DE60017755T2

DE60017755T2 - Augenanalytfühler

Info

Publication number: DE60017755T2
Application number: DE60017755T
Authority: DE
Inventors: Front Wayne MARCH
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Eyesense AG
Priority date: 1999-08-26
Filing date: 2000-08-24
Publication date: 2005-06-30
Anticipated expiration: 2020-08-25
Also published as: US20010034500A1; MXPA02002029A; KR100675706B1; JP2003507717A; JP4421160B2; US6850786B2; NO20020851L; BR0013609A; CN1196436C; AU767995B2; HK1048244A1; CN1371256A; US6681127B2; WO2001013783A1; BR0013609B1; NO20020851D0; KR20020026599A; AU7279600A; EP1206213B1; CA2381520C

Description

Eine ophthalmische Linse, die eine Rezeptorkomponente umfaßt, kann dazu verwendet werden, die Menge eines Analyten in einer Augenflüssigkeit zu bestimmen, die Licht zugänglich ist. Die Rezeptorkomponente kann entweder einen speziellen Analyt oder eine nachweisbar markierte Konkurrenzkomponente binden. Die Menge an nachweisbar markierter Konkurrenzkomponente, die aus der Rezeptorkomponente durch den Analyt ersetzt wird, wird gemessen und liefert ein Mittel zur Bestimmung der Analytkonzentration in einer Augenflüssigkeit, wie Tränen, Augenkammerwasser oder Interstitialflüssigkeit. Die Konzentration des Analyten in der Augenflüssigkeit zeigt wiederum die Konzentration des Analyten in einer Flüssigkeit oder einer Gewebeprobe des Körpers an, die nicht zugänglich ist, wie Blut oder intrazelluläre Flüssigkeit.
Es sind verschiedene nicht invasive oder minimal invasive Verfahren zur Messung von Analyten, insbesondere Glucose, beschrieben worden. Zum Beispiel offenbart March, U. S. Patente 3,958,560 und 4,014,321, einen Glucosesensor, bei dem das Auge eines Patienten unter Verwendung einer Lichtquelle an einer Seite der Augenhornhaut automatisch gescannt wird. Ein Sensor, der auf der anderen Seite der Augenhornhaut plaziert ist, erkennt das Licht, das durch die Augenhornhaut läuft. Das Niveau an Glucose, die die Ebene von polarisiertem Licht im Augenkammerwasser des Patienten dreht, ist eine Funktion der Menge nachgewiesener Strahlung. Dieses Sensorsystem ist jedoch nicht notwendigerweise spezifisch oder verbreitet für den Nachweis von anderen Analyten als Glucose anwendbar, weil es die Verwendung von biologischen Molekülen, die Glucose oder andere Analyten in einem Körpergewebe oder einer Flüssigkeitsprobe nachweisen können, nicht nutzt. Biologische Moleküle können bekanntermaßen sehr spezifische und empfindliche Detektionsreagenzien für bestimmte Analyten bereitstellen.
Schultz, U. S. Patent 4,344,438, offenbart ein System zur Überwachung von Verbindungen mit geringem Molekulargewicht in Blutplasma durch optische Mittel, das eine Kammer umfaßt, die spezifische Rezeptorstellen für den Plasmabestandteil, der analysiert werden soll, enthält. Dieses System ist jedoch sehr invasiv, weil unter Verwendung einer Injektionsnadel in den Blutstrom implantiert werden muß. Das System enthält inhärent ebenso die Risiken des Verklumpens um die Vorrichtung herum, Blockierung und andere nachteilige Reaktionen, einschließlich Immunreaktionen, allgemeine Reizung und Fremdkörperreaktionen.
Die Erfindung ist die, die in den anhängenden Ansprüchen definiert wird.
Die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung überwinden diese Nachteile im Stand der Technik durch den Einsatz einer ophthalmischen Linse, die eine Rezeptorkomponente umfaßt, die eine Analyt/Konkurrenzkomponenten-Bindungsstelle umfaßt, um einen Analyten in einer Augenflüssigkeit nachzuweisen. Die Konzentration einer breiten Vielzahl von Analyten kann unter Verwendung einer ophthalmischen Linse gemäß der Ausführungsformen der Erfindung gemessen werden. Solche Analyten umfassen Elektrolyte und kleine Moleküle (z. B., Natrium, Kalium, Chlorid, Phenylalanin, Harnsäure, Galactose, Glucose, Cystein, Homocystein, Calcium, Ethanol, Acetylcholin und Acetylcholinanaloga, Ornithin, Blutharnstoffstickstoff, Creatinin), metallische Elemente (z. B., Eisen, Kupfer, Magnesium), Polypeptidhormone (z. B. Thyroid-stimulierende Hormone, Wachstumshormone, Insulin, Luteinisierungshormone, chorionogonadotrope Hormone), chronisch verabreichte Medikationen (z. B. Dilantin, Phenobarbital, Propranolol), akut verabreichte Medikationen (z. B. Cocain, Heroin, Ketamin), Kleinmolekülhormone (z. B. Thyroidhormone, ACTH, Östrogen, Cortisol, Östrogen, und andere metabolische Steroide), Entzündungs- und/oder Allergiemarker (z. B. Histamin, IgE, Cytokine), Lipide (z B. Cholesterin), Plasmaproteine und Enzyme (z. B. Komplement, Koagulationsfaktoren, Leberfunktionsenzyme, herzschädigende Enzyme, Ferritin), Infektionsmarker (z. B. Viruskomponenten, Immunoglobuline wie IgM, IgG usw., Proteasen, Protease-Inhibitoren) und/oder Metabolite (z. B. Lactat, Ketonkörper).
