DE60103638T2

DE60103638T2 - Kalziumphosphatmikrogranulate

Info

Publication number: DE60103638T2
Application number: DE60103638T
Authority: DE
Inventors: Stephane Terrazzoni
Original assignee: ECOLE POLYTECH; Ecole Polytechnique Federale de Lausanne EPFL
Current assignee: Ecole Polytechnique Federale de Lausanne EPFL
Priority date: 2000-04-26
Filing date: 2001-04-09
Publication date: 2005-03-10
Anticipated expiration: 2021-04-10
Also published as: DE60103638D1; AU2001244021A1; US7326464B2; ATE268309T1; EP1280732B1; EP1280732A1; US20040029699A1; WO2001081243A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Mikrogranula, die ausgehend von Calciumphosphatmaterialien hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Mikrogranula.
Die erfindungsgemäßen Mikrogranula können aufgrund ihrer Biokompatibilität und ihrer unabhängig kontrollierbaren Eigenschaften (Zusammensetzung, Größe, granulometrische Verteilung, Porosität, Oberflächenbeschaffenheit) für zahlreiche Anwendungen im biomedizinischen Fachgebiet verwendet weiden (Knochenauffüllmaterialien, Beschichtungen metallischer Implantate mittels Plasmaspray, Träger für Knochenzellkulturen oder Exzipienten für Wirkstoff). Sie können auch in der Flüssigphasenchromatographie nützlich sein.
Stand der Technik
Calciumphosphate, insbesondere Hydroxyapatit und β-Tricalciumphosphat, werden bekanntlich aufgrund ihrer chemischen Zusammensetzung nahe der mineralischen Phase von Knochen, was sie völlig biokompatibel macht, in zahlreichen biomedizinischen, Anwendungen eingesetzt. Außerdem sind sie im Gegensatz zu inerten Biomaterialien, wie Aluminiumoxid oder Zirkonoxid, biologisch aktiv und Knochenbildner, d.h. sie fördern den Austausch zwischen den Zellen und dem Empfängergewebe sowie die Osteogenese.
Wenn bei der orthopädischen oder Kiefer-Gesichts-Chirurgie Knochengewebe verstärkt oder ersetzt werden soll, das infolge einer Erkrankung oder eines Unfalls unzureichend ist, liegen diese Materialien oft in Form mehr oder weniger sphärischer Granula vor. In dieser Form werden sie in injizierbare Calciumphosphat-Zemente, in wäßrige Lösungen, die von Cellulose abgeleitete Polymere enthalten ( US 5,717,006 ), in Blut ( US 5,064,436 ) eingebracht oder um zur Herstellung ex vivo vorgeformter keramischer Implantate zu dienen. Gemischt mit Zementen des PMMA-Typs werden sie als Prothesenverschluss und als Knochenauffüllmaterialien (US 4,842,603) eingesetzt. Die Calciumphosphatgranula werden auch in der Zahnchirurgie beispielsweise in Gegenwart biokompatibler Bindemittel zur Verstärkung der Alveolarwand, zur Stellenauffüllung nach Wurzelextraktion oder zur Verstärkung von Hartgeweben verwendet ( US 5,702,677 oder Hench (1991) J. Am. Cer. Soc. cf.). Auf diesen Anwendungsgebieten haben die eingesetzten Calciumphosphatgranula Durchmesser von einigen Mikron bis 2–3 Millimeter. Außerdem ist gezeigt worden, dass diese Granula vorzugsweise sphärisch sein und eine gute Oberflächenbeschaffenheit haben müssen, damit sie alle Entzündungsreaktionen verhindern, die bei implantierten Teilen mit schneidender oder scharfkantiger Form oft auftreten. Im Fall injizierbarer Calciumphosphat- oder PAMMA-Zemente sind die erforderlichen Eigenschaften Größen nicht über 200-300 μm, eine schmale granulometrische Verteilung und so sphärische Formen wie möglich, damit gute rheologische Eigenschaften für die injizierte Masse gewährleistet sind. Es ist ebenfalls möglich, die Porosität zu variieren, um die Resorptionsgeschwindigkeit des implantierten Materials in biologischer Umgebung zu kontrollieren; bei gleicher Zusammensetzung hat das Granulum umso mehr die Neigung schnell zu verschwinden, je größer die Porenvolumenfraktion ist. Um jedes Einkapselungsphänomen zu vermeiden, das im Wesentlichen bei großen Teilen auftritt, ist es ebenfalls notwendig, dass die Porosität homogen und wenn möglich untereinander verbunden ist, damit der Austausch und die Zirkulation von physiologischen Flüssigkeiten und Zellen, insbesondere Makrophagen, erleichtert wird ( US 5,034,352 , US 5,064,436 ). Für mechanisch belastete Empfängerstellen ist dagegen eine zu hohe Porosität nicht erwünscht, weil diese eine zu große Schwächung des implantierten Granulums bewirkt.
