DE60016404T2

DE60016404T2 - Organosiliciumvebindungen mit der fähigkeit zur modulation von im zellkern lokalisierten hormonrezeptoren

Info

Publication number: DE60016404T2
Application number: DE60016404T
Authority: DE
Inventors: L. Richard BEARD; Michael Garst; A. Roshantha CHANDRARATNA
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1999-06-11
Filing date: 2000-06-09
Publication date: 2005-10-27
Anticipated expiration: 2020-06-10
Also published as: JP2003502337A; BR0011741A; US6452032B1; CA2375797A1; EP1185539B1; AU5604000A; AU774538B2; DE60016404D1; EP1185539A1; HK1047752A1; CN1368975A; ATE283860T1; WO2000077011A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist relevant für die Gebiete der Human- und Veterinärmedizin, Physiologie und Biochemie, insbesondere in der Regulierung der Zellvermehrung und des Lipidstoffwechsels in einem Säugetier.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Ein weites Feld von spezifischen Stoffwechsel-, Entwicklungs- und Katabolismusprozessen scheint direkt oder indirekt in vivo durch vergleichsweise kleine Moleküle, wie Steroide, Retinoide und Thyroidhormone, reguliert zu werden. Der Mechanismus, durch den eine solche einzelne Verbindung zur Regulierung zahlreicher unterschiedlicher zellulärer Ereignisse beitragen kann, war bis vor kurzem Gegenstand großer Spekulation, als entdeckt wurde, daß diese Verbindungen jeweils die Fähigkeit teilen, an transkriptionsmäßig aktive proteinartige Rezeptoren zu binden. Diese Proteinrezeptoren können wiederum spezifische cis-wirkende regulatorische Nukleinsäuresequenzregionen binden, die als Response-Elemente oder REs bezeichnet werden und sich stromaufwärts der codierenden Sequenz bestimmter Gene befinden, und können die Transkription dieser Gene aktivieren. Deshalb können die proteinartigen Rezeptoren als spezifische, ligandenabhängige Regulatoren der Gentranskription und -expression dienen.
Es wurde schnell festgestellt, daß die Aminosäuresequenzen dieser verschiedenen Rezeptoren Homologieregionen teilen, was einen jeden solchen Rezeptor zu einem Mitglied einer Familie von Ligand-modulierten Rezeptormolekülen macht. Diese Familie wurde als Steroidsuperfamilie von nukleären Hormonrezeptoren bezeichnet; nukleär, weil die Rezeptoren gewöhnlich in hoher Konzentration im Kern der Zelle gefunden werden.
Eine weitere Untersuchung der strukturellen und funktionalen Beziehung zwischen den nukleären Hormonrezeptoren hat bestimmte gemeinsame Eigenschaften zwischen ihnen zusätzlich zur Sequenzhomologie gezeigt. Siehe z.B. Evans et al., Science 240:889–895 (1988). Wie oben angegeben wurde, können die nukleären Hormonrezeptoren an cis-wirkende regulatorische Elemente binden, die in den Promotoren der Zielgene vorhanden sind. Es wurde festgestellt, daß die Glukokortikoid-, Östrogen-, Androgen-, Progestin- und Mineralkortikoidrezeptoren als Homodimere an spezifische Response-Elemente binden, die als invertierte Repeats organisiert sind.
Eine andere Klasse von nukleären Hormonrezeptoren, die den Retinoidrezeptor RAR (Retinolsäurerezeptor), den Thyroidrezeptor, den Vitamin D-Rezeptor, den Peroxysomproliferatorrezeptor und den Insekten-Ecdysonrezeptor einschließt, bindet das Response-Element als Heterodimer in Verbindung mit dem Retinoid X-Rezeptor (RXR), der positiv durch 9-cis-Retinolsäure aktiviert wird. Siehe Mangelsdorf et al., The Retinoid Receptors in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, Kapitel 8 (Sporn et al., Hrsg., 2. Aufl., Raven Press Ltd. 1994); Nagpal und Chandraratna, Current Pharm. Design 2:295–316 (1996). Die Retinoidrezeptoren RAR und RXR existieren wie viele nukleäre Hormonrezeptoren in einer Anzahl von Subtypen (RARα, RARβ, RARγ und RXRα, RXRβ und RXRγ). Zusätzlich kann jeder Subtyp in verschiedenen Isoformen existieren.
Ein weiterer solcher Rezeptor ist ein relativ kürzlich charakterisierter nukleärer Hormonrezeptor, der als Farnesoid X-aktivierter Rezeptor (FXR) bezeichnet wird. Foreman et al., Cell 81:687–693 (1995) haben gezeigt, daß dieser als Farnesoid X-aktivierter Rezeptor (FXR) bezeichnete Rezeptor durch Farnesol und verwandte Moleküle aktiviert wird. Die FXR-Expression ist weitgehend auf die Leber, den Darm, die Nebenniere und die Niere beschränkt.
Gemeinsam mit anderen nukleären Hormonrezeptoren zeigt die Aminosäuresequenz von FXR eine konservierte DNA-Bindungsdomäne (DBD) und Ligandenbindungsdomäne (LBD). Die LBD umfaßt Subdomänen, die für Ligandenbindung, Rezeptordimerisierung und Transaktivierung verantwortlich sind. Zusätzlich transkribierten Zellen, die chimäre Proteine exprimieren, die die LBD von FXR enthalten, fusioniert an die DBD des GAL4-Transkriptionsaktivators aus Hefe, kein Repotergen, das ein GAL-4-Respons-Element enthielt, es sei denn das FXR-Konstrukt wurde mit einem anderen Protein koexprimiert, das die Dimerisierungs- und Ligandenbindungssubdomänen von RXR umfaßt. Diese Daten legen nahe, daß FXR und RXR unter Bildung eines transkriptionsmäßig aktiven Dimers wechselwirken. Keine Wechselwirkung wurde zwischen FXR und irgendeinem anderen nukleären Hormonrezeptor beobachtet (s.o.).
