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DE60021381T2 - Chinonverbindungen zur behandlung von krankheiten - Google Patents

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M. Karen NEDER
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Diese Erfindung betrifft neuartige Chinone und betrifft außerdem verschiedene medizinische und industrielle Anwendungen dieser Verbindungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Bei Chinonen handelt es sich um eine große und vielfältige Gruppe von Naturstoffen, die in allen Hauptgruppen von Organismen zu finden ist. Chinone stellen eine Gruppe von aromatischen Dioxo-Verbindungen dar, die von Benzol oder polyzyklischen Kohlenwasserstoffen wie Naphthalen, Anthracen etc. abgeleitet sind. Sie sind als Benzochinone, Naphthochinone, Anthrachinone etc. ausgehend vom Ringsystem klassifiziert. Die C=O-Gruppen sind generell ortho oder para und bilden ein konjugiertes System mit mindestens zwei C=C-Doppelbindungen; folglich sind die Verbindungen von gelber, oranger oder roter Farbe. Chinone mit langen isoprenoiden Seitenketten, wie z.B. Plastochinon, Ubichinon und Phytochinon, sind an den grundlegenden Lebensprozessen der Photosynthese und Atmung beteiligt. Chinone werden aus Acetat/Malonat über Shikimisäure biosynthetisiert. Einige Chinone werden als Laxativa und Wurmmittel verwendet, und andere werden als Pigmente in der Kosmetik, der Histologie und in Aquarellfarben verwendet. Chinone finden vielfältige medizinische und industrielle Anwendungen.
  • Viele wirksame antineoplastische Wirkstoffe sind entweder Chinone (Anthracyclin-Derivate, Mitoxantron, Actinomycin), chinonoide Derivate (Chinolone, Genistein, Bactracyclin) oder Wirkstoffe wie Etoposid, die durch in vivo-Oxidation ohne weiteres zu Chinonen umwandelbar sind.
  • Gantchev et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Comm. 237: 24–27. Die Literatur zu Chinon-DNA-Wechselwirkungen ist übervoll mit Bezügen auf Chinone mit dem Potenzial, eine Redoxzyklisierung unter Ausbildung von hochgradig reaktiven Sauerstoff-Spezies zu vollziehen, von denen angenommen wird, dass sie mit ihrer Cytotoxizität in Beziehung stehen. O'Brien (1991) Chem. Biol. Interactions. 80: 1–41. Es ist außerdem gezeigt worden, dass viele Chinone wirksame Modifikatoren der enzymatischen Aktivität der Topoisomerase II sind, einem für die Zellteilung essentiellen Enzym.
  • Chinone finden heutzutage als antineoplastische Mittel, antibakterielle Mittel und Antimalaria-Mittel ebenso wie als Fungizide breiten Einsatz. Die antineoplastischen Aktivitäten der Chinone wurden vor mehr als zwei Jahrzehnten erkannt, als das National Cancer Institute einen Bericht veröffentlichte, für den tausendfünfhundert synthetische und natürliche Chinone auf ihre Antikrebs-Aktivitäten gescreent worden waren. Driscoll et al. (1974) Cancer Chemot. Reports 4: 1–362. Zu den antineoplastischen Chinonen zählen β-Lapachon, ein pflanzliches Produkt, welches DNA-Topoisomerase II hemmt und den Zelltod mit Charakteristiken der Apoptose in menschlichen Prostata- und promyelozytischen Leukämie-Krebszelllinien hervorrruft. Menschliche Brust- und Eierstockkarzinome zeigten eine Sensibilität gegenüber der cytotoxischen Wirkung von β-Lapachon ohne Anzeichen der Apoptose. Li et al. (1995) Cancer Res. 55: 3712–5; und Planchon et al. (1995) Cancer Res. 55: 3706–11. 1,2-Naphthochinon(3,4-b)dihydrofuran hemmt das neoplastische Zellwachstum und die Proliferation verschiedener Krebsarten, wie z.B. von Prostata, Brust, Dickdarm, Hirn und Lunge, einschließlich multidrug-resistenter Arten. WO 97/31936. Furanonaphthochinon-Derivate und weitere Naphthochinone und Naphth-[2,3-d]-imidazol-4,9-dion-Verbindungen sind ebenfalls für die Behandlung maligner Tumoren nützlich, wie z.B. solchen, die Blut, Brust, Zentralnervensystem, Uterushals, Dickdarm, Niere, Lunge, Prostata und Haut befallen. WO 97/30022 und JP-Patent Nr. 9235280. Anthrachinon-Derivate mit Telomerase-inhibitorischer Aktivität sind ebenfalls in der Behandlung von Leukämie, Lungenkrebs, Myelom, Lymphom, Prostata-, Dickdarm-, Kopf- und Nackenkrebs, Melanom, hepatozellulärem Karzinom, Blasen-, Eierstock-, Brust- und Magenkrebs nützlich. WO 98/25884 und WO 98/25885. Ansamycin-Benzochinone sind in der Behandlung primitiver neuroectodermaler Tumore, Prostatakrebs, Melanom und metastatischem Ewing-Sarkom nützlich. WO 94/08578.
  • Chinone finden auch eine Anzahl weiterer medizinischer Anwendungen. Terpenoidartige Chinone sind außerdem zur Behandlung von Diabetes nützlich. US-Patent Nr. 5.674.900. Weitere Chinone können zur Behandlung von Zirrhose und anderen Lebererkrankungen verwendet werden. US-Patent Nrn. 5.210.239 und 5.385.942. Hydrochinonamine und Chinonamine sind weiterhin zur Behandlung einer Anzahl von Zuständen nützlich, einschließlich Spinaltrauma und Kopfverletzung. US-Patent Nr. 5.120.843. Degenerative Zentralnervensystems-Erkrankungen, ebenso wie Gefäßerkrankungen, sind mit Chinonen wie Idebenon-[2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzochinon] und Rifamycin behandelbar. S. Mordente et al. (1998) Chem. Res. Toxicol. 11: 54–63; Rao et al. (1997) Free Radic. Biol. Med. 22: 439–46; Cortelli et al. (1997) J. Neurol. Sci. 148: 25–31; und Mahadik et al. (1996) Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 55: 45–54. Ein Vitamin-K-Analogon, 6-Cyclo-octylamino-5,8-chinolinchinon zeigt eine Wirksamkeit in der Behandlung von Lepra und Tuberkulose. US-Patent Nr. 4.963.565. Hydrochinon wird zur Behandlung von Hautpigmentationsstörungen verwendet. Clarys et al. (1998) J. Dermatol. 25: 412–4. Der Mitomycin C-verwandte Wirkstoff Indolchinon EO9 hat eine Zellabtötung bei menschlichen HL-60-Leukämiezellen, menschlichen N661-Lungenkrebszellen, Ratten-Walker-Tumorzellen und menschlichen HT29-Dickdarmkarzinomzellen gezeigt. Begleiter et al. (1997) Oncol. Res. 9: 371–82; und Bailey et al. (1997) Br. J. Cancer 76: 1596–603. Chinone, wie z.B. Aloin, ein C-Glykosid-Derivat von Anthrachinon, beschleunigen die Ethanoloxidation und können möglicherweise in der Behandlung einer akuten Alkoholvergiftung nützlich sein. Chung et al. (1996) Biochem. Pharmacol. 52: 1461–8 und Nanji et al. (1996) Toxicol. Appl. Pharmacol. 140: 101–7. Die Chinone Capsaicin und Resiniferatoxin blockierten die Aktivierung des nuklearen Transkriptionsfaktors NF-κB, welcher für die virale Replikation, Immunregulation und Induktion verschiedener Entzündungs- und wachstumsregulatorischer Gene erforderlich ist. Singh et al. (1996) J. Immunol. 157: 4412–20. Antiretrovirale und Antiprotozoen-Napthochinone sind beschrieben in US-Patent Nrn. 5.780.514 und 5.783.598. Anthrachinone sind auch als Laxativa nützlich. Ashraf et al. (1994) Aliment. Pharmacol. Ther. 8: 329–36; und Muller-Lissner (1993) Pharmacol. 47 (Ergänz. 1): 138–45.
  • Von einem Subset von Chinonen, bezeichnet als Lapachonen, ist eine Aktivität gegen neoplastische Zellen gezeigt worden, wie beschrieben in US-Patent Nrn. 5.969.163, 5.824.700 und 5.763.625. Die antivirale Aktivität (in Kombination mit Xanthin) oder die reverse Transkriptase-inhibitorische Aktivität für β-Lapachon wird vorgeschlagen in US- Patenten Nrn. 5.641.773 und 4.898.870, wohingegen eine antifungale und trypanosidale Aktivität von β-Lapachon vorgeschlagen wird in US-Pat. Nrn. 5.985.331 und 5.912.241.
  • Chinone können einzeln oder in Verbindung mit anderen Mitteln, wie z.B. 1,2-Dithiol-3-thion, verabreicht werden. Begleiter et al. (1997). Hydroxychinon kann in Verbindung mit Glycol- oder Glycerylestern der Retinsäure zur Behandlung von Hautstörungen verwendet werden. WO 9702030. Eine kombinatorische Chemotherapie aus Carbochon, einem Benzochinin-Derivat und Cisplatin vermindert die Nebenwirkungen des ersteren Stoffes. Saito (1988) Gan To Kagaku Ryoho 15: 549–54.
  • Für Chinone gibt es auch verschiedene weitere Anwendungen. Einige Chinone werden als Laxativa und Wurmmittel verwendet, andere werden als Pigmente in der Kosmetik, der Histologie und in Aquarellfarben verwendet. Zu den Chinonen zählt 2,5-Cyclohexadien-1,4-dion, welches als ein Oxidationsmittel nützlich ist; in der Photographie (US-Patent Nr. 5.080.998); in der Herstellung von Farbstoffen und Hydrochinon; in der Fellgerbung; in tierischen Verstärkungsfasern; und als ein Reagenz.
  • Bei sich schnell teilenden Zellen wie den Tumorzellen wurde die Cytotoxizität aufgrund der Verabreichung von Chinon einer DNA-Modifikation zugeschrieben. Die molekulare Grundlage für die Auslösung der Chinon-Cytotoxizität in ruhenden oder sich nicht teilenden Zellen ist jedoch der Alkylierung von essentiellen Proteinthiol- oder Amingruppen und/oder der Oxidation von essentiellen Proteinthiolen durch aktivierte Sauerstoff-Spezies und/oder GSSG, Glutathiondisulfid, zugeschrieben worden. Eine oxidative Belastung entsteht, wenn das Chinon durch Reduktasen zu einem Semichinon-Radikalen reduziert wird, das Sauerstoff zu Superoxid-Radikalen reduziert und das Chinon wiederherstellt. Diese wirkungslose Redoxzyklisierung und Sauerstoffaktivierung bildet cytotoxische Mengen an Wasserstoffperoxid, und GSSG wird von der Zelle zurückgehalten und bewirkt eine cytotoxische gemischte Proteindisulfid-Bildung. O'Brien (1991) Chem. Biol. Interact. 80: 1–41.
  • Die Konjugation von Chinonen und Glutathion (GSH) geht manchmal mit dem Prozess der Detoxifikation einher. Jeong et al. (1996) Mol. Pharmacol. 50: 592–8. Zum Beispiel tragen bestimmte o-Chinone zu den neurodegenerativen Prozessen bei, die der Parkinson-Krankheit und Schizophrenie zugrundeliegen. Glutathiontransferase (GST) M2-2, welche Glutathion und o-Chinone konjugiert, verhindert diese Prozesse. Beaz et al. (1997) Biochem. J. 324: 25–8. Allerdings führt die Konjugation mit GSH in vielen Fällen tatsächlich zur Chinon-Bioaktivierung und Toxizität. Zum Beispiel wird die Nephrotoxizität von Hydrochinon und Brombenzol über Chinon-Glutathion-Konjugate vermittelt. Jeong et al. (1996) Mol. Pharmacol. 50: 592–8. Die Bildung von GSH-Konjugaten ist auch an der Bioaktivierung von angrenzendem Dihalopropan-1,2-dibrom-3-chlorpropan beteiligt. Hinson et al (1995) Can. J. Physiol. Pharm. 73: 1407–13. Weitere Beispiele einer GSH-Konjugation, die die Toxizität von Chinonen potenziert, sind beschrieben bei Fowler et al. (1991) Hum. Exp. Toxicol. 10: 451–9; Mertens et al. (1991) Toxicol. Appl. Pharmacol. 110: 45–60; Puckett-Vaughn et al. (1993) Life Sci. 52: 1239–47; Dekant (1993) Toxicol. Lett. 67: 151–160; Monks et al. (1994) Chem. Res. Toxicol. 7: 495–502; Monks (1995) Drug Metab. Rev. 27: 93–106; und Eyer (1994) Environ. Health Persp. 102 (Ergänz. 6): 123–32.
  • Aufgrund der breiten Vielfalt an biologischen Prozessen, bei denen Chinone eine entscheidende Rolle spielen, wäre die Entwicklung neuartiger Chinone für verschiedenartige Anwendungen, einschließlich der Behandlung von Erkrankungen, von Vorteil.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung stellt neuartige Chinon-Verbindungen und Methoden zur Anwendung der Chinon-Verbindungen in der Behandlung von Krankheiten bereit.
  • Die Erfindung umfasst Verbindungen der Formel
    Figure 00050001
    worin M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -C(=O)-O-, -O-(C=O)-, C(=O)-N- und -N-(C=O)-. Die Erfindung umfasst außerdem die obigen Verbindungen in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Die Erfindung umfasst ebenso die Anwendung der obigen Verbindungen in der Behandlung einer Indikation, charakterisiert durch die Proliferation krankhafter Zellen in einem Individuum, umfassend die Verabreichung an das Individuum einer therapeutischen Menge einer oder mehrerer der obigen Verbindungen, wahlweise zusammen mit einer anderen therapeutisch wirksamen Verbindung oder Verbindungen.
  • Die Erfindung umfasst alle Salze, Stereoisomere und Tautomere der vorangegangenen Verbindungen, sofern nicht ausdrücklich anderweitig angegeben.
  • Bei einer Anwendungsform umfasst die Erfindung irgendeine oder mehrere der vorangegangenen Verbindungen, wahlweise in Kombination mit einer anderen therapeutischen Verbindung, kombiniert mit einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten oder Träger.
  • Die Erfindung stellt außerdem Methoden zur Behandlung einer Indikation bereit, umfassend den Schritt der Verabreichung an das Individuum einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die ein neuartiges Chinon umfasst. Bei einer Anwendungsform umfasst die Erfindung eine Methode zur Behandlung einer Indikation, die durch die Proliferation krankhafter Zellen in einem Individuum charakterisiert ist, umfassend die Verabreichung an das Individuum einer therapeutischen Menge irgendeiner der vorangegangenen Verbindungen. Bei einer Methode ist die Indikation Krebs. Bei verschiedenen Anwendungsformen befällt der Krebs Zellen der Blase, des Blutes, des Gehirns, der Brust, des Dickdarms, des Verdauungstrakts, der Lunge, der Eierstöcke, der Bauchspeicheldrüse, der Prostatadrüse oder der Haut. Bei anderen Anwendungsformen kann die Indikation außerdem umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, die Alzheimer-Krankheit, Epilepsie, Multiple Sklerose, mit Gewebe- und Organtransplantaten verbundene Probleme, Schuppenflechte, Restenose, Magengeschwüre oder Gewebewucherung nach einem chirurgischen Eingriff. Bei anderen Anwendungsformen ist die Indikation eine Infektion oder ein Befall durch Parasiten, Bakterien, Pilze oder Insekten.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt das Schema 1, das die synthetische Herstellung bestimmter Verbindungen veranschaulicht.
  • 2 zeigt das Schema 2, das die synthetische Herstellung weiterer Verbindungen veranschaulicht.
  • 3 zeigt das Schema 3, das die synthetische Herstellung weiterer Verbindungen veranschaulicht.
  • 4 zeigt das Schema 4, das die synthetische Herstellung weiterer Verbindungen veranschaulicht.
  • 5 zeigt das Schema 5, das die synthetische Herstellung weiterer Verbindungen veranschaulicht.
  • 6 zeigt das Schema 6, das die synthetische Herstellung weiterer Verbindungen veranschaulicht.
  • 7 zeigt das Schema 7, das die synthetische Herstellung weiterer Verbindungen veranschaulicht.
  • 8 zeigt das Schema 8, das die synthetische Herstellung weiterer Verbindungen veranschaulicht.
  • 9 zeigt das Schema 9, das die synthetische Herstellung weiterer Verbindungen veranschaulicht.
  • 10 zeigt das Schema 10, das die synthetische Herstellung weiterer Verbindungen veranschaulicht.
  • 11 zeigt das Schema 11, das die synthetische Herstellung weiterer Verbindungen veranschaulicht.
  • 12 zeigt das Schema 12, das die synthetische Herstellung weiterer Verbindungen veranschaulicht.
  • 13 zeigt das Schema 13, das die synthetische Herstellung von an bestimmte Chinon-Verbindungen konjugierten Peptiden veranschaulicht.
  • 14 zeigt das Schema 14, das die weitere synthetische Herstellung von an bestimmte Chinon-Verbindungen konjugierten Peptiden veranschaulicht.
  • 15 zeigt die weitere synthetische Herstellung von an bestimmte Chinon-Verbindungen konjugierten Peptiden, einschließlich der Bindung einer Linkergruppe zwischen das Chinon und das Peptid.
  • 16 zeigt die Anlagerung von Doxorubicin an ein Peptid, einschließlich der Bindung einer Linkergruppe zwischen Doxorubicin und das Peptid.
  • 17 zeigt die weitere synthetische Herstellung von an bestimmte Chinon-Verbindungen konjugierten Peptiden, einschließlich der Bindung einer Linkergruppe zwischen das Chinon und das Peptid.
  • AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung umfasst neuartige Chinone und Methoden zu ihrer Anwendung. Zu diesen Methoden zählen die Behandlung von Indikationen bei einem Individuum, umfassend den Schritt der Verabreichung an das Individuum an einer wirksamen Menge eines neuartigen Chinons. Die Indikationen beinhalten Krebs. Bei verschiedenen Anwendungsformen befällt der Krebs Zellen von Blase, Blut, Gehirn, Brust, Dickdarm, Verdauungstrakt, Lunge, Eierstöcken, Bauchspeicheldrüse, Prostatadrüse oder Haut. Bei anderen Anwendungsformen kann die Indikation auch umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, die Alzheimer-Krankheit, Epilepsie, Multiple Sklerose, mit Gewebe- und Organtransplantaten verbundene Probleme, Schuppenflechte, Restenose, Magengeschwüre oder Gewebewucherung nach chirurgischen Eingriffen. Bei anderen Anwendungsformen ist die Indikation eine Infektion oder ein Befall durch Parasiten, Bakterien, Pilze oder Insekten.
  • Definitionen
  • Mit einem "Chinon" ist eine beliebige aus einer Gruppe von aromatischen Dioxo-Verbindungen gemeint, die von Benzol oder polyzyklische Kohlenwasserstoffen wie Naphthalen, Anthracen, etc. abgeleitet sind. Sie sind als Benzochinone, Naphthochinone, Anthrachinone etc. auf der Grundlage des Ringsystems klassifiziert. Die C=O-Gruppen sind allgemein ortho oder para und bilden ein konjugiertes System mit mindestens zwei C=C-Doppelbindungen; folglich sind die Verbindungen von gelber, oranger oder roter Farbe. Dieser Typ von Chromophor ist in vielen natürlichen und synthetischen Pigmenten zu finden. Zu Beispielen der Chinone zählen 2,5-Cyclohexadien-1,4-dion, welches als ein Oxidationsmittel, in der Photographie, in der Produktion von Farbstoffen und Hydrochinon, in der Fellgerbung, in tierischen Verstärkungsfasern und als ein Reagenz nützlich ist; und verschiedene 1,2-Naphthochinone, die medizinische Anwendungen haben. Frydman et al. (1997) Cancer Res. 57: 620–627. Mit "Hydrochinon" ist die reduzierte Form irgendeines Chinons gemeint; zum Beispiel ist die reduzierte Form von 1,4-Benzochinon 1,4-Dihydroxybenzol (p-Dihydroxybenzol).
  • Eine "Indikation" umfasst jegliches Symptom oder ähnliches, welches auf ein geeignetes Heilmittel oder Behandlung hinweist oder das Vorhandensein einer Erkrankung anzeigt. Wie hierin verwendet, umfasst eine "Indikation" auch eine "Erkrankung" selbst, wobei eine Erkrankung ein Zustand eines Organs, Teils, Struktur oder Systems des Körpers ist, in welchem eine inkorrekte Funktion als Folge der Auswirkung(en) von Vererbung, Infektion, Ernährung und/oder Umwelt vorliegt. Die Indikation kann durch die Proliferation krankhafter Zellen charakterisiert sein, wie etwa bei Krebs. Mit "Krebs" ist das abnormale Vorhandensein von Zellen gemeint, die ein relativ autonomes Wachstum zeigen, so dass sie einen atypischen Wachstums-Phänotyp aufweisen, charakterisiert durch einen signifikanten Verlust der Kontrolle über die Zellproliferation. Kanzeröse Zellen können gutartig oder bösartig sein. Bei verschiedenen Anwendungsformen befällt der Krebs Zellen von Blase, Blut, Gehirn, Brust, Dickdarm, Verdauungstrakt, Lunge, Eierstöcken, Bauchspeicheldrüse, Prostatadrüse oder der Haut. Bei anderen Ausführungsformen kann die Indikation außerdem umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, die Alzheimer-Krankheit, Epilepsie, Multiple Sklerose, mit Gewebe- und Organtransplantaten verbundene Probleme, Schuppenflechte, Restenose, Magengeschwüre oder Gewebewucherung nach chirurgischen Eingriffen. Bei anderen Anwendungsformen ist die Indikation eine Infektion oder ein Befall durch Parasiten, Bakterien, Pilze oder Insekten.