Calciumphosphatgranula werden auch zur Beschichtung metallischer Implantate mittels Plasmaspray als Träger für In-vitro-Knochenzellkulturen ( US 4,457,017 ) oder auch als Exzipienten zur kontrollierten Freigabe von Tablettenwirkstoffen eingesetzt. Auch dort müssen die granulierten Pulver Eigenschaften besitzen, die an jeden Fall gut angepasst sind, Zum Beispiel erfordern Plasmaspray-Abscheideverfahren: einerseits quasi-monodisperse Pulver, um die Ausbeute der Abscheidung zu verbessern; andererseits gute Fließeigenschaften, um den Transport der abzuscheidenden Pulver zu verbessern. Hinsichtlich der Exzipienten für pharmazeutische Tabletten ist es wichtig, dass die Eigenschaften für die gesamten Granula identisch sind. Tatsächlich hängt die Geschwindigkeit der Freisetzung von Wirkstoffen sehr eng mit der Form, der Größe, der spezifischen Oberflächen und der Porosität zusammen ( US 5,066,441 und US 5,055,307 ). Eine Veränderung einer dieser Eigenschaften bewirkt somit eine weniger gute Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit.
Calciumphosphate, insbesondere Hydroxyapatit-Teilchen, werden aufgrund ihrer guten Absorptionsselektivität auch in der Flüssigphasenchromatographie eingesetzt. Sie ermöglichen die Trennung und Reinigung von Biopolymeren, Proteinen, Enzymen, Monosacchariden und Wasser ( US 5,217,699 – US 5,158,756 – Re 35,340). Die gewünschten Eigenschaften für diese Granula sind einerseits: sphärische Formen und regelmäßige Größen, damit die Trennsäulen gleichmäßig und mit homogener Dichte gefüllt werden können; andererseits gute mechanische Festigkeit und Durchmesser in der Größenordnung von 50–100 μm, damit ein schneller Durchfluss der mobilen Phasen ermöglicht und gleichzeitig Probleme mit der Verschmutzung der Säule, insbesondere bei HPLC (High Performance Liquid Chromatography), vermieden werden. Außerdem müssen die Granula eine fein verteilte und gleichmäßige Mikrostruktur (geschlossene und offene Porosität) besitzen, damit ihr Selektivitätsvermögen verbessert wird.
Granulierte Calciumphosphatpulver haben jedoch den Nachteil, dass sie Eigenschaften besitzen, die den in diesen unterschiedlichen Anwendungsgebieten gestellten Anforderungskatalog nur teilweise erfüllen. Vor allem wird der Großteil der Granula, die mit Größen in der Größenordnung von 50–1000 μm verfügbar sind,, durch einfaches Zerkleinern-Klassieren ausgehend von gesinterten Keramikblöcken hergestellt, die durch Trockenpressen oder durch Gießen in Gegenwart eines Bindemittels geformt werden, Die erhaltenen Granula haben zwar eine kontrollierbare Porosität, aber undefinierte, oft winkelige Formen, was die Entzündungsrisiken bei medizinischen Anwendungen (Knochenauffüllung, ...) erhöht. Aus den gleichen Gründen ist ihre Verwendung als Exzipient zur Wirkstofffreisetzung und in der Chromatographie nicht angemessen. Dieses Verfahren lässt auch keine bevorzugte schmale granulometrische Verteilung für eine bessere Kontrolle der Resorptionszeiträume in biologischer Umgebung oder auch keine Verbesserung der rheologischen Eigenschaften der Massen im Fall injizierbarer Zemente zu. Zusätzliche lange und kostenintensive Klassierungs- und Polierschritte sind somit oft nötig.
