DE60018707T2

DE60018707T2 - Anti-androgene und verfahren zur behandlung von krankheiten

Info

Publication number: DE60018707T2
Application number: DE60018707T
Authority: DE
Inventors: Dennis Murphy; Patrick J. Wier; Giuseppe Arnaldo Maria Giardina
Original assignee: GlaxoSmithKline LLC; SmithKline Beecham Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC; SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1999-01-25
Filing date: 2000-01-25
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2020-01-26
Also published as: WO2000043008A1; ATE290862T1; EP1146873A4; EP1146873A1; ES2237408T3; JP2002535274A; EP1146873B1; DE60018707D1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten bei einem Säuger, wobei Gonadotropinunterdrückung und/oder Androgenunterdrückung erwünscht ist. Gonadotropinunterdrückung wird gemäß dieser Erfindung durch Verabreichung eines Neurokinin-3 (NK-3)-Rezeptorantagonisten erreicht. Insbesondere betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Gonadotropinunterdrückung, z. B. durch Absenken der Blutpegel des Luteinisierungshormons (LH) durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines NK3-Rezeptorantagonisten an einen Säuger mit Bedarf. Gleichzeitig oder alternativ zur Gonadotropinunterdrückung betrifft diese Erfindung auch die Unterdrückung der Androgenproduktion mit NK3-Rezeptorantagonisten. Geeignete NK3-Rezeptorantagonisten, die bei dieser Erfindung verwendbar sind, werden durch die hier beschriebenen Verbindungen dargestellt.
Hintergrund der Erfindung
Gonadotropine, einschließlich LH und follikelstimulierendes Hormon (FSH), werden von der Hirnanhangdrüse ausgeschüttet und regen die Produktion von Steroidhormonen durch die Geschlechtsdrüsen an. Androgene, deren Hauptvertreter Testosteron ist, werden hauptsächlich von den Hoden und zu einem geringeren Grad von der Nebennierenrinde und den Ovarien abgesondert. Bei männlichen Säugern sind sie bei der Entwicklung und der Aufrechterhaltung von sekundären Geschlechtsmerkmalen und bei mehreren physiologischen Funktionen beteiligt, wie z. B. normale Fortpflanzung, sexuelle Leistungsfähigkeit und Skelett- und Skelettmuskelwachstum und -entwicklung während der Pubertät. Bei weiblichen Säugern regen sie das Wachstum von Schamhaar und vermutlich die Libido an, und wirken auch als Östrogenvorläufer. Anti-Androgene sind Arzneistoffe, die den Wirkungen von Androgenen entgegenwirken. Anti-Androgene sind als beim Behandeln von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH), androgenabhängiger Akne und Prostatakarzinom verwendbar bekannt. Korolkovas, A., Essentials of Medicinal Chemistry, zweite Auflage, Seiten 1009–1015 (1988).
Steroidhormone, einschließlich Testosteron, spielen nicht nur beim Regulieren von Wachstum, Differenzierung und Funktion von Organen wie z. B. den Geschlechtsdrüsen, der Hirnanhangdrüse und den Geschlechtsorganen eine wichtige Rolle, sondern sie sind auch beim Vermitteln von BPH und vielen Krebsen, einschließlich denen der Prostata, wie z. B. metastasierendes Prostatakarzinom, der Brust, der Hoden und der Gebärmutterschleimhaut beteiligt. H. Van den Bossche, J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Band 43, Nr. 8, Seiten 1003–1021 (1992).
Bei BPH handelt es sich um eine Krankheit, bei der die Prostata spät im Leben wieder Wachstum aufnimmt. Unter den ursächlichen Faktoren von BPH spielt hormonelles Ungleichgewicht eine wichtige Rolle (Sciarra et al., Antiandrogens: clinical applications, J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Band 37, Seiten 349–362 (1990)). Der Einfluss von Androgenen auf Prostatakarzinome ist bekannt, ebenso wie die Behandlung von Prostatakrebs durch Androgenentzug, einschließlich Androgenblockade und Hemmung der Androgensynthese (Huggins et al., Archs. Surg., Band 43, Seiten 209–223 (1941)).