Die ophthalmischen Linsen gemäß den Ausführungsformen der Erfindung können dazu verwendet werden, den Verlauf der Therapie oder das Niveau der Krankheit bei Säugern, einschließlich Primaten und bevorzugt Menschen, zu überwachen. Überdies liefern ophthalmische Linsen gemäß den Ausführungsformen der Erfindung, aufgrund dessen, daß sie einen nicht invasiven Weg zum Nachweis von Analyten liefern, deutliche Vorteile gegenüber herkömmlicheren Formen der Überwachung solcher Niveaus. Die ophthalmischen Linsen gemäß den Ausführungsformen der Erfindung sind ebenso für diagnostische Zwecke nützlich, zum Beispiel für den Schwangerschaftstest (um β-HCG zu erkennen), um die Blutchemie einzuschätzen (Elektrolyte, Ca₂PO₄, Magnesium, Bilirubin, alkalische Phosphatase, Lactatdehy drogenase, Alaninaminotransferase usw.) und zum Nachweis von Infektionen (zum Beispiel durch den Nachweis von Viruskomponenten wie CMV, EBV, Hepatitis und HIV, oder Bakterien, wie Staphlococcus, Streptococcus usw.). Sie sind ebenso für die Überwachung von Blutniveaus der Testverbindungen während des Verlaufs der Bewertung der Verbindungen zur Verwendung als potentielle Therapeutika nützlich.
Die ophthalmischen Linsen gemäß den Ausführungsformen der Erfindung können chronisch getragen werden, um wiederholte Analyt-Messungen bereitzustellen, oder sie können für eine einzelne Analyt-Messung getragen werden.
Es können sowohl qualitative als auch die quantitative Messungen durchgeführt werden.
Ophthalmische Linse
Eine ophthalmische Linse gemäß den Ausführungsformen der Erfindung kann eine entfernbare Linse, wie eine Kontaktlinse, oder eine permanent implantierte Linse, wie eine intraokulare Linse, eine subkonjunktivale Linse oder eine intracorneale Linse sein. Siehe US Serien-Nr. 60/150,792 und 60/185,980, die Patentanmeldungen deren Priorität für diese Erfindung beansprucht wird. Permanent implantierte Linsen sind besonders gut für die Verwendung bei Individuen geeignet, die eine beeinträchtigte Augenfunktion haben (z. B. Katarakte) und ebenso chronische Zustände haben, die eine Analyt-Messung erforderlich machen, wie Diabetiker.
Ophthalmische Linsen können Korrekturlinsen sein oder können so konstruiert sein, daß sie die visuelle Schärfe nicht beeinträchtigen. Kontaktlinsen können gegebenenfalls eine Färbung umfassen und sind bevorzugt austauschbar, was das Risiko der Infektion für den Anwender verringert. Wie hierin verwendet, kann sich der Ausdruck „ophthalmische Linse" ebenso auf einen Shunt oder ein Implantat beziehen, die in der Blindgasse des Auges ruhen.
Rezeptorkomponente
Die ophthalmische Linse umfaßt eine Rezeptorkomponente. Die Rezeptorkomponente umfaßt eine Bindungsstelle für den nachzuweisenden Analyten. Die Bindungsstelle bindet ebenso eine Komponente, die mit dem Analyten zur Bindung konkurriert und wird daher hierin als eine „Analyt/Konkurrenzkomponenten-Bindungsstelle" bezeichnet. Die Binding sowohl der Konkurrenzkomponente als auch des Analyten an die Analyt/Konkurrenzkomponenten-Bindungsstelle, ist reversibel. Das Wesen des Moleküls, das als die Rezeptorkomponente verwendet wird, hängt von dem bestimmten nachzuweisenden Analyten ab, umfaßt jedoch wenigstens den Teil des Moleküls, der eine Analyt/Konkurrenzkomponenten-Bindungsstelle enthalten kann.