Es wurde kürzlich festgestellt, daß FXR ein wichtiger Regulator der Gallensäuresynthese ist. Bei Bindung an einen entsprechenden Liganden wird FXR aktiviert und wirkt zur Regulierung der Expression von Cyp7a, wodurch eine Schlüsselstufe im Abbau von Cholesterin reguliert wird, dem Vorläufer der Gallensäuren und der Steroidhormone. Siehe Wang et al., Molec. Cell 3:543–553 (Mai 1999).
US 4,588,715 offenbart Verbindungen der Formel
worin R₁, R₂ und R₃ Alkyl- oder Aryl-Gruppen sind, A, B, C und D nicht-reaktive Substituenten sind oder zwei unter Bildung eines zusätzlichen Rings verbunden sind und Z entweder die Formel Z' hat:
worin R₄ H, Niederalkyl oder ein Kation ist; oder ein -6-Oxotetrahydropyran-2-yl-Ring der Formel Z" ist:
Die Verbindungen hemmen die Cholesterinbiosynthese und sind nützlich als antiatherosklerotische Mittel.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, die siliciumhaltige organische Verbindungen mit der in den nachfolgenden Formeln 1–4 angegebenen allgemeinen Struktur umfassen. Solche Verbindungen sind nützlich zur Modulierung der die Transkription regulierenden Aktivität eines nukleären Hormonrezeptors, wie zum Beispiel (ohne Beschränkung) eines Retinolsäurerezeptors (RAR), eines Retinoid X-Rezeptors (RXR), eines Farnesoidrezeptors (FXR), eines Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR) und dgl. Bestimmte solche Verbindungen sind Liganden entweder eines oder beider eines RAR oder RXR und können den Retinoidrezeptor veranlassen, die Transkription eines gegebenen Zielgens zu unterdrücken, zu inhibieren oder zu stimulieren. Bevorzugt sind die beanspruchten Verbindungen dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung substantiell spezifisch in ihrer Aktivität in Richtung auf entweder RXR oder RAR und aktivieren oder inhibieren keinen anderen nukleären Hormonrezeptor.
Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Aktivität an einem oder mehreren, von einem Retinoidrezeptor verschiedenen nukleären Hormonrezeptor aufweisen, wie zum Beispiel (ohne Beschränkung) FXR, PPAR, TR, DAX, CAR. Bevorzugt ist die Verbindung als Modulator der FXR-Aktivität aktiv. Es ist ebenfalls bevorzugt, obwohl nicht wesentlich, daß die Verbindung nicht substantiell aktiv als modulierender Ligand anderer nukleärer Hormonrezeptoren ist.
Es wurde ebenfalls gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Aktivität als Agonisten, Antagonisten oder inverse Agonisten der Transaktivierungsaktivität von nukleären Hormonrezeptoren haben. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen RAR- und/oder RXR-agonistische Aktivität in einem Transaktivierungsassay unter Verwendung eines Reportergens als Transkriptionsmatrize.
Bestimmte Zusammensetzungen der Erfindung umfassen eine Verbindung, die als FXR-Agonist oder -Antagonist aktiv ist, der die Konzentrationen von Plasmacholesterin in einem Säugetier modulieren kann. In einer anderen Ausführungsform kann der FXR-Agonist zur Erhöhung der Konzentration von Cholesterin innerhalb eines hypocholesterämischen Säugetiers verwendet werden. wie oben angegeben wurde, wurde festgestellt, daß FXR die Cyp7a-Expression bei Bindung und Aktivierung durch Gallensäuren inhibiert. Somit würde ein Antagonist von FXR die Gallensäure-eingeleitete Inhibierung der Cyp7a-Synthese verhindern.
Die nukleären Hormonrezeptorliganden der vorliegenden Erfindung können Rezeptoragonisten, Rezeptorantagonisten oder inverse Rezeptoragonisten sein. Mit "Agonist" ist gemeint, daß der Ligand eine ligandenabhängige rezeptorcharakteristische Aktivität oberhalb etwaiger Basisniveaus stimuliert, die in Abwesenheit von Ligand bestehen. Mit "Rezeptor-charakteristische Aktivität" ist die direkte oder indirekte Inhibierung oder Stimulation der Genexpression gemeint, wobei die Expression durch den betreffenden Rezeptor reguliert wird. Mit "Antagonist" ist gemeint, daß der Ligand an den Rezeptor bindet und als kompetitiver oder nicht-kompetitiver Inhibitor der Rezeptorcharakteristischen Agonistenaktivität wirkt. Mit "inverser Agonist" oder "reverser Agonist" ist gemeint, daß der Ligand an den betreffenden Rezeptor binden wird und die Unterdrückung der Rezeptoraktivität auf weniger als die Aktivitätshöhe verursachen wird, die in Abwesenheit von Rezeptorligand beobachtet wird.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, die eine Verbindung umfassen, im wesentlichen daraus bestehen oder daraus bestehen, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Formeln 1, 2, 3 und 4 besteht:
Formel 1
Formel 2
Formel 3
Formel 4 worin die gestrichelte Linie eine Bindung oder das Fehlen einer Bindung darstellt;
X S, O oder NR' ist, worin R' H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen ist, oder
X (C(R₁)₂)_n ist, worin R₁ H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen ist und n eine ganze Zahl mit dem Wert von 0 oder 1 ist;
R₂ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, F, Cl, Br, I, CF₃, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffen oder Alkylthio mit 1 bis 12 Kohlenstoffen, Benzyloxy oder C_1-12-Alkylbenzyloxy ist;
R₃ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen oder F ist;
m eine ganze Zahl mit dem Wert von 0 bis 3 ist;
o eine ganze Zahl mit dem Wert von 0 bis 4 ist, wenn die gestrichelte Linie das Fehlen einer Bindung darstellt, und von 0 bis 3, wenn die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt;
R₃' Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, F oder (R₁₅)_r-Phenyl, (R₁₅)_r-Naphthyl oder (R₁₅)_r-Heteroaryl ist, worin die Heteroaryl-Gruppe 1 bis 3 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N besteht, und r eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 5 ist;
R₄ Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen oder Phenyl ist;
Y eine Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe oder Heteroaryl ist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen gegebenenfalls mit R₂ substituiert sind;
R₁₅ unabhängig H, F, Cl, Br, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈), COR₈, NR₈CON(R₈)₂, OH, OCOR₈, OR₈, CN, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen, eine Fluor-substituierte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen, eine Alkenyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen und 1 bis 3 Doppelbindungen, eine Alkinyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen und 1 bis 3 Dreifachbindungen oder eine Trialkylsilyl- oder Trialkylsilyloxy-Gruppe ist, worin die Alkyl-Gruppen unabhängig 1 bis 6 Kohlenstoffe aufweisen;
A (CH₂)q, worin q 0 bis 5 ist, verzweigtkettiges Niederalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen und 1 oder 2 Doppelbindungen oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen und 1 oder 2 Dreifachbindungen ist;
B Wasserstoff, COOH, NO₂, P(O)(OH)₂, P(O)(OH)OR₈, P(O)(OR₈)₂, SO₂OH, SO₂(OR₈), COOR₈, CONR₉R₁₀, -CH₂OH, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O oder Triniederalkylsilyl ist, worin R₇ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenyl-Gruppe ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffe enthält, R₈ eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen oder Trimethylsilylalkyl, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 10 Kohlenstoffe aufweist, oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffen ist oder R₈ Phenyl oder Niederalkylphenyl ist, R₉ und R₁₀ unabhängig Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffen oder Phenyl oder Niederalkylphenyl sind, R₁₁ Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkylphenyl ist, R₁₂ Niederalkyl ist und R₁₃ ein zweiwertiger Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffen ist,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung.
