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DE60019145T2 - Verwendung von carbonylaminoderivaten gegen zentralnervensystem-störungen - Google Patents

Verwendung von carbonylaminoderivaten gegen zentralnervensystem-störungen Download PDF

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DE60019145T2
DE60019145T2 DE60019145T DE60019145T DE60019145T2 DE 60019145 T2 DE60019145 T2 DE 60019145T2 DE 60019145 T DE60019145 T DE 60019145T DE 60019145 T DE60019145 T DE 60019145T DE 60019145 T2 DE60019145 T2 DE 60019145T2
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HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
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HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Carbonylaminoderivaten der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cyclalkyl, Niederalkoxy oder CF3 bedeutet;
    R1 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Nitro bedeuten;
    Y CH oder N bedeutet;
    n 0 bis 6 ist
    m 0 bis 2 ist
    sowie ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Die vorliegende Formel I umfaßt die folgenden chemischen Strukturen:
    Figure 00010002
    worin die Substituenten R1–R3, R und n und m oben angegeben sind.
  • Diese Verbindungen und ihre Salze sind bekannte Verbindungen und sie werden an sich oder mit ähnlichen Strukturen in den folgenden Dokumenten beschrieben:
    WO 4728005; J. Org. Chem., 62(8), 2594, (1947); Tetrahedron Letters, 38(12), 2113, 1997; EP 0 474 589 ; J. Med. Chem., 32(10), 2318, (1989) und US 3,534,041 .
  • Die Verwendung, wie nachstehend erwähnt, wird in diesen Dokumenten nicht beschrieben.
  • WO 99/29657 offenbart Bis(fluorphenyl)alkylamide als Antikrampfmittel und Zentralnervensystemwirkstoff. In diesem Dokument werden die Bis(fluorphenyl)reste als eine Voraussetzung für eine Wirkung gegen ZNS-Erkrankungen dargestellt.
  • WO 97/46511 offenbart Bisarylalkylamine als Wirkstoff gegen ZNS-Erkrankungen. Jedoch offenbart dieses Dokument nicht die Bisarylalkylamide.
  • Es ist nun überraschenderweise herausgefunden worden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I metabotrope Glutamat-Rezeptorantagonisten und/oder -agonisten sind.
  • In dem Zentralnervensystem (ZNS) findet die Transmission von Reizen durch die Wechselwirkung eines Neurotransmitters, der durch ein Neuron ausgesendet wird, mit einem Neurorezeptor statt.
  • L-Glutaminsäure, der bekannteste im ZNS auftretende Neurotransmitter, spielt eine kritische Rolle in einer großen Anzahl von physiologischen Verfahren. Die Glutamat-abhängigen Reizrezeptoren werden in zwei Hauptgruppen eingeteilt. Die erste Hauptgruppe bildet Liganden-kontrollierte Innenkanäle. Die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR) gehören zu der zweiten Hauptgruppe und gehören außerdem zu der Familie der G-Protein-verknüpften Rezeptoren.
  • Zur Zeit sind acht verschiedene Mitglieder dieser mGluR's bekannt und von diesen weisen einige sogar Untertypen auf. Auf der Grundlage der Strukturparameter, der unterschiedlichen Second-Messenger-Signalstoff-Stoffwechselwege und der unterschiedlichen Affinität zu chemischen Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht können diese acht Rezeptoren in drei Untergruppen unterteilt werden: mGluR1 und mGluR5 gehören zu Gruppe I, mGluR2 und mGluR3 gehörten zu Gruppe II und mGluR4, mGluR6, mGluR7 und mGluR8 gehören zu Gruppe III.
  • Liganden von metabotropen Glutamatrezeptoren, die zu der ersten Gruppe gehören, können zur Behandlung oder Vorbeugung von akuten und/oder chronischen neurologischen Erkrankungen, wie Psychose, Schizophrenie, Alheimer'sche Krankheit, Wahrnehmungsstörungen und Gedächtnisschwäche sowie chronischem und akutem Schmerz, verwendet werden.