  • Mit "DNA-Topoisomerase II" ist das Proteingerüst gemeint, das zur Spaltung von doppelsträngiger DNA, Einbringen eines ungeschnittenen Abschnitts der DNA zwischen die Schnittenden und Wiederverschließen der Schnittstellen fähig ist. DNA-Topoisomerase II ("Topo II") ist für die DNA-Replikation entscheidend, da sie DNA-Knäuel entwirren kann, die ansonsten entstehen würden, da sich die langen Elternstränge aufwinden und Tochterstränge synthetisiert werden. Während der Spaltung durch Topo II werden die freien 5'-Phosphate an den DNA-Strängen kovalent an die Tyrosin-Seitenketten des Enzyms geknüpft. Eine Anfärbung der Metaphasen-Chromosome mit Fluoreszenzantikörpern, die gegen hochgradig gereinigtes Topo II gezüchtet sind, zeigt, dass dieses Enzym mit dem Chromosomengerüst assoziiert ist. Selbst bei Interphasen- Chromosomen, die weniger komprimiert sind als Metaphasen-Chromosome, bleibt die DNA mit Topo II assoziiert und folglich mit dem Chromosomengerüst. Während der Interphase werden Proteine, einschließlich Topo II, an fixierte Stellen in der Säuger-DNA gebunden, die 30–90 kb auseinander liegen. Die Bindungsstellen für Topo II werden Gerüst-assoziierte Regionen genannt (SARs), die zwischen, doch nicht innerhalb von Transkriptionseinheiten vorkommen. DNA-Topoisomerase II ist im Überblick gezeigt und erörtert zum Beispiel bei Austin et al. (1998) Bioessays 20: 215–26; Larsen et al. (1996) Prog. Cell Cycle Res. 2: 229–39; Chaly et al. (1996) Chromosome Res. 4: 457–66; Kimura et al. (1994) J. Biol. Chem. 269: 1173–6; und Roca et al. (1993) J. Biol. Chem. 268: 14250–5.
  • Ein "Individuum" ist ein Vertebrat, vorzugsweise ein Säuger, bevorzugter ein Mensch. Zu Säugern zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, landwirtschaftliche Nutztiere, Sporttiere, Nager, Primaten und Haustiere.
  • Ein "wirksame Menge" oder "therapeutische Menge" ist eine ausreichende Menge, um nutzbringende oder erwünschte klinische Resultate zu erzielen. Eine wirksame Menge kann in ein oder mehreren Verabreichungen dargereicht werden. Für die Zwecke dieser Erfindung ist eine wirksame Menge eines Chinons eine Menge, die ausreichend ist, um das Fortschreiten des krankhaften Zustands zu lindern, zu mildern, zu stabilisieren, umzukehren, zu verlangsamen oder zu verzögern. Eine therapeutische Menge eines Chinons der vorliegenden Erfindung ist eine ausreichende Menge, um die Proliferation der krankhaften Zellen zu hemmen. Ein Chinon wird als ein wirksames Mittel erachtet, wenn es gegen mindestens eine Erkrankung oder bei mindestens einer Anwendung wirksam ist, selbst wenn es nicht gegen eine andere Erkrankung oder bei einer anderen Anwendung wirksam ist.
  • Wie hierin verwendet, stellt "Behandlung" einen Ansatz zur Erzielung günstiger oder erwünschter klinischer Ergebnisse dar. Für die Zwecke dieser Erfindung umfassen günstige oder erwünschte klinische Resultate, ohne darauf beschränkt zu sein, die Milderung von Symptomen, Verminderung des Ausmaßes einer Erkrankung, Stabilisierung (d.h. nicht Verschlechterung) des Status der Erkrankung, Verhütung des Ausbreitens (d.h. Metastase) der Erkrankung, Verzögerung oder Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung, Milderung oder Linderung des krankhaften Zustandes, Verbesserung der Lebensqualität, und Rückbildung (ob nun teilweise oder total), und zwar sowohl eine nachweisliche als auch eine nicht-nachweisliche. "Behandlung" kann auch eine Lebensverlängerung im Vergleich zur erwarteten Überlebensdauer ohne Erhalt der Behandlung bedeuten.
  • "Milderung" einer Erkrankung bedeutet, dass der Umfang und/oder die unerwünschten klinischen Erscheinungen eines krankhaften Zustands vermindert und/oder der zeitliche Verlauf des Fortschreitens verlangsamt oder verlängert wird, im Vergleich zum Nichterfolgen der Verabreichung von Chinonen der vorliegenden Erfindung.
  • Die Erfindung umfasst alle Salze der hierin beschriebenen Verbindungen. Besonders bevorzugt sind pharmazeutisch akzeptable Salze. Bei pharmazeutisch akzeptablen Salzen handelt es sich um jene Salze, die die biologische Aktivität der freien Säuren oder Basen beibehalten und die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind. Das gewünschte Salz kann mittels im Fachgebiet bekannter Methoden präpariert werden, indem ein Amin-haltiges Chinon mit einer Säure behandelt wird oder indem ein säurehaltiges Chinon mit einer Base behandelt wird. Zu Beispielen der anorganischen Säuren zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure. Zu Beispielen der organischen Säuren zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Pyruvinsäure, Oxasäure, Maleinsäure, Malonsäure, Succinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Sulfonsäuren und Salicylsäure. Zu Beispielen der Basen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid (die Natrium- bzw. Kaliumsalze ergeben), Triethylamin und t-Butylamin.
  • Die Erfindung umfasst auch alle Stereoisomere der Verbindungen, einschließlich Diastereomere und Enantiomere, ebenso wie Gemische von Stereoisomeren, einschließlich, doch nicht beschränkt auf racemische Gemische. Sofern nicht die Stereochemie ausdrücklich in einer Struktur angegeben ist, soll die Struktur alle möglichen Stereoisomere der dargestellten Verbindung umfassen.
  • Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf gesättigte aliphatische Gruppen, einschließlich geradkettiger, verzweigtkettiger, cyclischer Gruppen und Kombinationen davon, mit spezifzierter Anzahl an Kohlenstoffatomen, oder bei nicht spezifizierter Anzahl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Zu Beispielen der Alkylgruppen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Gruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Adamantyl. Cyclische Gruppen können aus einem Ring bestehen, einschließlich, doch nicht beschränkt auf Gruppen wie Cycloheptyl, oder vielfachen verschmolzenen Ringen, einschließlich, doch nicht beschränkt auf Gruppen wie Adamantyl oder Norbornyl. Alkylgruppen können unsubstituiert sein oder können mit ein oder mehreren Substituenten substituiert sein, einschließlich, doch nicht beschränkt auf Gruppen wie Halogen (Fluor, Chlor, Brom und lod), Alkoxy, Acyloxy, Amino, Hydroxyl, Mercapto, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl, Benzl, Cyano, Nitro, Thioalkoxy, Carboxaldehyd, Carboalkoxy und Carboxamid, oder eine Funktionalität, die, sofern für die Zwecke der Erfindung erforderlich, mit einer Schutzgruppe geeignet blockiert sein kann. Zu Beispielen der substituierten Alkylgruppen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, -CF3, -CF2-CF3 und weitere Perfluor- und Perhalogruppen.
  • Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich auf ungesättigte aliphatische Gruppen einschließlich geradkettiger, verzweigtkettiger, cyclischer Gruppen und Kombinationen davon, mit einer spezifizierten Anzahl von Kohlenstoffatomen oder, sofern die Anzahl nicht spezifiziert ist, mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, welche mindestens eine Doppelbindung (-C=C-) enthalten. Beispiele der Alkenylgruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, -CH2-CH=CH-CH3 und -CH2-CH2-Cyclohexenyl, wobei die Ethylgruppe an die Cyclohexenyl-Komponente an jeglicher verfügbaren Kohlenstoffvalenz geknüpft werden kann. Der Begriff "Alkynyl" bezieht sich auf ungesättigte aliphatische Gruppen, einschließlich geradkettiger, verzweigtkettiger, cyclischer Gruppen und Kombinationen davon, wobei die Anzahl der Kohlenstoffatome spezifiziert ist oder, sofern die Anzahl nicht spezifiziert ist, bis zu 12 Kohlenstoffatome beträgt, welche mindestens eine Dreifachbindung (-C≡C) enthalten. "Kohlenwasserstoffkette" oder "Hydrocarbyl" bezieht sich auf jegliche Kombination von geradkettigen, verzweigtkettigen oder cyclischen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppen und jegliche Kombination davon. "Substituiertes Alkenyl", "substituiertes Alkynyl" und "substituierte Kohlenwasserstoffkette" oder "substituiertes Hydrocarbyl" bezieht sich auf die jeweilige Gruppe, die mit ein oder mehreren Substituenten substituiert ist, einschließlich, doch nicht beschränkt auf Gruppen wie Halogen, Alkoxy, Acyloxy, Amino, Hydroxyl, Mercapto, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl, Benzyl, Cyano, Nitro, Thioalkoxy, Carboxaldehyd, Carboalkoxy und Carboxamid, oder eine Funktionalität, die, sofern für die Zwecke der Erfindung erforderlich, mit einer Schutzgruppe geeignet blockiert werden kann.
  • "Aryl" oder "Ar" bezieht sich auf eine aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzelnen Ring (einschließlich, doch nicht beschränkt auf Gruppen wie Phenyl) oder mehreren kondensierten Ringen (einschließlich, doch nicht beschränkt auf Gruppen wie Naphthyl oder Anthryl), und umfasst sowohl unsubstituierte als auch substituierte Arylgruppen. Substituierte Aryle können mit ein oder mehreren Substituenten substituiert sein, einschließlich, doch nicht beschränkt auf Gruppen wie Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Kohlenwasserstoffketten, Halogen, Alkoxy, Acyloxy, Amino, Hydroxyl, Mercapto, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl, Benzyl, Cyano, Nitro, Thioalkoxy, Carboxaldehyd, Carboalkoxy und Carboxamid, oder eine Funktionalität, die, sofern für die Zwecke der Erfindung erforderlich, mit einer Schutzgruppe geeignet blockiert werden kann.
  • "Heteroalkyl", "Heteroalkenyl" und "Heteroalkynyl" bezieht sich jeweils auf Alkyl-, Alkenyl- und Alkynylgruppen, die die spezifizierte Anzahl von Kohlenstoffatomen (oder, sofern keine Anzahl spezifiziert ist, bis zu 12 Kohlenstoffatome) enthalten, die ein oder mehrere Heteroatome als Teil der Hauptkette, der verzweigten oder cyclischen Kette in der Gruppe enthalten. Heteroatome umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, N, S, O und P; N und O sind bevorzugt. Heteroalkyl-, Heteroalkenyl- und Heteroalkynylgruppen können an den Rest des Moleküls entweder an einem Heteroatom (sofern eine Valenz verfügbar ist) oder an ein Kohlenstoffatom geknüpft werden. Zu Beispielen der Heteroalkylgruppen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Gruppen wie -O-CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-S-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, 1-Ethyl-6-propylpiperidino, 2-Ethylthiophenyl und Morpholino. Zu Beispielen der Heteroalkenylgruppen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Gruppen wie -CH=CH-NH-CH(CH3)-CH2-. "Heteroaryl" oder "HetAr" bezieht sich auf eine aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzelnen Ring (einschließlich, doch nicht beschränkt auf Beispiele wie Pyridyl, Thiophen oder Furyl) oder multiplen kondensierten Ringen (ein schließlich, doch nicht beschränkt auf Beispiele wie Imidazolyl, Indolizinyl oder Benzothienyl) und mit mindestens einem Heteroatom, einschließlich, doch nicht beschränkt auf Heteroatome wie N, O, P oder S, innerhalb des Rings. Heteroalkyl-, Heteroalkenyl-, Heteroalkynyl- und Heteroarylgruppen können unsubstituiert oder mit ein oder mehreren Substituenten substituiert sein, einschließlich doch nicht beschränkt auf Gruppen wie Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Benzyl, Kohlenwasserstoffketten, Halogen, Alkoxy, Acyloxy, Amino, Hydroxyl, Mercapto, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl, Benzyl, Cyano, Nitro, Thioalkoxy, Carboxaldehyd, Carboalkoxy und Carboxamid, oder eine Funktionalität, die, sofern für die Zwecke der Erfindung erforderlich, mit einer Schutzgruppe geeignet blokkiert werden kann. Zu Beispielen der substituierten Heteroalkylgruppen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Piperazin, substituiert an einem Stickstoff oder Kohlenstoff durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe und gebunden an den Rest des Moleküls durch irgendeine verfügbare Valenz auf einem Kohlenstoff oder Stickstoff, -NH-SO2-Phenyl, -NH-(C=O)O-Alkyl, -NH-(C=O)O-Alkylaryl, und -NH-(C=O)-Alkyl. Das/Die Heteroatom(e) als auch die Kohlenstoffatome der Gruppen können substituiert sein. Das/Die Heteroatom(e) kann/können auch in oxidierter Form vorliegen. Sofern nicht anders spezifiziert, weisen die Heteroalkyl-, Heteroalkenyl-, Heteroalkynyl- und Heteroarylgruppen zwischen ein und fünf Heteroatome und zwischen ein und zwanzig Kohlenstoffatome auf.
  • Der Begriff "Alkylaryl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit der bezeichneten Anzahl von Kohlenstoffatomen, die an ein, zwei oder drei Arylgruppen angehängt sind.
  • Der Begriff "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl- oder Kohlenwasserstoffkette, die an ein Sauerstoffatom geknüpft ist und die eine spezifizierte Anzahl von Kohlenstoffatomen, oder, sofern keine Anzahl spezifiziert ist, bis zu 12 Kohlenstoffatome aufweist. Zu Beispielen der Alkoxygruppe zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Gruppen wie Methoxy, Ethoxy und t-Butoxy.
  • Die Begriffe "Halo" und "Halogen", wie hierin verwendet, beziehen sich auf Cl-, Br-, F- oder I-Substituenten.
  • "Schutzgruppe" bezieht sich auf eine chemische Gruppe, die die folgenden Eigenschaften aufweist: 1) sie reagiert selektiv mit der gewünschten Funktionalität bei guter Aus beute und ergibt ein geschütztes Substrat, das stabil gegenüber den geschützten Reaktionen ist, für die der Schutz gewünscht wird; 2) sie ist selektiv vom geschützten Substrat entfernbar, um die gewünschte Funktionalität zu erhalten; und 3) sie ist bei guter Ausbeute durch Reagenzien entfernbar, die mit der/den anderen funktionellen Gruppe(n) kompatibel sind, die bei solchen geschützten Reaktionen vorhanden sind oder generiert werden. Beispiele der geeigneten Schutzgruppen sind zu finden bei Greene et al. (1991) Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl. (John Wiley & Sons, Inc., New York). Bevorzugte Amino-Schutzgruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Benzyloxycarbonyl (CBz), t-Butyloxycarbonyl (Boc), t-Butyldimethylsilyl (TBDIMS), 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) oder geeignete photolabile Schutzgruppen wie 6-Nitroveratryloxycarbonyl (Nvoc), Nitropiperonyl, Pyrenylmethoxycarbonyl, Nitrobenzyl, Dimethyldimethoxybenzyl, 5-Bromo-7-Nitroindolinyl und ähnliches. Bevorzugte Hydroxyl-Schutzgruppen umfassen Fmoc, Benzyl, t-Butyl, TBDIMS, photolabile Schutzgruppen (wie z.B. Nitroveratryloxymethylether) (Nvom)), Mom (Methoxymethylether) und Mem (Methoxyethoxymethylether). Besonders bevorzugte Schutzgruppen umfassen NPEOC (4-Nitrophenethyloxycarbonyl) und NPEOM (4-Nitrophenethyloxymethyloxycarbonyl). Aminosäure-Schutzgruppen sind im Gebiet der Peptidsynthese wohlbekannt und umfassen Gruppen wie die, beschrieben bei Stewart, J. M. und Young, J. D., Solid Phase Peptide Synthesis, 2. Aufl., Pierce Chemical Company: Rockford, IL, 1984; Atherton, E. und Sheppard, R. C., Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press: New York, 1989; Jones, J., The Chemical Synthesis of Peptides (International Series of Monographs on Chemistry, No. 23), Clarendon Press: Oxford, 1991; Bodanszky, M., The Practice of Peptide Synthesis. Springer-Verlag: New York, 1984; Bodanszky, M., Peptide Chemistry: A Practical Textbook, 2. Aufl., Springer-Verlag: New York, 1993; Bodanszky, M., Principles of Peptide Synthesis, 2. Aufl., Springer-Verlag: New York, 1993; Synthetic Peptides: A User's Guide (Grant, G. A., Hrg.), W. H. Freeman: New York, 1992; und Barany, G. und Merrifield, R. B. "Solid Phase Peptide Synthesis", Kapitel 1 (S. 1–284) von The Peptides, Bd. 2, Academic Press: New York, 1979. Zu weiteren Veröffentlichungen zählen der 97/98 Novabiochem Catalog und das Peptide Synthesis Handbook und der Novabiochem Combinatorial Chemistry Catalog (Calbiochem-Novabiochem, San Diego, CA) und das Handbuch und die Synthese-Hefte für Perkin-Elmer Applied Biosystems (Foster City, CA)-Peptidsynthetisierer. Die für Peptide geeigneten Reinigungsmethoden sind in den oben zitierten Referenzen und in High- Performance Liquid Chromatography of Peptides and Proteins: Separation, Analysis and Conformation (Mant, C. T. und Hodges, R. S., Hrg.), CRC Press: Boca Raton, FL, 1991, erörtert. Die Materialien zur Verwendung in der Peptidsynthese, wie z.B. geschützte Aminosäuren, Synthesereagenzien, Lösungsmittel und Harzträger, sind im Handel beziehbar von einer Anzahl von Herstellern, einschließlich Calbiochem-Novabiochem, San Diego, CA; Advanced Chemtech, Louisville, KY; Bachem Bioscience, Inc., King of Prussia, PA; Sigma Chemical Company, St. Louis, MO; Richelieu Biotechnologies, Inc., Montreal, Quebec, Canada; Peninsula Laboratories, Inc., Belmont, CA; Perkin-Elmer Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA; und Peptides International, Louisville, K. Y.
  • Eine "Aminoschutzgruppe" oder "aminoterminale Schutzgruppe" oder "N-terminale Schutzgruppe" ist eine Gruppe, die kovalent an eine Aminogruppe knüpft. Zu Beispielen der Aminoschutzgruppen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, 4-Morpholinocarbonyl, Acetyl und Trifluoracteyl.
  • Neuartige Chinone
  • Die vorliegende Erfindung umfasst neuartige Chinone. Ohne auf irgendeine bestimmte Theorie festgelegt werden zu wollen, die die Chinon-Toxizität erklärt, schlagen die Erfinder vor, dass die neuartigen Chinone auf der Grundlage der vermuteten DNA-Topoisomerase II-intoxifizierenden Aktivität von Chinonen designed werden können. Alternativ mag die Chinon-Toxizität zum Potential der Verbindung in Bezug stehen, eine Redoxzyklisierung unter Bildung von hochgradig reaktiven Sauerstoff-Spezies zu vollziehen. O'Brien (1991) Chem. Biol. Interactions 80: 1–41. Im nächsten Schritt wird das Chinon in vitro auf seine Wirksamkeit in der Hemmung der Proliferation von erkrankten Zellen (wie etwa Tumorzellen) getestet. Erweist es sich als wirksam, so wird das Chinon dann an Tieren, wie etwa Nacktmäusen, mit Tumortransplantaten getestet. Gleichzeitig sollte die Toxizität der Verbindung bestimmt werden. Wird das Chinon als wirksam und sicher befunden, so kann die Testung mit Human-Studien fortgesetzt werden.
  • In vitro-Testung der neuartigen Chinone
  • Die neuartigen Chinone der vorliegenden Erfindung können in vitro mittels jeglicher im Fachgebiet bekannter Methode getestet werden. Die Chinone können zum Beispiel auf ihre Toxizität gegen eine ausgewählte Zelllinie getestet werden, z.B. eine Tumorzelllinie.
  • In vivo-Testung der neuartigen Chinone
  • Nachdem die neuartigen Chinone in vitro eine Wirksamkeit gezeigt haben, können diese Verbindungen dann in vivo getestet werden. Zu typischen Tests zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Untersuchungen der Effekte der Verabreichung der Verbindung an Tiere, z.B. Nacktmäuse mit Tumortransplantaten.