Andere Aspekte und Ausführungsformen der Erfindung sind in der folgenden Offenbarung und in den Ansprüchen, die diese Beschreibung abschließen, enthalten.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf Zusammensetzungen gerichtet, die die Aktivität eines nukleären Hormonrezeptors im Säugetier modulieren können, bevorzugt die humanen RXR-, RAR- oder FXR-Rezeptorproteine.
Solche Zusammensetzungen umfassen Verbindungen, die einen nukleären Hormonrezeptor binden werden und dadurch die biologische Aktivität des Rezeptors beeinflussen, entweder direkt oder durch Blockierung der Fähigkeit eines natürlich vorkommenden Rezeptorliganden, seine Wirkungen auf den Rezeptor auszuüben. In bestimmten Ausführungsformen werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten oder Träger enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können Antagonisten, Agonisten oder inverse Agonisten des Rezeptors umfassen. Bevorzugt, obwohl nicht notwendig, besitzen die Verbindungen Aktivität an einem einzelnen Rezeptortyp und besitzen keine substantielle Aktivität an anderen nukleären Hormonrezeptoren.
Ebenfalls eingeschlossen im Umfang der Erfindung sind Aspekte, die auf Zusammensetzungen gerichtet sind, die eine pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung umfassen, die einen Rezeptoragonisten, -antagonisten oder inversen Agonisten zur Behandlung eines medizinischen Zustands umfassen. In einem Aspekt ist der Rezeptor ein RAR-Agonist und der medizinische Zustand eine Krankheit oder ein Zustand wie Akne, Psoriasis, rheumatoide Arthritis und virale Infektionen. RAR-aktive Verbindungen sind allgemein als nützlich zur Behandlung solcher Zustände bekannt.
In einem anderen Aspekt umfaßt die Zusammensetzung eine pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung, die einen FXR-Antagonisten wie hier offenbart umfaßt. Eine solche Verbindung, die effektiv die Inhibierung der Gallensäurensynthese durch Gallensäuren blockiert, würde die Synthese von Gallensäuren durch den Abbau von Cholesterin fördern.
Spezifisch sind die erfindungsgemäßen Verbindungen siliciumhaltige organischen Verbindungen mit der unten angegebenen allgemeinen Struktur.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind nützlich als Regulatoren der Zellvermehrung und -differenzierung und des Lipidstoffwechsels und insbesondere als Mittel zur Behandlung von Dermatosen, wie Akne, Darier-Krankheit, Psoriasis, Ichthyosis, Ekzem und atopische Dermatitis, und zur Behandlung und Prävention von bösartigen hyperproliferativen Krankheiten, wie Epithelkrebs, Brustkrebs, Prostatakrebs, Kopf- und Nackenkrebs und myeloiden Leukämien, zur Umkehr und Prävention von Atherosklerose und Restenose als Ergebnis von Neointima-Hyperproliferation, zur Behandlung und Prävention anderer nicht-bösartiger hyperproliferativer Krankheiten, wie endometriale Hyperplasie, gutartige Prostatahypertrophie, proliferative Glaskörperretinopathie und Dysplasien, zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten und immunologischen Störungen (z.B. Lupus erythematosus), zur Behandlung von chronischen inflammatorischen Krankheiten wie Lugenfibrose, zur Behandlung und Prävention von Krankheiten, die mit dem Lipidstoffwechsel und -transport verbunden sind, wie Dyslipidämien, Hypercholesterinämie und Hypocholesterinämie, zur Förderung der Wundheilung, zur Behandlung des Trockenes- Auge-Syndroms und zur Umkehr und Prävention der Wirkungen von Sonnenschädigung der Haut.
Bei der Behandlung von Dermatosen wird es allgemein bevorzugt sein, den Wirkstoff topisch zu verabreichen, obwohl in bestimmten Fällen, wie zum Beispiel in der Behandlung von schwerer cystischer Akne, die orale Verabreichung ebenfalls verwendet werden kann. Jede allgemeine topische Formulierung, wie eine Lösung, Suspension, ein Gel, eine Salbe oder Heilsalbe und dgl., kann verwendet werden. Die Herstellung solcher topischen Formulierungen ist auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungen gut beschrieben, wie zum Beispiel exemplarisch dargestellt in Remington's Pharmaceutical Science, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa. Zur topischen Anwendung könnten diese Verbindungen auch als Pulver oder Spray verabreicht werden, insbesondere in Aerosolform.