Außerdem werden Steroidhormone als Empfängnisverhütungsmittel breit verwendet. Antispermatogene Mittel sind für männliche Säuger Verhütungsmittel, die die Spermatogenese, den zu reifen Spermien führenden Vorgang, hemmen. Arzneistoffe, die in diesen Vorgang eingreifen, schließen Androgene und Anti-Androgene ein. Da die anti-androgenen Wirkungen der hier beanspruchten Verbindungen reversibel sind, können die Verbindungen als ein Verhütungsmittel für männliche Säuger verwendbar sein. Korolkovas, A., Essentials Of Medicinal Chemistry, zweite Auflage, Seite 1032 (1988).
Hyperandrogenismus (Überproduktion und Übersekretion von Androgenen und Vorläufern) ist eine häufige und manchmal ernste Endokrinopathie von Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter. Die überschüssigen Androgene und Vorläufer stammen mit verschiedenen Verhältnissen aus den Nebennierendrüsen und den Ovarien und zeigen sich mit verschiedenen Wirkungen in Abhängigkeit der Menge an überschüssigem Androgen. Klinische Erscheinungen liegen im Bereich von Hirsutismus (übermäßiger Haarwuchs nach männlichem Muster, manchmal von Akne begleitet) bis zu Virilisierung (Klitorisvergrößerung, Kahlwerden der Schläfen, Tiefwerden der Stimme und verstärkte Muskulatur). Hyperandrogenismus tritt als Teil eines breiten Spektrums von Krankheitserscheinungen auf, einschließlich das Stein-Leventhal-Syndrom (Syndrom der polyzystischen Ovarien, PCOS), bei dem es sich um eine veränderliche Kombination von Hirsutismus, Unfruchtbarkeit, Obesitas, Insulinresistenz und polyzystischen Ovarien handelt, das HAIR-AN-Syndrom (Hyperandrogenismus, Insulinresistenz und Acanthosis nigricans), die Ovarialhyperthekosis (HAIR-AN mit Hyperplasie der luteinisierten Thekazellen im Ovarialstroma) und andere Erscheinungen von hohen intraovariellen Androgenkonzentrationen (z. B. Follikelreifungshemmung, Atresia, fehlende Ovulation, Dysmenorrhoe, dysfunktionelle Uterusblutung, Unfruchtbarkeit), und Androgen produzierende Tumoren (virilisierende Ovarial- und Nebennierentumoren).
Gegenwärtige medizinische Therapien für Frauen richten sich auf die Nebennieren, die Ovarien oder den Androgenrezeptor. Die Glucocorticoidtherapie ist auf die Nebennierendrüsen gerichtet, ist aber in manchen Fällen durch unerwünschte Unterdrückung der Cortisolsynthese beschränkt. Die GnRH-Therapie ist auf die Ovarien gerichtet, ist aber kostspielig und ihre Langzeitwirkungen sind nicht bekannt. Ferner kann die Therapie unter Verwendung von oralen Empfängnisverhütungsmitteln ungeeignet sein, da die meisten davon Progestine mit androgener Aktivität enthalten.
Da die anomale Produktion von Androgenen im Verlauf vieler Krankheiten und/oder Störungen, für die es keine annehmbare Behandlungen gibt, beteiligt ist, besteht ein Bedarf, kleine Moleküle zum Hemmen der Produktion von Gonadotropinen und/oder Androgenen bei Säugern zu deren Behandlung und/oder Vorbeugung zu finden. Die vorliegende Erfindung lehrt, dass NK3-Rezeptorantagonisten die Gonadotropinproduktion und/oder die Androgenproduktion/sekretion breit unterdrücken, und die hier beschriebenen Verbindungen die Gonadotropinproduktion und/oder die Androgenproduktion/sekretion spezifisch unterdrücken, und dass sie daher bei der Behandlung und/oder der Vorbeugung von Krankheiten oder Störungen, bei denen verringerte Androgenpegel erwünscht sind, verwendbar sind.