Wenn zum Beispiel Glucose der nachzuweisende Analyt ist, ist die Rezeptorkomponente bevorzugt Concanavalin A (Mansouri & Schultz, Bio/Tech 2,385,1984), obgleich andere Komponenten, wie Antikörper, Borsäure, ein genetisch verändertes bakterielles Fluoriprotein oder Glucoseoxidase ebenso verwendet werden können. Wenn Phenylalanin der nachzuweisende Analyt ist, umfaßt die Rezeptorkomponente bevorzugt die aktive Stelle von Phenylalaninhydroxylase. Bekanntermaßen werden in der Technik andere Analyt-Rezeptorkomponenten-Bindungspaare, wie Harnsäure-Urikase, Alkohol-Allcoholdehydrogenase, Kupfer-Ceruloplasmin, Galactose-Galactokinase, Cystein-und/oder Homocystein-Cystathioninsynthetase, Acetylcholin-Acetylcholinsterase, Ornithin-Diaminoxidase und dergleichen, bestimmt.
Konkurrenzkomponente
Zur Verwendung beim Nachweis eines Analyten umfaßt eine ophthalmische Linse gemäß der Erfindung eine Konkurrenzkomponente mit einer nachweisbaren Markierung. Die Konkurrenzkomponente konkurriert mit dem Analyten um die Bindung an die Analyt/Konkurrenzkomponenten-Bindungsstelle. Die nachweisbaren Markierung kann ein wesentlicher Teil der Konkurrenzkomponente sein.
Alternativ kann die nachweisbaren Markierung eine Markierung sein, die nicht von Natur aus mit der Konkurrenzkomponente in Verbindung steht, die jedoch mittels einer chemischen Verknüpfung, wie einer kovalenten Bindung, angebracht wird. In bevorzugten Ausführungsformen umfaßt die Konkurrenzkomponente eine fluoreszierende Markierung. Andere nachweisbaren Markierungen wie lumineszierende oder kolorimetrische Markierungen können ebenso verwendet werden.
Bekanntermaßen wählt ein Fachmann eine Konkurrenzkomponente, die mit einem Analyten um die Bindung an eine bestimmte Analyt/Konkurrenzkomponenten-Bindungsstelle konkurriert. Beispielsweise umfassen Konkurrenzkomponenten, die zusammen mit den Analyt-Rezeptorkomponenten-Bindungspaaren, die oben offenbart werden, verwendet werden können, Fluoresceindextran (das mit Glucose um die Bindung an Concanavalin A konkurriert), Fluoresceinpolyglutamylurat (das mit Harnsäure um die Bindung an Urikase konkurriert), Fluoresceinnanolol (das mit Alkohol um die Bindung an Alkoholdehydrogenase konkurriert), Fluorescein-Glutaminphenylacetat (das mit Phenylalanin um die Bindung an Phenylalaninhydroxylase konkurriert), Fluorescein-Erythrocuprein (das mit Kupfer um die Bindung an Ceruloplasmin konkurriert), Fluorescein-2,3,6-tri-O-methylgalactose (das mit Galactose um die Bindung an Galactokinase konkurriert), Fluorescein-S-adenosylpolyhomo-cystein (das mit Cystein und Homocystein um die Bindung an Cystathioninsynthetase konkurriert), Fluorpolyglutamylprostigmin (das mit Acetylcholin um die Bindung an Acetylcholinsterase konkurriert) und Fluorspermin (das mit Ornithin um die Bindung an Diaminoxidase konkurriert).
Am stärksten bevorzugt ist die nachweisbaren Markierung leichter nachzuweisen, wenn die Konkurrenzkomponente nicht an die Analyt/Konkurrenzkomponenten-Bindungsstelle gebunden ist. Daher werden fluoreszierende Markierungen, wie Fluorescein, Indocyanin Grün, Malachit-Grün und Rhodamin, die bei der Bindung der Konkurrenzkomponente gelöscht werden, jedoch nicht gelöscht werden, wenn die Konkurrenzkomponente nicht gebunden ist, zur Verwendung in ophthalmischen Linsen gemäß der Ausführungsformen der Erfindung bevorzugt.
Bereitstellung von Rezeptor- und Konkurrenzkomponenten in einer ophthalmischen Linse
Zur Bereitstellung von Rezeptor- und Konkurrenzkomponenten in einer ophthalmischen Linse sind viele Optionen verfügbar. Die Konstruktion von verschiedenen Arten an ophthalmischen Linsen ist in der Technik allgemeinen bekannt. Die Konstruktion von Kontaktlinsen wird zum Beispiel in den US-Patenten 5,965,631; 5,894,002; 5,849,811; 5,807,944; 5,776,381; 5,426,158; 4,099,859; 4,229,273; 4,168,112; 4,217,038; 4,409,258; 4,388,164; 4,332,922; 4,143,949; 4,311,573; 4,589,964 und 3,925,178 gelehrt.