Es ist ebenfalls möglich, Calciumphosphatgranula in den gleichen Größenbereichen durch einfache Agglomeration von Feinpulvern mithilfe organischer Bindemittel oder von Wasser herzustellen. Dazu wird das Bindemittel auf kontrollierte Weise in ein Fliessbett des Feinpulvers ( US 5,034,352 ) oder auch in eine Rotationstrommel eingebracht, in der das Pulver gerührt wird ( US 5,702,677 ). Die so erhaltenen Granula haben eine sphärische Form mit einer guten Oberflächenbeschaffenheit. Dagegen ist ihre granulometrische Verteilung verbreitert, und es erweist sich als schwierig, höhere Dichten zu erhalten.
Andere im Keramikfachgebiet gut bekannte Techniken, wie die Granulation durch Trocknen-Atomisierung von Suspensionen, die mit Feinpulver angereichert sind, ermöglichen die Herstellung sphärischer Granula in kleineren Größenbereichen als den vorstehend genannten, zum Beispiel in der Größenordnung von 10–100 μm. Dagegen sind diese Granula oft hohl, haben eine breite granulometrische Verteilung und einen mittleren Durchmesser schwerlich über 100 μm, wenn man nicht zur Verwendung eines zu großen Trockenturms greift.
Somit zeigen die Granula auf der Basis von Calciumphosphat des Standes der Technik sowie ihre Herstellungsverfahren mehrere Nachteile. Genauer gesagt, sind diese Techniken wenig flexibel, und deshalb ist es schwierig Granula zu erhalten, deren Eigenschaften auf unabhängige Weise vollständig kontrolliert sind.
Beschreibung der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung kommt insbesondere das Verdienst au, die vorstehend genannten Probleme zu bewältigen. Sie betrifft Calciumphosphat-Mikrogranula, die erhalten werden gemäß den Merkmalen, wie im Anspruch 1 definiert, deren Ca/P-Atomverhältnis zwischen 1 und 2 liegt und die durch die Tatsache gekennzeichnet sind, dass jedes Mikrogranulum im Wesentlichen die Form eines Umdrehungsellipsoids mit der großen Achse a und der kleinen Achse b hat und dass die granulometrische Verteilung derart ist, dass die Standardabweichung, bezogen auf die mittlere Länge einer der beiden Achsen a oder b, kleiner als 5% ist.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, das deren Herstellung ermöglicht. Mit der vorliegenden Erfindung sind die Mikrogranula im Hinblick auf ihre Zusammensetzung, Form, ihren mittleren Durchmesser, ihre granulometrische Verteilung und ihre Porosität beliebig und auf unabhängige Weise kontrollierbar.
Außer dass ihre granulometrische Verteilung extrem schmal sein kann und vorzugsweise um einem mittleren Durchmesser zwischen 50 μm und 3000 μm zentriert ist, haben die erfindungsgemäßen Mikrogranula eine gleichmäßig verteilte, untereinander verbundene oder nicht untereinander verbundene Porosität, die eine Volumenfraktion zwischen 0 und 70%, bezogen auf das apparente Gesamtvolumen, einnimmt.