  • Methoden der Verabreichung der Chinone
  • Die neuartigen Chinonverbindungen der vorliegenden Erfindung können an ein Individuum auf jeglichem im Fachgebiet bekanntem Weg verabreicht werden, einschließlich, doch nicht beschränkt auf die hierin beschriebenen Wege. Der bevorzugte Verabreichungsweg der neuartigen Chinone ist der intravenöse Weg. Zu weiteren Darreichungsmethoden zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, der orale, intraarterielle, intratumorale, intramuskuläre, subkutane, intraperitoneale, gastrointestinale Weg, und direkt an ein spezifisches oder betroffenes Organ. Die hierin beschriebenen neuartigen Chinonverbindungen werden in Form von Tabletten, Pillen, Pulvergemischen, Kapseln, Injektionsmittel, Lösungen, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, Nahrungsmittelbeimischungen und anderen geeigneten Formen verabreicht. Weitere Verarbreichungsmethoden sind im Fachgebiet bekannt. Die pharmazeutische Dosierungsform, die die hierin beschriebenen Verbindungen enthält, wird bequemerweise mit einem nichttoxischen pharmazeutischen organischen Träger oder einem nicht-toxischen pharmazeutischen anorganischen Träger gemischt. Zu typischen pharmazeutisch geeigneten Trägern zählen zum Beispiel Mannitol, Harnstoff, Dextrane, Lactose, Kartoffel- und Maisstärken, Magnesiumstearat, Talk, Speiseöle, Polyalkylenglykole, Ethylcellulose, Poly(vinylpyrrolidon), Calciumcarbonat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Benzylbenzoat, Natriumcarbonat, Gelatine, Kaliumcarbonat, Kieselsäure und weitere herkömmlicherweise verwendete geeignete Träger. Die pharmazeutische Dosierungsform kann auch nicht-toxische Hilfssubstanzen enthalten, wie z.B. Emulgier-, Konservier- oder Benetzungsmittel und ähnliches. Ein geeigneter Träger ist ein solcher, der keine intolerierbare Nebenwirkung bewirkt, doch den neuartigen Chinonverbindungen die Beibehaltung ihrer pharmakologischen Aktivität im Körper ermöglicht. Formulierungen für die parente rale und nicht-parenterale Arzneimitteldarreichung sind im Fachgebiet bekannt und aufgeführt in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing (1990). Feste Formen wie Tabletten, Kapseln und Pulver können unter Verwendung herkömmlicher Tablettier- und Kapselbefüllungsmaschinen hergestellt werden, wie im Fachgebiet wohlbekannt. Feste Dosierungsformen können jegliche Anzahl zusätzlicher nicht-aktiver Inhaltsstoffe enthalten, die im Fachgebiet bekannt sind, einschließlich Exzipienten, Gleitmittel, Trockenmittel, Bindemittel, Farbstoffe, Zerfallmittel, Trockenstrommodifizierer, Konservierungsstoffe und ähnliches. Flüssige Formen zur Einnahme können unter Verwendung bekannter Flüssigträger formuliert werden, einschließlich wässriger und nicht-wässriger Träger, Suspensionen, Öl-in-Wasser- und/oder Wasser-in-Öl-Emulsionen und ähnliches. Flüssige Formulierungen können auch jegliche Anzahl zusätzlicher nicht-aktiver Inhaltsstoffe enthalten, einschließlich Farbstoffen, Duftstoffen, Geschmacksstoffen, Viskositätsmodifikatoren, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren und ähnlichem. Für die parenterale Verabreichung können die neuartigen Chinonverbindungen als injizierbare Dosen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch geeigneten Verdünnungsmittel oder sterilen Flüssigträger wie Wasser oder Öl mit oder ohne zusätzliche grenzflächenaktive Mittel oder Adjuvanzien verabreicht werden. Eine veranschaulichende Liste der Trägeröle würde tierische und pflanzliche Öle umfassen (Erdnussöl, Sojabohnenöl), von Petroleum abgeleitete Öle (Mineralöl) und synthetische Öle. Im Allgemeinen sind für injizierbare Dosiseinheiten Wasser, Saline, wässrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen, und Ethanol und Glykollösungen wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol bevorzugte Flüssigträger. Die gewählte pharmazeutische Dosiseinheit wird vorzugsweise so hergestellt und verabreicht, dass eine Endkonzentration des Wirkstoffs am Punkt des Kontaktes mit der Krebszelle von 1 μM bis 10 mM bereitgestellt wird. Bevorzugter ist eine Konzentration von 1 bis 100 μM. Wie mit allen pharmazeutischen Mitteln muss die optimale wirksame Konzentration der neuartigen Chinonverbindungen empirisch bestimmt werden und hängt von der Art und dem Schweregrad der Erkrankung, dem Verabreichungsweg, dem Krankheitsverlauf und dem Allgemeinzustand und der Masse oder Körperfläche des Patienten ab. Diese Bestimmungen liegen innerhalb der üblichen Sachkenntnis eines Fachmanns im Gebiet.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1
  • Synthetische Herstellung von Chinon-Verbindungen
  • Die Herstellung der Chinone ist nachstehend beschrieben und in den Figuren dargestellt.
  • Eine neue Chemie wurde entwickelt, um Wirkstoffe zu konstruieren, bei denen die 1,2-Naphthochinon-Komponente an eine Bindungseinheit der kleinen DNA-Furche oder einen DNA-Interkalator gebunden ist. Ohne die Erfindung auf eine bestimmte Wirktheorie einschränken zu wollen, wird angenommen, dass die 1,2-Naphthochinon-Derivate die Topoisomerase II "vergiften" und dieses essentielle DNA-Replikationsenzym in ein Nuklease-artiges Enzym umwandeln, das die DNA spaltet. Es wird festgestellt, dass die Modifikation der Topoisomerase II durch die 1,2-Naphthochinone sehr wahrscheinlich auf die Alkylierung der Thiol-Reste des Enzyms durch die Chinone zurückzuführen ist (Michael-Additionen).
  • In Schema 1 sind die Derivatisierungsreaktionen skizziert, die zu 1,2-Naphthochinon-Intermediaten führen. Das Silbersalz von 2-Hydroxy-1,4-naphthochinon wurde mit den tert-Butyl- oder Benzylestern der 5-Brompentansäure zum Erhalt entweder von 1 oder von 2 alkyliert. Der Benzylester 2 wurde in die Säure 3 durch Hydrogenolyse umgewandelt. Das Silbersalz wurde ebenfalls mit 6-Bromhexanol zum Erhalt von 4 alkyliert, oder mit 1,6-Diiodhexan zum Erhalt von 5. Der mit Triphosgen behandelte Alkohol 4 ergibt 6 (Schema 2). Die Säure 3 kann durch Reaktion mit 3-Amino-1-methyl-5-methyloxycarbonylpyrrol (Baird and Dervan (1996) J. Am. Chem. Soc. 118: 6141) in Gegenwart von o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU) und Diisopropylethylamin (DIEA) zum Erhalt des Amids 7 derivatisiert werden. Das Silbersalz von 2-Hydroxy-1,4-naphthochinon reagierte mit Pivalylchlorid zum Erhalt von 8 (Schema 2). Die Säure 3 wurde mit dem Polypyrrolamid 9 (Baird and Dervan (1996) J. Am. Chem. Soc. 118: 6141) nach Abspaltung der t-Butyl-Schutzgruppe mit TFA kondensiert. Das resultierende Produkt 10 ist ein Molekül, bei dem die 1,2-Naphthochinon-Komponente kovalent an eine Bindungseinheit der kleinen DNA-Furche gebunden ist (Schema 3). Der Alkohol 4 wurde unter Anwendung der Mitsonobu- Reaktion (Triphenylphosphin, Diethylacetylendicarboxylat) mit 4-Hydroxybenzonitril zum Erhalt von 11 kondensiert. Iodid 5 wurde mit dem Tetrabutylammoniumsalz von Phenol zum Erhalt von 12 umgesetzt.
  • Die Säure 3 wurde mit 3-Dimethylaminophenol unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) zum Erhalt von 13 verestert. Durch Reaktion von 5 und dem Tetrabutylammoniumsalz von Hoechst 33528 war der Erhalt von 14 möglich, bei dem das Chinon kovalent an die Bindungseinheit der kleinen DNA-Furche gebunden ist. Durch Veresterung von 4 mit 6-Aminohexansäure (verwendet als sein BOC-Derivat und entschützt mit TFA) in Gegenwart von DCC und DMAP war der Erhalt von 15 als sein Trifluoracetat möglich (Schema 4). Durch Kondensation der Säure 3 mit dem N-Ethyldiamid 16 wurde das Polyamid-Chinon 17 hergestellt (Schema 4).
  • Eine neue Klasse von 4-Aminoalkyl-substituierten 1,2-Naphthochionen wurde entsprechend der in Schema 5 dargestellten Skizze erhalten. Eine Vilsmeier-Reaktion von 1,2-Dimethoxynaphthalen ergab das Formyl-Derivat 18. Es wurde durch reduktive Aminierung mit n-Butylamin in 19 umgewandelt. Die Behandlung von 19 mit Acetylchlorid ergab 20, wohingegen die Behandlung mit Trifluoressigsäureanhydrid 21 ergab (Schema 5). Die Acylierung von 19 mit Morpholinosuccinylchlorid ergab 22. Die Spaltung der 1,2-Dimethoxygruppen von 19 mit Bortribromid ergab das Chinon 23, welches als in der p-Chinonmethin-Form vorliegend befunden wurde. Die Spaltung der Dimethoxy-Reste von 20 und 21 führte zu den erwarteten Chinonen 24 und 25. Die Spaltung der Methoxy-Reste 22 ergab das Chinon 26 (Schema 5).
  • Der 1,2-Naphthochinon-Rest war ebenfalls kovalent an ein Porphyrin-Rückgrat gebunden, da sich Porphyrine bekanntermaßen in Krebsgeweben konzentrieren. Durch Reaktion des Iodids 5 mit dem Tetrabutylammoniumsalz von meso-p-Hydroxyphenylporphyrin wurde das Porphyrinchinon 27 erhalten (Schema 6).
  • Durch Veresterung von 4,4',4'',4'''-(21H, 23H-Porphin-5,10,15,20-tetrayl)tetrakis(benzoesäure) mit dem Chinonalkohol 4 in Gegenwart von EDCI (1,(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid) und DMAP war die Herstellung des Chinon-Porphyrins 28 möglich (Schema 7).
  • Synthese der an DNA-Interkalatoren gebundenen 1,2-Naphthochinone
  • Es ist bekannt, dass 4-Aminoacridin-Derivate in die DNA-Nelix interkalieren. Daher wurden Synthesen von 1,2-Naphthochinon-Resten in Bindung an 4-Aminoacridin-Derivate designed (Schema 8). Das Salz (6-Hydroxyhexyl)triphenylphosphoniumbromid wurde durch die Reaktion von 6-Bromhexanol mit Triphenylphosphin durch Refluxieren von Acetonitril hergestellt. Eine Wittig-Reaktion von (6-Hydroxyhexyl)triphenylphosphoniumbromid mit 4-Acetamidobenzaldehyd erzeugte Alken 29 als ein Gemisch von E- und Z-Isomeren. Die Reduktion der Doppelbindung (H2, Pd/C) und die Säurehydrolyse (2 N HCl, MeOH) erbrachte 4-(7-Hydroxyheptyl)-anilin 30. Anilin 30 wurde mit 9-Chloracridin in MeOH in Gegenwart von Triethylamin zum Erhalt des Alkohols 31 umgesetzt. Der Alkohol 31 wurde zu Iodid 32 durch-Reaktion mit Methansulfonylchlorid in Pyridin umgewandelt, gefolgt von der Reaktion mit Natriumiodid in Aceton. Die Reaktion von Iodid 32 mit dem Silbersalz von 2-Hydroxy-1,4-naphthochinon erbrachte Chinon 33 als ein Gemisch von ortho- und para-Chinon-Isomeren. Die ortho- und para-Chinon-Isomere konnten mittels Säulenchromatographie getrennt und gereinigt werden.
  • Ein zweiter Ansatz für diese Arten von Verbindungen ist in Schema 9 gezeigt. Das Isomergemisch 34 wurde zu dem Iodid 35 durch Reaktion mit Methansulfonylchlorid in CH2Cl2 in Gegenwart von Pyridin umgewandelt, gefolgt von einer Verdrängung mit Natriumiodid in Aceton. Die Reaktion von 35 mit Triphenylphosphin in refluxierendem Acetonitril erbrachte das Phosphoniumsalz. Eine Wittig-Reaktion zwischen dem Phosphoniumsalz und Naphthaldehyd 18 erzeugte Dien 36 (als ein Gemisch von Doppelbindungsisomeren). Die Reduktion mit H2 über Pd/C, gefolgt von Hydrolyse (2 N HCl, MeOH), ergab Anilin 37. Anilin 37 wurde mit 9-Chloracridin in MeOH in Gegenwart von Triethylamin zum Erhalt von 38 umgesetzt. Die Spaltung der Methylether mit Bortribromid ergab Chinon 39.
  • Ein dritter synthetischer Ansatz für eine 1,2-Naphthochinon-Komponente in Bindung an einen Aminoacridin-Interkalator ist in Schema 10 dargestellt. Aminoacridin wurde mit Mesitylensulfonylchlorid zum Erhalt von 41 geschützt, welches dann mit 1,5- Dibrompentan zu 42 alkyliert wurde. Letzteres wurde mit dem Silbersalz von 2-Hydroxy-1,4-Napthochinon in Reaktion gebracht, wodurch das Chinon-Acridin 43 erhalten wurde. Die Spaltung der Amidgruppe unter Verwendung von Samariumiodid ergab 44, die erwartete Verbindung.
  • Synthese von 1,2-Naphthochinolphosphaten
  • Um 1,2-Naphthochinon-Derivate zu erhalten, die sich als "Prodrugs" verhalten, erfolgte die Synthese von Chinolphosphaten, die durch Zellphosphatasen hydrolysiert werden können, um die Ausgangschinone freizusetzen. In Schema 11 ist die Synthese der Chinolphosphate skizziert. Das Ausgangs-1,2-Naphthochinon 46 wurde mit Dibenzylphosphit zum Erhalt eines Gemischs der beiden möglichen Regioisomere 47 in Reaktion gebracht. Durch Spaltung der Benzylreste mit Wasserstoff in Gegenwart von 10% Pd auf Kohle wurde das Gemisch der beiden möglichen Chinolphosphate 48 erhalten. Sie wurden als solche in den biologischen Studien verwendet.
  • Synthese von 8-Hydroxy-β-lapachon 55
  • In Schema 12 ist die Synthese von 55 skizziert, einem Phenol-Derivat von β-Lapachon, das als ein Baublock für die Konstruktion der Peptid-Derivate von β-Lapachon verwendet werden konnte. Die Synthese geht von dem kommerziell verfügbaren Ester 49 aus, der unter Anwendung einer Friedel-Crafts-Reaktion zum Erhalt von 50 acetyliert wird. Die Ringbildung von 50 in Gegenwart von Base und Luft ergab das p-Chinon 51. Die Alkylierung von 51 mit Dimethylallylbromid ergab ein Gemisch aus dem C-Alkyl-Derivat 52 und dem O-Alkyl-Derivat 53. Diese wurden aufgetrennt, und auf eine Behandlung von 52 mit konzentrierter Schwefelsäure hin wurde das 8-Methoxy-β-lapachon 54 erhalten. Die Spaltung der Methoxygruppe mit Bortribromid ergab das erwartete σ-Naphthochinon 55.
  • Synthese von 1,2-Naphthochinonbisulfit-Addukten
  • Bisulfit-Addukte von 1,2-Naphthochinonen wurde als "Prodrugs" präpariert. Sie sind in wässrigen Lösungen bei einem pH unter 7 stabil, setzen jedoch den Chinonkern bei einem pH über 7 frei. Da biologische Medien gewöhnlich über pH 7 liegen, führten die Bisulfit-Addukte zu einer langsamen Freisetzung der Chinone nach Einbringung in ein wässriges Medium. Eine Liste der ausgewählten Bisulfit-Addukte ist in 1 wiedergegeben. Die allgemeinen Herstellungsverfahren sind im experimentellen Teil angegeben.
  • Synthese von 1,2-Naphthochinon-Peptiden
  • 1,2-Naphthochinon-Konjugate von Tetra- und Hexapeptiden wurden zum Erhalt von "Prodrug"-Derivaten hergestellt, die durch prostatisches PSA gespalten werden können. Die für die Synthese der Peptide befolgten Richtlinien basierten auf den veröffentlichten Ergebnissen von Isaacs und Mitarbeitern (Denmeade et al. Cancer Res. 1997, 57, 4924), worin sie die Substrat-Spezifität von PSA (Prostata-spezifisches Antigen) definieren. Die Synthese eines Chinon-Tetrapeptids ist in Schema 13 für das 3-β-Alanyloxy-β-lapachon-(SL-11006)-Konjugat skizziert. SL-11006 (Quin) wurde an Boc-Gln mit DCC in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol zum Erhalt von Boc-Gln-Quin gekoppelt. Die Entfernung der Boc-Gruppe von Boc-Gln-Quin mit TFA in CH2Cl2 ergab TFA-Gln-Quin. Boc-Leu wurde an TFA-Gln-Quin mit DCC in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol zum Erhalt von Boc-Leu-Gln-Quin gekoppelt. Die Entfernung der Boc-Gruppe von Boc-Leu-Gln-Quin mit TFA in CH2Cl2 ergab TFA-Leu-Gln-Quin. Boc-Lys(Nε-Cbz) wurde an TFA-Leu-Gln-Quin mit DCC in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol zum Erhalt von Boc-Lys-(Nε-Cl-Cbz)-Leu-Gln-Quin gekoppelt. Die Entfernung der Boc-Gruppe von Boc-Lys-(Nε-Cbz)-Leu-Gln-Quin mit TFA in CHCl3 ergab TFA-Lys(Nε-Cbz)-Leu-Gln-Quin. Morpholino-Ser(OBn) wurde an TFA-Lys(Nε-Cbz)-Leu-Gln-Quin mit DCC in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol zum Erhalt von Morpholino-Ser(OBn)-Lys(Nε-Cbz)-Leu-Gln-Quin gekoppelt. Die Seitenketten-Schutzgruppen wurden durch Hydrogenolyse zum Erhalt von Morpholino-Ser-Lys-Leu-Gln-Quin entfernt. Während der Hydrogenolyse wurde das Chinon zum Hydrochinon reduziert, welches durch Aussetzen der Luft zum Chinon reoxidiert wurde.
  • Morpholino-Ser(OBn) wurde aus N-Fmoc-Ser(OBn) präpariert. Die Veresterung von N-Fmoc-Ser(OBn) mit Isobutylen in Gegenwart einer katalytischen Menge von H2SO4 erbrachte N-Fmoc-Ser(OBn)-OtBu. Die Fmoc-Gruppe wurde mit Piperidin in CH2Cl2 zur Bildung von Ser(OBn)-OtBu entfernt. Die Reaktion von Ser(OBn)-OtBu mit 4-Morpholincarbonylchlorid in Pyridin erbrachte Morpholino-Ser(OBn)-OtBu. Morpholino- Ser(OBn)-OtBu wurde mit TFA in CH2Cl2 zum Erhalt von Morpholino-Ser(OBn) hydrolysiert.
  • Die Synthese eines Tetrapeptid-Konjugats von 3-Leucyloxy-β-lapachon ist in Schema 14 skizziert.
  • EXPERIMENTELLER TEIL
  • tert-Butyl δ-[(1,2-Dihydro-1,2-dioxonaphth-4-yl)oxy]valerat (1). Ein Gemisch aus tert-Butyl-5-bromvalerat (1 g, 4,2 mmol) und dem Silbersalz von 2-Hydroxy-1,4-naphthochinon (0,8 g, 3,84 mmol) in Benzol (10 ml) wurde für 24 Std. bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kieselgur filtriert, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (5% Methanol in Chloroform) zum Erhalt eines gelben Feststoffs gereinigt (384 mg, 30%). 1H NMR (CDCl3) 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,17 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,90–2,05 (m, 2H), 1,78–1,90 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
  • Benzyl-5-[(1,2-dihydro-1,2-dioxonaphth-4-yl)oxy]valerat (2). Ein Gemisch aus Benzyl-5-bromvalerat (2,27 g, 8,4 mmol) und dem Silbersalz von 2-Hydroxy-1,4-naphthochinon (1,63 g, 5,81 mmol) in Benzol (8 ml) wurde für 48 Std. bei 55°C gerührt und durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit Diethylether verdünnt, mit einer 20% wässrigen Lösung von NaHSO3 extrahiert, dann auf pH 10–11 mit Na2CO3 basisch eingestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Gelber Feststoff (1,334 g, 63%). 1H NMR (CDCl3) 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25–7,50 (m, 5H), 5,93 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,15 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,8–2,2 (m, 4H).
  • 5-[(1,2-Dioxo-1,2-Dihydronaphth-4-yl)oxy]valeriansäure (3). Benzylester 2 (1,90 g, 5,22 mmol) wurde bei 30 psi mit Pd (400 mg) in Ethylacetat (120 ml) für 6 Std. hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Kieselgur entfernt, das Lösungsmittel in vacuo eingedampft und der Rückstand mit Ag2O (1,45 g, 6,25 mmol) in Et2O durch Rühren für 10 Std. oxidiert. Nach der Filtration und Eindampfung des Lösungsmittels wurde das Produkt aus Benzol auskristallisiert, was 0,53 g des reinen Materials er brachte. Die Ausgangslösung wurde durch Flashchromatographie (CH2Cl2/MeOH 15:1) gereinigt, das Produkt in CH2Cl2 gelöst, mit wässriger NaHCO3-Lösung extrahiert, auf pH 1 mit 3% HCl angesäuert und mit CH2Cl2 rückextrahiert, was zusätzliche 0,25 g an reinem Material ergab (Gesamtausbeute 55%), Schmp. 134–136°C; 1H NMR (CDCl3) 8,12 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,18 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,75–2,15 (m, 4H).