Die Konstruktion von intraokularen Linsenimplantaten wird unter anderem in den US-Patenten 6,051,025; 5,868,697; 5,762,836; 5,609,640; 5,071,432; 5,041,133 und 5,007,928 gelehrt. Subkonjunktivale Linsen werden zum Beispiel in den US-Patenten 5,476,511; 5,400,114 und 5,127,901 gelehrt. Intracorneale Linsen werden unter anderem in den US-Patenten 6,090,141; 5,984,961; 5,123,921 und 4,799,931 gelehrt.
In einer Ausführungsform ist die Rezeptorkomponente kovalent an das ophthalmische Linsenmaterial gebunden.
In einer anderen Ausführungsform umfaßt die ophthalmische Linse ein Polymermaschwerk, das Poren enthält. Die Poren sind von einer Größe, das sie es der Konkurrenzkomponente ermöglichen, reversibel an die Analyt/Konkurrenzkomponenten-Bindungsstelle zu binden, die verhindern, daß die Rezeptorkomponente und die Konkurrenzkomponente aus der ophthalmischen Linse diffundieren. Geeignete Polymere für diesen Zweck sind in der Technik bekannt und umfassen Hydrogele, wie stabile Polymere von Polyethylenglykolhydrogel (PEGH) und modifizierten Polyvinylalkohol, wie Nelfilcon A.
In einer anderen Ausführungsform umfaßt die ophthalmische Linse eine Rezeptorkomponenten-Schicht, eine Polyelektrolyt-Schicht und eine Konkurrenzkomponenten-Schicht. Die Polyelektrolyt-Schicht umfaßt einen oder mehrere Polyelektrolyten, die im allgemeinen Polymere höheren Molekulargewichts mit mehreren ionischen oder ionisierbaren funktionellen Gruppen sind. Zumindest ein Polyelektrolyt in der Polyelektrolyt-Schicht hat eine andere Ladung als die Gesamtladung der Rezeptorkomponenten- und Konkurrenzkomponenten-Schichten. Geeignete Polyelektrolyten umfassen positiv geladenes PDDA (Polydiallyldimethyl-ammoniumchlorid) und negativ geladene PAA (Polyacrylsäure). Die Vereinigung der Schichten basiert auf sequentieller Adsorption von entgegengesetzt elektrisch geladenen Polyionen. Der Sensor und die Zwischenraumpolyelektrolyten werden in 10 bis 15 Abscheidungskreisläufen auf die poröse Polyvinylalkohol- oder Wasserstoffmatrix als gleichmäßige dünne Filme abgeschieden (1 bis 10 nm), was zu einer nur 100 bis 500 nm dicken Beschichtung für den Erfassungsfilm führt, die hoch biokompatibel ist. Eine typische Sequenz für die Konstruktion einer ophthalmischen Linse, die für die Glucosedetektion geeignet ist, umfaßt einen Abscheidungskreislauf von ultradünnen (1 bis 10 nm) Filmen aus PDDA, PAA, PDDA, Concanavalin A, PDDA, PAA, PDDA, Fluoresceindextran, PDDA, PAA, PDDA, PAA, Con canavalin A, PAA, Fluoresceindextran, PAA usw. Die Technologie für die Konstruktion ophthalmischer Linsen, die solche Schichten umfassen, wird zum Beispiel in WO 99/35520 gelehrt.
Eine ophthalmische Linse gemäß den Ausführungsformen der Erfindung kann in einem Kit bereitgestellt werden, zusammen mit Anweisungen für die Messung der Analytkonzentration wie oben beschrieben. Die Erfindung stellt Kits bereit, die zur individuellen Patientenverwendung vorgesehen sind, worin die ophthalmische Linse typischerweise eine Kontaktlinse ist, ebenso wie Kits für Ärzte, die irgendeine der ophthalmischen Linsen oder deren hierin beschriebene Äquivalente umfaßt.
Analytsensorsystem
Eine ophthalmische Linse gemäß der Ausführungsformen der Erfindung kann in einem Analytsensorsystem verwendet werden. Das Analytsensorsystem umfaßt eine ophthalmische Linse und einen Detektor, der so konfiguriert ist, daß er die nachweisbare Markierung nachweist. Ist die Markierung zum Beispiel eine lumineszierende Markierung, kann der Detektor ein Luminometer umfassen; ist die Markierung eine kolorimetrische Markierung, kann der Detektor ein Kolorimeter umfassen; ist die Markierung eine fluoreszierende Markierung, kann der Detektor ein Fluorometer umfassen. Die Konstruktion solcher Vorrichtungen ist in der Technik allgemein bekannt. Es kann Licht mit Wellenlängen, die die fluoreszierende Markierung anregen, beispielsweise durch einen Laser oder eine Lichtquelle wie eine Lichtemittierende Diode bereitgestellt werden. Ein für die Verwendung mit den Ausführungsformen der Erfindung geeignetes Fluorometer kann unter Verwendung einer Licht-emittierenden Diode von Power Technology, Inc. (Little Rock, AR) (siehe March et al., Diabetes Technol. & Ther. 2, 27 bis 30, 2000) konstruiert werden.