  • Andere behandelbare Anzeichen in diesem Zusammenhang sind eingeschränkte Gehirnfunktion, verursacht durch Bypassoperationen oder Transplantate, schlechte Blutzufuhr zum Gehirn, Rückenmarkverletzungen, Kopfverletzungen, Sauerstoffmangel im Gewebe, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Blutzuckerverringerung. Weitere behandelbare Anzeichen sind Huntington-Chorea, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungen, Netzhautkrankheit, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, verursacht durch Medikamente, sowie Zustände, die zu Glutamat-Fehlfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelkrämpfe, Zuckungskrämpfe, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit, Beruhigungsmittelabhängigkeit, Ängstlichkeit, Erbrechen, Bewegungsstörungen und Depression.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch die Aktivierung von metabotropen Glutamatrezeptorliganden verursacht werden, Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon enthalten, und die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung der entsprechenden Medikamente.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I-1 im Umfang der vorliegenden Erfindung sind die, bei denen Y CH ist.
  • Die folgenden sind Beispiele solcher Verbindungen:
    N-Pentyl-2,2-diphenyl-acetamid,
    N-Hexyl-2,2-diphenyl-acetamid,
    N-Cyclopropylmethyl-2,2-diphenyl-acetamid und
    N-Hex-2-enyl-2,2-diphenyl-acetamid.
  • Außerdem sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin Y N ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    (RS)-N-Cyclopropylmethyl-2-phenyl-2-pyridin-2-yl-acetamid,
    (RS)-2-(3,4-difluor-phenyl)-N-hexyl-2-pyridin-2-yl-acetamid und
    (RS)-N-Hexyl-2-(4-nitrophenyl)-2-pyridin-3-yl-acetamid.
  • Die Erfindung umfaßt alle stereoisomeren Formen zusätzlich zu den Racematen.
  • Der Ausdruck „Niederalkyl", der in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bezeichnet geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl.
  • Der Ausdruck „Niederalkoxy" bezeichnet einen Niederalkylrest im Sinne der vorhergehenden Definition, der durch ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Der Ausdruck „Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können durch Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, beispielsweise durch das folgende Schema:
    Figure 00030001
    hergestellt werden.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze können ohne weiteres gemäß den an sich bekannten Verfahren und unter Berücksichtigung der Beschaffenheit der Verbindung, die in ein Salz umgewandelt werden soll, hergestellt werden. Anorganische oder organische Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Stickstoffsäure, Phosphorsäure oder Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, sind zur Bildung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen der basischen Verbindungen der Formel 1 geeignet. Verbindungen, die die Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, basische Amine oder basische Aminosäuren, enthalten, sind zur Bildung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen von sauren Verbindungen geeignet.
  • Das Schema gibt einen Überblick über der Herstellung der Verbindungen von Formel I, ausgehend von den bekannten Verbindungen. Die Herstellung der jeweiligen Verbindungen von Formel I wird ausführlich in den Beispielen 1 bis 28 beschrieben.