Die Granulierung erfolgt ausgehend von einer Suspension, die mit Calciumphosphatpulver und/oder anderen wenig löslichen Calciumsalzen angereichert ist, zu denen verschiedene mineralische oder organische Hilfsstoffe (Entflockungsmittel, Weichmacher, Bindemittel, Treibmittel) gegeben werden können. Die Suspension kann auch ein oder mehrere Geliermittel enthalten. Eine besondere Sorgfalt wird bei der Herstellung der Suspension ausgeübt, um die notwenigen rheologischen Eigenschaften für die Verwendung des Granulierungsverfahrens zu erhalten, bei dem die Suspension perturbiert wird, um sie in Tröpfchen umzuwandeln. Die Tröpfchen werden dann beispielsweise durch chemische Reaktion in Gegenwart einer ionischen Lösung vorverfestigt, dann gewaschen und getrocknet. Der endgültige Verfestigungsschritt kann entweder, im Fall keramischer Mikrogranula, durch Sintern bei Temperaturen zwischen 900°C und 1600°C oder chemisch im Fall von Mikrogranula aus Zementmaterialien erfolgen; die chemische Reaktion läuft in mehr oder weniger feuchter Atmosphäre und bei Temperaturen ab, die vorzugsweise zwischen 0°C und 250°C variieren.
Je nachdem haben sie entweder die Form mittels Sintern verfestigter Keramikmaterialien oder die Form chemisch verfestigter Zementmaterialien. Keramik-Mikrogranula können beispielsweise aus Hydroxyapatit, β-Tricalciumphosphat oder einem Gemisch der beiden bestehen. Zement-Mikrogranula können ausgehend von einem Gemisch zweier miteinander umsetzbarer Pulver, das eine sauer und das andere basisch, in wäßrigem Medium erhalten werden, was eine Auflösereaktion der beiden Reaktanten und die Ausfällung einer neuen, thermodynamisch stabileren Phase bewirkt. Im Rahmen dieser Erfindung können verschiedene bekannte Formulierungen von Calciumphosphatzementen in Betracht gezogen werden. Insbesondere eignet sich speziell ein neuer Hydroxyapatitzement, der durch Trocknung bei 121°C in feuchtigkeitsgesättigter Atmosphäre aus einem Gemisch von Monetit (Dicalciumphosphat-Anhydrat) und Calciumcarbonat (Calcit, Aragonit oder Vaterit) erhalten wird.
Die Form der Mikrogranula entspricht einem Umdrehungsellipsoid, das mehr oder weniger abgeflacht, zum Beispiel sphärisch, sein kann, wobei der Formfaktor, der selbst zwischen 1 und 3 liegt, auf mehr oder weniger 5% sehr genau definiert ist. Erfindungsgemäß bezeichnet der Begriff "Formfaktor" das Verhältnis zwischen der großen Achse und der kleinen Achse eines Umdrehungsellipsoids (siehe i). Im Fall der sphärischen Form, die einem Formfaktor von 1 entspricht, kann die granulometrische Verteilung sehr schmal sein und eine Standardabweichung von nicht mehr als 2% um einen mittleren Durchmesser zwischen 50 μm und 3000 μm, vorzugsweise zwischen 100 μm und 2000 μm besitzt. Die poröse Struktur der Mikrogranula, die der besetzten Porenvolumenfraktion entspricht, der mittlere Durchmesser der Poren und der Grad der Verbindung untereinander sind beliebig kontrollierbar. So ist die Porosität der Mikrogranula gleichmäßig verteilt und kann, je nachdem, untereinander verbunden sein oder nicht. Sie ist in dem Sinn perfekt kontrollierbar, als dass es möglich ist, die Porenvolumenfraktion von 0 bis 70%, bezogen auf das apparente Gesamtvolumen, die Größe der Poren von 0,5 μm bis 100 μm, vorzugsweise von 1 μm bis 10 μm, sowie die Größe der Verbindungen zwischen Poren im Fall einer untereinander verbundenen Porosität zu variieren. Zum Beispiel ermöglichen Parameter, wie die Pulvervolumenfraktion in der zu granulierenden Calciumphosphatsuspension, die Verwendung der Treibmittelphase in derselben Suspension oder auch die endgültige Verfestigungsbehandlung (chemisch oder mittels Sintern), den Erhalt der gewünschten Porenstruktur.