Der Detektor kann eine freistehende Vorrichtung, eine Tischvorrichtung oder eine mit der Hand zu haltende Vorrichtung sein. Für die Bequemlichkeit kann der Detektor eine miniaturisierte Vorrichtung sein und kann als ein persönliches Zubehör getragen oder gehalten werden, zum Beispiel im Rahmen einer Brille angebracht, an ein Kleidungsstück geklippt, wie an ein Shirt oder einen Pullover, um den Hals gehangen, um die Brust getragen, oder an einen Gürtel oder einen Schlüsselring geklippt.
Unter Verwendung einer ophthalmischen Linse in einem Analytsensorsystem, wie oben beschrieben, stellen die Ausführungsformen der Erfindung Verfahren zur Messung der Analytkonzentration in einer Augenflüssigkeit bereit. Diese Messung kann wiederum so manipuliert werden, daß eine Messung der Analytkonzentration in einem Körpergewebe oder einer Flüssigkeit, wie Blut oder intrazelluläre Flüssigkeit, bereitgestellt wird. Die Beziehung zwischen der Glucosekonzentration im Augenkammerwasser und Blut ist beispielsweise allgemein bekannt. Siehe Süllmann, in HANDBUCH DER PHYSIOLOGISCHEN CHEMIE, Bd. II/a, S. 867 ff., Springer, Berlin, 1956; Graymore, in THE EYE, Bd. I, S. 348, Davson, ed., Academic Press, NY, 1962; De Berardinis et al., Exp. Eye Res. 4, 179,1965; Pohjola, Acta Ophthalinologica Suppl. 88, 1966; Reim et al, Ophthalmologica 154,39-50,1967; Kinsey & Reddy, in Prince, ed., THE RABBIT UND EYE RESEARCH, C. C. Thomas, Springfield, IL, 1964, S. 218. Die Beziehung zwischen der Konzentration eines anderen Analyten in einem Körpergewebe oder einer Flüssigkeit und der Konzentration des Analyten in einer Augenflüssigkeit kann durch Verfahren, die in der Technik bekannt sind, bestimmt werden. Siehe zum Beispiel March et al., Diabetes Care 5.259 bis 65, 1982. Der Detektor kann so konfiguriert werden, daß die Messung der Analytkonzentration in einen Wert umgewandelt wird, der die Konzentration des Analyten in dem relevanten Körpergewebe oder der Flüssigkeit, zum Beispiel Blut, wiederspiegelt.
Wenn gewünscht, kann das Analytsensorsystem ebenso einen Transmitter umfassen, der so konfiguriert, daß er ein Signal überträgt, das darstellt, ob die nachweisbare Markierung nachgewiesen wird und/oder eine Menge der nachweisbaren Markierung, die nachgewiesen wird. Eine Vorrichtung, die so konfiguriert ist, daß sie die Konzentration des Analyten in einer Körperflüssigkeit oder einem -gewebe variiert, wie eine Infusionspumpe oder andere Pumpen, kann das Signal empfangen und kann die Konzentrationsanwort auf das Signal variieren. Das Signal von dem Analytsensorsystem kann ein kontinuierliches oder diskontinuierliches Telemetriesignal sein, das durch den Detektor erzeugt wurde. Die Pumpe kann als Antwort auf das Signal die Niveaus des Analyten im Körper einstellen, indem sie den Anwender mit der geeigneten Mengen einer Regulatorkomponente, wie Insulin, versorgt. Infusionspumpen sind in der Technik allgemein für die Verabreichung einer ausgewählten Medikation an einen Patienten, einschließlich Menschen und anderen Tieren, gemäß eines Verabreichungsplans, der vorausgewählt oder in einigen Fällen vorprogrammiert werden kann, bekannt. Pumpen zur Verwendung in dieser Erfindung können extern getragen werden, oder können direkt in den Körper eines Säugers, einschließlich eines Menschen, implantiert werden, um dem Säuger eine spezielle Medikation wie Insulin in kontrollierten Dosen über einen längeren Zeitraum zu verabreichen. Solche Pumpen sind allgemein bekannt und werden zum Beispiel in den US-Patenten 5,957,890; 4,923,375; 4,573,994 und 3,731,681 beschrieben.