  • 1,2-Dihydro-4-(6-hydroxyhexyloxy)-1,2-dioxo-naphthalen (4). Ein Gemisch aus 6-Bromhexanol-1 (4,5 g, 24,85 mmol) und dem Silbersalz von 2-Hydroxy-1,4-naphthochinon (6,46 g, 23,01 mmol) in Benzol (24 ml) wurde für 48 Std. bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie für 2 beschrieben aufgearbeitet und aus Hexan kristallisiert, was einen gelben Feststoff erbrachte (3,18 g, 50%) Schmp. 96–98°C; 1H NMR (CDCl3) 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,15 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,92–1,97 (m, 2H), 1,3–1,8 (m, 7H).
  • 1,2-Dihydro-4-(6-iodhexyloxy)-1,2-dioxonaphthalen (5). Ein Gemisch aus 1,6-Diiodhexan (10,14 g, 30 mmol) und dem Silbersalz von 2-Hydroxy-1,4-naphthochinon (2,81 g, 10 mmol) in Benzol (60 ml) wurde für 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kieselgur filtriert, in vacuo konzentriert und mittels Flashchromatographie gereinigt (Hexan/EtOAc 4:1), was einen gelben Feststoff ergab (2,19 g, 57%); Schmp. 85–87°C; 1H NMR (CDCl3) 8,12 (dd, J = 6,5, 1,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 6,9, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,15 (t, J = 6,3, 2H), 3,22 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,80–2,05 (m, 4H), 1,45–2,10 (m, 4H).
  • Bis(6-[(1,2-dihydro-1,2-dioxonaphth-4-yl)oxy]hexyl)carbonat (6). Pyridin (0,12 ml, 1,5 mmol) wurde einer gerührten Lösung des Alkohols 4 (200 mg, 0,73 mmol) und Bis(trichlormethyl)carbonat (40 mg, 0,134 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) bei 0°C zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit 3% HCl-Lauge gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Benzol/EtOAc 4:1, 2:1). Das Produkt wurde mit Et2O trituriert, was einen gelben Feststoff erbrachte (127 mg, 30%), Schmp. 78–82°C (zersetzt). MS (LSIMS, 3-NBA) 576 (M+ + 2), 401, 175; 1H NMR (CDCl3) 8,09 (dd, J = 6,0, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,85–2,10 (m, 2H), 1,65–1,85 (m, 2H), 1,40–1,65 (m, 4H).
  • N-(1-Methyl-5-methyloxycarbonylpyrrol-3-yl)-5-[(1,2-dihydro-1,2-dioxonaphth-4-yl)oxy]valeramid (7). Eine Lösung einer Säure 3 (334 mg, 1,22 mmol) in DMF (1,67 ml) wurde mit HBTU (462 mg, 1,22 mmol), gefolgt von DIEA (452 mg, 3,5 mmol) behandelt und für 5 Min. gerührt. 3-Amino-1-methyl-5-methyloxycarbonylpyrrolhydrochlorid (232 mg, 1,22 mmol) und DIEA (378 mg, 3 mmol) wurden dem Reaktionsgemisch zugegeben. Letzteres wurde für 2 Stunden gerührt, mit Et2O verdünnt, das Präzipitat wurde entfernt, in CHCl3 gelöst, mit 3% HCl, H2O, wässrigem NaHCO3, nochmals H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Chromatographie auf einer Aluminiumoxidsäule (CHCl3/MeOH 80:1, 50:1) gereinigt. Das Produkt wurde mit Et2O/CHCl3 trituriert, wodurch ein gelb-roter Feststoff erhalten wurde (200 mg, 40%); Schmp. 122–123°C (zersetzt): MS (LSIMS, 3-NBA) 410 (M+), 237 (M+ – 173). 1H NMR (CDCl3) 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,19 (t, J = 5,53 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,46 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,90–2,15 (m, 4H).
  • 4-(tert-Butylcarbonyloxy)-1,2-dihydro-1,2-dioxonaphthalen (8). Ein Gemisch aus dem Silbersalz von 2-Hydroxy-1,4-naphthochinon (842 mg, 3 mmol) und Pivaloylchlorid (434 mg, 3,6 mmol) in Benzol (5 ml) wurde für 8 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kieselgur filtriert, das Präzipitat mit EtOAc gewaschen, und die kombinierten organischen Lösungen wurden in vacuo konzentriert und mittels Flashchromatographie gereinigt (EtOAc/Hexan 1:10, 1:5). Das Produkt wurde aus Hexan rekristallisiert, was einen gelben Feststoff erbrachte (190 mg, 25%); Schmp. 125–126°C; 1H NMR (CDCl3) 8,15 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 1,44 (s, 9H).
  • N-[3-(Dimethylamino)propyl][3-[[3-[[3-[4-[(1,2-dihydro-1,2-dioxonaphth-4-yl)oxy]butylcarbonylamino]-1-methylpyrrol-5-yl]carbonylamino]-1-methylpyrrol-5-yl]carbonylamino]-1-methylpyrrol-5-yl]carboxamid (10) wurde aus Säure 3 (61 mg, 0,222 mmol) und Boc-geschütztem Pyrrolylamin 9 (84 mg, 0,148 mmol) unter Anwendung der für 7 beschriebenen Verfahrensweise präpariert. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Et2O verdünnt, das Präzipitat entfernt, mit heißem EtOAc trituriert und aus einem CHCl3/Et2O-Gemisch kristallisiert. Das Produkt war ein gelber Feststoff (30 mg, 28%); Schmp. 159–162°C (zersetzt); 1H NMR (DMSO-d6) 9,90 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,08 (bs, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,2, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,12–3,30 (m, 2H), 2,25–2,45 (m, 4H), 2,19 (s, 6H), 1,72–2,00 (m, 4H), 1,60–1,70 (m, 2H). MS (LSIMS, 3-NBA) 725,2 (M+ + 1).
  • 1,2-Dihydro-4-[6-[(4-cyanophenyl)oxy]hexyloxy]-1,2-dioxonaphthalen (11). Ein Gemisch aus 4-Hydroxybenzonitril (87 mg, 0,73 mmol), Naphthochinon 4 (200 mg, 0,73 mmol), PPh3 (191 mg, 0,73 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde auf 10°C abgekühlt und mit DEAD (140 mg, 0,80 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 Std. gerührt, in vacuo konzentriert und mittels Chromatographie (5% EtOAc in Benzol) gereinigt, was 11 als einen gelben Feststoff erbrachte (171 mg, 53%), 1H NMR (CDCl3) 8,13 (dd, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,80–2,05 (m, 4H), 1,58–1,68 (m, 4H).
  • 1,2-Dihydro-4-[6-(phenyloxy)hexyloxy]-1,2-dioxonaphthalen (12). Phenol (28 mg, 0,3 mmol) wurde mit Tetrabutylammoniumhydroxid (0,3 ml einer 1,0 M Lösung in Methanol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde in vacuo bis zur Trockne konzentriert. Iodnaphthochinon 5 (115 mg, 0,3 mmol) in DMF (3 ml) wurde dem Tetrabutylammoniumsalz zugegeben, für 48 Std. gerührt und mit H2O (10 ml) gelöscht. Das Produkt wurde mit CHCl3 extrahiert, der Extrakt wurde mit H2O, dann Salzlauge gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und mittels Chromatographie (5% EtOAc in Benzol) gereinigt, was 12 als einen gelben Feststoff erbrachte (45 mg, 43%). 1H NMR (CDCl3) 8,13 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15–7,40 (m, 2H), 6,85–7,10 (m, 3H), 5,96 (s, 1H), 4,17 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,2 Hz), 1,70–2,10 (m, 4H), 1,35–1,70 (m, 4H).
  • 3-Dimethylaminophenyl-5-[(1,2-dihydro-1,2-dioxonaphth-4-yl)oxy]valerat (13). Ein Gemisch aus Säure 3 (137 mg, 0,5 mmol), 3-Dimethylaminophenol (82 mg, 0,6 mmol), DCC (103 mg, 0,5 mmol) und DMAP (12 mg, 0,01 mmol) in THF (2 ml) wurde für 2 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, der Rückstand in Benzol gelöst, mit H2O gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Säulenchromatographie (10% EtOAc) in Benzol ergab 13 als einen gelben Feststoff (70 mg, 36%), 1H NMR (CDCl3) 8,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,30–6,70 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,90–2,15 (m, 4H).
  • 2'-[4-[6-(1,2-Dihydro-1,2-dioxo-naphth-4-yl)oxyhexyl]oxyphenyl]-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bi-1H-benzimidazol (14). Hoechst 33258 (3,0 g, 5 mmol) wurde in einem heißen Gemisch aus Isopropanol/Wasser (24 ml/12 ml) gelöst und mit Ammoniumhydroxid (3 ml) neutralisiert. Das Präzipitat wurde filtriert, mit Et2O trituriert und in vacuo getrocknet, was die freie Base des Bisbenzimidazols ergab. Eine 1,0 M Lösung von Bu4NOH in MeOH (0,6 ml, 0,6 mmol) wurde der Lösung von Bisbenzimidazol (1,635 g, 3,85 mmol) in MeOH (30 ml) zugegeben, für 15 Min. gerührt und in vacuo bis zur Trockne konzentriert. Iodnaphthochinon 5 (1,485 g 3,87 mmol) in DMF (30 ml) wurde dem Tetrabutylammoniumsalz zugegeben, und das Gemisch wurde für 48 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in H2O suspendiert, das Rohprodukt wurde filtriert, mit H2O gewaschen, getrocknet und mittels Flashchromatographie (MeOH/CHCl3, 1:9, 1:5) gereinigt, was 14 als einen gelben Feststoff erbrachte (790 mg, 30%). 1H NMR (CDCl3/MeOH-d4) 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,85–7,95 (m, 2H), 7,48–7,75 (m, 4H), 7,14 (bs, 1H), 7,10–6,98 (m, 3H), 4,21 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,65–2,75 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,80–2,15 (m, 4H), 1,60–1,75 (m, 4H). MS (LSIMS, 3-NBA) 725,2 (M+ – 1).
  • Trifluoracetat von 6-[(1,2-Dihydro-1,2-dioxonaphth-4-yl)oxy]hexyl-6-aminohexanoat (15). [6-(tert-Butyloxycarbonyl)amino]hexansäure (139 mg, 0,6 mmol) wurde einer Lösung von DCC (113 mg, 0,55 mmol) und DMAP (64 mg, 0,52 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) bei 0°C zugegeben und für 15 Min. gerührt, falls Naphthochinon 4 (137 mg, 0,5 mmol) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, 3-mal mit einer wässrigen Lösung von KHSO4, dann mit einer NaHCO3-Lösung, gefolgt von Salzlauge, extrahiert, getrocknet (MgSO4) und schließlich in vacuo bis zur Trockne konzentriert und mit Et2O trituriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (3 ml) gelöst, TFA (0,5 ml) wurde der Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Alle flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde in Et2O trituriert, was 15 (100 mg, 40%) als ein dunkelgelbes Öl ergab. 1H NMR (CDCl3) 8,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 (bs, 3H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,17 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,90–3,15 (m, 2H), 2,29 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,90–2,10 (m, 2H), 1,30–1,85 (m, 12H).
  • 1,2-Dihydro-1,2-dioxo-4-[4-[2-[-3-[2-(ethylaminocarbonyl)ethylaminocarbonyl]propylaminocarbonyl]ethylaminocarbonyl]butyloxy]naphthalen (17). Die Säure 3 (137 mg, 0,5 mmol) wurde in DMF (1 ml) gelöst, mit HBTU (190 mg, 0,5 mmol) behandelt, gefolgt von DIEA (260 μl, 1,5 mmol) und für 10 Min. gerührt. N-Ethyl[2-[3-(2-aminoethylcarbonylamino)propylcarbonylamino]ethyl]carboxamidhydrochlorid 16 (154 mg, 0,5 mmol) und DIEA (260 μl, 1,5 mmol) wurden dem Reaktionsgemisch zugegeben, Letzteres für 2 Std. gerührt, und das Reaktionsgemisch mit Et2O verdünnt. Das Produkt wurde filtriert und mit CHCl3 trituriert, was einen gelben Feststoff erbrachte (100 mg, 38%), Schmp. 145–170°C (zersetzt). 1H NMR (CDCl3, MeOH-d4) 8,10 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (dt, 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,30–7,50 (m, 2H), 7,15 (bs, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,20 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,35–3,50 (m, 4H), 3,10–3,30 (m, 4H), 3,32–3,42 (m, 4H), 2,30 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,19 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,75–2,05 (m, 4H), 1,78 (t, J = 7,2, 2H), 1,13 (t, J = 7,3, 3H). MS (FAB, NaI) 551,2 (M + Na), 529 (M+ + 1).
  • 3,4-Dimethoxy-1-napthaldehyd (18). Ein Gemisch aus 1,2-Dimethoxynaphthalen (0,74 g, 4 mmol) und DMF (0,8 ml, 10 mmol) in Dichlorbenzol (0,8 ml) wurde mit POCl3 bei 100°C für 2 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, mit einer kalten wässrigen Lösung von NaOAc gelöscht, mit H2O verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), in vacuo konzentriert, und Dichlorbenzol wurde durch Kugelrohr-Destillation bei 110°C/0,5 mm Hg entfernt. Die Säulenchromatographie (20% EtOAc in Hexan) ergab das Produkt 18 (596 mg, 68%), welches im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 10,42 (s, 1H), 9,00–9,15 (m, 1H), 8,15–8,30 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50–7,65 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,07 (s, 3H).
  • 4-Butylaminomethyl-1,2-dimethoxy-naphthalen (19). Eine Suspension von PtO2 (40 mg) in EtOH (2 ml) wurde mit H2 bei 25 psi für 30 Min. gerührt. Naphthaldehyd 18 (596 mg, 2,8 mmol) wurde in EtOH gelöst und der Suspension zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Butylamin (219 mg, 3 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde für 6 Std. bei 50 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Kieselgur filtriert, mit Aceton gewaschen, und das Filtrat wurde bis zur Trockne konzentriert, was 19 als ein Öl ergab (665 mg, 87%). Das Produkt wurde im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. 1H NMR (CDCl3) 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,40–7,60 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,76 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,64 (bs, 1H), 1,45–1,60 (m, 2H), 1,30–1,45 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • 4-(N-Acetyl-N-butylaminomethyl)-1,2-dimethoxynaphthalen (20). Triethylamin (350 μl, 2,5 mmol) wurde einer Lösung von Aminonaphthalen 19 (250 mg, 0,9 mmol) und AcCl (90 μl, 1,27 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) bei 0°C zugegeben. Das Kühlbad wurde nach 10 Min. entfernt, das Reaktionsgemisch wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, fünffach mit CH2Cl2 verdünnt, mit einer wässrigen Lösung von NaHCO3 gewaschen, gefolgt von 3% HCl-Sole, verdünnt und getrocknet (MgSO4). Das nach Verdampfung des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt (315 mg, 100%) wurde im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. 1H NMR (CDCl3) 8,19, 8,15 (2d, J = 7,6, 8,4 Hz, 1H), 8,97, 7,80 (2d, J = 7,9, 8,2 Hz, 1H), 7,35–7,58 (m, 2H), 7,16, 7,04 (2s, 1H), 5,05, 4,95 (2s, 2H), 4,01, 3,99 (2s, 3H), 3,99, 3,96 (2s, 3H), 3,47, 3,13 (2t, J = 7,4, 7,8 Hz, 2H), 2,20, 2,09 (2s, 3H), 1,15–1,70 (m, 4H), 0,91, 0,87 (2t, J = 7,2, 7,3 Hz, 3H).
  • 4-(N-Butyl-N-trifluoracetylaminomethyl)-1,2-dimethoxynaphthalen (21). Naphthalen 19 (200 mg, 0,73 mmol) wurde mit Trifluoracetylanhydrid (210 mg, 1 mmol) in Gegenwart von TEA (0,2 ml, 1,5 mmol) durch Anheben der Temperatur über 3 Std. hinweg von –40°C auf 0°C acyliert. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit wässrigem NaHCO3, 3% HCl-Sole gewaschen und abschließend getrocknet (MgSO4). Das Rohprodukt (266 mg, 99%) wurde im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. 1H NMR (CDCl3) 8,17–8,25 (m, 1H), 7,82 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40–7,55 (m, 2H), 7,16, 7,03 (2s, 1H), 5,11, 5,08 (2s, 2H), 4,01, 4,03 (2s, 3H), 3,98, 3,96 (2s, 3H), 3,40, 3,25 (2t, J = 7,5, 7,4 Hz, 2H), 1,45–2,75 (m, 2H), 1,10–1,45 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4, 3H).
  • 4-[N-Butyl-N-[3-(4-morpholinocarbonyl)ethylcarbonyl]aminomethyl]-1,2-dimethoxynaphthalen (22). 3-(N-Morpholinocarbonyl)propionsäure (139 mg, 0,74 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde unter Refluxieren mit Thionylchlorid (440 mg, 3,7 mmol) für 1 Std. erhitzt, und alle flüchtigen Stoffe wurden in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde in anhydrischem CH2Cl2 (3 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt, und Naphthalen 19 (100 mg, 0,37 mmol), gefolgt von DMAP (45 mg, 0,37 mmol) und TEA (140 μl, 1 mmol) wurden in das Reaktionsgemisch eingebracht. Nach Rühren für 1 Std. bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit nassem EtOAc (10 ml) gelöscht, mit 3% HCl, wässrigem NaHCO3, Salzlauge gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Reinigung mittels Chromatographie (15% EtOAc in Hexan) ergab 22 (160 mg, 98%). Das Produkt wurde direkt im nächsten Schritt verwendet. 1H NMR (CDCl3) 8,19, 8,17 (2d, J = 7,7, 7,8 Hz, 1H), 7,92, 7,85 (2d, J = 8,2, 8,05 Hz, 1H), 7,38–7,56 (m, 4H), 7,25, 7,17 (2s, 1H), 5,05, 5,03 (2s, 2H), 4,03, 4,00 (2s, 3H), 3,99, 3,98 (2s, 3H), 3,25–3,82 (m, 14H), 1,15–1,82 (m, 4H), 0,88, 0,85 (2t, J = 7,1, 6,7 Hz, 3H).
  • Demethylierung von Dimethoxynaphthalenen mit Bortribromid. 4-(Butylaminomethylen)-1,4-dihydro-2-hydroxy-1-oxonaphthalen (23). Eine Lösung von Dimethoxynaphthalen 19 (30 mg, 0,11 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurde mit einer 1 M Lösung von BBr3 in CH2Cl2 (1,1 ml) bei –78°C behandelt und bei dieser Temperatur für 2 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Gefrierschrank bei –10°C für 3 Std. gestellt, mit Et2O (1 ml) durch Rühren für 15 Min. bei Raumtemperatur gelöscht und mit wässriger Lösung von NaHCO3 neutralisiert. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in Et2O gelöst, für 10 Std. in einem offenen Kolben gerührt und mittels Chromatographie (5% MeOH in CHCl3) gereinigt. Die Triturierung mit Et2O erbrachte das Produkt 23 (8 mg, 30%). 1H NMR (CDCl3) 9,05 (bs, 1H), 8,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65–7,85 (m, 1H), 7,05–7,65 (m, 3H), 3,20–3,60 (m, 2H), 1,50–1,85 (m 2H), 2,25–1,50 (m, 2H), 0,80–1,10 (m, 3H). HRMS (EI) 243,1250. Berechnet für C15H17NO2 243,1259.
  • 4-(N-Acetyl-N-butylaminomethyl)-1,2-dihydro-1,2-dioxonaphthalen (24) wurde aus Dimethoxynaphthalen 20 unter Anwendung der für 23 beschriebenen Verfahrensweise präpariert. Das Produkt (60%) wurde mittels Chromatographie (1,5% MeOH in CHCl3) gereinigt, gefolgt durch Triturierung mit Et2O. 1H NMR (CDCl3) 8,1 (dd, J = 7,53, 1,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,50–7,62 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,35 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,50–1,75 (m, 2H), 1,15–1,50 (m, 2H), 0,96 (t, J = 5,8, 3H), HRMS (EI) 285,1383. Berechnung für C17H19NO3 285,1365.
  • 4-(N-Butylaminomethyl-N-trifluorcetyl)-1,2-dihydro-1,2-dioxonaphthalen (25) wurde aus Dimethoxynaphthalen 21 unter Anwendung der für 23 beschriebenen Verfahrensweise erhalten. Das Produkt (37%) wurde mittels Chromatographie (3% MeOH in CHCl3) gereinigt, gefolgt von Triturierung in Et2O. 1H NMR (CDCl3) 8,29 (d, J = 7,13 Hz, 1H), 7,40–7,85 (m, 3H), 6,19 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,35–3,70 (m, 2H), 1,50–1,80 (m, 2H), 1,35–1,80 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H). HRMS (EI) 339,1106. Berechnet für C17H16F3NO3 339,1082.