Falls der Wirkstoff systemisch verabreicht werden soll, kann er als Pulver, Pille, Tablette oder dgl. oder als Sirup oder Elixier zur oralen Verabreichung konfektioniert werden. Zur intravenösen oder intraperitonealen Verabreichung wird die Verbindung als Lösung oder Suspension zubereitet werden, die durch Injektion verabreicht werden kann. In bestimmten Fällen kann es nützlich sein, diese Verbindungen in Form von Suppositorien oder als Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur Ablagerung unter der Haut, als transdermales Übertragungssystem oder durch intramuskuläre Injektion zu formulieren.
Andere Medikamente können zu einer solchen topischen Formulierung für solche sekundären Zwecke wie die Behandlung von Hauttrockenheit, Bereitstellung von Lichtschutz, anderen Medikationen zur Behandlung von Dermatosen, Prävention von Injektion, Reduzierung von Reizung, Entzündung und dgl. hinzugegeben werden.
Die Behandlung von Dermatosen oder etwaigen anderen Indikationen, von denen bekannt ist oder festgestellt wird, daß sie für die Behandlung durch Retinolsäure- oder Farnesoidrezeptormodulatoren empfänglich sind, wird durch Verabreichung der therapeutisch wirksamen Dosis einer oder mehrerer Verbindungen der vorliegenden Erfindung bewirkt werden. Eine therapeutische Konzentration wird diejenige Konzentration sein, die eine Umkehr oder Inhibierung des besonderen Zustands bewirkt oder seine Ausdehnung verlangsamt. In bestimmten Fällen könnte der Wirkstoff potentiell in einer prophylaktischen Weise verwendet werden, um das Einsetzen eines besonderen Zustands zu verhindern. Eine gegebene therapeutische Konzentration wird von Zustand zu Zustand variieren und kann in bestimmten Fällen mit der Schwere des behandelten Zustands und der Empfänglichkeit des Patienten für die Behandlung variieren. Entsprechend wird eine gegebene therapeutische Konzentration am besten zum Zeitpunkt und Ort durch ein routinemäßiges Experiment bestimmt werden. Jedoch wird vorhergesehen, daß in der Behandlung von zum Beispiel Akne oder anderen solchen Dermatosen eine Formulierung, die zwischen 0,001 und 5 Gew.%, bevorzugt ca. 0,01 bis 1% enthält, gewöhnlich eine therapeutisch wirksame Konzentration darstellen wird. Bei systemischer Verabreichung wird eine Menge zwischen 0,01 und 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, aber bevorzugt von ca. 0,1 bis 10 mg/kg, ein therapeutisches Ergebnis in den meisten Fällen bewirken.
BEISPIEL 1
Die Retinolsäurerezeptortransaktivierungsaktivität und -bindungswirksamkeiten wurden im wesentlichen wie in US-PSen 5,298,429 und 5,071,773 beschrieben bestimmt, die hier durch Verweis eingeführt werden. Die Transaktivierungsassays setzten Epressionsplasmide ein, die die Rezeptoren RARα, RARβ, RARγ, RXRα, RXRβ und RXRγ voller Länge codieren. Reporterplasmide enthielten den Thymidinkinasepromotor aus dem Herpesvirus und das entsprechende Retinolsäurerezeptor-Response-Element (RAREs) oder Retinoid X-Rezeptor-Response-Element (RXREs), die sich stromaufwärts einer offenen codierenden Region befanden, die Leuchtkäferluciferase codiert.
Bindungsassays wurden unter Verwendung eines klassischen kompetitiven Assayformats durchgeführt, in dem klonierte Rezeptor-RAR- und -RXR-Moleküle zuerst mit entweder radiomarkierter All-trans-Retinolsäure (RAR) oder radiomarkierter 9-cis-Retinolsäure (RXR) beladen und dann die Radioaktivitätsmenge, die mit zunehmender Konzentration von Testverbindung freigesetzt wird, gemessen wurde.
Die untersuchten exemplarischen Verbindungen hatten die folgenden Strukturen:
Diese Verbindungen werden als AGN 192192, AGN 192337, AGN 192294, AGN 192295 bzw. AGN 192452 bezeichnet. EC₅₀ bezeichnet die Konzentration der untersuchten Verbindung, die eine 50%ige maximale Transkription des Reportergens ergeben konnte. KD₅₀ gibt die Konzentration der untersuchten Verbindung an, bei der 50% der Verbindungsmoleküle an den Rezeptor banden. NT gibt diejenigen Punkte an, die im besonderen Experiment nicht untersucht wurden. Die Ergebnisse waren wie folgt:
Die Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Verbindungen die Rezeptor-vermittelte Aktivierung der Reportergenexpression in diesen Experimenten simulieren können.
Das folgende Beispiel liefert eine ausführliche Beschreibung, wie die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Die Fachleute werden erkennen, daß die Strukturen der Rezeptoragonisten (wie die oben in Beispiel 1 untersuchten) verwendet werden können, um ein oder mehrere gemeinsame Merkmale für die molekulare Modellierung anderer FXR-Agonisten auszuwählen. In ähnlicher Weise ist viel über den Typ der Modifikationen bekannt, die an einem Rezeptoragonisten vorgenommen werden können, um ihn zu einem Antagonisten umzuwandeln, angesichts der Struktur eines Rezeptoragonisten wie die oben dargestellten. Tatsächlich wurden Modifikationen an einem Rezeptoragonisten bereits in der Konstruktion von Antagonisten und inversen Agonisten der Retinoidrezeptoren vorgenommen. Siehe z.B. US-PS 5,776,699 . Da ein Agonist an die LBD des nukleären Hormons bindet, um seine Wirkung auszuüben, beinhaltet die Modifikation eines solchen Agonisten zur Schaffung eines Rezeptorantagonisten allgemein die Beibehaltung der gleichen allgemeinen Struktur wie der Agonist (wodurch es dem Antagonisten erlaubt wird, weiterhin an den Rezeptor zu binden), kombiniert mit der Addition von in gewisser Weise "voluminösen" Gruppen zur Verhinderung der spezifischen Wechselwirkung zwischen Rezeptor und der gebundenen Verbindung, die zur Aktivierung der Aktivität des Rezeptors führt.
