit 5 × 3 ml Aceton, gekühlt auf –20°C, gewaschen. Nach dem Trocknen wiegt der Feststoff 1,26 g und besitzt ähnliche Eigenschaften wie die vorherigen.
Die Gesamtausbeute der Kristallisationen beträgt 80%.
Beispiel 6 Herstellung von Pantoprazol
12,95 g (0,0334 mol) Verbindung (IV), gereinigt durch Kristallisation gemäß Beispiel 5, werden mit 38 ml N,N-Dimethylacetamid vermischt und anschließend werden 7,03 g (0,1003 mol) Kaliummethoxid zugegeben, während die Temperatur zwischen 20°C und 30°C gehalten wird, wobei ein dunkelbraunes Gemisch erhalten wird. Das System wird bei ungefähr 25°C während etwa 23 Stunden gehalten, danach wird, nachdem die Reaktion beendigt ist, der pH auf 7 mit der Zugabe von 3,82 ml Essigsäure eingestellt. Das N,N-Dimethylacetamid wird bei verringertem Druck bei einer Innentemperatur nicht über 75°C entfernt. 65 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid werden zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben und anschließend werden die Phasen abdekantiert. Nachdem die Phasen abdekantiert sind, wird die wässrige Phase weiter mit 3 × 25 ml Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und die entstehende Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und gewaschen und bei verringertem Druck in einer Rotationsverdampfungsvorrichtung eingedampft, wobei ein roher Rückstand erhalten wird, über den 55 ml Wasser zugegeben werden, wobei eine Suspension erhalten wird (wenn sich das Produkt zu diesem Zeitpunkt nicht verfestigt, wird das Wasser abdekantiert und weitere 55 ml Wasser werden zur Entfernung von verbleibendem N,N-Dimethylacetamid, welches die Verfestigung des Produktes hindert, zugegeben). Der Feststoff wird filtriert und nach dem Trocknen werden 11,61 g rohes Pantoprazol mit rötlich brauner Farbe erhalten (Ausbeute 90%).
Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Auflösen des Rohprodukts in 150 ml Methanol, wobei eine dunkelbraune Lösung erhalten wird, entfärbt. 7,5 g Aktivkohle werden zugegeben, während man 45 Minuten bei 25°C bis 30°C rührt, danach wird die Kohle abfiltriert und das Filter wird gewaschen. Das Methanol wird in einer Rotationsverdampfungsvorrichtung bei verringertem Druck bei einer Temperatur unter 40°C entfernt. 10,33 g eines festen Rückstands werden erhalten und mit 14,9 ml Methylethylketon vermischt und die Suspension wird auf 45°C während 10 Minuten erhitzt, danach wird sie abgekühlt, zuerst auf Raumtemperatur und dann auf –20°C. Diese Temperatur wird über Nacht gehalten und danach wird der Feststoff abfiltriert, mit 6 × 5 ml Methylethylketon, gekühlt auf –20°C, gewaschen. Nach dem Trocknen werden 7,75 g farbloser Feststoff, Fp. 140°C bis 141 °C, erhalten. Die Dünnschichtchromatographie an Silicagel F₂₅₄, Eluierung mit CHCl₃/MeOH (15:1), ergibt einen einzigen Fleck bei Rf = 0,41 und das IR-Spektrum entspricht identisch dem Pantoprazol.
Die Ketonlösung, umfassend die Mutterlaugen der Filtration und die Waschlösungen, wird auf 9,7 ml konzentriert und auf 40°C erhitzt und bei dieser Temperatur etwa 5 Minuten gehalten und dann gekühlt, zuerst auf Raumtemperatur und dann auf –20°C. Diese Temperatur wird 4 Stunden gehalten. Gegen Ende dieser Zeit wird der Feststoff abfiltriert und mit 4 × 2 ml Methylethylketon, gekühlt auf –20°C, gewaschen. Nach dem Trocknen werden 0,42 g farbloser Feststoff mit ähnlichen Eigenschaften wie der vorherige erhalten.
Die Ketonlösung von der vorherigen Behandlung wird auf 3,1 ml konzentriert, auf 40°C erhitzt, bei dieser Temperatur etwa 5 Minuten gehalten und dann gekühlt, zuerst auf Raumtemperatur und dann auf –20°C, diese Temperatur wird 4 Stunden gehalten. Gegen Ende dieser Zeit wird der Feststoff abfiltriert und mit 5 × 3 ml Methylethylketon, gekühlt auf –20°C, gewaschen. Nach dem Trocknen werden 0,41 g farblos-beiger Feststoff mit ähnlichen Eigenschaften wie der vorherige erhalten.
Die Gesamtausbeute einschließlich der Reinigungen beträgt 67%.
Wenn ein noch farbloserer Feststoff gewünscht wird, können eine oder mehrere Waschvorgänge mit Isopropylacetat wie folgt durchgeführt werden: 6,6 g Pantoprazol aus der Methylethylketon-Behandlung werden in 50 ml Isopropylacetat suspendiert. Das System (farblose Suspension) wird während etwa 30 Minuten bei 25°C gerührt und dann auf 0°C bis 5°C abgekühlt, etwa 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und dann wird der Feststoff filtriert, mit 3 × 15 ml Isopropylacetat gewaschen. Nach dem Trocknen werden 6,26 g reiner farbloser Feststoff erhalten.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Pantoprazol, gekennzeichnet durch Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
als Ausgangsmaterial, worin X ein Halogenatom und n 0 oder 1 bedeuten, a) durch Umsetzung mit einem Methoxylierungsmittel, wenn n 1 bedeutet, oder b) zuerst Oxidation, wenn n 0 bedeutet, zu n = 1 und anschließend Umsetzung mit dem Methoxylierungsmittel.
Verfahren zur Herstellung von Pantoprazol nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV)
mit einem Methoxylierungsmittel umgesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung von Pantoprazol nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (III)
zuerst mit einem Oxidationsmittel und dann mit einem Methoxylierungsmittel umgesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Methoxylierungsmittel ein Alkalimetallmethoxid, bevorzugt Natrium oder Kalium, ist.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Methoxylierung in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel, bevorzugt N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation unter Verwendung von Ammoniumpermolybdat oder Ammoniumperwolframat als Oxidationsmittel in Anwesenheit von Wasserstoffperoxid durchgeführt wird.
Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin X ein Halogenatom und n 1 bedeuten.
Verbindung der Formel (IV)
Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung (III), wie in Anspruch 3 definiert, oxidiert wird.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation unter Verwendung von Ammoniumpermolybdat oder Ammoniumperwolframat als Oxidationsmittel in Anwesenheit von Wasserstoffperoxid durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III), wie in Anspruch 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV)
mit einer Verbindung der Formel (VII)
in Anwesenheit einer Base umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Tetramethylguanidin ist.
Verfahren nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (VI) gemäß einem Verfahren hergestellt wird, das die folgenden Stufen umfasst: a) Umsetzung von 2-Methyl-3-methoxy-4-chlorpyridin-N-oxid mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von 4-Dimethylaminopyridin, b) Hydrolyse der Verbindung, die in der Stufe a) erhalten wird, in einem alkalischen Medium und c) Umsetzung der Verbindung, die in der Stufe b) erhalten wird, mit Thionylchlorid in Anwesenheit von N,N-Dimethylform-amid.