Bei Männern schließen diese Krankheiten und Störungen BPH, Prostatahyperplasie, metastasierendes Prostatakarzinom, Hodenkrebs, androgenabhängige Akne, Kahlheit nach männlichem Muster und vorzeitige Pubertät bei Jungen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Zusätzlich wären gemäß dieser Erfindung NK-3-Rezeptorantagonisten und die hier genannten Verbindungen als Empfängnisverhütungsmittel für Männer und zum Hemmen des Geschlechtstriebs von männlichen Sexualtätern verwendbar.
Bei Frauen stammen die vorstehend genannten Syndrome aus überschüssiger Androgenproduktion/sekretion. Die Verabreichung eines NK-3-Rezeptorantagonisten gemäß dieser Erfindung wäre daher eine wirksame Behandlung dieser Syndrome. Zusätzlich wäre die Verabreichung eines NK-3-Rezeptorantagonisten gemäß dieser Erfindung beim Unterdrücken von präovulatorischen LH-Schüben bei unterstützten Reproduktionstechniken und beim Behandeln oder Vorbeugen von Endometriose, östrogenabhängigem (oder positivem) Brustkrebs und von Uterusleiomyomen (Fibroleiomyomen) verwendbar.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung von Antagonisten des NK-3-Rezeptors, um Gonadotropin- und/oder Androgenunterdrückung bei Säugern zu erreichen. Gemäß dieser Erfindung werden NK-3-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, die durch anomale Pegel von Androgenen, insbesondere Testosteron, verursacht sind, verabreicht. Die hier durch Bezugnahme beschriebenen Verbindungen sind gemäß dieser Erfindung besonders verwendbar.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass NK-3-Rezeptorantagonisten beim reversiblen Unterdrücken der Gonadotropin- und/oder Androgenproduktion/sekretion, insbesondere der Produktion von LH und/oder Testosteron bei Säugern, wirksam sind. Unterdrückung von Gonadotropinproduktion/sekretion führt zu Unterdrückung der Androgenproduktion/sekretion. Daher betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheitszuständen oder Störungen, die von erhöhten und/oder anomalen Pegeln von Gonadotropinen und/oder Androgenen bewirkt oder verschlimmert werden. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Unterdrücken der Gonadotropin- und/oder Androgen-Blutpegel durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines NK-3-Rezeptorantagonisten. Die hier definierten Verbindungen weisen die Fähigkeit zum Unterdrücken der Gonadotropin- und/oder Androgenproduktion auf und sind insbesondere beim reversiblen Absenken der Blutpegel von LH und des Androgens Testosteron wirksam.
Der Begriff „Androgen" wird hier so verwendet, dass er Steroide, die die Entwicklung männlicher Geschlechtsmerkmale fördern, bedeutet, und die Steroidderivate von Androstan, einschließlich Testosteron, Anstrostendion und Analoga, einschließt.
Wie hier verwendet, handelt es sich bei einem Krankheitszustand oder einer Störung, die durch „Androgenabhängigkeit" gekennzeichnet ist, um einen Krankheitszustand, der durch ungenügende, übermäßige, unangemessene oder unregulierte Androgenproduktion verschlimmert oder verursacht wird. Beispiele solcher Krankheiten bei Männern schließen BPH, metastasierendes Prostatakarzinom, Hodenkrebs, androgenabhängige Akne, Kahlheit nach männlichem Muster und vorzeitige Pubertät bei Jungen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispiele solcher Krankheiten bei Frauen schließen Hyperandrogenismus, Hirsutismus, Virilisierung, POCS, HAIR-AN-Syndrom, Ovarialhyperthekosis, Follikelreifungshemmung, Atresia, fehlende Ovulation, Dysmenorrhoe, dysfunktionelle Uterusblutung, Unfruchtbarkeit, Androgen produzierende Tumoren ein.
Wie hier verwendet, bezieht sich „Gonadotropinunterdrückung" auf die Verringerung der Produktion oder Synthese eines oder mehrerer natürlich vorkommender Gonadotropine, einschließlich das Luteinisierungshormon und das follikelstimulierende Hormon.