So würde der Durchschnittsfachmann im vorliegenden Fall erwarten, daß ein Antagonist oder inverser Agonist eine Struktur ähnlich derjenigen der oben aufgeführten Agonisten hat. Zum Beispiel würde ein Antagonist eine oder mehrere Modifikationen enthalten, die (ohne Beschränkung und mit Bezugnahme auf AGN 192337) aus der Addition einer Aryl-Gruppe an die Cyclohexyl-Einheit, insbesondere an der obersten Position des Rings (relativ zu den obigen Formeln 1–4); aus der Addition einer Alkyl-Gruppe mit mehr als zwei Kohlenstoffen Länge oder einer Aryl-Gruppe an der Silyl-Einheit und aus der Addition einer Aryl-Gruppe an den Kohlenstoff an der unsubstituierten Doppelbindung zur Rechten der Trimethylsilylsubstitution ausgewählt sind. Andere solche Modifikationen werden dem Fachmann ersichtlich sein und sind in Beispiel 2 und in den Ansprüchen enthalten, die diese Beschreibung abschließen.
BEISPIEL 2
Allgemeine Ausführungsformen und Synthesemethodik
Definitionen
Der Begriff Alkyl bezeichnet und umfaßt jede und alle Gruppen, die als normales Alkyl, verzweigtkettiges Alkyl und Cycloalkyl bekannt sind. Der Begriff Alkenyl bezeichnet und umfaßt normale Alkenyl-, verzweigtkettige Alkenyl- und Cycloalkenyl-Gruppen mit einer oder mehreren Stellen von Ungesättigtheit. In ähnlicher Weise bezeichnet und umfaßt der Begriff Alkinyl normale Alkinyl- und verzweigtkettige Alkinyl-Gruppen mit einer oder mehreren Dreifachbindungen.
Wenn nichts anderes angegeben ist, bedeutet Niederalkyl die oben definierte breite Definition von Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffen im Falle von normalem Niederalkyl und, wenn zutreffend, 3 bis 6 Kohlenstoffen für niedere verzweigtkettige und Cycloalkyl-Gruppen. Niederalkenyl ist in ähnlicher Weise mit 2 bis 6 Kohlenstoffen für normale Niederalkenyl-Gruppen und 3 bis 6 Kohlenstoffen für verzweigtkettige und Cyclo-Niederalkenyl-Gruppen definiert. Niederalkinyl ist ebenfalls in ähnlicher Weise mit 2 bis 6 Kohlenstoffen für normale Niederalkinyl-Gruppen und 4 bis 6 Kohlenstoffen für verzweigtkettige Niederalkinyl-Gruppen definiert.
Der Begriff "Ester", wie er hier verwendet wird, bezeichnet und umfaßt jede Verbindung, die in die Definition des Begriffs fällt, wie er klassisch in der organischen Chemie verwendet wird. Er schließt organische und anorganische Ester ein. Wenn B der Formel 1, 2, 3 oder 4 -COOH ist, umfaßt dieser Begriff die Produkte, die aus der Behandlung dieser Funktion mit Alkoholen oder Thiolen stammen, bevorzugt mit aliphatischen Alkoholen mit 1–6 Kohlenstoffen. Wenn der Ester aus Verbindungen stammt, worin B -CH₂OH ist, umfaßt dieser Begriff Verbindungen, die aus organischen Säuren stammen, die Ester bilden können, einschließlich Säuren auf Phosphorbasis und Schwefelbasis, oder Verbindungen der Formel -CH₂OCOR₁₁, worin R₁₁ jede substituierte oder unsubstituierte aliphatische, aromatische, heteroaromatische oder aliphatische aromatische Gruppe ist, bevorzugt mit 1–6 Kohlenstoffen in den aliphatischen Anteilen.
Mit "synthetischer Verbindung" ist eine organische Verbindung gemeint, die nicht normalerweise in einem Säugetier vorkommt. Spezifisch soll eine synthetische Verbindung eine natürlich vorkommende Gallensäure ausschließen.
Wenn in dieser Anmeldung nichts anderes angegeben ist, stammen bevorzugte Ester aus den gesättigten aliphatischen Alkoholen oder Säuren mit 10 oder weniger Kohlenstoffatomen oder den cyclischen oder gesättigten aliphatischen cyclischen Alkoholen und Säuren mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugte aliphatische Ester sind diejenigen, die aus Niederalkylsäuren und -alkoholen stammen. Ebenfalls bevorzugt sind die Phenyl- oder Niederalkylphenylester.
Amid hat die Bedeutung, die diesem Begriff klassisch in der organischen Chemie zugewiesen wird. In diesem Fall schließt er die unsubstituierten Amide und alle aliphatischen und aromatischen mono- und disubstituierten Amide ein. Wenn in dieser Anmeldung nichts anderes angegeben ist, sind bevorzugte Amide die mono- und di-substituierten Amide, die aus gesättigten aliphatischen Radikalen mit 10 oder weniger Kohlenstoffatomen oder den cyclischen oder gesättigten aliphatisch-cyclischen Radikalen mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen stammen. Besonders bevorzugte Amide sind diejenigen, die aus substituierten und unsubstituierten Niederalkylaminen stammen. Ebenfalls bevorzugt sind mono- und disubstituierte Amide, die aus den substituierten und unsubstituierten Phenyl- oder Niederalkylphenylaminen stammen. Unsubstituierte Amide sind ebenfalls bevorzugt.