  • 4-[[N-Butyl-N-(4-morpholino-4-oxobutyryl)amino]methyl]-1,2-dihydro-1,2-dioxonaphthalen (26) wurde aus Dimethoxynaphthalen 22 unter Anwendung der für 23 beschriebenen Verfahrensweise präpariert. Das Produkt (10%) wurde mittels Chromatographie (25%–40% EtOAc in Hexan) gereinigt, gefolgt von Triturierung mit Et2O. 1H NMR (CDCl3) 8,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,35–3,80 (m, 14H), 1,65–1,85 (m, 2H), 1,25–1,50 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • meso-Tetra[4-[6-[(1,2-dihydro-1,2-dioxonaphth-4-yl)oxy]hexyloxy]phenyl]porphin (27). Eine 1 M Lösung von Bu4NOH in MeOH (0,212 ml) wurde einer gerührten Lösung von meso-Tetra(4-hydroxyphenyl)porphin (36 mg, 0,53 mmol) in MeOH (5 ml) zugegeben, das Rühren wurde für 10 Min. fortgesetzt und das Gemisch in vacuo bis zur Trockne konzentriert. Naphthochinon 5 (81 mg, 0,21 mmol) in DMF (2 ml) wurde dem Porphyrin zugegeben, die Lösung für 48 Std. gerührt und mit H2O (20 ml) verdünnt. Das Produkt wurde mit CHCl3 extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Et2O trituriert. Die Reinigung mittels Flashchromatographie (2–3% MeOH in CHCl3), gefolgt von der Rekristallisation aus CHCl3/Et2O (1:3) erbrachte das Produkt als einen dunkelroten Feststoff (19,6 mg, 21%). 1H NMR (CDCl3) 8,86 (s, 8H), 8,01–8,15 (m, 12H), 7,9 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 7,68 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 8H), 5,98 (s, 4H), 4,15–4,30 (m, 16H), 1,80–2,10 (m, 16H), 1,65–1,80 (m 16H). Anal. Berechnung für C108H94N4O16 × 1,5 H2O: C, 74,87; H, 5,43; N, 3,23. Festgestellt: C, 74,62; H, 5,57; N, 3.11.
  • meso-Tetra[4-[6-[(1,2-dihydro-1,2-dioxonaphth-4-yl)oxyhexyl]oxycarbonyl]phenyl]porphyrin (28). EDCI (518 mg, 2,7 mmol) wurde bei 0°C einem Gemisch von meso-Tetra(4-Carboxyphenyl)porphyrin (500 mg, 0,63 mmol), Alkohol 4 (831 mg, 3 mmol) und DMAP (159 mg, 1,3 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) zugegeben. Die Lösung wurde für 2 Std. gerührt, das Kühlbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Es wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit 2% HCl, H2O, wässriger Lösung von NaHCO3, H2O, 5% wässriger Lösung von NaHSO3, H2O, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo konzentriert. Die analytische Probe wurde mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel (2%; MeOH in CHCl3) präpariert. Schmp. 98–110°C (zersetzt). Ausbeute 572 mg, 50%. 1H NMR (CDCl3) 8,81 (s, 8H), 8,45 (d, J = 8,2 Hz, 8H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 8H), 8,09 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 7,89 (d, J = 7,3 Hz, 4H), 7,70 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 7,56 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 5,98 (s, 4H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 8H), 4,21 (t, J = 6,1 Hz, 8H), 1,85–2,20 (m, 16H), 1,60–1,80 (m, 16H). MS (MALDI) 1838 (M+ + 23), 1817 (M+ + 1). Anal. Berechnung für C112H94N4O20 × 4 H2O: C, 71,18; H, 5,40; N, 2,97. Festgestellt: C, 71,27; H, 5,24; N, 3,03.
  • N-Acetyl-4-(7-hydroxy-1-heptenyl)-anilin (29). Eine Lösung aus 5,213 g (28,8 mmol) von 6-Bromhexanol und 7,55 g (28,8 mmol) an Triphenylphosphin in 50 ml CH3CN wurde für 24 Std. refluxiert. Die Verdampfung des Lösungsmittels erbrachte das rohe Phosphoniumsalz, welches in der nächsten Reaktion direkt verwendet wurde. Das rohe Phosphoniumsalz und 4,690 g (28,7 mmol) an 4-Acetamidobenzaldehyd wurden in einem Gemisch aus 150 ml CHCl2 und 150 ml THF gelöst. Der abgekühlten Lösung wurden 1,529 g (60,5 mmol) an 95% NaH als einer Aufschlämmung in CH2Cl2 (10 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad für 1 Std., dann bei Raumtemperatur für 19 Std. gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 350 ml CH2Cl2 und 500 ml an 1 N HCl aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (4 × 100 ml) extrahiert. Die CH2Cl2-Extrakte wurden kombiniert, mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne ein gedampft. Die Säulenchromatographie auf Kieselgel, das zuerst mit 1% MeOH in CH2Cl2 und dann mit 2% MeOH in CH2Cl2 eluierte, erbrachte 4,913 g (69% von 6-Bromhexanol) an Alken 29 als einem Gemisch von E und Z-Isomeren: 1H NMR (250 MHz, CDCl3, TMS) δ 7,5–7,4 (m, 4H), 7,3–7,1 (m, 4H), 6,4–6,3 (m, 2H), 6,2–,61 (m, 1H), 5,7–5,6 (m, 2H), 3,65 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,4–2,1 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,7–1,3 (m, 12H).
  • 4-(7-Hydroxyheptyl)-anilin (30). Einer Lösung von 4,913 g (19,9 mmol) an N-Acetyl-4-(7-hydroxy-1-heptenyl)-anilin 29 in 100 ml an 10% MeOH in CH2Cl2 in einer Parr-Flasche wurden 490 mg an 10% Pd/C zugegeben. Die Flasche wurde auf einem Hydrierungsapparat platziert und für 4 Std. bei 25 psi Wasserstoff geschüttelt. Die Entfernung des Katalysators durch Filtration durch ein Kieselgurkissen und die Eindampfung des Lösungsmittels erbrachten 5,294 g Alkan: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ 7,80 (s, NH), 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,6–1,5 (m, 4H), 1,4–1,3 (m, 6H).
  • Eine Lösung des Alkans in 40 ml MeOH wurde mit 190 ml an 2 N HCl gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde für 23 Std. refluxiert. Dann wurde das Reaktionsgemisch einem abgekühlten Gemisch von 190 ml an 2 N NaOH und 200 ml CH2Cl2 zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (4 × 100 ml) extrahiert. Die CH2Cl2-Extrakte wurden kombiniert, mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, was 3,579 g an Anilin 30 erbrachte (87% aus Alken): 1H NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,6–1,5 (m, 4H), 1,4–1,3 (m, 6H).
  • N-(9-Acridinyl)-4-(7-hydroxyheptyl)-anilin (31). Einer Lösung von 636,9 mg (3,07 mmol) an 4-(7-Hydroxyheptyl)-anilin 30 und 428 μl (3,07 mmol) an Et3N in 20 ml an MeOH wurden 656,4 mg (3,07 mmol) an 9-Chloracridin zugegeben. Nach 7-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel eingedampft. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie auf Kiegelgel mit 5% MeOH in CH2Cl2 ergab 1,079 g (91%) an N-(9-Acridinyl)-4-(7-hydroxyheptyl)-anilin 31: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ 8,0–7,9 (m, 4H), 7,63 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,3–7,2 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,7–1,5 (m, 4H), 1,4–1,3 (m, 6H).
  • N-(9-Acridinyl)-4-(7-iodheptyl)-anilin (32). Einer Lösung von 604,1 mg (1,57 mmol) an N-(9-Acridinyl)-4-(7-hydroxyheptyl)-anilin 31 in 20 ml an auf 0°C abgekühltem Pyridin wurden 200 μl (2,58 mmol) an Methansulfonid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 1 Std. 20 Min. gerührt, dann zwischen 180 ml CH2Cl2 und 75 ml Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Die CH2Cl2-Extrakte wurden kombiniert, mit 40 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft.
  • Das Sulfonat wurde in 20 ml Aceton gelöst. Der Lösung wurden 355,0 mg (2,37 mmol) NaI zugegeben, und das Gemisch wurde für 8 Std. refluxiert, dann bei Raumtemperatur für 16 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 200 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit 5% Natriumthiosulfat (3 × 30 ml) gewaschen. Alle wässrigen Phasen wurden kombiniert und mit 75 ml Ethylacetat rückextrahiert. Beide Ethylacetat-Phasen wurden kombiniert, mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, was 600,2 mg (77%) an N-(9-Acridinyl)-4-(7-iodheptyl)-anilin 32 erbrachte: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ 8,0–7,9 (m, 4H), 7,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,3–7,2 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,9–1,8 (m, 2H), 1,7–1,7 (m, 2H), 1,4–1,3 (m, 6H).
  • Chinonanilinacridin (33) (SL-11064). Einer Lösung von 1,554 g (3,14 mmol) an N-(9-Acridinyl)-4-(7-iodheptyl)-anilin 32 in einem Gemisch aus 40 ml CHCl3 und 2 ml MeOH wurden 1,765 g (6,28 mmol) Silbersalz zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 32 Std. refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Die Reinigung und Trennung der para- und ortho-Chinonisomere wurde unter Verwendung einer Säulenreihe auf Kieselgel unter Verwendung von 5% MeOH in CH2Cl2, Et2O und 10% MeOH in CH2Cl2 erreicht. Die isolierten 108,9 mg an 33 lagen als ein dunkelorangefarbener Feststoff vor.
  • N-Acetyl-4-(7-methansulfonyl-1-hepentyl)-anilin. Einer gekühlten Lösung von 500 mg (2,02 mmol) an N-Acetyl-4-(7-hydroxy-1-hepentyl)-anilin 29 und 0,5 ml (6,18 mmol) an Pyridin in 10 ml CH2Cl2 wurden 240 μl (3,10 mmol) an Methansulfonylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 22 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit 1 N HCl (4 × 50 ml) gewaschen, mit gesättigter NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Die Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 5% MeOH in CH2Cl2 erbrachte 416,1 mg (63%) an Mesylat (Gemisch aus E- und Z-Isomeren): 1H NMR (250 MHz, CDCl3, TMS) δ 7,47 (d, J = 8 Hz), 7,43 (d, J = 8 Hz), 7,29 (d, J = 8 Hz), 7,22 (d, J = 8 Hz), 6,4–6,3 (m), 6,2–6,0 (m), 5,7–5,6 (m), 4,23 (t, J = 6,6 Hz), 4,22 (t, J = 6,6 Hz), 2,4–2,3 (m), 2,3–2,1 (m), 2,18 (s), 2,17 (s), 1,9–1,7 (m), 1,6–1,4 (m).
  • N-Acetyl-4-(7-iod-1-hepentyl)-anilin (34). Einer Lösung von 2,641 g (8,11 mmol) an N-Acetyl-4-(7-methansulfonyl-1-hepentyl)-anilin in 60 ml Aceton wurden 1,832 g (12,2 mmol) an NaI zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 19 Std. refluxiert. Daraufhin ergab die Filtration und Eindampfung des Lösungsmittels 3,410 g (quant.) an Iodid 34, welches in der nächsten Reaktion so wie es war verwendet wurde.
  • Phosphoniumiodid (35). Einer Lösung von 3,410 g an N-Acetyl-4-(7-iod-1-hepentyl)-anilin 34 und 2,143 g (8,17 mmol) an Triphenylphosphin in 70 ml CH3CN wurde für 43 Std. refluxiert. Die Verdampfung des Lösungsmittels und die Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 5% MeOH in CH2Cl2 erbrachte 4,781 g (95% aus Mesylat) an Phosphoniumiodid 35.
  • 1-(3,4-Dimethoxy-1-naphthyl)-8-(4-acetamidophenyl)-1,7-octadien (36). Einer abgekühlten Lösung von 3,17 g (5,12 mmol) an Phosphoniumiodid 35 und 1,093 g (5,05 mmol) an 3,4-Dimethoxy-1-naphthaldehyd 18 in 20 ml THF und 25 ml CH2Cl2 wurden 130 mg (5,14 mmol) an 95% NaH zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 21 Std. gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 200 ml an 1 N HCl und 350 ml CH2Cl2 aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert (6 × 75 ml). Die CH2Cl2-Extrakte wurden kombiniert, mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Die Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 1% MeOH in CH2Cl2 erbrachte 1,073 g (49%) an Dien 36.
  • 1-(3,4-Dimethoxy-1-naphthyl)-8-(4-acetamidophenyl)-octan. Einer Lösung von 556,3 mg (1,29 mmol) an 1-(3,4-Dimethoxy-1-naphthyl)-8-(4-acetamidophenyl)-1,7-octadien 36 in 20 ml CH2Cl2 in einer Parr-Flasche wurden 55,4 mg an 10% Pd/C zugegeben. Die Flasche wurde auf einem Hydrierungsapparat platziert und für 2,5 Std. bei 32 psi Wasserstoff geschüttelt. Die Entfernung des Katalysators durch Filtration durch ein Kieselgurkissen und die Eindampfung des Lösungsmittels erbrachten 554,6 mg (99%) Octan: 1H NMR (250 MHz, CDCl3, TMS) δ 8,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,5–7,4 (m, 1H), 7,4–,7,3 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,0–2,9 (m, 2H), 2,6–2,5 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,8–1,3 (m, 12H).
  • 1-(3,4-Dimethoxy-1-naphthyl)-8-(4-aminophenyl)-octan (37). Eine Lösung von 554,6 mg (1,28 mmol) an 1-(3,4-Dimethoxy-1-naphthyl)-8-(4-acetamidophenyl)-octan in 20 ml MeOH wurde mit 21 ml an 2 N HCl gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde für 23 Std. refluxiert. Dann wurde das Reaktionsgemisch zwischen 75 ml CH2Cl2 und 21 ml an 2 N NaOH aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (5 × 40 ml) extrahiert. Die CH2Cl2-Extrakte wurden kombiniert, mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Die Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 1% MeOH in CH2Cl2 ergab 374,6 mg (75%) an Anilin 37: 1H NMR (250 MHz, CDCl3, TMS) δ 8,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,1–3,0 (m, 2H), 2,5–2,4 (m, 2H), 1,8–1,3 (m, 12H).
  • Naphthylacridin (38). Einer Lösung von 99 mg (2,53 × 10–4 mol) an 1-(3,4-Dimethoxy-1-naphthyl)-8-(4-aminophenyl)-octan 37 und 35 ml (2,51 × 10–4 mol) an Et3N in 4 ml MeOH wurden 54 mg (2,53 × 10–4 mol) an 9-Chloracridin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Std. gerührt. Die Verdampfung des Lösungsmittels und die Säulenchromatographie auf Kieselgel mit zunächst 1% MeOH in CH2Cl2 und dann 3% MeOH in CH2Cl2 erbrachte 118,2 mg (82%) an Acridin 38: 1H NMR (250 MHz, CDCl3, TMS) δ 8,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,0–7,9 (m, 5H), 7,66 (br t, 2H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,3–7,2 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,1–3,0 (m, 2H), 2,6–2,5 (m, 2H), 1,8–1,3 (m, 12H).
  • Chinonacridin (39) (SL-11125). Einer Lösung von 546 mg (9,60 × 10–4 mol) an Acridin 38 in 15 ml CH2Cl2, abgekühlt auf –68°C, wurde 9,6 ml an 1 M BBr3 in CH2Cl2 zugegeben. Nach 18,5 Std. bei –10°C wurde das Reaktionsgemisch auf –68°C abgekühlt und dem 10 ml an Et2O zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Min. wurden 20 ml an gesättigter NaHCO3-Lösung zugegeben. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration abgesammelt und zweimal mit 50 ml CH2Cl2 trituriert, was 555,9 mg an Chinon 39 ergab: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 9,11 (s), 8,59 (s), 8,14 (d, J = 9 Hz), 8,0–7,9 (m), 7,82 (d, J = 8 Hz), 7,4–7,2 (m), 6,98 (s), 2,87 (t, J = 7 Hz), 2,65 (t, J = 7 Hz), 1,7–1,5 (m), 1,4–1,3 (m).
  • N-(9-Acridyl)-mesitylensulfonamid (41). Eine Suspension von 4,00 g (20,6 mmol) an 9-Aminoacridin 40 in 350 ml CHCl3 wurde 2,9 ml (20,8 mmol) an Et3N und 4,50 g (20,6 mmol) an Mesitylensulfonylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 72 Stunden refluxiert. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel eingedampft. Das Material wurde mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, indem es zunächst mit 1% MeOH in CH2Cl2 und dann mit 5% MeOH in CH2Cl2 eluiert wurde, was 458,4 mg (6%) an Sulfonamid 41 als einem orangefarbenen Feststoff erbrachte: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ 9,25 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,02 (s, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,36 (s, 3H).
  • N-(9-Acridyl)-N-(5-brompentyl)-mesitylensulfonamid (42). Einer Lösung von 450 mg (1,20 mmol) an N-(9-Acridyl)-mesitylensulfonamid in 20 ml DMF wurde unter eine Argonatmosphäre gestellt und auf 0°C abgekühlt. Der abgekühlten Lösung wurden 36 mg (1,42 mmol) an NaH (95%) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 5 Min. und bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt, und 1,65 ml (12,1 mmol) an 1,5-Dibrompentan wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 70–80°C für 23 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 20 ml Wasser gelöscht. Das Gemisch wurde zwischen CH2Cl2 und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 20 ml) gewaschen. Die CH2Cl2-Spülungen wurden mit der organischen Phase kombiniert, mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Das Material wurde mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit CH2Cl2 gereinigt, was 382,2 mg (60%) an Bromid 42 als einem orangefarbenen Öl erbrachte: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ 8,25 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,87 (s, 2H), 4,0–3,9 (m, 2H), 3,27 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,8–1,6 (m, 4H), 1,4–1,3 (m, 2H).
  • Mesitylacridinchinon (43). Einer Lösung von 632,6 mg (1,20 mmol) an N-(9-Acridyl)-N-(5-brompentyl)-mesitylensulfonamid 42 in 15 ml Benzol wurden 338,4 mg (1,20 mmol) Silbersalz zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 24 Std. refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt und zur Entfernung unlöslicher Salze filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das Material wurde mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Et2O gereinigt, was 333,1 mg (45%) an Orthochinon 43 als einem orangefarbenen glasigen Feststoff erbrachte: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ 8,24 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,8–7,7 (m, 3H), 7,7–7,5 (m, 2H), 7,5–7,4 (m, 2H), 6,86 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 4,1–4,0 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,9–1,5 (m, 4H), 1,5–1,4 (m, 2H).
  • Acridinchinon (44) (SL-11059). Unter einer Argonatmosphäre wurden 151,4 mg (2,45 × 10–4 mol) an Mesitylacridinchinon 43 in 30 ml an 0,1 M Sml2 in THF gelöst. Dann wurden 2,2 ml (18,2 mmol) an DMPU zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde für 24 Std. refluxiert. Die Filtration zur Entfernung eines Präzipitats und die Eindampfung des Lösungsmittels erbrachten ein orangefarbenes Öl, welches mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 5% MeOH in CH2Cl2 gereinigt wurde, was 48,7 mg (45%) an Acridinchinon 44 als einem orangefarbenen glasigen Feststoff erbrachte: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 8,54 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,96 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,7–7,6 (m, 3H), 7,51 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,01 (s, 1H), 4,20 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,1–1,9 (m, 4H), 1,7–1,6 (m, 2H).
  • Synthese von Chinolphosphaten: Allgemeine Verfahrensweise
  • Einer Lösung von 500 mg (2,05 mmol) an 4-Pentyloxy-1,2-naphthochinon 46 in 10 ml Benzol wurden 2,3 ml (25,1 mmol) Dibenzylphosphit zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff für 2,5 Std. refluxiert, woraufhin das Benzol entfernt wurde. Die Säulenchromatographie des Rückstands auf dem Kieselgel mit 1% MeOH in CH2Cl2 erbrachte 729,3 mg (70%) Aryldibenzylphosphat 47 (Gemisch aus zwei Regioisomeren) als einem orangefarbenen Öl: Rf = 0,51, 0,66 (1% MeOH in CH2Cl2); 1H NMR (250 MHz, CDCl3, TMS), Hauptregioisomer δ 8,1 (d), 8,0 (br, s), 7,8 (d), 7,4 (t), 7,3–7,1 (m), 6,50 (s), 5,3–5,0 (AB von ABX, δA = 5,16 δB = 5,08, JAB = 11,5 Hz, JAX = 8,3 Hz, JBX = 8,8 Hz), 4,01 (t, J = 6 Hz), 2,0–1,8 (m), 1,6–1,3 (m), 0,96 (t, J = 7 Hz); 13C NMR (52 MHz, CDCl3, TMS) beide Regioisomere δ 153,4, 144,7, 135,6 (d, J = 6,1 Hz, Nebenregioisomer), 134,8 (d, J = 5,5 Hz, Hauptregioisomer), 128,7–127,7 (m), 127,2, 123.0, 122,2, 121,4, 119,8, 99,5, 71,0 (q, J = 4,8 Hz), 68,3, 28,8, 22,5.