Wie hier verwendet, bezieht sich „androgenhemmend" auf eine wirksame Menge eines NK-3-Rezeptorantagonisten oder einer anderen hier definierten Verbindung, die ein Absenken der in vivo-Pegel des Androgens auf normale oder subnormale Pegel verursachen wird, wenn sie einem Patienten zur Vorbeugung oder Behandlung eines Krankheitszustands, der durch übermäßige oder unregulierte Androgenproduktion verschlimmert oder verursacht wird, verabreicht wird. Ohne Bindung an eine bestimmte Theorie dieser Erfindung zeigen die gegenwärtigen Entdeckungen, dass die anti-androgene Aktivität der hier beschriebenen NK-3-Rezeptorantagonisten eine direkte Hemmung der testikulären Synthese von Testosteron und/oder eine Unterdrückung der LH-Freisetzung aus der Hirnanhangdrüse beteiligt.
Verbindungen zur hier dargelegten Verwendung schließen die NK-3-Rezeptorantagonisten ein, die in WO 95/32948, am 7. Dezember 1995 als Farina et al. veröffentlicht; WO 96/02509, am 1. Februar 1996 als Farina et al. veröffentlicht; WO 97/19926, am 5. Juni 1997 als Giardina et al. veröffentlicht; WO 97/21680, am 19. Juni 1997 als Giardina et al. veröffentlicht; WO 98/52942, am 26. November 1998 als Giardina et al. veröffentlicht, WO 98/05640, am 12. Februar 1998 als Grugni et al. veröffentlicht und EP 0673928 , am 27. September 1995 als Bichon et al. veröffentlicht, beschrieben sind und gemäß diesen hergestellt sind.
Besonders bevorzugte Verbindungen zur hier dargelegten Verwendung sind wie folgt:
(S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid;
(S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-2-phenylchinolin-4-carboxamid;
(+)-(R)-3-[3-(4-Phenyl-4-N-methylacetamidopiperidin-1-yl)propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-benzoylpiperidin;
(S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(3-carboxy)propoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid; und
(S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid.
Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Verbindungen, die bei dieser Erfindung verwendbar sind, werden in WO 95/32948, am 7. Dezember 1995 als Farina et al. veröffentlicht; WO 96/02509, am 1. Februar 1996 als Farina et al. veröffentlicht; WO 97/19926, am 5. Juni 1997 als Giardina et al. veröffentlicht; WO 97/21680, am 19. Juni 1997 als Giardina et al. veröffentlicht; WO 98/52942, am 26. November 1998 als Giardina et al. veröffentlicht, und WO 98/05640, am 12. Februar 1998 als Grugni et al. veröffentlicht, beschrieben.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen NK-3-Rezeptorantagonisten oder eine vorstehend beschriebene Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung eines NK-3-Rezeptorantagonisten oder einer hier beschriebenen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen veränderte Pegel von Androgenen erwünscht sind, einschließlich BPH, metastasierendes Prostatakarzinom, Hodenkrebs, androgenabhängige Akne, Kahlheit nach männlichem Muster, vorzeitige Pubertät bei Jungen, Hyperandrogenismus, Hirsutismus, Virilisierung, POCS, HAIR-AN-Syndrom, Ovarialhyperthekosis, Follikelreifungshemmung, Atresia, fehlende Ovulation, Dysmenorrhoe, dysfunktionelle Uterusblutung, Unfruchtbarkeit, Androgen produzierende Tumoren, aber nicht darauf beschränkt, bereit.
Ein solches Medikament und eine Zusammensetzung dieser Erfindung können durch Mischen einer Verbindung der Erfindung mit einem geeigneten Träger hergestellt werden. Es kann ein Verdünnungsmittel, ein Bindemittel, einen Füllstoff, ein Sprengmittel, einen Geschmacksstoff, ein Farbmittel, ein Gleitmittel und ein Konservierungsmittel in herkömmlicher Weise enthalten.
Die herkömmlichen Exzipienten können beispielsweise wie bei der Herstellung von Zusammensetzungen bekannter Mittel zur Behandlung der Zustände verwendet werden.
Vorzugsweise liegt ein Arzneimittel der Erfindung in der Form von Einheitsdosierung und in einer Form, die zur Verwendung in den medizinischen oder veterinärmedizinischen Gebieten angepasst ist, vor. Beispielsweise können solche Zubereitungen in einer Packungsform vorliegen, die von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen zum Gebrauch als ein Mittel bei der Behandlung der Zustände begleitet ist.