Acetale und Ketale schließen die Reste der Formel -CK ein, worin K (-OR)₂ ist. Hier ist R Niederalkyl. Ebenfalls kann K -OR₇O- sein, worin R₇ Niederalkyl mit 2–5 Kohlenstoffatomen ist, geradkettig oder verzweigt.
Ein pharmazeutisch akzeptables Salz kann für jede Verbindung in dieser Erfindung mit einer Funktionalität hergestellt werden, die ein Salz bilden kann, zum Beispiel mit einer Säurefunktionalität. Ein pharmazeutisch akzeptables Salz ist jedes Salz, das die Aktivität der Stammverbindung beibehält und keine nachteilige oder unpassende Wirkung auf die Testperson, an die es verabreicht wird, und im Zusammenhang ausübt, indem es verabreicht wird.
Pharmazeutisch akzeptable Salze können aus organischen oder anorganischen Basen stammen. Das Salz kann ein ein- oder mehrwertiges Ion sein. Von besonderem Interesse sind die anorganischen Ionen Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium. Organische Salze können mit Aminen hergestellt werden, insbesondere Ammoniumsalze, wie Mono-, Di- und Trialkylamine oder Ethanolamine. Salze können ebenfalls mit Coffein, Tromethamin und ähnlichen Molekülen gebildet werden. Wenn es einen Stickstoff gibt, der ausreichend basisch ist, um Säureadditionssalze bilden zu können, können solche mit jeder anorganischen oder organischen Säure oder einem Alkylierungsmittel wie Methyliodid gebildet werden. Bevorzugte Salze sind diejenigen, die mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure gebildet werden. Jede eine Anzahl einfacher organischen Säuren, wie Mono-, Di- oder Trisäure, kann ebenfalls verwendet werden.
Viele erfindungsgemäße Verbindungen weisen trans- und cis- (E und Z) Isomere auf. Die spezifische Orientierung der Substituenten relativ zu einer Doppelbindung wird im Namen der jeweiligen Verbindung und/oder durch spezifisches Anzeigen in der Strukturformel der Orientierung der Substituenten relativ zur Doppelbindung angegeben. Wenn nichts anderes spezifisch angegeben ist, umfaßt die Erfindung trans- sowie cis-Isomere. wenn der chemische Name ein spezifisches Isomer angibt, soll die Bezeichnung mit dem Namen gegenüber einer Struktur Vorrang haben, die uneindeutig gezeichnet sein mag oder ein anderes Isomer zeigt.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten und können deshalb in enantiomeren und diastereomeren Formen existieren. Der Umfang der vorliegenden Erfindung soll alle Isomere als solche sowie Mischungen aus cis- und trans-Isomeren, Mischungen aus Diastereomeren und racemische Mischungen von Enantiomeren (optische Isomere) umfassen.
Bezugnehmend auf das Symbol Y in den Formeln 1, 2, 3 und 4 sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung diejenigen, worin Y Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl ist. Noch mehr bevorzugt sind Verbindungen, worin Y Phenyl ist. Soweit Substitutionen an den Gruppen Y (Phenyl) und Y (Pyridyl) betroffen sind, sind Verbindungen bevorzugt, worin die Phenyl-Gruppe 1,4-substituiert (para) und worin der Pyridin-Ring 2,5-substituiert ist. (Eine Substitution in der 2-Position in der "Pyridin"-Nomenklatur entspricht einer Substitution in der 6-Position in der "Nicotinsäure"-Nomenklatur.) In den vorliegend bevorzugten Verbindungen der Erfindung gibt es keinen R₂-Substituenten an der Y-Gruppe.
Die A-B-Gruppe der bevorzugten Verbindungen ist (CH₂)_qCOOH oder (CH₂)q-COOR₈, worin R₈ wie oben definiert ist. Noch mehr bevorzugt ist q Null und R₈ ist Niederalkyl oder (Trialkylsilyl)ethyl (oder -alkyl) oder (Trimethylsilyl)ethyl, und besonders bevorzugt ist R₈ Wasserstoff. Verbindungen sind ebenfalls bevorzugt, worin die A-B-Gruppe CH₂OH ist.
Bezugnehmend auf die Gruppe X in den Formeln 1 und 3 ist in den vorliegend bevorzugten Verbindungen der Erfindung X O (Chroman- oder Chromen-Verbindungen), oder X stellt C(R₁)₂ dar (Tetrahydronaphthalin- oder Dihydronaphthalin-Derivate). Noch mehr bevorzugt ist R₁ von C(R₁)₂ Methyl.
R₂ ist bevorzugt Wasserstoff oder Niederalkyl, noch mehr bevorzugt Methyl, und R₂ ist bevorzugt in der 3-Position der Tetrahydronaphthalin- und Dihydronaphthalin-Einheit und besonders bevorzugt in der 8-Position der Chroman-, Chromen-, Thiochroman-, Thiochromen-, Dihydro- oder Tetrahydrochinolin-Einheit.
R₃ ist bevorzugt Wasserstoff oder Methyl. Die derzeit am meisten bevorzugte Substitution des nicht-aromatischen Teils des kondensierten Rings, wenn die gestrichelte Linie die Abwesenheit einer Bindung in den Formeln 1 und 3 darstellt, ist derart, daß geminale Dimethyl-Gruppen in den 6- oder 8-Positionen oder in beiden vorliegen, wenn X ein Heteroatom ist, und geminale Dimethyl-Gruppen in den 5- und 8-Positionen vorliegen, wenn der kondensierte Ring Tetrahydronaphthalin ist, und geminale Dimethyl-Gruppen in der 5-Position vorliegen, wenn der kondensierte Ring Dihydronaphthalin ist. Wenn die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, ist R₃ bevorzugt (R₁₅)_r-Phenyl, (R₁₅)_r-Naphthyl oder (R₁₅)_r-Heteroaryl, besonders bevorzugt (R₁₅)_r-Phenyl oder (R₁₅)_r-Thienyl, und R₁₅ ist bevorzugt eine Alkyl-Gruppe. Wie hier dargestellt, ist die Numerierung der bicyclischen Ringstruktur wie folgt.