  • Die Verbindungen von Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptable Salze sind, wie bereits oben erwähnt, metabotrope Glutamatrezeptoragonisten und/oder -antagonisten und können zur Behandlung oder Vorbeugung von akuten und/oder chronischen neurologischen Erkrankungen, wie Psychose, Schizophrenie, Alzheimer'sche Krankheit, Wahrnehmungsstörungen und Gedächtnisschwäche sowie akutem und chronischem Schmerz, verwendet werden. Andere behandelbare Anzeichen sind eingeschränkte Gehirnfunktion, verursacht durch Bypassoperationen oder Transplantate, schlechte Blutzufuhr zum Gehirn, Rückenmarkverletzungen, Kopfverletzungen, Sauerstoffmangel im Gewebe, verur sacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Blutzuckerverringerung. Weitere behandelbare Anzeichen sind Alzheimer'sche Krankheit, Huntington-Chorea, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungen, Netzhautkrankheit, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, verursacht durch Medikamente, sowie Zustände, die zu Glutamat-Fehlfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelkrämpfe, Zuckungskrämpfe, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit, Beruhigungsmittelabhängigkeit, Ängstlichkeit, Erbrechen, Bewegungsstörungen und Depression.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind mGlu-Rezeptoragonisten und/oder -antagonisten der Gruppe I. Es ist herausgefunden worden, daß die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 5, 7–10, 12–21, 23, 24, und 28 Agonisten sind. Die restlichen Verbindungen sind als Antagonisten nachgewiesen worden. Die Verbindungen zeigen Wirkungen, wie in dem nachstehend beschriebenen Assay gemessen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind mGlu-Rezeptoragonisten und/oder -antagonisten der Gruppe I. Die Verbindungen zeigen Wirkungen, wie in dem nachstehend beschriebenen Assay gemessen, von 50 μM oder weniger, typischerweise 1 μM oder weniger, und im Idealfall von 0,5 μM oder weniger.
  • Die Verbindungen der Beispiele 3, 4, 6, 11, 22, 25, 26 und 27 zeigen eine Antagonistenwirkung, wobei die restlichen Verbindungen Agonisten an dem mGluR der Gruppe I sind.
  • Die folgenden EC50-Werte sind gemessen worden:
  • Figure 00040001
  • Testverfahren
  • cDNA, die für den Ratten-mGluR-Rezeptor codiert, erhalten von Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan), wurde in EBNA-Zellen unter Verwendung einer Verfahrensweise, die von E.-J. Schlaeger und K. Christensen („Transient gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspension culture", Cytotechnology, 15: 1–13, 1998) beschrieben wird, transitorisch transfektiert.
  • Die [Ca2+]i-Messung wurde auf mGlu1a-transfektierten EBNA-Zellen nach der Inkubation der Zellen mit Fluo-3 AM (0,5 μM Endkonzentration) für 1 Stunde bei 37°C, gefolgt von vier Wäschen mit Assaypuffer (DMEM, ergänzt mit Hank-Salz und 20 mM HEPES) durchgeführt. Die [Ca2+]i-Messung wurde unter Verwendung eines Fluorescence-Imaging-Plate-Readers (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA) durchgeführt. Wenn Verbindungen als Antagonisten bewertet wurden, wurden sie gegen 10 μM Glutamat als Agonist getestet.
  • Die Inhibierungs-(Antagonisten) oder Aktivierungs-(Agonisten)-kurven wurden mit einer logischen Vier-Parameter-Gleichung, was den EC50, den IC50 und den Hill-Koeffizienten ergibt, unter Verwendung der iterativen nicht linearen Kurvenanpassungssoftware Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA) angepaßt.
  • Die Verbindungen von Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze davon können als Medikamente verwendet werden, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten. Die pharmazeutischen Präparate können oral verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Jedoch kann die Verabreichung ebenso rektal ausgeführt werden, beispielsweise in Form von Zäpfchen, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen.
  • Die Verbindungen von Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze davon können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talg, Stearinsäure oder ihre Salze können beispielsweise als solche Träger für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole in Abhängigkeit der Beschaffenheit des Wirkstoffes. Im Falle von weichen Gelatinekapseln sind jedoch normalerweise keine Träger erforderlich. Geeignete Träger zur Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose. Hilfsmittel, wie Alkohole, Polyole, Glycerol, Pflanzenöle, können für wässerige Injektionslösungen von wasserlöslichen Salzen der Verbindungen von Formel I verwendet werden, sind aber in der Regel nicht notwendig. Geeignete Träger für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole.
  • Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere pharmazeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Wie vorher erwähnt, sind die Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein therapeutisch inertes Bindemittel enthalten, ebenso ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, da sie ein Verfahren zur Herstellung derartiger Medikamente ist, bei dem eine oder mehrere Verbindungen von Formel I oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon und, wenn gewünscht, eine oder mehrere andere therapeutisch wertvolle Substanzen) zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern in eine galenische Dosierungsform gebracht werden.
  • Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen variieren, und wird natürlich den individuellen Erfordernissen in jedem speziellen Fall angepaßt. Im allgemeinen liegt die effektive Dosis zur oralen oder parenteralen Verabreichung zwischen 0,01 bis 20 mg/kg/Tag, wobei eine Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag für alle beschriebenen Indikationen bevorzugt ist. Die tägliche Dosis für einen Erwachsenen, der 70 kg wiegt, liegt folglich zwischen 0,7 bis 1400 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 7 und 700 mg pro Tag.
  • Beispiel 1
  • N-Pentyl-2,2-diphenyl-acetamid
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung Diphenylacetyldichlorid (1,73 mmol) und Pyridin (0,28 ml, 3,46 mmol) in Dichlormethan (12 ml) wurde Pentylamin (0,39 ml, 2,60 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 16 h gerührt. Die wässerige Aufarbeitung und Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab das Produkt als einen hellgelben Feststoff, Smp. 101°C und MS: m/e = 281 (M+).
  • Beispiel 2
  • 2,2-Diphenyl-N-propyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, hellgelber Feststoff, Smp. 90°C und MS: m/e = 254 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und Propylamin hergestellt.
  • Beispiel 3
  • 2,2-Diphenyl-N-propyl-propionamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 62°C und MS: m/e = 267 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2,2-Diphenylpropionylchlorid und Propylamin hergestellt.
  • Beispiel 4
  • N-Pentyl-2,2-diphenyl-propionamid
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e = 295 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2,2-Diphenylpropionylchlorid und Pentylamin hergestellt.
  • Beispiel 5
  • N-Butyl-2,2-diphenyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 96°C und MS: m/e = 268,4 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und Butylamin hergestellt.
  • Beispiel 6
  • N-Butyl-2,2-diphenyl-propionamid
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e = 282,2 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2,2-Diphenylpropionylchlorid und Butylamin hergestellt.
  • Beispiel 7
  • N-Cyclopropyl-2,2-diphenyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 292°C und MS: m/e = 251 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und Cyclopropylamin hergestellt.
  • Beispiel 8
  • N-Heptyl-2,2-diphenyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 90°C und MS: m/e = 309 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und Heptylamid hergestellt.
  • Beispiel 9
  • N-Hexyl-2,2-diphenyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, vergilbter Feststoff, Smp. 100°C und MS: m/e = 296,4 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und Hexylamin hergestellt.
  • Beispiel 10
  • N-Cyclopropylmethyl-2,2-diphenyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 130°C und MS: m/e = 265 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und Cyclopropylmethylamin hergestellt.
  • Beispiel 11
  • N-Cyclopropylmethyl-2,2-diphenyl-propionamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 38°C und MS: m/e = 279 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2,2-Diphenylpropionylchlorid und Cyclopropylmethyl-amin hergestellt.
  • Beispiel 12
  • N-Ethyl-2,2-diphenyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, vergilbter Feststoff, Smp. 87°C und MS: m/e = 239 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und Ethylamin hergestellt.
  • Beispiel 13
  • N-Allyl-2,2-diphenyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 186°C und MS: m/e = 251 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und Allylamin hergestellt.
  • Beispiel 14
  • 2,2-Diphenyl-N-prop-2-inyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 131°C und MS: m/e = 249 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und Prop-2-inylamin hergestellt.
  • Beispiel 15
  • N-(3-Methyl-butyl)-2,2-diphenyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 128°C und MS: m/e = 281 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und 3-Methyl-butylamin hergestellt.
  • Beispiel 16
  • N-Hex-2-enyl-2,2-diphenyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 81°C und MS: m/e = 293 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und Hex-2-enylamin hergestellt.