Die Herstellung der Suspension, die das oder die Calciumphosphatpulver enthält, erfolgt besonders sorgfältig, damit die für die Verwendung des Granulierungsverfahrens notwendigen Eigenschaften erhalten werden. Je nachdem können im Fall von Zementmikrogranula die Rheologie und die Homogenität der Suspension durch Zugabe wasserlöslicher, bevorzugt biokompatibler Polymere (Polacrylsäure usw. ...) optimiert werden. verschiedene Behandlungen werden auch für die Zerkleinerung oder Desagglomeration der Pulver verwendet, um die Suspension besser zu dispergieren und so zu homogenisieren.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Mikrogranula ausgehend von einer Suspension, die mit Calciumphosphatpulver und/oder anderen wenig löslichen Calciumsalzen angereichert ist, zu denen verschiedene mineralische oder organische Hilfsstoffe (Entflockungsmittel, Weichmacher, Bindemittel, Treibmittel) sowie verschiedene Typen von Geliermitteln gegeben werden können. Das Verfahren umfasst das Hindurchleiten der Suspension durch eine Düse mit definiertem Durchmesser und ihre Umwandlung in Tröpfchen mittels Perturbation. Die so gebildeten Tröpfchen werden in einer ionischen Lösung mittels chemischer Reaktion vorverfestigt, gewaschen und getrocknet. Erfindungsgemäß entspricht der Begriff "ionische Lösung" einer Lösung, die Ionen enthält, die sich mit dem "Geliermittel" verbinden, das in der Suspension enthalten ist, um eine sehr wenig lösliche Verbindung zu bilden. Im Umfang der Erfindung lassen sich verschiedene Geliermittel-Ion-Paare in Betracht ziehen, beispielsweise Alginat mit Ca²⁺- oder Mg²⁺-Ionen, Polyvinylsäure mit Borationen oder Ammoniak usw, ... Im Gegensatz zu den Atomisierungsverfahren des Standes der Technik wird die Suspension nicht im eigentlichen Sinn pulverisiert. Sie tritt aus der Düse in Form eines Flachstrahls aus, der unter Einwirkung einer Perturbation in feine Tröpfchen zerteilt wird. Erfindungsgemäß kann die Perturbation durch mechanische, elektromagnetische, pneumatische, piezoelektrische Vibrationen oder auch durch elektroakustische Bestrahlung hervorgerufen werden; sie kann auf die Düse und/oder das System zur Versorgung mit Suspension und/oder auf das die Suspension enthaltende Reservoir angewendet werden. Außerdem ist wesentlich, dass die Perturbation mit konstanter Frequenz, vorzugsweise zwischen 50 und 20000 Hz, erfolgt, um eine konstante Auftrennung der Suspension und somit die Herstellung von Tröpfchen mit quasiidentischem Volumen zu gewährleisten. Die Tröpfchen fallen dann längs einer Säule variabler Höhe, wobei sie beim Fall unter der Einwirkung der Oberflächenspannungskraft eine mehr oder weniger sphärische Form einnehmen. Schließlich werden die Tröpfchen in einer ionischen Lösung aufgefangen und darin mittels chemischer Reaktion vorverfestigt. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ermöglicht eine Strömung, die im Inneren der ionischen Lösung erzeugt wird, die Einstellung der Verweildauer der Tröpfchen in der Lösung und somit auf reproduzierbare Weise eine Kontrolle des Grads der Vorverfestigung. Die Strömung ermöglicht auch die Beseitigung jedes Risikos einer Verformung durch Kollision der Tröpfchen miteinander, wobei die Tröpfchen entsprechend ihrer Herstellung mitgerissen werden.
Verschiedene Vorrichtungen ermöglichen die Verringerung von Verformungen der Tröpfchen, die beim "Zusammenprall" der letzteren mit der Oberfläche der ionischen Lösung erfolgen können. Zum Beispiel können die Tröpfchen durch Fallen durch eine an der Oberfläche der Lösung erzeugte Schaumschicht mit einer Dicke zwischen 5 mm und 100 mm, vorzugsweise zwischen 5 mm und 50 mm, gebremst werden. Andererseits ermöglicht die Zugabe von oberflächenaktivem Mittel oder organischem Lösungsmittel, zum Beispiel Alkoholen, wie Ethanol, Propanol usw., eine Verringerung der Oberflächenspannung der ionischen Lösung. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Schaumschicht an der Oberfläche der Lösung ausgehend von einer Lösung auf der Basis von oberflächenaktiven Mitteln oder organischen Lösungsmitteln erhalten weiden.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren muss die Viskosität der Calciumphosphatsuspension kleiner als 200 mPa.s sein; der Durchmesser der Düse ist zwischen 50 μm und 3000 μm.