In den vorliegend bevorzugten Verbindungen der Erfindung ist der siliciumhaltige Substituent bevorzugt in der 6-Position des Chroman-, Chromen-, Thiochroman-, Thiochromen-, Tetrahydrochinolin- oder Dihydrochinolinkerns und in der 2-Position des Tetrahydronaphthalin- oder Dihydronaphthalinkerns gebunden.
Die vorliegenden spezifischen Beispiele für die Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle 1 mit Verweis auf die Formel 5 und Formel 6 offenbart, und ihre Herstellung durch die vorliegend bevorzugte Synthesemethodik wird beschrieben.
Formel 5
Formel 6
Tabelle 1
Die Verbindungen der Erfindung können durch die im Reaktionsschema 1, 1a und Reaktionsschema 2 gezeigte verallgemeinerte Syntheseroute hergestellt werden.
Bezugnehmend auf Reaktionsschema 1 und Reaktionsschema 1a wird ein derzeit bevorzugter Syntheseweg zu Verbindungen der Erfindung der Formel 3 offenbart. Gemäß Schema 1 ist eine Bromarylmethylalkohol-Verbindung der Formel 7 das Ausgangsmaterial. In Formel 7 sind die Symbole Y und R₂ wie im Zusammenhang mit den Formeln 1–4 definiert. Beispiele für die Verbindungen der Formel 7, die zur Synthese von derzeit bevorzugten exemplarischen Verbindungen der Erfindung verwendet werden, sind 4-Brombenzylalkohol und (5-Bromthiophen-2-yl)methylalkohol. Andere Beispiele sind 3-Brombenzylalkohol, (6-Brompyridin-3-yl)methylalkohol und (5-Bromfuran-2-yl)methylalkohol. Diese Ausgangsstoffe sind entweder kommerziell erhältlich oder können leicht gemäß chemischer Literatur erhalten werden. Die Alkohole der Formel 7 werden mit einem Reagens umgesetzt, das eine Schutzgruppe an der primären Alkoholfunktion einführt. Ein Beispiel für ein geeignetes Reagens zur Einführung der Schutzgruppe und für eines, das in der Synthese der derzeit bevorzugten Verbindungen der Erfindung verwendet wird, ist tert-Butyldiphenylsilylchlorid, gezeigt in Reaktionsschema 1. Das Produkt der Reaktion mit tert-Butyldiphenylsilylchlorid (durchgeführt in Gegenwart von Base) ist ein (Bromaryl)methyl-t-butyldiphenylsilylether der Formel 8.
REAKTIONSSCHEMA 1
REAKTIONSSCHEMA 1A
Der (Bromaryl)methyl-t-butyldiphenylsilylether der Formel 8 wird mit (Trimethylsilyl)acetylen in Gegenwart von Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid-Katalysator, Kupfer(I)-iodid und einer geeigneten Base wie Triethylamin umgesetzt. Die letztere Kupplungsreaktion einer Bromaryl-Verbindung mit (Trimethylsilyl)acetylen in Gegenwart eines Palladiumkomplexkatalysators als solche ist allgemein fachbekannt und wird zum Beispiel in US-PSen 5,663,347 und 5,808,083 beschrieben. Das Produkt der Kupplungsreaktion mit (Trimethylsilyl)acetylen ist ein ((Trimethylsilyl)ethinylaryl)methyl-t-butyldiphenylsilylether der Formel 9.
Bezugnehmend auf Reaktionsschema 1a ist der Ausgangsstoff eine Bromaryl-Verbindung der Formel 13, worin die Symbole Y, R₂, A und B wieder im Zusammenhang mit den Formeln 1–4 definiert sind. Beispiele für die Ausgangsverbindungen der Formel 13 sind Ethyl-4-brombenzoat, Ethyl-6-bromnicotinat, Ethyl-2-bromthiophen-3-carboxylat und Ethyl-2-bromfuran-3-carboxylat. Diese und analoge Bromarylester sind leicht verfügbar gemäß chemischer Literatur. Die Bromaryl-Verbindung der Formel 13 wird mit (Trimethylsilyl)acetylen in der gleichen Weise wie in Reaktionsschema 1 beschrieben umgesetzt, um die (Trimethylsilyl)ethinylaryl-Verbindungen der Formel 14 zu liefern. Es wird für die Fachleute natürlich ersichtlich sein, daß anstelle der Brom-Derivate auch die entsprechenden Iod-Derivate in den Verbindungen der Formel 7 und Formel 13 verwendet werden können.
Im nächsten Schritt der sowohl in Reaktionsschema 1 als auch 1a gezeigten Reaktionssequenz wird die (Trimethylsilyl)ethinylaryl-Verbindung der Formel 9 (Schema 1) oder der Formel 14 (Schema 1a) mit Bis(cyclohexanyl)boran umgesetzt, das durch Umsetzen von Boranmethylsulfid mit zwei Äquivalenten Cyclohexen in einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) hergestellt wird.
Bis(cyclohexanyl)boran, das im Reaktionsschema angegeben ist, reagiert mit den (Trimethylsilyl)ethinylaryl-Verbindungen der Formel 9 (Schema 1) oder der Formel 14 (Schema 1a) zur Bildung eines intermediären Addukts. Dieses Addukt wird in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in einem etherischen Lösungsmittel wie THF mit einer Bromaryl-Verbindung der Formel 10 umgesetzt. Die Kupplung der Brom- oder Iod-) Aryl-Verbindung der Formel 10 mit dem Addukt wird typischerweise unter Rückflußbedingungen in einer Inertgasatmosphäre (Argon) durchgeführt. Base (NaOH) und Wasserstoffperoxid wird dann zur Reaktionsmischung hinzugegeben, um das (Trimethylsilyl)vinylprodukt der Formel 15 in Schema 1a bereitzustellen. Gemäß Schema 1 schließt das Produkt der Kupplungsreaktion noch die Diphenyl-t-butylsilyl-Schutzgruppe ein, die durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid entfernt wird, um die (Trimethylsilyl)vinylarylmethylalkohol-Derivate der Formel 11 zu ergeben.