  • Einer Lösung von 1,637 g (3,23 mmol) Aryldibenzylphosphat 47 in 40 ml MeOH wurden 150 mg an 10% Pd/C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter eine Atmosphäre von Wasserstoff (Ballon) gestellt und bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Die Entfernung der Katalysatoren durch Filtration und die Eindampfung des Lösungsmittels erbrachten Phosphat als ein braunes Öl. Das Phosphat wurde in 6 ml Benzol gelöst. Die Zugabe von 9 ml Hexan und die Abkühlung erbrachte ein Präzipitat. Das Präzipitat wurde durch Filtration abgesammelt, mit Benzol/Hexan = 2:3 gewaschen und getrocknet, was 797,3 mg (76%) an Arylphosphat 48 als einem grauen Feststoff erbrachte; Rf = 0,77 (MeOH); 1H NMR (250 MHz, Aceton-d6, TMS) δ 8,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,13 (t, J = 6 Hz, 1H), 2,0–1,8 (m, 2H), 1,6–1,3 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 3H); 13C NMR (52 MHz, Aceton-d6, TMS) δ 153,3 (d, J = 1,3 Hz), 145,8 (enges t), 129,3 (d, J = 3,3 Hz), 127,4, 123,2, 122,2, 121,6, 120,9, 100,0, 68,7, 29,2, 28,7, 22,7, 13,9.
  • Ethyl-2'-acetyl-5'-methoxyphenylacetat (50). Acetylchlorid (21,3 ml, 300 mmol) wurde einem Gemisch von AlCl3 (26,7 g, 200 mmol) und Ethyl-3'-methoxyphenylacetat (49, 28,66 g, 147,6 mmol) in CS2 (200 ml) bei 0°C zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch durfte sich auf 20°C unter Aussprudeln von HCl-Gas erwärmen.
  • Nach Rühren bei 20°C für 30 Min. wurde das Gemisch 30 Min. lang refluxiert. Auf die Abkühlung hin wurde das Gemisch auf Eis (200 g) und wässriges 2 N HCl (400 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat (20 ml) und Hexanen (60 ml) auskristallisiert, was 50 (30,60 g, 88%) erbrachte: 1H NMR (CDCl3) δ 7,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,92 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,55 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 199,04 (s), 171,44 (s), 162,22 (s), 137,70 (s), 132,97 (d), 129,48 (s), 118,68 (d), 111,84 (d), 60,60 (t), 55,39 (q), 41,17 (t), 28,39 (q), 14,24 (q).
  • 2-Hydroxy-7-methoxy-1,4-naphthochinon (51). Natriumethoxid (10,40 g, 150 mmol) wurde einer Suspension von 50 (30,45 g, 128,90 mmol) in absolutem Alkohol (200 ml) bei 20°C zugesetzt. Nach Rühren des Gemischs für 1 Std. wurde Luft für 20 Std. eingesprudelt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (500 ml) gelöst und mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser (50 ml) gegenextrahiert. Die kombinierte wässrige Phase wurde mit konzentrierter HCl (30 ml) angesäuert. Das Gemisch wurde zum Erhalt von 51 filtriert (14,42 g, 55%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,56 (1H, s, br), 7,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,5, 2,8 Hz), 6,10 (1H, s), 3,92 (3H, s); 13C NMR (DMSO-d6) δ 184,07 (s), 181,20 (s), 162,92 (s), 159,16 (s), 132,35 (s), 127,82 (d), 125,16 (s), 120,02 (d), 110,85 (s), 109,94 (d), 55,90 (q).
  • 7-Methoxylapachol (52). Ein Gemisch aus K2CO3 (30 mmol) und 51 (10,21 g, 50 mmol) in HMPA (100 ml) wurde für 30 Min. gerührt, zu welchem Zeitpunkt es zu einer Suspension wurde. Dimethylallylbromid (8,7 ml, 75 mmol) und KI (4,15 g, 25 mmol) wurden zugegeben und das Rühren für 20 Std. bei 20°C fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit Eiswasser (600 ml) und konzentrierter HCl (30 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Etwas Feststoff wurde mittels Filtration abgesammelt, was den ersten Anteil von 53 (0,628 g) erbrachte: 1H NMR (CDCl3) δ 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 6,09 (1H, s), 5,49 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4,57 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,94 (3H, s), 1,81 (3H, s), 1,76 (3H, s). Die Ethylacetat-Extrakte wurden gepoolt, mit gesättigtem NaHCO3 (2 × 150 ml) extrahiert, und die resultierenden wässrigen Extrakte wurden mit konzentriertem HCl angesäuert und filtriert, um 51 (2,10 g, 21%) rückzugewinnen.
  • Der hauptanteilige Ethylacetat-Extrakt wurde in vacuo konzentriert. Der Rest wurde in einem Gemisch aus 1 N NaOH (500 ml) und Diethylether (300 ml) gelöst. Nach der Auftrennung wurde die organische Schicht mit 1 N NaOH (100 ml) extrahiert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel (10% Ethylacetat in Hexanen) chromatographiert, was einen zweiten Anteil von 53 erbrachte (3,43 g, 30% insgesamt).
  • Die NaOH-Extrakte wurden mittels konzentriertem HCl (50 ml) angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die gepoolten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf Kieselgel (10% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, was 52 erbrachte (4,39 g, 32%): 1H NMR (CDCl3) δ 8,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,18 (OH, s), 5,20 (1H, tt, J = 6,7, 1,5 Hz), 3,93 (3H, s), 3,29 (2H, d, J = 7,2 Hz), 1,79 (3H, s), 1,68 (3H, s); 13C NMR (CDCl3) δ 183,99 (s), 181,85 (s), 163,28 (s), 152,51 (s), 133,71 (s), 131,18 (s), 129,04 (d), 126,23 (s), 123,28 (s), 120,69 (d), 119,82 (d), 109,82 (d), 55,89 (q), 25,77 (q), 22,60 (t), 17,90 (q).
  • 8-Methoxy-β-lapachon (54). Konzentriertes H2SO4 (25 ml) wurde Verbindung 52 (2,454 g) bei 20°C zugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde das Gemisch mit Eiswasser (500 ml) verdünnt. Das resultierende rote Präzipitat 54 wurde durch Filtration abgesammelt, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. Es wurde als ein rotes Pulver erhalten (2,36 g, 96%): 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 756 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 3,90 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 6,7 Hz), 1,84 (2H, t, J = 6,7 Hz), 1,46 (6H, s).
  • 8-Hydroxy-β-lapachon (55). Bortribromid (15,0 ml, 1,0 M in CH2Cl2) wurde einer Lösung von 54 (1,05 g, mmol) in anhydrischem CH2Cl2 (40 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren durfte sich das Gemisch auf 20°C erwärmen und wurde 2 Std. lang weiter gerührt. Eiswasser (500 ml) wurde hinzugefügt, das Gemisch wurde mit CHCl3 (3 × 100 ml) extrahiert, die kombinierten Extrakte wurden getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit konzentriertem H2SO4 (20 ml) bei 20°C behandelt. Das Gemisch wurde mit Eiswasser (500 ml) verdünnt und mit CHCl3 (3 × 100 ml) verdünnt. Die kombinierten Extrakte wurden mit wässrigem 5% NaHSO3 (3 × 150 ml) reextrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden mit konzentriertem HCl (100 ml) angesäuert und mit CHCl3 (3 × 150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und konzentriert, was 55 erbrachte (270 mg, 27%): 1H NMR (CDCl3) δ 9,81 (OH, s), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,5, 2,6 Hz), 2,51 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,84 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,45 (6H, s); HRMS (m/z) berechnet für C15H14O4 258,0892, festgestellt 258.0885.
  • Präparation von 1,2-Naphthochinonbisulfitaddukten
  • Allgemeine Verfahrensweise I. Das Chinon wurde in 10% NaHSO3 gelöst. Nach mehrstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur oder unter Abkühlung präzipitierten die Chinonbisulfitaddukte. Das Chinonbisulfit wurde durch Filtration abgesammelt und getrocknet. Das Chinonbisulfit wurde unter Zugabe von 300 Gew.-% Natriumbisulfit stabilisiert.
  • Allgemeine Verfahrensweise II. Das Chinon wird in 10% NaHSO3 in einem derartigen Volumen der Lösung gelöst, das nicht mehr als 300 Gew.-% Überschuss an NaHSO3 (relativ zu Chinonbisulfit) vorliegen. Wenn das Chinonbisulfit nicht präzipitierte, so wurde es aus der Lösung durch Verdampfung des Wassers in vacuo rückgewonnen. Diese Verfahrensweise ergibt einen Chinonbisulfit-Addukt mit einem Überschuss an NaHSO3 von 300 Gew.-%.
  • Synthese von Morpholino-Ser-Lys-Leu-Gln-β-Ala-β-Lapachon (Schema 13)
  • Boc-Gln-β-Ala-β-Lapachon
  • Einer Lösung von 1,000 g (2,437 mmol) an β-Ala-β-Lapachon-TFA-Salz (SL-11006) und 600,3 mg (2,437 mmol) an Boc-Gln in 10 ml DMF wurden 395,3 mg (2,925 mmol) an 1-Hydroxybenzotriazol zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Dann wurden 270 μl (2,456 mmol) an N-Methylmorpholin zugesetzt, gefolgt von 553,0 mg (2,680 mmol) DCC. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad für 30 Min. und bei Raumtemperatur für 6,5 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit CH2Cl2 verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigtem NaHCO3 (50 ml) mit 5% Zitronensäure (3 × 50 ml), mit gesättigtem NaHCO3 (2 × 50 ml), mit gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 5% MeOH in CH2Cl2 erbrachte 692,7 mg (51%) des Peptids als einem orangefarbenen glasigen Feststoff: Rf = 0,11 (5% MeOH in CH2Cl2); 1H NMR (250 MHz, Aceton-d6, TMS) δ 8,00 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,9–7,7 (m, 2H), 7,64 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,5–7,4 (br d, NH), 6,9 (br s, NH), 6,2 (br s, NH), 5,2–5,1 (m, 1H), 4,1–4,0 (m, 1H), 3,5–3,4 (m, 2H), 2,7–2,5 (m, 4H), 2,3–2,2 (m, 2H), 2,0–1,8 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,39 (s, 9H); 13C NMR (52 MHz, Aceton-d6, TMS) δ 179,8, 178,8, 175,0, 172,5, 171,6, 160,8, 156,2, 111,1, 135,6, 133,0, 131,6, 131,2, 128,7, 124,8, 80,8, 80,3, 79,2, 70,2, 54,8, 35,6, 34,7, 32,1, 28,4, 24,8, 23,2, 23,1.
  • Gln-β-Ala-β-Lapachon
  • Einer Lösung von 681,9 mg (1,223 mmol) an Boc-Gln-β-Ala-β-Lapachon in 10 ml CH2Cl2 wurden 10 ml TFA zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 25–30 Min. gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 10–20% MeOH in CH2Cl2 erbrachte 578,5 mg (83%) des TFA-Salzes als einem orangefarbenen glasigen Feststoff: Rf = 0,55 (BuOH/H2O/AcOH = 5:3:2), 0,05 (10% MeOH in CH2Cl2), 0,24 (5% MeOH in CH2Cl2).
  • Boc-Leu-Gln-β-Ala-β-Lapachon
  • Einer Lösung von 650,2 mg (1,138 mmol) an Gln-β-Ala-β-Lapachon-TFA-Salz und 263,0 mg (1,138 mmol) Boc-Leu in 4,6 ml DMF wurden 184,5 mg (1,365 mmol) an 1-Hydroxybenzotriazol zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Dann wurden 130 μl (1,182 mmol) an N-Methylmorpholin zugegeben, gefolgt von 258,4 mg (1,252 mmol) an DCC. Das Reaktionsgemisch wurde in dem Eisbad für 30 Min. und bei Raumtemperatur für 6,5 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit CH2Cl2 verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigtem NaHCO3 (30 ml), mit 5% Zitronensäure (4 × 30 ml), mit gesättigtem NaHCO3 (3 × 30 ml), mit gesättigtem NaCl (30 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 5% MeOH in CH2Cl2 erbrachte 396,9 mg (51%) Peptid als einen gelb-orangefarbenen glasigen Feststoff: Rf = 0,11 (5% MeOH in CH2Cl2), 0,45 (10% MeOH in CH2Cl2), 0,81 (20% MeOH in CH2Cl2), 0,78 (BuOH/H2O/AcOH = 5:3:2); 1H NMR (250 MHz, Aceton-d6, TMS) δ 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,9–7,7 (m, 2H), 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5 (br d, NH), 6,9 (br s, NH), 6,3 (br s, NH), 5,2–5,1 (m, 1H), 4,4–4,2 (m, 1H), 4,1–4,0 (m, 1H), 3,6–3,3 (m, 2H), 2,7–2,5 (m, 4H), 2,3–2,2 (m, 2H), 2,0–1,8 (m, 2H), 1,8–1,7 (m, 1H), 1,6–1,5 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,0–0,9 (m, 6H); 13C NMR (52 MHz, Aceton-d6, TMS) δ 179,9, 179,0, 175,2, 173,4, 172,0, 171,5, 160,9, 156,8, 135,7, 133,1, 131,6, 131,2, 128,8, 124,9, 111,2, 80,9, 80,4, 79,5, 70,3, 54,5, 53,5, 41,7, 35,8, 34,8, 32,1, 28,5, 27,8, 25,4, 24,9, 23,4, 23,2, 21,9.
  • Leu-Gln-β-Ala-β-Lapachon
  • Einer Lösung von 317,0 mg (4,725 × 10–4 mol) an Boc-Leu-Gln-β-Ala-β-Lapachon in 4 ml CH2Cl2 wurden 4 ml TFA zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 25–30 Min. gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 20% MeOH in CH2Cl2 erbrachte 277,3 mg (86%) des TFA-Salzes als einen orangefarbenen glasigen Feststoff: Rf = 0117 (10% MeOH in CH2Cl2), 0,39 (20% MeOH in CH2Cl2), 0,74 (BuOH/H2O/AcOH = 5:3:2).
  • Nα-Boc-Lys(Nε-Cbz)-Leu-Gln-β-Ala-β-Lapachon
  • Einer Lösung von 277,3 mg (4,050 × 10–4 mol) von Leu-Gln-β-Ala-β-Lapachon-TFA-Salz und 168,0 mg (4,049 × 10–4 mol) an Nα-Boc-Lys(Nε-Cbz) in 1,6 ml DMF wurden 65,7 mg (4,862 × 10–4 mol) an 1-Hydroxybenzotriazol zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Dann wurden 50 μl (4,548 × 10–4 mol) an N-Methylmorpholin zugesetzt, gefolgt von 91,9 mg (4,454 × 10–4 mol) an DCC. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad für 30 Min. und bei Raumtemperatur für 6,5 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2 ml CHCl3 verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigtem NaHCO3 (20 ml), mit 5% Zitronensäure (4 × 20 ml), mit gesättigtem NaHCO3 (3 × 20 ml), mit gesättigtem NaCl (2 × 20 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 10% MeOH in CH2Cl2 erbrachte 167,5 mg (42%) an Peptid als einem orangefarbenen glasigen Feststoff: Rf = 0,08 (5% MeOH in CH2Cl2), 0,44 (10% MeOH in CH2Cl2); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 8,0–7,7 (m, 6H, Chinon-H5, H6, H7, H8 & NH's), 7,7–7,6 (m, NH), 7,5–7,4 (m, 2H, Cl-Cbz), 7,4–7,3 (m, 2H, Cl-Cbz), 7,20 (br s, NH), 6,73 (br s, NH), 6,90 (br d, J = 7,9 Hz, NH), 5,07 (s, 3H), 4,3–4,2 (m, 1H), 4,2–4,1 (m, 1H), 3,9– 3,8 (m, 1H), 3,3–3,2 (m, 2H), 3,0–2,9 (m, 2H), 2,8–2,7 (m, 2H), 2,6–2,4 (m, 2H), 2,1–2,0 (m, 2H), 1,8–1,3 (m, 11H), 1,43 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 13C NMR (52 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 178,6, 177,8, 173,5, 173,4, 172,0, 171,7, 171,0, 170,5, 162,2, 155,7, 134,9, 134,5, 132,2, 131,4, 130,9, 129,9, 129,5, 129,2, 127,9, 127,2, 123,7, 79,7, 79,3, 78,0, 68,9, 62,4, 54,2, 52,0, 50,8, 40,7, 35,7 33,5, 31,2, 30,7, 29,0, 28,1, 27,8, 24,1, 23,9, 23,0, 22,8, 22,7, 22,1, 21,4.
  • Lys(Nε-Cbz)-Leu-Gln-β-Ala-β-Lapachon
  • Einer Suspension von 203,1 mg (2,099 × 10–4 mol) an Boc-Lys(Nε-Cbz)-Leu-Gln-β-Ala-β-Lapachon in 2 ml CHCl3 wurden 1,7 ml TFA (gelöstes Material) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20–25 Min. gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 20% MeOH in CH2Cl2 erbrachte 202,0 mg (98%) des TFA-Salzes als einem orangefarbenen glasigen Feststoff: Rf = 0,10 (10% MeOH in CH2Cl2), 0,40 (20% MeOH in CH2Cl2).
  • Morpholino-Ser(OBn)-Lys(Nε-Cbz)-Leu-Gln-β-Ala-β-Lapachon
  • Einer Lösung von 194,8 mg (1,985 × 10–4 mol) an Lys(Nε-Cbz)-Leu-Gln-β-Ala-β-Lapachon-TFA-Salz und 61,2 mg (1,985 × 10–4 mol) an Morpholino-Ser(OBn) in 1,0 ml DMF wurden 32,2 mg (2,383 × 10–4 mol) an 1-Hydroxybenzotriazol zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Dann wurden 23 μl (2,092 × 10–4 mol) an N-Methylmorpholin zugegeben, gefolgt von 45,1 mg (2,186 × 10–4 mol) an DCC. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad für 35 Min. und bei Raumtemperatur für 6 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2 ml CH2Cl2 verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 5% Zitronensäure (3 × 20 ml), mit gesättigtem NaHCO3 (3 × 20 ml), mit gesättigtem NaCl (20 ml) gewaschen und mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 10% MeOH in CH2Cl2 erbrachte 83,3 mg (36%) an Peptid als einem orangefarbenen glasigen Feststoff: Rf = 0,05 (5% MeOH in CH2Cl2), 0,41 (10% MeOH in CH2Cl2); 1H NMR (250 MHz, Aceton-d6, TMS) δ 8,0–7,7 (m, 7H, Chinon-H5, H6, H7, H8, NH's), 7,7–7,6 (m, NH), 7,5–7,2 (m, 10H, Cl-Cbz, OBn, NH), 6,75 (br s, NH), 6,60 (br d, J = 7,1 Hz, NH), 5,07 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,4–4,3 (m, 1H), 4,3–4,0 (m, 3H), 3,7–3,6 (m, 2H), 3,6–3,5 (m, 4H), 3,3–3,2 (m, 6H), 3,0–2,9 (m, 2H), 2,8–2,7 (m, 2H), 2,5–2,4 (m, 2H), 2,1–2,0 (m, 2H), 1,8–1,3 (n, 11H), 1,43 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 0,82 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
  • Morpholino-Ser-Lys-Leu-Gln-β-Ala-β-Lapachon (SL-11147)
  • Einer Lösung von 78,3 mg (6,763 × 10–5 mol) an Morpholino-Ser(OBn)-Lys(Nε-Cbz)-Leu-Gln-β-Ala-β-Lapachon in 1,5 ml MeOH/CH2Cl2 = 1:9 wurden 30,6 mg an 10% Pd/C zugesetzt. Dann wurden 0,5 ml MeOH und ein Tropfen HCl zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter eine H2-Atmosphäre (Ballon) gestellt und bei Raumtemperatur für 16 Std. gerührt. Die Entfernung des Katalysators durch Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels erbrachte 64,5 mg rohes Chinontetrapeptid. Das Material wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was 14,4 mg (24%) erbrachte; Rf = 0,04 (20% MeOH in CH2Cl2).
  • N-Fmoc-Ser(OBn)-t-butylester
  • Isobutylen wurde in einer 500 ml-Druckflasche komprimiert, bis das Volumen zwischen 30 und 40 ml betrug. Eine Lösung von 3,02 g (7,23 mmol) an N-Fmoc-Ser(OBn) in 20 ml THF wurde zugegeben, gefolgt von 2 ml konzentriertem H2SO4. Die Flasche wurde sicher verstöpselt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein eiskaltes Gemisch aus 150 ml Ethylacetat und 150 ml gesättigtem NaHCO3 gegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und die Säulenchromatographie auf Kieselgel mit CH2Cl2 erbrachte 2,453 g (72%) an t-Butylester als einem farblosen Öl: 1H NMR (250 MHz, Aceton-d6, TMS) δ 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,5–7,3 (m, 9H), 6,71 (br d, J = 8,6 Hz, NH), 4,55 (Abq, δA = 4,57, δB = 4,52, JAB = 12 Hz, 2H), 4,4–4,2 (m, 4H), 3,9–3,7 (AB von ABX, δA = 3,89, δB = 3,75, JAB = 9,5 Hz, JAX = 4,6 Hz, JBX = 3,6 Hz, 2H); 13C NMR (52 MHz, Aceton-d6, TMS) δ 170,0, 156,8, 145,0, 144,9, 142,0, 129,0, 128,4, 128,3, 128,2, 127,8, 126,1, 120,7, 81,9, 73,6, 70,9, 67,3, 55,9, 47,9, 28,1.