Medikationen, die optimalerweise bei einem konstanten Niveau gehalten werden sollten, wie Phenobarbital, Baclofen, Theophyllin und Herz- und Blutdruckmedikationen, können ebenso mittels einer Infusionspumpe bereitgestellt werden.
Veranschaulichende Ausführungsformen
Veranschaulichende Ausführungsformen des Analytsensorsystems gemäß der Ausführungsformen der Erfindung werden in den 1 und 2 gezeigt. 1 ist eine schematische Ansicht eines Analytsensorsystems, das eine Kontaktlinse 1, einen Strahlendetektor 5, wie ein Fluorometer, und eine Strahlenquelle 2, wie einen Laser (der bevorzugt nur wenig Leistung hat) oder eine Licht-emittierende Diode, die Licht 3 mit einer ersten Wellenlänge emittiert, die die fluoreszierende Markierung in Konkurrenzkomponenten, die in der Kontaktlinse 1 enthalten sind, anregt, einsetzt. Als Antwort auf das Licht 3, werden die Konkurrenzkomponenten, die nicht an die Rezeptorkomponenten gebunden sind, dadurch Licht 4 mit einer zweiten anderen Wellenlänge (zum Beispiel durch Fluoreszenz) emittieren, was durch einen Strahlendetektor 5 nachgewiesen und gemessen werden kann. Der Strahlendetektor 5 und die Strahlungsquelle 2 können zusammen als eine in der Hand zu haltende Einheit eingesetzt werden, wie in 1 gezeigt.
Günstigerweise kann eine verkleinerte Version der Strahlungsquelle 2 und des Strahlendetektors 5 konfiguriert werden, die in eine Brille eingebaut wird. Eine beispielhafte Ausführungsform hiervon wird in den 2A und 2B gezeigt. Das in den 2A und 2B gezeigte Analytsensorsystem setzt eine intraokulare Linse 8 ein, die ein Polymer 9 umfaßt, das Rezeptorkomponenten und fluoreszierend markierte Konkurrenzkomponenten enthält. Eine Licht-emittierende Diode 6 wird im Rahmen einer Brille 7 montiert. Die Lichtemittierende Diode 6 emittiert Licht 3 mit einer ersten Wellenlänge, die die fluoreszierende Markierung in den Konkurrenzkomponenten anregt. Die Konkurrenzkomponenten, die nicht an die Rezeptorkomponenten gebunden sind, werden dadurch Licht 4 mit einer zweiten anderen Wellenlänge emittieren, was durch ein Fluorometer 5, das zusammen mit der Lichtemittierenden Diode 6 im Brillenrahmen 7 montiert wird, nachgewiesen und gemessen werden kann. Ein Telemetriesignal 10 wird zu der Infusionspumpe 11 übertragen, die eine Regulatorkomponente, wie Insulin, bereitstellen kann, um geeignete Niveaus des Analyten im Körper zu halten. Das Telemetriesignal 10 kann analog oder digital sein und kann mittels eines Drahts oder eines Kabels wie einem Draht 60, oder drahtlos, durch Radiofrequenz- oder Infrarotübertragung, übertragen werden. Wo das Telemetriesignal 10 drahtlos übertragen wird, kann das Analytsensorsystem Antennen 50, 51, für eine solche drahtlose Übertragung umfassen. Antenne 50 kann je nach Bedarf in den Brillenrahmen 7 eingeschlossen werden. Wie in 2C gezeigt, können die Antennen 50, 51 mit einem jeweiligen drahtlosen Transmitter 52 und einem drahtlosen Empfänger 53 verbunden sein.
Das Telemetriesignal 10 kann qualitative Informationen umfassen, wie zum Beispiel ob der Analyt durch den Strahlendetektor 5 nachgewiesen wird oder nicht. Wo sich beispielsweise das nachgewiesene Licht 4 bei einer vorbestimmten Schwelle oder darüber befindet, kann das Telemetriesignal 10 einen „nachgewiesenen" Zustand darstellen (wie die Existenz des Telemetriesignals 10). Liegt das nachgewiesene Licht 4 unter der Schwelle, kann das Telemetriesignal 10 einen „nicht nachgewiesenen" Zustand darstellen (wie die Abwesenheit des Telemetriesignals 10). Alternativ kann das Telemetriesignal 10 eine Veränderung der Analytkonzentration anzeigen. Das Telemetriesignal 10 kann ebenso ein Warnsignal liefern, wenn die Analytkonzentration über oder unter einem vorher eingestellten Bereich liegt.