Der geeignete Dosierungsbereich für die Verbindungen der Erfindung hängt von der zu verwendenden Verbindung und vom Zustand des Patienten ab. Er wird unter Anderem auch vom Verhältnis der Wirksamkeit zur Absorbierbarkeit und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängen.
Die Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung kann für jeden Verabreichungsweg formuliert sein, und liegt vorzugsweise in Form von Einheitsdosierung oder in einer Form, die sich ein menschlicher Patient in einer Einzeldosis selbst verabreichen kann, vor. Vorteilhafterweise ist die Zusammensetzung für orale, rektale, topische, parenterale, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung geeignet. Zubereitungen können so entworfen werden, dass sie langsames Freisetzen des Wirkstoffs ergeben.
Zusammensetzungen können beispielsweise in der Form von Tabletten, Kapseln, Päckchen, Fläschchen, Pulvern, Granulatkörnern, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern oder flüssigen Zubereitungen, wie z. B. Lösungen oder Suspensionen, oder von Zäpfchen vorliegen.
Die Zusammensetzungen, beispielsweise die zur oralen Verabreichung geeigneten, können herkömmliche Exzipienten wie Bindemittel, wie z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbitol, Tragant und Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, wie z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol und Glycin; Tablettierungsgleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat; Sprengmittel, wie z. B. Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natrium-Stärkeglycolat und mikrokristalline Cellulose; und pharmazeutisch verträgliche Härtungsmittel wie z. B. Natriumlaurylsulfat enthalten.
Feste Zusammensetzungen können mit herkömmlichen Verfahren zum Mischen, Füllen Tablettieren und dergleichen erhalten werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff in jenen Zusammensetzungen, die große Mengen an Füllstoff aufweisen, zu verteilen. Wenn die Zusammensetzung in der Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Pastille vorliegt, kann jeder zur Formulierung fester pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignete Träger verwendet werden, mit den Beispielen Magnesiumstearat, Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Reismehl und Kreide. Tabletten können gemäß in der normalen pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren beschichtet sein, insbesondere mit einer enterischen Beschichtung. Die Zusammensetzung kann auch in Form einer Ingestitionskapsel, wie z. B. die Verbindung enthaltende Gelatine, vorliegen, wenn gewünscht mit einem Träger oder anderen Exzipienten.
Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung als Flüssigkeiten können in der Form von beispielsweise Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder können als Trockenprodukt zur Rekonstituierung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorgelegt werden. Solche flüssige Zusammensetzungen können herkömmliche Zusatzstoffe wie Suspensionsmittel, wie z. B. Sorbitol, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminumstearat-Gel, hydrierte essbare Fette; Emulgierungsmittel, wie z. B. Lecithin, Sorbitmonooleat oder Gummi arabicum; wässrige oder nichtwässrige Träger, die essbare Öle, wie z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie z. B. Ester von Glycerin, oder Propylenglycol, oder Ethylalkohol, Glyerin, Wasser oder normale Kochsalzlösung einschließen; Konservierungsmittel, wie z. B. Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und wenn gewünscht herkömmliche aromatisierende oder färbende Mittel enthalten.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch auf einem nicht-oralen Weg verabreicht werden. Gemäß üblichen pharmazeutischen Verfahren können die Zusammensetzungen beispielsweise als Zäpfchen zur rektalen Verabreichung formuliert werden. Sie können auch zum Vorlegen in einer injizierbaren Form in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit, wie z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser oder einem parenteral verträglichen Öl oder einer Mischung von Flüssigkeiten formuliert werden. Die Flüssigkeit kann bakteriostatische Mittel, Antioxidationsmittel oder andere Konservierungsmittel, Puffer oder gelöste Stoffe, um die Lösung mit dem Blut isotonisch zu machen, Verdickungsmittel, Suspensionsmittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe enthalten. Solche Formen werden in der Form von Einheitsdosen vorgelegt werden, wie z. B. Ampullen oder Einweg-Injektionsvorrichtungen, oder in Form von Mehrfachdosen, wie z. B. einer Flasche, aus der die angemessene Dosis entnommen werden kann, oder in einer festen Form oder einem Konzentrat, das verwendet werden kann, um eine injizierbare Formulierung herzustellen.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch durch Inhalation über die Nasen- oder Oralwege verabreicht werden. Eine solche Verabreichung kann mit einer Sprayformulierung, die eine Verbindung der Erfindung und einen geeigneten Träger umfasst und gegebenenfalls in beispielsweise einem Kohlenwasserstoff-Treibmittel suspendiert ist, durchgeführt werden.