  • Ser(OBn)-t-butylester
  • Einer Lösung von 3,049 g (6,44 mmol) an N-Fmoc-Ser(OBn)-t-butylester in 50 ml CH2Cl2 wurden 3 ml Piperidin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtem peratur für 2,3 Std. gerührt. Die Entfernung des Lösungsmittels und die Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 5% MeOH in CH2Cl2 erbrachte 1,306 g (81%) an Ser(OBn)-t-butylester als einem farblosen Öl: Rf = 0,12 (2% MeOH in CH2Cl2); 1H NMR (250 MHz, Aceton-d6, TMS) δ 7,4–7,2 (m, 5H), 4,53 (Abq, δA = 4,55, δB = 4,52, JAB = 12 Hz, 2H), 3,7–3,6 (m, AB von ABX, δA = 3,68, δB = 3,61, JAB = 12 Hz, JAX = 4,9 Hz, JBX = 4,4 Hz, 2H), 3,5–3,4 (m, X von ABX, δX = 3,45, 1H), 1,43 (s, 9H); 13C NMR (52 MHz, Aceton-d6, TMS) δ 173,9, 139,5, 128,9, 128,2, 128,1, 80,7, 73,8, 73,5, 56,2, 28,1.
  • Morpholino-Ser(OBn)-t-butylester
  • Einer Lösung von 140,6 mg (5,59 × 10–4 mol) an Ser(OBn)-t-butylester in 4 ml Pyridin wurden 66 μl (5,66 × 10–4 mol) an 4-Morpholincarbonylchlorid zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch zwischen 75 ml CH2Cl2 und 60 ml Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO3 (50 ml), mit 1 N HCl (2 × 50 ml), mit gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Das Rohamid wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat gereinigt, was 80,9 mg (40%) an Amid als einem hellorangefarbenen Öl ergab: Rf = 0,58 (Ethylacetat), 0,60 (5% MeOH in CH2Cl2); 1H NMR (250 MHz, Aceton-d6, TMS) δ 7,4–7,2 (m, 5H), 5,8 (br d, NH), 4,53 (Abq, δA = 4,55, δB = 4,52, JAB = 12 Hz, 2H), 4,5–4,4 (m, X von ABX, δX = 4,47, 1H), 3,9–3,6 (m, AB von ABX, δA = 3,86, δB = 3,69, JAB = 9,4 Hz, JAX = 4,4 Hz, JBX = 3,7 Hz, 2H), 3,63–3,58 (m, 4H), 3,4–3,3 (m, 4H), 1,44 (s, 9H); 13C NMR (52 MHz, Aceton-d6, TMS) δ 170,9, 157,9, 139,2, 129,0, 128,3, 128,2, 81,5, 73,5, 71,3, 67,0, 55,5, 49,9, 28,1.
  • Morpholino-Ser(OBn)
  • Eine Lösung von 80 mg (2,195 × 10–4 mol) an Morpholino-Ser(OBn)-t-butylester in einem Gemisch aus 1,5 ml CH2Cl2 und 1,5 ml TFA wurde bei Raumtemperatur für 30 Min. gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und das verbliebene TFA wurde durch wiederholte Eindampfung mit Aceton entfernt. Der Rückstand wurde mit Et2O trituriert. Das Material wurde dann filtriert, mit Et2O gewaschen, mit 0,5 ml Aceton gewaschen, nochmals mit Et2O gewaschen und getrocknet, was 41,8 mg (62%) an Aminosäure als einem gebrochen weißen Feststoff ergab: Rf = 0,72 (BuOH/H2O/AcOH = 5:3:2); 1H NMR (250 MHz, Aceton-d6, TMS) δ 7,4–7,3 (m, 5H), 6,0–5,9 (br d, NH), 4,6– 4,5 (m, 3H, OCH2Ph & X von ABX), 3,95–3,75 (m, AB von ABX, δA = 3,90, δB = 3,73, JAB = 9,6 Hz, JAX = 4,9 Hz, JBX = 3,9 Hz, 2H), 3,6–3,5 (m, 4H), 3,4–3,3 (m, 4H); 13C NMR (52 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 172,4, 157,2, 138,2, 128,2, 127,4, 127,4, 72,0, 69,5, 65,9, 53,8, 43,9.
  • Synthese von Morpholino-Ser-Lys-Leu-Gln-Leu-β-Lapachon (Schema 14)
  • Boc-Leu-β-Lapachon
  • Eine Lösung von 2,820 g (12,20 mmol) an Boc-Leu und 1,976 g (12,19 mmol) an 1,1-Carbonyldiimidazol in 33 ml DMF wurde bei Raumtemperatur für 20 Min. gerührt. Der Lösung wurden 2,100 g (8,130 mmol) an 3-Hydroxy-β-Lapachon, gefolgt von 1,6 ml (10,70 mmol) DBU, zugesetzt. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen 200 ml Wasser und 200 ml CHCl3 aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit CHCl3 (4 × 50 ml) gewaschen. Die CHCl3-Extrakte wurden kombiniert, mit MgSO4 gewaschen und bis zur Trockne eingedampft. Die Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 2% MeOH in CH2Cl2 erbrachte 2,038 g (53%) an Chinon als einem orangefarbenen glasigen Feststoff (und Gemisch aus Diastereomeren): Rf = 0,45 (5% MeOH in CH2Cl2); 1H NMR (250 MHz, Aceton-d6, TMS) δ 8,1–8,0 (m, 1H), 8,0–7,9 (m, 1H), 7,9–7,8 (m, 1H), 7,7–7,6 (m, 1H), 6,34 (br d, NH), 5,2–5,1 (m, 1H), 4,2–4,1 (m, 1H), 2,9–2,8 (m, 1H), 2,7–2,5 (m, 1H), 1,8–1,6 (m, 3H), 1,56 (s, 1,5H), 1,53 (s, 3H), 1,52 (s, 1,5H), 1,34 (s, 4,5H), 1,33 (s, 4,5H), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H), 0,84 (d, J = 6,3 Hz, 1,5H), 0,82 (d, J = 6,1 Hz, 1,5H).
  • Leu-β-Lapachon
  • Einer Lösung von 2,017 mg (4,277 mmol) an Boc-Leu-β-Lapachon in 20 ml CH2Cl2 wurden 20 ml TFA zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Min. gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 20% MeOH in CH2Cl2 erbrachte 2,507 g (quant.) des TFA-Salzes als einem orangefarbenen glasigen Feststoff: Rf = 0,52 (10% MeOH in CH2Cl2), 0,82 (20% MeOH in CH2Cl2); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 8,6–8,5 (br s, NH), 8,0–7,9 (m, 1H), 7,9–7,8 (m, 2H), 7,7–7,6 (m, 1H), 5,3–5,2 (m, 1H), 4,1–4,0 (m, 1H), 2,8–2,5 (m, 2H), 1,8–1,5 (m, 3H), 1,52 (s, 1,5H), 1,49 (s, 1,5H), 1,43 (s, 3H), 0,83 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,66 (br t, 3H); 13C NMR (52 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 178,7, 177,8, 169,2, 169,1, 160,0, 159,7, 135,1, 135,1, 131,5, 131,4, 131,1, 131,0, 129,9, 129,8, 127,9, 123,9, 123,8, 109,6, 109,3, 79,4, 79,1, 71,1, 70,9, 50,6, 50,4, 39,0, 24,0, 23,9, 22,9, 22,3, 22,1, 22,0, 21,8, 21,7, 21,1.
  • Boc-Gln-Leu-β-Lapachon
  • Einer Lösung von 2,235 g (3,895 mmol) an Leu-β-Lapachon-TFA-Salz und 959,1 mg (3,894 mmol) an Boc-Gln in 15,6 ml DMF wurden 631,4 mg (4,673 mmol) an 1-Hydroxybenzotriazol zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Dann wurden 760 μl (6,912 mmol) an N-Methylmorpholin zugesetzt, gefolgt von 883,9 mg (4,284 mmol) an DCC. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad für 30 Min. und bei Raumtemperatur für 5,8 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 8 ml CH2Cl2 verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 5% Zitronensäure (3 × 50 ml), mit gesättigter NaHCO3 (3 × 50 ml), mit gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Die Reinigung durch Säulemchromatographie auf Kieselgel mit 5% MeOH in CH2Cl2 erbrachte 1,555 g (66%) an Peptid als einem orangefarbenen glasigen Feststoff: Rf = 0,19 (5% MeOH in CH2Cl2), 0,09 (5% MeOH in CHCl3), 0,37 (10% MeOH in CHCl3); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 8,24 (br d, J = 7 Hz, NH), 8,17 (br d, J = 7 Hz, NH), 8,0–7,9 (m, 1H), 7,8–7,7 (m, 2H), 7,7–7,6 (m, 1H), 7,22 (br s, NH), 6,83 (br d, J = 8 Hz, NH), 6,76 (br s, NH), 5,1–5,0 (m, 1H), 4,3–4,1 (m, 1H), 3,9–3,8 (m, 1H), 2,8–2,6 (m, 1H), 2,6–2,4 (m, 1H), 2,1–2,0 (m, 2H), 1,8–1,4 (m, 5H), 1,47 (s, 1,5H), 1,43 (s, 1,5H), 1,42 (s, 1,5H), 1,40 (s, 1,5H), 1,36 (s, 9H), 0,86 (d, J = 6,3 Hz, 1,5H), 0,79 (d, J = 6,2 Hz, 1,5H), 0,73 (br t, 3H); 13C NMR (52 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 178,7, 177,8, 177,7, 173,7, 172,0, 171,7, 171,5, 159,9, 159,7, 155,1, 135,1, 135,0, 131,5, 131,4, 131,0, 130,9, 129,8, 129,7, 127,9, 127,8, 123,8, 109,8, 109,6, 79,5, 79,3, 77,9, 69,6, 69,4, 53,7, 53,6, 50,5, 50,4, 31,4, 28,1, 27,6, 27,4, 24,2, 24,1, 24,0, 22,6, 22,5, 22,1, 21,9, 21,6, 21,2.
  • Gln-Leu-β-Lapachon
  • Einer Lösung von 1,519 g (2,533 mmol) an Boc-Gln-Leu-β-Lapachon in 12 ml CH2Cl2 wurden 11 ml TFA zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Min. gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 20% MeOH in CH2Cl2 erbrachte 1,976 mg (quant.) des TFA-Salzes als einem orangefarbenen glasigen Feststoff; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 8,97 (br d, J = 6,5 Hz, NH), 8,90 (br d, J = 7,0 Hz, NH), 8,30 (br s, NH), 8,0–7,9 (m, 1H), 7,9–7,8 (m, 2H), 7,7–7,6 (m, 1H), 7,45 (br s, NH), 6,98 (br s, NH), 5,2–5,1 (m, 1H), 4,3–4,2 (m, 1H), 3,9–3,8 (m, 1H), 2,8–2,7 (m, 1H), 2,5–2,4 (m, 1H), 2,2–2,1 (m, 2H), 2,0–1,8 (m, 2H), 1,7–1,5 (m, 3H), 1,49 (s, 1,5H), 1,44 (s, 1,5H), 1,42 (s, 1,5H), 1,41 (s, 1,5H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 1,5H), 0,81 (d, J = 6,3 Hz, 1,5H), 0,75 (d, J = 5,8 Hz, 1,5H), 0,73 (d, J = 5,8 Hz, 1,5H); 13C NMR (52 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 178,7, 177,8, 177,8, 173,5, 171,3, 171,1, 168,7, 168,7, 159,9, 159,8, 135,1, 131,5, 131,4, 131,1, 131,0, 129,9, 129,8, 128,0, 123,8, 109,7, 109,5, 79,5, 79,3, 69,9, 69,8, 51,7, 51,6, 50,8, 50,8, 30,3, 26,8, 24,2, 24,1, 22,7, 22,5, 22,2, 22,0, 21,9, 21,6, 21,2.
  • Boc-Leu-Gln-Leu-β-Lapachon
  • Einer Lösung von 1,949 mg (max. 2,533 mmol) an Gln-Leu-β-Lapachon-TFA-Salz und 585,7 mg (2,533 mmol) an Boc-Leu in 10 ml DMF wurden 410,6 mg (3,038 mmol) an 1-Hydroxybenzotriazol zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Dann wurden 685 μl (6,230 mmol) an N-Methylmorpholin zugesetzt, gefolgt von 574,7 mg (2,785 mmol) an DCC. Das Reaktionsgemisch wurde in dem Eisbad für 30 Min. und bei Raumtemperatur für 5,5 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit CHCl3 verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 5% Zitronensäure (5 × 50 ml), mit gesättigtem NaHCO3 (4 × 70 ml), mit gesättigtem NaCl (70 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 5% MeOH in CHCl3 erbrachte 1,221 g (68%, von Boc-Gln-Leu-β-Lapachon) an Peptid als einem orangefarbenen glasigen Feststoff: Rf = 0,09 (5% MeOH in CHCl3), 0,29 (7% MeOH in CHCl3); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 8,36 (br d, NH), 8,30 (br d, NH), 8,0–7,9 (m, 1H), 7,9–7,7 (m, 2H), 7,7–7,6 (m, 1H), 7,19 (br s, NH), 6,90 (br s, NH), 6,75 (br d, NH), 5,1–5,0 (m, 1H), 4,3–4,1 (m, 2H), 4,0–3,9 (m, 1H), 2,8–2,7 (m, 1H), 2,5–2,4 (m, 1H), 2,1–2,0 (m, 2H), 1,8–1,4 (m, 8H), 1,47 (s, 1,5H), 1,43 (s, 1,5H), 1,41 (s, 1,5H), 1,40 (s, 1,5H), 1,37 (s, 4,5H), 1,35 (s, 4,5H), 0,9–0,8 (m, 7,5H), 0,78 (d, J = 6,2 Hz, 1,5H), 0,73 (d, J = 5,5 Hz, 1,5H), 0,71 (d, J = 5,3 Hz, 1,5H); 13C NMR (52 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 178,7, 177,8, 177,7, 173,6, 173,6, 172,3, 171,5, 171,4, 171,3, 159,9, 159,7, 155,2, 135,0, 131,5, 131,4, 131,0, 130,9, 129,8, 129,8, 127,9, 127,9, 123,8, 109,7, 109,6, 79,5, 79,3, 78,0, 69,6, 69,5, 52,8, 51,4, 50,5, 50,5, 40,7, 31,2, 28,1, 24,2, 24,1, 22,9, 22,6, 22,5, 22,1, 22,0, 21,9, 21,6, 21,4, 21,2.
  • Leu-Gln-Leu-β-Lapachon
  • Einer Lösung von 1,196 g (1,678 mmol) an Boc-Leu-Gln-Leu-β-Lapachon in 8 ml CH2Cl2 wurden 8 ml TFA zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Min. gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 20% MeOH in CHCl3 erbrachte 1,430 g (quant.) des TFA-Salzes als einem orangefarbenen glasigen Feststoff: Rf = 0,04 (10% MeOH in CHCl3), 0,10 (15% MeOH in CHCl3), 0,19 (20% MeOH in CHCl3); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 8,46 (br d, J = 6,6 Hz, NH), 8,41 (br d, J = 7,2 Hz, NH), 8,0–7,9 (m, 1H), 7,9–7,8 (m, 2H), 7,7–7,6 (m, 1H), 7,26 (br s, NH), 6,77 (br s, NH), 5,1–5,0 (m, 1H), 4,3–4,1 (m, 2H), 3,5–3,4 (m, 1H), 2,8–2,7 (m, 1H), 2,5–2,4 (m, 1H), 2,1–2,0 (m, 2H), 1,9–1,4 (m, 8H), 1,47 (s, 1,5H), 1,43 (s, 1,5H), 1,41 (s, 1,5H), 1,40 (s, 1,5H), 0,9–0,8 (m, 7,5H), 0,78 (d, J = 6,1 Hz, 1,5H), 0,74 (d, J = 5,9 Hz, 1,5H), 0,72 (d, J = 5,5 Hz, 1,5H); 13C NMR (52 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 178,7, 177,8, 177,8, 173,6, 171,6, 171,4, 171,2, 159,9, 159,8, 135,1, 131,5, 131,4, 131,1, 131,0, 129,9, 129,8, 127,9, 123,9, 109,8, 109,6, 79,6, 79,3, 69,6, 69,5, 51,9–51,6, 51,6, 50,5, 42,3–41,8, 31,2, 28,2, 28,0, 24,2, 24,1, 23,7, 22,8, 22,7, 22,6, 22,1, 21,9, 21,8, 21,6, 21,3, 21,2.
  • Nα-Boc-Lys(Nε-Cl-Cbz)-Leu-Gln-Leu-β-Lapachon
  • Einer Lösung von 1,400 g (max. 1,643 mmol) an Leu-Gln-Leu-β-Lapachon-TFA-Salz und 681,6 mg (1,643 mmol) an Nα-Boc-Lys(Nε-Cl-Cbz) in 6,6 ml DMF wurden 266,3 mg (1,971 mmol) an 1-Hydroxybenzotriazol zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Dann wurden 380 μl (3,456 mmol) an N-Methylmorpholin zugesetzt, gefolgt von 372,9 mg (1,807 mmol) an DCC. Das Reaktionsgemisch wurde in dem Eisbad für 30 Min. und bei Raumtemperatur für 5,5 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit CHCl3 verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 5% Zitronensäure (4 × 50 ml), mit gesättigtem NaHCO3 (4 × 50 ml), mit gesättigtem NaCl (65 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 5% MeOH in CHCl3 erbrachte 897,4 mg (54%) an Peptid als einem orangefarbenen glasigen Feststoff: Rf = 0,10 (5% MeOH in CHCl3); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 8,31 (br d, J = 7 Hz, NH), 8,25 (br d, J = 7 Hz, NH), 8,0–7,9 (m, 2H (1 Chinon-H + 1 NH)), 7,8–7,7 (m, 3H (2 Chinon-N + 1 NH)), 7,7–7,6 (m, 1H (Chinon-H)), 7,5–7,4 (m, 2H), 7,4–7,3 (m, 3H (2 Cl-Ph-H + 1 NH)), 7,19 (br s, NH), 6,90 (br d, J = 8 Hz, NH), 6,77 (br s, NH), 5,1–5,0 (m, 4H), 4,3–4,1 (m, 3H), 3,9–3,8 (m, 1H), 3,0–2,9 (m, 2H), 2,8–2,7 (m, 1H), 2,5–2,4 (m, 1H), 2,1–2,0 (m, 2H), 1,9–1,4 (m, 14H), 1,47 (s, 1,5H), 1,42 (s, 1,5H), 1,41 (s, 1,5H), 1,40 (s, 1,5H), 1,37 (s, 9H), 0,9–0,8 (m, 7,5H), 0,77 (d, J = 6,2 Hz, 1,5H), 0,73 (d, J = 5,7 Hz, 1,5H), 0,70 (d, J = 5,6 Hz, 1,5H); 13C NMR (52 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 178,7, 177,8, 177,7, 173,6, 171,8, 171,6, 171,4, 171,3, 159,9, 159,7, 155,7, 155,3, 135,0, 134,5, 132,2 131,5, 131,4, 131,0, 130,9, 129,8, 129,8, 129,5, 129,1, 127,9, 127,8, 127,2, 123,8, 109,7, 109,6, 79,5, 79,3, 78,0, 69,6, 69,5, 62,4, 54,3, 51,6, 50,7, 50,5, 50,4, 41,0, 40,1, 31,3, 29,0, 28,1, 27,9, 27,7, 24,2, 24,1, 24,0, 23,9, 23,0, 22,7, 22,6, 22,5, 22,1, 22,0, 21,9, 21,6, 21,5, 21,2.
  • Lys(Nε-Cl-Cbz)-Leu-Gln-Leu-β-Lapachon
  • Einer Lösung von 1,196 g (1,678 mmol) an Boc-Lys(Nε-Cl-Cbz)-Leu-Gln-Leu-β-Lapachon in 6 ml CH2Cl2 wurden 5 ml TFA zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Min. gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 15% MeOH in CHCl3 erbrachte 568,9 mg (65%) des TFA-Salzes als einem orangefarbenen glasigen Feststoff: Rf = 0,09 (10% MeOH in CHCl3), 0,23 (15% MeOH in CHCl3), 0,38 (20% MeOH in CHCl3); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 8,28 (br d, J = 7 Hz, NH), 8,23 (br d, J = 7 Hz, NH), 8,1–8,0 (m, NH), 8,0–7,9 (m, 2H (1 Chinon-H + 1 NH)), 7,8–7,7 (m, 2H), 7,7–7,6 (m, 1H), 7,5–7,4 (m, 2H), 7,4–7,3 (m, 3H (2 Cl-Ph-H + 1 NH)), 7,23 (br s, NH), 6,78 (br s, NH), 5,1–5,0 (m, 4H), 4,3–4,1 (m, 4H), 3,0–2,9 (m, 2H), 2,8–2,7 (m, 1H), 2,5–2,4 (m, 1H), 2,1–2,0 (m, 2H), 1,9–1,4 (m, 14H), 1,47 (s, 1,5H), 1,42 (s, 1,5H), 1,41 (s, 1,5H), 1,39 (s, 1,5H), 0,9–0,8 (m, 7,5H), 0,77 (d, J = 6,2 Hz, 1,5H), 0,73 (d, J = 5,8 Hz, 1,5H), 0,71 (d, J = 5,6 Hz, 1,5H); 13C NMR (52 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 178,7, 177,8, 177,7, 173,7, 171,8, 171,6, 171,4, 171,3, 159,9, 159,7, 155,7, 135,0, 134,6, 132,2, 131,5, 131,4, 131,0, 130,9, 129,9, 129,8, 129,5, 129,2, 127,9, 127,8, 127,2, 123,8, 109,7, 109,6, 79,5, 79,3, 69,6, 69,4, 62,4, 54,4, 51,7, 50,6, 50,5, 50,4, 41,1, 31,2, 29,2, 27,6, 27,5, 24,2, 24,2, 24,1, 23,0, 22,6, 22,5, 22,4, 22,0, 21,9, 21,6, 21,2.