Die Mikrogranula und das ihre Herstellung ermöglichende Verfahren zeigen zahlreiche Vorteile. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Mikrogranula durch die Tatsache gekennzeichnet, dass ihre Eigenschaften (Zusammensetzung, Form, mittlerer Durchmesser, granulometrische Verteilung, Porosität) auf unabhängige Weise perfekt kontrollierbar sind.
Die Mikrogranula auf der Basis von Calciumphosphat können aufgrund ihrer Biokompatibilität und ihrer unabhängig kontrollierbaren Eigenschaften für zahlreiche Anwendungen im biomedizinischen Fachgebiet verwendet werden. Erfindungsgemäß werden diese Mikrogranula ausgehend von Calciumphosphat hergestellt, dessen Atomverhältnis zwischen 1 und 2 beträgt. Sie liegen entweder in Form mittels Sintern verfestigter Keramikmaterialien oder in Form chemisch verfestigter Zementmaterialien vor. Diese Mikrogranula haben Einerseits eine Form, die einem mehr oder weniger abgeflachten, beispielsweise sphärischen, Umdrehungsellipsoid mit einem auf mehr oder weniger 5% zwischen 1 und 3 definierten Formfaktor entspricht, andererseits eine granulometrische Verteilung, die äußerst schmal sein kann, im Fall sphärischer Granula mit einer Standardabweichung, die nicht größer als 2% um einen mittleren Durchmesser zwischen 50 μm und 3000 μm, vorzugsweise zwischen 100 μm und 2000 μm, ist. Die Porosität der Mikrogranula ist gleichmäßig verteilt und kann, je nachdem, untereinander verbunden sein oder nicht. Sie ist in dem Sinn perfekt kontrollierbar, als dass es möglich ist, die Porenvolumenfraktion von 0% bis 70%, bezogen auf das apparente Gesamtvolumen, die Größe der Poren von 0,5 μm bis 100 μm, vorzugsweise von 1 μm bis 10 μm, sowie die Größe der Verbindungen zwischen Poren im Fall einer untereinander verbundenen Porosität zu variieren. Bei Mikrogranula, die ausgehend von Zementmaterialien hergestellt werden, verleiht schließlich das chemische Verfestigungsverfahren dem Granulum einen stark biologisch wirksamen Charakter, der größer ist als derjenige, den man bei ähnlichen Zusammensetzungen findet, die mittels Sintern bei hoher Temperatur verfestigt werden. Somit behalten die Mikrogranula eine erhebliche Porosität bei, welche die Bioresorption fördert und ihre Imprägnierung mit Wirkstoffen ermöglicht.
Somit und gemäß dem vorstehend beschriebenen Stand der Technik können diese Mikrogranula, die in wäßrige Lösungen, die von Cellulose abgeleitete Polymere enthalten, in Blut oder injizierbare Zemente des Calciumphosphat- oder PMMA-Typs eingebracht werden, als Knochenauffüll- und -verstärkungsmaterialien oder auch als Prothesenverschluss dienen. Sie können auch zur Beschichtung metallischer Implantate mittels Plasmaspray, als Träger für In-vitro-Knochenzellkulturen oder auch als Exzipienten zur kontrollierten Freisetzung von Tablettenwirkstoffen eingesetzt werden. Schließlich können diese Mikrogranula in der Flüssigphasenchromatographie verwendet werden.