Bevorzugte Sprayformulierungen umfassen mikronisierte Teilchen der Verbindung in Kombination mit einem grenzflächenaktiven Mittel, einem Lösungsmittel oder einem Dispersionsmittel, um die Sedimentation von suspendierten Teilchen zu verhindern. Vorzugsweise beträgt die Teilchengröße der Verbindung von etwa 2 bis 10 μm.
Eine weitere Verabreichungsweise der Verbindungen der Erfindung umfasst transdermale Verabreichung unter Verwendung einer Hautpflaster-Formulierung. Eine bevorzugte Formulierung umfasst eine Verbindung der Erfindung, die in einem druckempfindlichen Klebstoff, der an der Haut haftet, dispergiert ist, wodurch es der Verbindung ermöglicht ist, aus dem Klebstoff durch die Haut zur Verabreichung an den Patienten zu diffundieren. Für eine konstante perkutane Absorptionsrate können im Stand der Technik bekannte druckempfindliche Klebstoffe, wie z. B. natürlicher Gummi oder Silikon, verwendet werden.
Wie vorstehend erwähnt, hängt die wirksame Dosis einer Verbindung von der speziellen Verbindung, die angewendet wird, dem Zustand des Patienten und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab. Eine Einheitsdosis wird im Allgemeinen von 20 bis 1000 mg enthalten, und wird vorzugsweise von 30 bis 500 mg enthalten, insbesondere 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 oder 500 mg. Die Zusammensetzung kann einmal oder mehrmals täglich verabreicht werden, beispielsweise 2, 3 oder 4-mal täglich, und die tägliche Gesamtdosis für einen Erwachsenen von 70 kg wird üblicherweise im Bereich von 100 bis 3000 mg liegen. In einer anderen Ausführungsform wird die Einheitsdosis von 2 bis 20 mg Wirkstoff enthalten und wird, wenn gewünscht, in Mehrfachen verabreicht, um die vorstehend genannte tägliche Dosis zu ergeben.
Von den Verbindungen der Erfindung werden keine unverträglichen toxikologischen Wirkungen erwartet, wenn sie gemäß der Erfindung verabreicht werden.
Biologische Daten
Die anti-androgenen Wirkungen der hier verwendbaren Verbindungen sind durch die folgende Zusammenfassung bestimmt, die Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane und auf Testosteron bezogen zeigt.
Einmal tägliche Verabreichung von (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid an geschlechtsreife männliche Beagle-Hunde (12–16 Monate alt) über 1 Monat führte zu Abnahme der Größe und/oder dem Gewicht von Hoden und Prostata. Histologische Auswertung dieser Gewebe zeigte Degeneration des seminiferen Epithels der Hoden mit einem Verlust an Spermatogonien, Spermatozyten und Spermatiden, und diffuse Atropie der Prostatadrüse. Das Auftreten und die Schwere dieser Veränderungen waren dosisabhängig, wobei 1 von 3, 2 von 3, 2 von 3, 6 von 6 und 3 von 3 männlichen Hunden bei Dosen von 0,3, 3, 30, 300 bzw. 1000 mg/kg pro Tag betroffen waren. Die Reversibilität dieser Veränderungen wurde ebenfalls gezeigt.
Einmal tägliche Verabreichung von (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid an männliche Ratten über 1 Monat und an männliche Mäuse über 2 Wochen hatte keine Wirkung auf das Gewicht und/oder das histologische Bild der Fortpflanzungsorgane. Die täglichen Dosen lagen im Bereich von 0,1 bis 1000 mg/kg pro Tag.