  • Morpholino-Ser(OBn)-Lys(Nε-Cl-Cbz)-Leu-Gln-Leu-β-Lapachon
  • Einer Lösung von 544,9 mg (5,323 × 10–4 mol) an Lys(Nε-Cl-Cbz)-Leu-Gln-Leu-β-Lapachon-TFA-Salz und 164,2 mg (5,325 × 10–4 mol) an Morpholino-Ser(OBn) in 2,15 ml DMF wurden 86,2 mg (6,379 × 10–4 mol) an 1-Hydroxybenzotriazol zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Dann wurden 59 μl (5,366 × 10–4 mol) an N-Methylmorpholin zugesetzt, gefolgt von 120,7 mg (5,850 × 10–4 mol) an DCC. Das Reaktionsgemisch wurde in dem Eisbad für 30 Min. und bei Raumtemperatur für 5,5 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit CHCl3 verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 5% Zitronensäure (4 × 30 ml), mit gesättigtem NaHCO3 (4 × 30 ml), mit gesättigtem NaCl (30 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 7% MeOH in CHCl3 erbrachte 515,8 mg (81%) des Peptids als einem orangefarbenen glasigen Feststoff: Rf = 0,17 (7% MeOH in CHCl3), 0,36 (10 MeOH in CHCl3); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 8,22 (br d, J = 7 Hz, NH), 8,18 (br d, J = 7 Hz, NH), 8,0–7,9 (m, 2H (1 Chinon-H + 1 NH)), 7,9–7,7 (m, 3H (2 Chinon-H + 1 NH)), 7,7–7,6 (m, 1H), 7,5–7,4 (m, 2H), 7,4–7,2 (m, 8H (2 Cl-Ph-H + 5 Ph-H + 1 NH)), 7,20 (br s, NH), 6,78 (br s, NH), 6,60 (br d, J = 7 Hz, NH), 5,1–5,0 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,4–4,3 (m, 1H), 4,3–4,1 (m, 4H), 3,7–3,6 (m, 2H), 3,6–3,5 (m, 4H), 3,3–3,2 (m, 4H), 3,0–2,9 (m, 2H), 2,8–2,6 (m, 1H), 2,5–2,4 (m, 1H), 2,1–2,0 (m, 2H), 1,9–1,4 (m, 14H), 1,46 (s, 1,5H), 1,42 (s, 1,5H), 1,41 (s, 1,5H), 1,39 (s, 1,5H), 0,9–0,7 (m, 9H), 0,72 (d, J = 5,4 Hz, 1,5H), 0,70 (d, J = 5,3 Hz, 1,5H); 13C NMR (52 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 178,7, 177,8, 177,7, 173,6, 171,6, 171,5, 171,4, 171,3, 171,3, 170,8, 170,8, 159,9, 159,7, 157,3, 155,7, 138,2, 135,0, 134,5, 132,2, 131,5, 131,4, 131,0, 130,9, 129,9, 129,8, 129,5, 129,1, 128,1, 127,9, 127,8, 127,4, 127,3, 127,2, 123,8, 109,8, 109,6, 79,5, 79,3, 71,9, 69,6, 69,5, 65,8, 62,4, 54,6, 52,7, 51,7, 51,0, 50,5, 50,4, 43,9, 31,3, 31,3, 29,0, 27,8, 27,7, 24,2, 24,2, 24,1, 24,0, 22,9, 22,5, 22,5, 22,0, 21,8, 21,6, 21,4, 21,2.
  • Morpholino-Ser-Lys-Leu-Gln-Leu-β-Lapachon (SL-11154)
  • Einer Lösung von 486,8 mg (4,057 × 10–4 mol) an Morpholino-Ser(OBn)-Lys(Nε-Cl-Cbz)-Leu-Gln-Leu-β-Lapachon in 9 ml MeOH/CHCl3 = 1:9 wurden 180,5 mg an 10% Pd/C zugesetzt. Dann wurden zwei Tropfen HCl hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter eine H2-Atmosphäre (Ballon) gestellt und bei Raumtemperatur für 15,5 Std. ge rührt. Die Entfernung des Katalysators durch Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels erbrachte einen hellbraunen Feststoff. Das Material wurde in 12 ml MeOH/CHCl3 = 1:9 gelöst und bei Raumtemperatur für 1 Std. unter Sprudeln von Luft durch die Lösung gerührt. Die Verdampfung des Lösungsmittels erbrachte einen orangefarbenen glasigen Feststoff. Die Säulenchromatographie an Kieselgel mit 20–30% MeOH in CHCl3 erbrachte 52,8 mg (14%) des Materials als einem orangefarbenen Feststoff. Das Material wurde weiter mittels präparativer HPLC gereinigt: Rf = 0,06 (20% MeOH in CHCl3).
  • Synthese von Morpholino-Ser-Lys-Leu-Gln-NHCH2CH2O-β-Lapachon (SI-11173) (siehe 15)
  • 8-(N-Boc-(2-Aminoethoxy))-β-Lapachon
  • Einer Lösung von 507,1 mg (2,263 mmol) an N-Boc-2-Bromethylamin und 562,3 mg (2,177 mmol) an 8-Hydroxy-β-Lapachon in 18 ml DMF wurden 727 mg (4,786 mmol) an CsF zugesetzt, gefolgt von 2,2 ml einer Lösung von 1 M TBAF in THF. Das Reaktionsgemisch wurde unter N2 bei Raumtemperatur für 48 Std. gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zwischen 100 ml CHCl3 und 75 ml Wasser plus 10 ml an 5% Zitronensäure aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit CHCl3 (5 × 40 ml) extrahiert. Die CHCl3-Extrakte wurden kombiniert, mit MgSO4 getrocknet und eingedampft. Die Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 5% MeOH in CHCl3 erbrachte 305,8 mg (35%) an Chinon als einem rot-orangefarbenen glasigen Feststoff; Rf = 0,49 (5% MeOH in CHCl3); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,05 (br t, NH), 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,4–3,3 (m, 2H), 2,37 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,81 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 13C NMR (52 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 179,0, 177,8, 161,3, 160,3, 131,4, 125,6, 124,7, 120,5, 113,3, 110,3, 78,9, 77,8, 67,0, 30,8, 28,1, 26,2, 15,7.
  • 8-(2-Aminoethoxy)-β-Lapachon (SL-11168)
  • Einer Lösung von 219,8 mg (5,474 × 10–4 mol) an 8-(N-Boc-(2-Aminoethoxy))-β-Lapachon in 6 ml CHCl3 wurden 6 ml TFA zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Min gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Säulenchromatographie an Kieselgel mit 20% MeOH in CHCl3 erbrachte 210,7 mg (93%) an Chinon (als dem Trifluoracetatsalz) als einem roten glasigen Feststoff: Rf = 0,13 (10% MeOH in CHCl3); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 8,1–8,0 (v br s, NH), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 4,4–4,2 (m, 2H), 3,3–3,2 (m, 2H), 2,38 (t, 6,5 Hz, 2H), 1,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H).
  • Morpholino-Ser(OBn)-Lys(Nε-Cbz)-Leu-Gln-NHCH2CH2O-β-Lapachon
  • Einer Lösung von 210,7 mg (5,072 × 10–4 mol) an NH2CH2CH2O-β-Lapachon-TFA-Salz und 411,9 mg (5,072 × 10–4 mol) an Morpholino-Ser(OBn)-Lys(Nε-Cbz)-Leu-Gln in 2,25 ml an DMF wurden 82,4 mg (6,098 × 10–4 mol) an 1-Hydroxybenzotriazol zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Dann wurden 56 μl (5,093 × 10–4 mol) an N-Methylmorpholin zugesetzt, gefolgt von 115,1 mg (5,578 × 10–4 mol) an DCC. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad für 45 Min. und bei Raumtemperatur für 5 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Filtrat mit CHCl3 verdünnt. Das Filtrat wurde mit 5% Zitronensäure (4 × 30 ml), mit gesättigtem NaHCO3 (3 × 40 ml), mit gesättigtem NaCl (40 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 5% MeOH in CHCl3 erbrachte 139,6 mg (25%) an Peptid als einem rot-orangefarbenen glasigen Feststoff: Rf = 0,07 (5% MeOH in CHCl3); 0,33 (10% MeOH in CHCl3); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) δ 8,00 (br d, J = 6 Hz, NH), 7,85 (br d, J = 8 Hz, NH), 7,82 (br d, J = 7 Hz, NH), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H (Chinon)), 7,4–7,2 (m, 12H (2 Chinon + 10 Ph)), 7,2–7,1 (m, NH), 6,75 (br s, NH), 6,60 (br d, J = 7 Hz, NH), 4,99 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,4–4,3 (m, 1H), 4,3–4,0 (m, 5H), 3,7–3,6 (m, 2H), 3,6–3,4 (m, 6H), 3,35–3,25 (m, 4H), 3,0–2,9 (m, 2H), 2,4–2,3 (m, 2H), 2,1–2,0 (m, 2H), 1,9–1,4 (m, 13H), 1,40 (s, 6H), 0,81 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
  • Morpholino-Ser-Lys-Leu-Gln-NHCH2CH2O-β-Lapachon
  • Einer Lösung von 133,1 mg (1,215 × 10–4 mol) an Morpholino-Ser(OBn)-Lys(Nε-Cbz)-Leu-Gln-NHCH2CH2O-β-Lapachon in 45 ml MeOH plus 5 ml CHCl3 wurden 57,9 mg an 10% Pd/C zugesetzt. Dann wurden zwei Tropfen HCl hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter eine H2-Atmosphäre (Ballon) gestellt und bei Raumtemperatur für 23 Std. gerührt. Die Entfernung des Katalysators durch Filtration und Eindampfung des Lösungsmittels erbrachte einen rötlich-braunen Feststoff. Das Material wurde in 20 ml MeOH gelöst und bei Raumtemperatur für 21 Std. unter Durchsprudeln von Luft durch die Lösung gerührt. Die Eindampfung des Lösungsmittels erbrachte 107,0 mg eines dunkelroten glasigen Feststoffs. Das Material wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was 55,1 mg (52%) erbrachte.
  • Synthese von Morpholino-Ser-Lys-Leu-Gln-PABC-DOX (siehe 16)
  • Morpholino-Ser(OAloc) wurde aus Ser(OtBu)-OtBu präpariert. Die Reaktion von Ser(OtBu)-OtBu mit 4-Morpholincarbonylchlorid in Pyridin erbrachte Morpholino-Ser(OtBu)-OtBu. Morpholino-Ser(OtBu)-OtBu wurde mit TFA zum Erhalt von Morpholino-Ser hydrolysiert. Die Veresterung von Morpholino-Ser mit Isobutylen in Gegenwart einer katalytischen Menge von H2SO4 erbrachte Morpholino-Ser-OtBu. Die Reaktion von Morpholino-Ser-OtBu mit Allyl-1-Benzotriazolylcarbonat erbrachte Morpholino-Ser(OAloc)-OtBu. Morpholino-Ser(OAloc)-OtBu wurde mit TFA in CHCl3 (1:1) zum Erhalt von Morpholino-Ser(OAloc) hydrolysiert.
  • Die Herstellung des Tetrapeptids wurde unter Anwendung standardmäßiger Verfahrensweisen erreicht. Fmoc-Leu wurde an Gln-OtBu mit DCC in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) zum Erhalt von Fmoc-Leu-Gln-OtBu gekoppelt. Die Entfernung der Fmoc-Gruppe von Fmoc-Leu-Gln-OtBu mit Piperidin in CH2Cl2/DMF erbrachte Leu-Gln-OtBu. Fmoc-Lys(Nε-Aloc) wurde an Leu-Gln-OtBu mit DCC in Gegenwart von HOBt gekoppelt, was Fmoc-Lys(Nε-Aloc)-Leu-Gln-OtBu erbrachte. Die Entfernung der MFmoc-Gruppe von Fmoc-Lys(Nε-Aloc)-Leu-Gln-OtBu mit Piperidin in DMF erzeugte Lys(Nε-Aloc)-Leu-Gln-OtBu. Morpholino-Ser(OAloc) wurde an Lys(Nε-Aloc)-Leu-Gln-OtBu mit DCC in Gegenwart von HOBt gekoppelt, was Morpholino-Ser(OAloc)-Lys(Nε-Aloc)-Leu-Gln-OtBu erbrachte. Die Hydrolyse von Morpholino-Ser(OAloc)-Lys(Nε-Aloc)-Leu-Gln-OtBu mit TFA in CHCl3 (1:1) ergibt das Tetrapeptid Morpholino-Ser(OAloc)-Lys(Nε-Aloc)-Leu-Gln-OH. Das Tetrapeptid wird mit PABC-DOX wie an anderer Stelle beschrieben kondensiert. De Groot et al. (1999) J. Med. Chem. 42: 5277–83. Die Aminosäure-Seitenketten wurden wie beschrieben entschützt. De Groot et al. (1999) J. Med. Chem. 42: 5277–83. Morpholino-Ser-Lys-Leu-Gln-PABC-DOX ist als ein Substrat des Enzyms PSA verwendet worden, wie in 16 gezeigt.
  • Synthese von Morpholino-Ser-Lys-Leu-Gln-PABC-NHCH2CH2O-β-Lapachon (siehe 17)
  • Morpholino-Ser(OAloc) wurde aus Ser(OtBu)-OtBu präpariert. Die Reaktion von Ser(OtBu)-OtBu mit 4-Morpholincarbonylchlorid in Pyridin erbrachte Morpholino-Ser(OtBu)-OtBu. Morpholino-Ser(OtBu)-OtBu wurde mit TFA zum Erhalt von Morpholino-Ser hydrolysiert. Die Veresterung von Morpholino-Ser mit Isobutylen in Gegenwart einer katalytischen Menge von H2SO4 erbrachte Morpholino-Ser-OtBu. Die Reaktion von Morpholino-Ser-OtBu mit Allyl-1-Benzotriazolylcarbonat erbrachte Morpholino-Ser(OAloc)-OtBu. Morpholino-Ser(OAloc)-OtBu wurde mit TFA in CHCl3 (1:1) zum Erhalt von Morpholino-Ser(OAloc) hydrolysiert.
  • Die Herstellung des Tetrapeptids wurde unter Anwendung standardmäßiger Verfahrensweisen erreicht. Fmoc-Leu wurde an Gln-OtBu mit DCC in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) zum Erhalt von Fmoc-Leu-Gln-OtBu gekoppelt. Die Entfernung der Fmoc-Gruppe von Fmoc-Leu-Gln-OtBu mit Piperidin in CH2Cl2/DMF erbrachte Leu-Gln-OtBu. Fmoc-Lys(Nε-Aloc) wurde an Leu-Gln-OtBu mit DCC in Gegenwart von HOBt gekoppelt, was Fmoc-Lys(Nε-Aloc)-Leu-Gln-OtBu erbrachte. Die Entfernung der MFmoc-Gruppe von Fmoc-Lys(Nε-Aloc)-Leu-Gln-OtBu mit Piperidin in DMF erzeugte Lys(Nε-Aloc)-Leu-Gln-OtBu. Morpholino-Ser(OAloc) wurde an Lys(Nε-Aloc)-Leu-Gln-OtBu mit DCC in Gegenwart von HOBt gekoppelt, was Morpholino-Ser(OAloc)-Lys(Nε-Aloc)-Leu-Gln-OtBu erbrachte. Die Hydrolyse von Morpholino-Ser(OAloc)-Lys(Nε-Aloc)-Leu-Gln-OtBu mit TFA in CHCl3 (1:1) ergibt das Tetrapeptid Morpholino-Ser(OAloc)-Lys(Nε-Aloc)-Leu-Gln-OH. Das Tetrapeptid wird mit PABC-NHCH2CH2O-β-Lapachon in einer analogen Weise zur Kondensation des Tetrapeptids mit Doxorubicin kondensiert, wie beschrieben bei De Groot et al. (1999) J. Med. Chem. 42: 5277–83; die Aminosäure-Seitenketten werden unter Anwendung des in jener Referenz beschriebenen Verfahrens entschützt. Morpholino-Ser-Lys-Leu-Gln-PABC-NHCH2CH2O-β-Lapachon wird als ein Substrat des Enzyms PSA wie in 17 gezeigt verwendet.
  • BEISPIEL 2
  • ZELLKULTUR UND PROTOKOLL DER WIRKSTOFFTESTUNG
  • Zellkultur: Die menschliche Lungenadenokarzinom-Zelllinie A549 und die menschliche Prostatakrebs-Zelllinie DUPRO waren ein Gabe von Dr. M. Eileen Dolan, University of Chicago, Department of Medicine. A549 wurde in Ham's F-12K-Medium (Fisher Scientific, Itasca, IL), ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum und 2 mM L-Glutamin, gezüchtet. DUPRO wurde in RPMI-1640, ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum, gezüchtet. Die menschliche Dickdarmkarzinom-Zelllinie HT29 und die menschliche Brustkarzinom-Zelllinie MCF7 wurden erhalten von der American Type Culture Collection, Rockville, MD. HT29-Zellen wurden in McCoy-5A-Medium (Gibco, BRL, Gaithersburg, MD), ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum, gezüchtet. MCF7-Zellen wurden in Richter's Improved Modified Eagle's Medium, ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum und 2,2 g/l Natriumbicarbonat, gezüchtet. Die menschlichen Prostataadenokarzinom-Zelllinien LNCAP, PC-3 und DU145 waren Gaben von Dr. George Wilding, University of Wisconsin Comprehensive Cancer Center und dem Department of Medicine, und wurden in Dulbecco's Modified Egale's Medium, ergänzt mit 5% fötalem Rinderserum, gezüchtet. Die Gliablastom-Zelllinie U251MG NCl wurde erhalten von der Hirntumor-Gewebebank an der University of California, San Francisco Department of Neurosurgery, und wurde in Dulbecco's Modified Eagle's Medium, ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum, gezüchtet. DUPRO, A549 und MCF7-Zellen wurden in 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin gezüchtet. HT29 und U251MG NCl-Zellen wurden in 50 μg/ml Gentamycin gezüchtet. LNCAP, PC-3 und DU145-Zellen wurden in 1% antibiotischer antimykotischer Lösung (Sigma, St. Louis, MO) aufbewahrt. Alle Zellkulturen wurden bei 37°C in 5% CO2/95% befeuchteter Luft gehalten.
  • MTT-Assay. Exponentiell gezüchtete Monolayerzellen wurden in 96-Well-Platten bei einer Dichte von 500 Zellen/Well ausplattiert und für 24 Std. gezüchtet. Reihenverdünnte Wirkstofflösungen wurden so zugegeben, dass die Wirkstoff-Endkonzentrationen in den Behandlungsmedien 0 bis 35 μM betrugen. Die Zellen wurden mit Wirkstoff nach entweder 4 Std. oder 72 Std. inkubiert. Nach der 4 Std.- und der 72 Std.-Behandlung wurden die Wirkstoffe entfernt, frisches Medium (ohne) Wirkstoff (100 μl) hinzugefügt und die Zellen für 6 Tage inkubiert. Nach sechs Tagen wurden 25 μl einer Phosphatgepufferten Dulbecco-Salzlösung, die 5 mg/ml an MTT (Thiazolylblau) (Sigma) enthielt, jedem Well zugegeben und für 4 Std. bei 37°C inkubiert. Dann wurden 100 μl Lysepuffer (20% Natriumdodecylsulfat, 50% N,N-Dimethylformamid und 0,8% Essigsäure, pH 4,7) jedem Well hinzugefügt und für weitere 22 Std. inkubiert. Ein Mikroplatten-Lesegerät (E-max, Molecular Devices, Sunnyvale, CA), eingestellt auf 570 nm, wurde zur Bestimmung der optischen Dichte verwendet. Die Ergebnisse wurden als ein Verhältnis von optischer Dichte in den Wirkstoff-behandelten Wells zur optischen Dichte in den lediglich mit Vehikel behandelten Wells aufgetragen. Der Plotting-Auftrag und die Auswertung der ID50-Werte wurde mit der vom Hersteller gelieferten Software vorgenommen.
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
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  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • In Tabelle 5 sind weitere Chinone und Chinonverbindungen aufgelistet, die bei der Erfindung entweder als Therapeutika oder, im Falle von Chinonen, die nicht bereits mit Peptiden kovalent verknüpft oder derivatisiert sind, als Therapeutika in Verbindung mit Peptiden nützlich sind.
  • Tabelle 5
    Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001

Claims (6)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00840001
    worin M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -C(=O)-O, -O-(C=O)-, -C(=O)-N und -N-(C=O)-.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2 für die Behandlung von Krebs.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei der Krebs Zellen der Blase, Blut, Hirn, Brust, Dickdarm, Verdauungstrakt, Lunge, Eierstöcke, Bauchspeicheldrüse, Vorsteherdrüse oder Haut betrifft.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2 für die Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Epilepsie, multiper Sklerose, mit Gewebe- und Organtransplantaten verbundenen Probleme, Schuppenflechte, Restenose, Magengeschwüren oder Gewebewucherung nach chirurgischen Eingriffen.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2 für die Behandlung von Infektion oder Befall durch Parasiten, Bakterien, Pilze oder Insekten.
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