Im folgenden Text wird die Erfindung mithilfe einiger Beispiele veranschaulicht:
BEISPIEL 1: KERAMISCHE β-TRICALCIUMPHOSPHATMIKROGRANULA
Eine wäßrige Suspension aus β-Tricalciumphosphat-Pulver (β-TCP), Polyacrylsäure (PAA) und Natriumalginat (Na-Alginat) wird zur Herstellung von β-Tricalciumphosphat-Mikrogranula verwendet. Der pH-Wert der Suspension wird durch Zugabe von Ammoniak auf zwischen 8–9 eingestellt. Jeder Liter dieser Suspension enthält:

1152 g β-TCP-Pulver
3,13 g PAA
24,2 g Natriumalginat
593 g entmineralisiertes Wasser.

Die Suspension wird durch eine Düse mit 200 μm Durchmesser geleitet, die mit einer Frequenz von 2000 Hz bis 3000 Hz vibriert wird. Die so gebildeten Tröpfchen fallen längs einer Säule, wobei sie beim Fall eine sphärische Form einnehmen. Die Tröpfchen werden in einer 2 gew.-%igen wäßrigen CaCl₂-Lösung aufgefangen und darin 30 Minuten in Form von Kügelchen vorverfestigt. Die Kügelchen werden dann in Wasser gewaschen und in einem Rotationsverdampfer bei 60°C getrocknet. Ihr Durchmesser beträgt 400 μm mit einer Standardabweichung von 1–2%. Der anschließende Schritt umfasst eine Verdichtungsbehandlung der Kügelchen mittels Sintern bei 1230°C für 10 Stunden in einem Muffelofen. Am Ende dieser Behandlung haben die Kügelchen einen Durchmesser von 300 um mit einer Standardabweichung von 1–2% (siehe 2). Ihre apparente Dichte beträgt 3,00 g/cm³, was etwa 98% der theoretischen Dichte von β-TCP entspricht.
BEISPIEL 2: KERAMISCHE HYDROXYAPATIT-MIKROGRANULA
Eine wäßrige Suspension aus Hydroxyapatit-Pulver (HAp), Polyacrylsäure (PAA) und Natriumalginat (Na- Alginat) wird zur Herstellung von Hydroxyapatit Mikrogranula verwendet. Der pH-Wert der Suspension wird durch Zugabe von Ammoniak auf zwischen 8–9 eingestellt. Jeder Liter dieser Suspension enthält:

1087 g HAp-Pulver
4,04 g PAA
5,225 g Natriumalginat
644 g entmineralisiertes Wasser.

Die Suspension wird durch eine Düse mit 350 μm Durchmesser geleitet, die mit einer Frequenz von 1000 Hz bis 1500 Hz vibriert wird. Wie im Beispiel 1, werden die Tröpfchen in einer 2 gew.-%igen wäßrigen CaCl₂-Lösung aufgefangen und darin 30 Minuten in Form von Kügelchen vorverfestigt. Die Kügelchen werden dann in Wasser gewaschen und in einem Rotationsverdampfer bei 60°C getrocknet, Ihr Durchmesser beträgt 700 μm mit einer Standardabweichung von 1–2%. Der Schritt der Verdichtung mittels Sintern umfasst eine Stufe von 10 Stunden bei 1270°C in einem Muffelofen. Die endgültigen Eigenschaften der Kügelchen sind ein Durchmesser von 600 μm mit einer Standardabweichung von 1–2% und eine apparente Dichte von 3,07 g/cm³, was etwa 97–98% der theoretischen Dichte von Hydroxyapatit entspricht,
BEISPIEL 3: HYDROXYAPATIT-ZEMENTMIKROGRANULA
Eine Suspension aus einem stöchiometrischen Gemisch von Dicalciumphosphat-Anhydrat-(DCP-) und Calcit-(CC-) Pulver in Gegenwart einer wäßrigen Lösung, die Polyacrylsäure (PAA) und Natriumalginat (Na-Alginat) enthält, wird zur Herstellung von Hydroxyapatit-Zementmikrogranula verwendet. Um die endgültige Zementierungsreaktion einzuleiten, werden auch Hydroxyapatit-(HAp-)Keime eingebracht. Der pH-Wert der Suspension wird durch Zugabe von Ammoniak auf zwischen 8–9 eingestellt. Jeder Liter dieser Suspension enthält:

532,9 g DCP-Pulver
261,3 CC-Pulver
130,1 g HAp-Pulver
13,4 g PAA
5,5 g Natriumalginat
661,8 g entmineralisiertes Wasser.