Die von (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid abhängenden Veränderungen von Hoden und Prostata von männlichen Hunden standen mit Verringerungen der Serumkonzentration von Testosteron in Zusammenhang. Die Testosteronkonzentrationen waren nach entweder einer oralen Einzeldosis von 300 mg/kg (3 von 3 Hunden) oder 25 täglichen oralen Dosen von 0,3 (1 von 3 Hunden), 3 (2 von 3 Hunden) oder 300 mg/kg (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid (3 von 3 Hunden) verringert. Das Serumtestosteron wurde an Blutproben gemessen, die nach der oralen Einzeldosis 24 Stunden lang alle 2 Stunden erhalten wurden, bzw. die 4 Stunden lang alle 20 Minuten etwa 2 Stunden nach der letzten der 25 täglichen Dosen beginnend erhalten wurden. Die nach einer bzw. 25 täglichen Dosen von 300 mg/kg (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid beobachteten Verringerungen des Serumtestosterons waren bei allen Hunden (6 von 6) innerhalb einer Woche nach Beenden der Dosierung reversibel.
Das Wachstum und das Aufrechterhalten der Hoden und der Prostata sind androgenabhängig. Daher scheint die testikuläre Degeneration und die Prostataatropie, die bei Hunden, denen (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid verabreicht wurde, beobachtet wird, mit der verringerten Serumkonzentration von Testosteron verbunden zu sein. Da ferner Testosteron in den Hoden produziert wird (Leydigsche Zellen), zeigt das Auftreten von testikulärer Degeneration, dass die Verringerung des Serumtestosterons eine Folge einer Hemmung der Synthese und nicht einer verstärkten Eliminierung von zirkulierendem Testosteron ist.
Eine orale Einzeldosis von 300 mg/kg (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid verursachte bei männlichen Hunden eine schnelle und ausgeprägte Abnahme der Serumkonzentration von Testosteron, die mindestens 24 Stunden nach der Dosierung anhielt. Diese Wirkung war reversibel und war mit einer Abnahme der Serumkonzentration des Luteinisierungshormons (LH) verbunden. Diese Dosis von (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid verringerte auch die Plasmakonzentration von Androstendion, hatte aber keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Östradiol und Cortisol von männlichen Hunden. Eine intravenöse Einzeldosis von 10 mg/kg (etwa 26 μmol/kg) (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid verringerte ebenfalls die Plasmakonzentration von Testosteron von männlichen Hunden. Die Chinolinderivate (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-2-phenylchinolin-4- carboxamid und (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid, die NK-3-Rezeptor-antagonistische Wirkung aufweisen, verringerten bei männlichen Hunden die Plasmakonzentration von Testosteron, wenn sie intravenös mit einer Dosis von etwa 26 μmol/kg verabreicht wurden. Ein Piperidinderivat mit NK-3-Rezeptor-antagonistischer Wirkung ((+)-(R)-3-[3-(4-Phenyl-4-N-methylacetamidopiperidin-1-yl)propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-benzoylpiperidin) verringerte ebenfalls das Plasmatestosteron von männlichen Hunden, wenn es intravenös mit einer Dosis von etwa 26 μmol/kg verabreicht wurde. Die intravenösen Einzeldosen von (+)-(R)-3-[3-(4-Phenyl-4-N-methylacetamidopiperidin-1-yl)propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-benzoylpiperidin und (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-2-phenylchinolin-4-carboxamid, die bei männlichen Hunden das Plasmatestosteron verringerten, hatten keine Wirkung auf die Plasmakonzentration von Östradiol und senkten die Plasmakonzentration von Cortisol nicht ab.
Vier tägliche Oraldosen ≥ 100 mg/kg (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(3-carboxy)propoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid oder (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid verringerten die Plasmakonzentration von Testosteron von männlichen Ratten bei Messung 4 Stunden nach der letzten Dosis. Vier tägliche Oraldosen von 300 mg/kg (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid verringerten auch die Plasmakonzentration von LH von männlichen Ratten bei Messung 4 Stunden nach der letzten Dosis. Verringerungen des Plasmatestosterons traten bei männlichen Ratten auch nach oralen Einzeldosen von 30 bis 1000 mg/kg (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid auf. Anregung der Testosteronproduktion in vivo durch einen LH-Agonisten (humanem Choriongonadotropin) wurde bei männlichen Ratten durch eine orale Einzeldosis von 1000 mg/kg (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid nicht blockiert.