  • Beispiel 17
  • N-Hex-4-enyl-2,2-diphenyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 85°C und MS: m/e = 293 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und Hex-4-enylamin hergestellt.
  • Beispiel 18
  • N-(5-Methoxy-pentyl)-diphenyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 74,2 bis 75,0°C und MS: m/e = 312 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und 5-Methoxy-pentylamin hergestellt.
  • Beispiel 19
  • N-(4-Methoxy-butyl)-2,2-diphenyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 75,5 bis 76,8°C und MS: m/e = 298 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und 4-Methoxy-butylamin hergestellt.
  • Beispiel 20
  • N-(3-Ethoxy-ethyl)-2,2-diphenyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 83,5 bis 86,2°C und MS: m/e = 283 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und 2-Ethoxy-ethylamin hergestellt.
  • Beispiel 21
  • 2,2-Diphenyl-N-(2-propoxy-ethyl)-acetamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 77,8 bis 78,9°C und MS: m/e = 297 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und 2-Propoxy-ethylamin hergestellt.
  • Beispiel 22
  • (RS)-N-Cyclopropylmethyl-2-phenyl-2-pyridin-2-yl-acetamid
    • a) Zu einer Lösung aus (RS)-Phenyl-pyridin-2-yl-essigsäuremethylester (0,051 g, 0,22 mmol) in 3 ml Aminomethylcyclopropan wurden 4 mg (0,02 mmol) wasserfreie p-Toluolsulfonsäure zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 83°C (Rückfluß) für 16 h erhitzt. Die wässerige Aufarbeitung mit Ethylacetat/Wasser und die Eindampfung der Lösungsmittel im Vakuum ergab das Produkt (0,040 g, 66%) als ein oranges Öl; MS: m/e = 295 (M+).
  • Das Ausgangsmaterial (RS)-Phenyl-pyridin-2-yl-essigsäuremethylester wurde wie folgt erhalten:
    • b) Zu einer Lösung aus Benzylcyanid (5,00 g, 42,7 mmol) und 2-Chlorpyridin (4,85 g, 42,7 mmol) in 15 ml Toluol wurde fein pulverisiertes Natriumamid (3,33 g, 85,4 mmol) in Teilen, die die Temperatur zwischen 20 und 30°C halten, zugegeben. Die Suspension wurde für 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 100 ml Wasser zugegeben, und das Produkt wurde mit Ethylacetat/Wasser aufgearbeitet. Nach dem Trocknen (MgSO4) und der Konzentration wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 4-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 3,40 g (17,5 mmol, 41%) (RS)-Phenyl-pyridin-2-yl-acetonitril als ein weißer Feststoff, Smp. 89°C und MS: m/e = 194 (M+), erhalten wurden.
    • c) Eine Lösung aus (RS)-Phenyl-pyridin-2-yl-acetonitril (0,928 g, 4,80 mmol) in 5 ml konz. Schwefelsäure wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf 100 g Eis gegossen, der pH auf 8 bis 9 durch Zugabe von 28%iger Natriumhydroxidlösung eingestellt und das Produkt wurde mit Ethylacetat/Wasser extrahiert. Nach dem Trocknen (MgSO4) und der Konzentration wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 0,878 g (4,14 mmol, 86%) (RS)-Phenyl-pyridin-2-yl-acetamid als ein weißer Feststoff, Smp. 134°C und MS: m/e = 213,2 (M + H+), erhalten wurde.
    • d) (RS)-Phenyl-pyridin-2-yl-acetamid (0,340 g, 1,60 mmol) wurde in 5 ml einer gesättigten Lösung aus HCl/Methanol gelöst und für 6 h in einem geschlossenen Behälter unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf 25 g Eis gegossen, der pH auf 8 bis 9 durch vorsichtige Zugabe von 28%iger Natriumhydroxidlösung, die die Temperatur unter 10°C hält, eingestellt und das Produkt wurde mit Ethylacetat/Wasser extrahiert. Nach dem Trocknen (MgSO4) und der Konzentration wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 4-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 0,204 g (0,939 mmol, 59%) (RS)-Phenyl-pyridin-2-yl-essigsäuremethylester als ein weißer Feststoff, Smp. 74°C und MS: m/e = 228,2 (M + H+), erhalten wurde.