Die Suspension wird durch eine Düse mit 150 μm Durchmesser geleitet, die mit einer Frequenz von 2000 Hz bis 3000 Hz vibriert wird. Wie in den Beispielen 1 und 2, werden die Tröpfchen in einer 2 gew.-%igen wäßrigen CaCl₂-Lösung aufgefangen und darin 30 Minuten in Form von Kügelchen vorverfestigt. Die Kügelchen werden dann in Wasser gewaschen und dann unter trockener Luft getrocknet. Ihr Durchmesser beträgt 400 μm mit einer Standardabweichung von 1–2%. Die Kügelchen werden anschließend in einem Autoklaven in Hydroxyapatit umgewandelt. Die Verfestigung erfolgt bei 121°C für 1 Stunde und führt zur Bildung von Hydroxyapatit zusammen mit einer Entwicklung von Kohlendioxidgas und Wasser:
Bei der Verfestigung bleibt der Durchmesser der Kügelchen unverändert bei 400 μm mit einer Standardabweichung von 1–2%. Die apparente Dichte ist in der Größenordnung von 1,75 g/cm³, d.h. bei 55–56% der theoretischen Dichte von Hydroxyapatit.

Claims

Calciumphosphat-Mikrogranula, die mittels Durchführen der folgenden Schritte erhalten werden: – Herstellung einer mit Calciumphosphatpulver angereicherten Suspension, die gegebenenfalls mindestens ein weiteres wenig lösliches Calciumsalz umfasst, – gegebenenfalls Zugabe mindestens eines mineralischen oder organischen Hilfsstoffs, – gegebenenfalls Zugabe mindestens eines Geliermittels, – Hindurchleiten der Suspension durch eine Düse, – Austritt aus der Düse in Form eines Flachstrahls, – Perturbation des Flachstrahls, so dass er in feine Tröpfchen zerteilt wird, – Verfestigung der Tröpfchen, wobei jedes so hergestellte Mikrogranulum im Wesentlichen die Form eines Umdrehungsellipsoids mit der großen Achse a und der kleinen Achse b hat, wobei die gesamten Mikrogranula eine derartige granulometrische Verteilung aufweisen, dass die Standardabweichung, bezogen auf die mittlere Länge einer der beiden Achsen a oder b, kleiner als 5% ist.
Mikrogranula nach dem vorhergehenden Anspruch, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass das Verhältnis zwischen den Achsen a und b zwischen 1 und 3 variiert.
Mikrogranula nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass die beiden Achsen die gleiche Länge haben (Verhältnis zwischen den Achsen a und b ist 1).
Mikrogranula nach dem vorhergehenden Anspruch, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass die Standardabweichung, bezogen auf die mittlere Länge der Achsen kleiner als 2% ist,
Mikrogranula nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die Tatsache, dass sie eine gleichmäßig verteilte Porosität aufweisen, die eine Volumenfraktion zwischen 0 und 70%, bezogen auf das apparente Gesamtvolumen, einnimmt.
Verfahren zur Herstellung von Calciumphosphat-Mikrogranula mit quasiidentischem Volumen, das durch die folgenden Schritte gekennzeichnet ist: – Herstellung einer mit Calciumphosphatpulver angereicherten Suspension, die gegebenenfalls mindestens ein weiteres wenig lösliches Calciumsalz umfasst, – gegebenenfalls Zugabe mindestens eines mineralischen oder organischen Hilfsstoffs, – gegebenenfalls Zugabe mindestens eines Geliermittels, – Hindurchleiten der Suspension durch eine Düse, – Austritt aus der Düse in Form eines Flachstrahls, – Perturbation des Flachstrahls, so dass er in feine Tröpfchen zerteilt wird, - Verfestigung der Tröpfchen.