In vitro-Untersuchungen unter Verwendung von Primärkulturen von Leydigschen Zellen, die aus den Hoden von Hunden isoliert waren, zeigten, dass (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid und (+)-(R)-3-[3-(4-Phenyl-4-N-methylacetamidopiperidin-1-yl)propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-benzoylpiperidin fähig sind, bei männlichen Hunden die testikuläre Synthese von Testosteron direkt zu hemmen. Diese Wirkung trat bei Inkubationskonzentrationen zwischen 10 und 100 μM auf. Ferner wurde unter Verwendung von lysierten Leydigschen Zellen vom Hund gezeigt, dass die Inhibierung der Testosteronsynthese durch (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylqchnolin-4-carboxamid die Hemmung des Enzyms (CYP17A1) im Testosteronsyntheseweg beteiligt. (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid hemmte die Testosteronsynthese in Leydigschen Zellen vom Hund bei der höchsten getesteten Inkubationskonzentration (100 μM) nicht. Weder (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid noch (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(3-carboxy)propoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid hemmten die Testosteronsynthese in aus Rattenhoden isolierten Leydigschen Zellen bei der höchsten getesteten Inkubationskonzentration (300 μM). Im Gegensatz dazu hemmten (+)-(R)-3-[3-(4-Phenyl-4-N-methylacetamidopiperidin-1-yl)propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-benzoylpiperidin und (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid die Testosteronsynthese von isolierten Leydigschen Zellen von Ratten bei Inkubationskonzentrationen zwischen 3 und 300 μM.
Die Untersuchungen unter Verwendung von isolierten Leydigschen Zellen zeigten, dass die NK-3-Rezeptorantagonisten (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid, (+)-(R)-3-[3-(4-Phenyl-4-N-methylacetamidopiperidin-1-yl)propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-benzoylpiperidin und (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid die Testosteronsynthese in den Hoden direkt hemmen können. Im Gegensatz dazu war der NK-3-Rezeptorantagonist (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid nicht fähig, die Testosteronsynthese durch Leydigsche Zellen in vitro zu hemmen, oder die LH-Agonisten-induzierte Testosteronsynthese in vivo zu blockieren. Diese Verbindung war jedoch fähig, die Plasmakonzentrationen sowohl von LH als auch von Testosteron zu verringern. Da die Testosteronsynthese bei männlichen Säugern die Anregung durch LH benötigt, scheint die anti-androgene Aktivität dieser Verbindung in selektiver Unterdrückung der LH-Freisetzung begründet zu sein. Schließlich erzielte der NK-3-Rezeptorantagonist (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid seine anti-androgene Aktivität sowohl durch Unterdrücken der LH-Freisetzung als auch durch direktes Hemmen der Testosteronsynthese.

Claims

Verwendung eines NK-3-Rezeptorantagonisten ausgewählt aus (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid; (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-2-phenylchinolin-4-carboxamid; (+)-(R)-3-[3-(4-Phenyl-4-N-methylacetamidopiperidin-1-yl)propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-benzoylpiperidin; (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(3-carboxy)propoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid; und (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von gutartiger Prostatahyperplasie, metastasierendem Prostatakarzinom, Hodenkrebs, Androgen abhängiger Akne, Kahlheit nach männlichem Muster, vorzeitiger Pubertät bei Jungen, Hyperandrogenismus, Hirsutismus, Virilisierung, Stein-Leventhal-Syndrom, Hyperandrogenismus, Insulinresistenz und Acanthosis nigricans, Ovarialhyperthekosis, Follikelreifungshemmung, Atresia, fehlender Ovulation, Dysmenorrhoe, dysfunktioneller Uterusblutung, Unfruchtbarkeit und Androgen produzierenden Tumoren.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der NK3-Rezeptorantagonist (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylquinolin-4-carboxamid ist.