  • Beispiel 23
  • (RS)-2-(3,4-Difluor-phenyl)-N-hexyl-2-pyridin-2-yl-acetamid
  • Die Titelverbindung, amorph, MS: m/e = 333,3 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 22(a) aus (RS)-2-(3,4-Difluor-phenyl)-2-pyridin-2-yl-essigsäuremethylester und Hexylamin hergestellt.
  • Das Ausgangsmaterial (RS)-2-(3,4-Difluor-phenyl)-2-pyridin-2-yl-essigsäuremethylester wurde gemäß den allgemeinen Verfahren, die in dem Beispiel 22(b–d) beschrieben werden, hergestellt, wobei (3,4-Difluorphenyl)acetonitril anstelle von Phenylacetonitril verwendet wurde.
  • Man enthält unreines (RS)-(3,4-Difluor-phenyl)-pyridin-2-yl-acetonitril als ein rotes viskoses Öl, MS: m/e = 230 (M+), das direkt in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
  • (RS)-(3,4-Difluor-phenyl)-pyridin-2-yl-acetamid wurde als ein weißer Feststoff, Smp. 123 bis 124°C, MS: m/e = 248 (M+) erhalten.
  • Man enthält (RS)-(3,4-Difluor-phenyl)-pyridin-2-yl-essigsäuremethylester als einen weißen Feststoff, MS: m/e = 248 (M+).
  • Beispiel 24
  • (RS)-N-Hexyl-2-(4-nitrophenyl)-2-pyridin-3-yl-acetamid
  • Die Titelverbindung, gelbes viskoses Öl, MS: m/e = 341 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 22(a) aus (RS)-2-(4-Nitrophenyl)-2-pyridin-2-yl-essigsäuremethylester und Hexylamin hergestellt.
  • Das Ausgangsmaterial (RS)-2-(4-Nitrophenyl)-2-pyridin-2-yl-essigsäuremethylester wurde gemäß den allgemeinen Verfahren, die in Beispiel 22(b–d) beschrieben werden, hergestellt, wobei (4-Nitro-phenyl)-acetontril anstelle von Phenylacetonitrill verwendet wurde.
  • (RS)-(4-Nitrophenyl)-pyridin-2-yl-acetontril wurde als ein dunkelroter Feststoff, Smp. 97 bis 99°C, MS: m/e = 239 (M+) erhalten.
  • Man erhält (RS)-(4-Nitrophenyl)-pyridin-2-yl-acetamid als einen beigen Feststoff, Smp. 155 bis 156°C, MS: m/e = 257 (M+).
  • Man erhält (RS)-(4-Nitrophenyl)-pyridin-2-yl-essigsäuremethylester als ein rotes viskoses Öl, MS: m/e = 273,2 (M + H+).
  • Beispiel 25
  • N-Cyclobutylmethyl-2,2-diphenyl-propionamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 79°C und MS: m/e = 294,4 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2,2-Diphenylpropionylchlorid und Cyclobutylmethylamin hergestellt.
  • Beispiel 26
  • 2,2-Diphenyl-N-(4,4,4-trifluor-butyl)-acetamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 166°C und MS: m/e = 321 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und 4,4,4-Trifluor-butylamin hergestellt.
  • Beispiel 27
  • 2,2-Diphenyl-N-(4,4,4-trifluor-butyl)-propionamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 82°C und MS: m/e = 336,2 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2,2-Diphenylpropionylchlorid und 4,4,4-Trifluorbutyl-amin hergestellt.
  • Beispiel 28
  • N-Pent-4-inyl-2,2-diphenyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 90°C und MS: m/e = 278,2 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Diphenylacetylchlorid und Pent-4-inyl-amin hergestellt.