Gegebenenfalls kann das Telemetriesignal 10 quantitative Informationen umfassen, wie zum Beispiel, wie viel Licht 4 durch den Strahlendetektor 5 nachgewiesen wird. Zum Beispiel kann das Telemetriesignal 10 in der Amplitude und/oder Frequenz, in Reaktion auf die Menge des nachgewiesenen Lichtes 4, variiert werden, wo die Amplitude und/oder die Frequenz die Menge des Lichtes 4 darstellt. Als ein anderes Beispiel kann das Telemetriesignal 10 digitale Daten umfassen, die die Menge des nachgewiesenen Lichtes 4 darstellen.
Ist das Telemetriesignal 10 analog, kann das Telemetriesignal 10 durch den Detektor 5 erzeugt werden, der einen Modulator zur Erzeugung des Telemetriesignals 10 umfaßt. Ist das Telemetriesignal 10 digital, kann das Telemetriesignal 10 durch einen analog-zu-digital („A/D") Wandler 70 erzeugt werden. Ebenso kann die Menge des Lichtes 4, das durch den Strahlendetektor 5 nachgewiesen wurde, in einem Display 71 gezeigt werden (das einen Bildschirmdriver umfaßt), wie auf einem CRT-Bildschirm oder einer Flüssigkristallanzeige („LCD").
Alle Patente und Patentanmeldungen, die in dieser Offenbarung zitiert werden, sind hierin ausdrücklich durch Verweis aufgenommen. Die obige Offenbarung beschreibt im allgemeinen die vorliegende Erfindung. Ein vollständigeres Verständnis kann anhand der folgenden speziellen Beispiele erhalten werden, die nur zu Veranschaulichungszwecken bereitgestellt werden und den Umfang der Erfindung nicht einschränken sollen.
Beispiel 1
Konstruktion eines intraokularen Glucosesensors
Ein strukturell stabiles Polymer von Polyethylenglykolhydrogel (PEGH, Shearwater Polymers, Inc.) wird zur Konstruktion eines intraokularen Glucosesensor verwendet. PEGH wird in einer intraokularen Linse (Alcon Laboratories, 6 mm Umfang, 1 mm Dicke) immobilisiert. Chemisch immobilisiertes anhängiges Tetramethylrhodaminisothiocyanat-Concanavalin A (TRITC-ConA, Sigma) wird in das PEGH als die Rezeptorkomponente eingeführt und Fluoresceinisothiocyanat-Dextran (FITC-deartran, Sigma) wird als die Konkurrenzkomponente durch Polymerisation unter UV-Licht eingeführt, wie von Ballerstadt & Schultz, Anal Chim. Acta 345, 203 bis 12, 1997, und Russell & Pishko, Anal. Chem. 71, 3126 bis 32, 1999 beschrieben. Während das FITC-Dextran an das TRITC-ConA gebunden wird, wird die FITC-Fluoreszenz mittels Fluoreszenz-Resonanzenergietransfer gelöscht. Eine erhöhte Glucosekonzentration befreit das FITC-Dextran und führt zu einer Fluoreszenz, die proportional zur Glucosekonzentration ist.
4 zeigt die Beziehung zwischen der Fluoreszenzintensität unserer fluoreszierenden intraokularen Linse bei den drei Glucosekonzentrationen in vitro. Eine linear proportionale Beziehung tritt zwischen 0 und 500 mg% bei 518 nm auf, was der Peak der Fluoresceinfluoreszenz ist. Der Peak bei 575 nm ist dem Rhodamin in dem TRITC-ConA zuzuschreiben.
Beispiel 2
Implantierung eines intraokularen Glucosesensors in vivo Der intraokulare Linsen-Glucosesensor, der in Beispiel 1 beschrieben wird, wird in die vordere Augenkammer eines lebenden New Zealand-Kanninchens mit einer Blut-Glucosekonzentration von 112 mg% implantiert. Das Implantat ist als ein heller Punkt aus grüner Fluoreszenz (518 nm) im Auge sichtbar. Die vorsichtige Überprüfung mit einer Biomikroskop-Schlittenlampe zeigt kein Anzeichen von Toxizität, Rejektion oder irgendeine Reaktion 6 Monate nach der Implantierung.

Claims

Ophthalmische Linse zum Nachweis eines Analyten in einer Augenflüssigkeit, umfassend: eine Rezeptorkomponente, die eine Analyt/Konkurrenzkomponenten-Bindungsstelle umfaßt, und eine Konkurrenzkomponente, die eine nachweisbare Markierung umfaßt.
Ophthalmische Linse nach Anspruch 1, die aus der Gruppe, bestehend aus einer Kontaktlinse, einer intraokularen Linse, einer subkonjunktivalen Linse und einer intracornealen Linse, ausgewählt ist.