  • Beispiel A
  • Tabletten der folgenden Zusammensetzungen werden in einer konventionellen Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 100
    pulverisierte Laktose 95
    weiße Maisstärke 35
    Polyvinylpyrrolidon 8
    Na-Carboxymethylstärke 10
    Magnesiumstearat 2
    Tablettengewicht 250
  • Beispiel B
  • Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden in einer konventionellen Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 200
    pulverisierte Laktose 100
    weiße Maisstärke 64
    Polyvinylpyrrolidon 12
    Na-Carboxymethylstärke 20
    Magnesiumstearat 4
    Tablettengeweicht 400
  • Beispiel C
  • Kapseln der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 50
    kristalline Laktose 60
    mikrokristalline Cellulose 34
    Talg 5
    Magnesiumstearat 1
    Kapselfüllgewicht 150
  • Der Wirkstoff mit einer geeigneten Teilchengröße, die kristalline Laktose und die mikrokristalline Cellulose werden miteinander homogen gemischt, gesiebt und danach werden Talg und Magnesiumstearat beigemischt. Das Endgemisch wird in harte Gelatinekapseln von geeigneter Größe gefüllt.

Claims (7)

  1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00120001
    worin R C1-C7-Alkyl, C2-C7-Alkenyl, C2-C7-Alkinyl, Cycloalkyl, C1-C7-Alkoxy oder CF3 bedeutet; R1 Wasserstoff oder C1-C7-Alkyl bedeutet; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Nitro bedeuten; Y CH oder N bedeutet; n 0 bis 6 ist und m 0 bis 2 ist sowie ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von Medikamenten, enthaltend ein oder mehrere Verbindungen der Formel I, zur Behandlung von Krankheiten, die therapeutischen Indikationen für metabotrope Glutamatrezeptorliganden entsprechen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel
    Figure 00120002
    worin R, R1 bis R3 sowie n und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  3. Verwendung nach Anspruch 2 einer Verbindung der Formel I-1, die N-Pentyl-2,2-diphenyl-acetamid, N-Hexyl-2,2-diphenyl-acetamid, N-Cyclopropylmethyl-2,2-diphenyl-acetamid und N-Hex-2-enyl-2,2-diphenyl-acetamid ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel
    Figure 00130001
    worin R, R1 bis R3 sowie n und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  5. Verwendung nach Anspruch 4 einer Verbindung der Formel I-2, die (RS)-N-Cyclopropylmethyl-2-phenyl-2-pyridin-2-yl-acetamid, (RS)-2-(3,4-difluor-phenyl)-N-hexyl-2-pyridin-2-yl-acetamid und (RS)-N-Hexyl-2-(4-nitrophenyl)-2-pyridin-3-yl-acetamid ist.
  6. Medikament, das eine oder mehrere Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen inerten Träger enthält, für therapeutische Indikationen, die mit mGlu-Rezeptorliganden der Gruppe 1 in Verbindung gebracht werden.
  7. Medikament nach Anspruch 6, das die Behandlung oder Vorbeugung von akuten und/oder chronischen neurologischen Erkrankungen, wie Psychose, Schizophrenie, Alzheimer'sche Krankheit, Wahrnehmungsstörungen und Gedächtnisschwäche, sowie chronischen und akuten Schmerz, eingeschränkte Gehirnfunktion, verursacht durch Bypassoperationen oder Transplantate, schlechte Blutzufuhr zum Gehirn, Rückenmarksverletzungen, Kopfverletzungen, Sauerstoffmangel im Gewebe, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Blutzuckerverringerung, Huntington-Chorea, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungen, Netzhautkrankheit, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, verursacht durch Medikamente, sowie Zustände, die zu Glutamat-Fehlfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelkrämpfe, Zuckungskrämpfe, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit, Beruhigungsmittelabhängigkeit, Ängstlichkeit, Erbrechen, Bewegungsstörungen und Depression, umfaßt.
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