Ophthalmische Linse nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Analyt aus der Gruppe, bestehend aus einem Elektrolyten, einem metallischen Element, einem Polypeptidhormon, einer chronisch verabreichten Medikation, einer akut verabreichten Medikation, einem Kleinmolekülhormon, einem Entzündungsmarker, einem Allergiemarker, einem Lipid, einem Protein, einem Infektionsmarker und einem Metabolit, ausgewählt ist.
Ophthalmische Linse nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Augenflüssigkeit aus der Gruppe, bestehend aus Tränen, Augenkammerwasser und Interstitialflüssigkeit, ausgewählt ist.
Ophthaimische Linse nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Rezeptorkomponente kovalent an die ophthalmische Linse gebunden ist.
Ophthalmische Linse nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die ein Polymermaschenwerk umfaßt, wobei die Poren des Polymermaschenwerks (a) es der Konkurrenzkomponente ermöglichen, reversibel an die Analyt/Konkurrenzkomponenten-Bindungsstelle zu binden und (b) verhindern, daß die Rezeptorkomponente und die Konkurrenzkomponente aus der ophthalmischen Linse diffundieren.
Ophthalmische Linse nach einem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend: eine Rezeptorkomponenten-Schicht; eine Polyelektrolyt-Schicht; und eine Konkurrenzkomponenten-Schicht.
Ophthalmische Linse nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die nachweisbare Markierung eine fluoreszierende Markierung ist.
Ophthalmische Linse nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zum Nachweis von Glucose in einer Augenflüssigkeit, umfassend: eine Rezeptorkomponenten-Schicht, wobei die Rezeptorkomponenten in der Rezeptorkomponenten-Schicht Glucose/Konkurrenzkomponenten-Bindungsstellen umfassen; eine erste und zweite Polyelektrolyt-Schicht; und eine Konkurrenzkomponenten-Schicht, wobei die Konkurrenzkomponenten in der Konkurrenzkomponenten-Schicht nachweisbare Markierungen umfassen.
Ophthalmische Linse nach Anspruch 9, wobei die Rezeptorkomponenten-Schicht Concanavalin A-Moleküle umfaßt.
Ophthalmische Linse nach Anspruch 9 oder 10, wobei die Konkurrenzkomponenten-Schicht Fluoresceindextran-Moleküle umfaßt.
Analytsensorsystem, umfassend: (a) eine ophthalmische Linse (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 11; und (b) einen Detektor (5), der so konfiguriert ist, daß er die nachweisbare Markierung nachweist.
Analytsensorsystem nach Anspruch 12, wobei der Detektor (5) ein Fluorometer umfaßt.
Analytsensorsystem nach Anspruch 12 oder 13, ferner umfassend einen Transmitter, der an den Detektor (5) gekoppelt ist, und so konfiguriert ist, daß er ein Signal (10), das anzeigt, ob die nachweisbare Markierung durch den Detektor nachgewiesen wird, zu einer Pumpe (11) überträgt, wobei die Pumpe so konfiguriert ist, daß sie die Konzentration des Analyten in einer Körperflüssigkeit oder einem -gewebe variiert.
Analytsensorsystem nach Anspruch 14, wobei der Transmitter in einem persönlichen Zubehör enthalten ist.
Analytsensorsystem nach Anspruch 14 oder 15, ferner umfassend die Pumpe (11).
Analytsensorsystem nach einem der Ansprüche 14 bis 16, wobei der Transmitter ferner so konfiguriert ist, daß er das Signal (10) zu der Pumpe (11) drahtlos überträgt.
Analytsensorsystem nach einem der Ansprüche 14 bis 17, wobei der Analyt Glucose und die Körperflüssigkeit Blut ist.
Analytsensorsystem nach einem der Ansprüche 14 bis 18, wobei die Pumpe (11) eine Insulinpumpe ist.
Analytsensorsystem nach Anspruch 12, umfassend (a) eine ophthalmische Linse (1) zum Nachweis von Glucose in einer Augenflüssigkeit, umfassend: eine Rezeptorkomponente, die eine Analyt/Konkurrenzkomponenten-Bindungsstelle umfaßt, und eine Konkurrenzkomponente, die eine nachweisbare Markierung umfaßt, wobei die Rezeptorkomponente Concanavalin A ist und die Konkurrenzkomponente, die eine nachweisbare Markierung umfaßt, Fluoresceindextran ist; (b) einen Detektor (5), der so konfiguriert ist, daß er die nachweisbare Markierung nachweist; und (c) einen Transmitter, der an den Detektor gekoppelt ist, und so konfiguriert ist, daß er ein Signal (10), das anzeigt, ob die nachweisbare Markierung durch den Detektor nachgewiesen wird, zu einer Pumpe (11) überträgt, wobei die Pumpe so konfiguriert ist, daß sie die Glucosekonzentration im Blut variiert.
Analytsensorsystem nach Anspruch 20, ferner umfassend die Insulinpumpe (11).