Die kondensierten cyclischen Bromaryl-Verbindungen der Formel 10, die in der Kupplungsreaktion verwendet werden, sind gemäß chemischer wissenschaftlicher oder Patentliteratur erhältlich oder können im Können des Durchschnittsfachmanns in Analogie zur Syntheseverfahren erhalten werden, die in der wissenschaftlichen oder Patentliteratur bekannt sind. Beispiele für Verbindungen der Formel 10, die zur Herstellung der derzeit bevorzugten Verbindungen der Erfindung verwendet werden, sind 2-Brom-3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin, 2-Brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin und 6-Brom-2,2,4,4-tetramethylchroman. Weitere Beispiele sind 6- oder 7-Brom-4,4-dimethylchroman-, 6- oder 7-Brom-4,4-dimethylthiochroman- oder 2- oder 3-Bromtetrahydrochinolin-Derivate, die gemäß der Lehre der US-PSen 5,348,972, 5,053,523 und 5,877,207 erhältlich sind. Als weitere Beispiele beschreiben die US-PSen 5,278,318, 5,407,937 und 5,407,937 2-Alkyl- und/oder 4-Alkyl substituierte Thiochromane, die ebenfalls mit einer Brom-Gruppe in der 6-Position substituiert sind. US-PS 5,346,585 beschreibt 2-Alkyl- und/oder 4-Alkyl-substituierte Thiochromane, die mit einer Brom-Gruppe in der 7-Position substituiert sind. US-PSen 5,324,744, 5,348,975 und 5,346,585 beschreiben 2-Alkyl- und/oder 4-Alkyl-substituierte Chromane, die mit einer Brom-Gruppe in der 7-Position substituiert sind. US-PS 5,348,972 beschreibt 4-Alkyl-substituierte Tetrahydrochinolin-Verbindungen, die mit einer Brom-Gruppe in der 2-Position substituiert sind.
Kondensierte cyclische Bromaryl-Verbindungen der Formel 10, worin die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, und insbesondere diejenigen, worin die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt und der R'₃-Substituent eine Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe ist, können aus den entsprechenden bromierten Chroman-4-on-, Thiochroman-4-on-, Tetrahydrochinolin-4-on- und Tetrahydronaphthalinon-Derivaten erhalten werden, indem zuerst die (Trifluormethyl)sulfonyloxy-Derivate aus der Oxofunktionalität gebildet und danach diese mit einem (Organometall-) Derivat umgesetzt werden, das die R'₃-Gruppe in Analogie zu den in US-PS 5,877,207 beschriebenen Reaktionen einführt. Alternativ können die Verbindungen der Erfindung, worin die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt und der R'₃-Substituent eine Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe ist, aus den entsprechenden (Trimethylsilyl)vinyl-Derivaten erhalten werden, die eine Oxofunktion in der 4-Position des Chroman-, Thiochroman- oder Tetrahydrochinolin- und in der 8-Position des Tetrahydronaphthalinkerns einschließen. Diese Reaktionen werden ebenfalls über die (Trifluormethyl)sulfonyloxy-Zwischenstufen in Analogie zu den Lehren aus US-PS 5,877,207 durchgeführt.
Bezugnehmend erneut auf Reaktionsschema 1 sind die primären Alkohol-Derivate der Formel 11 Verbindungen im Umfang der Erfindung, insbesondere im Umfang der Formel 3. Die primären Alkohole können zur Esterstufe zum Beispiel wie in Schema 1 gezeigt durch Behandlung mit Mangandioxid, das zuerst den primären Alkohol zur Aldehydstufe oxidiert, und danach durch Behandlung des Aldehyds mit Mangandioxid und Natriumcyanid in Alkohol oxidiert werden, um die Ethylester-Derivate der Formel 12 zu liefern. Die Verbindungen der Formel 11 und 12 in Reaktionsschema 1 und die Verbindungen der Formel 15 in Reaktionsschema 1a können zu weiteren Verbindungen der Erfindung durch Syntheseverfahren umgewandelt werden, die allgemein fachbekannt sind. Dies wird in Reaktionsschema 1 und 1a als Umwandlung zu "Homologen und Derivaten" angegeben, und die hier symbolisierten Umwandlungen bezeichnen primär Reaktionen der als A–B in den Formeln angegebenen Gruppe. In diesen und verwandten Reaktionen können die folgenden wohlbekannten und veröffentlichten allgemeinen Prinzipien und Synthesemethodik eingesetzt werden.
Carbonsäuren werden typischerweise durch Refluxieren der Säure in einer Lösung aus dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators wie Hydrogenchlorid oder Thionylchlorid verestert. Alternativ kann die Carbonsäure mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP) kondensiert werden. Der Ester wird durch herkömmliche Mittel gewonnen und gereinigt. Acetale und Ketale werden leicht durch das Verfahren hergestellt, das beschrieben wird in March, "Advanced Organic Chemistry", 2. Auflage, McGraw-Hill Book Company, S. 810. Alkohole, Aldehyde und Ketone können alle durch Bilden der Ether bzw. Ester, Acetale oder Ketale durch bekannte Verfahren geschützt werden, wie zum Beispiel durch diejenigen, die beschrieben werden in McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 und "Protecting Groups", Hrsg. Green, John Wiley & Sons, 1981.
Die aus Verbindungen der Erfindung stammenden Säuren und Salze sind leicht aus den entsprechenden Estern erhältlich. Basische Verseifung mit einer Alkalimetallbase wird die Säure liefern. Zum Beispiel kann ein Ester der Erfindung in einem polaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkanol, bevorzugt unter einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur, mit etwa einem dreimolaren Überschuß von Base, zum Beispiel Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid, gelöst werden. Die Lösung wird für einen ausgedehnten Zeitraum zwischen 15 und 20 Stunden gerührt, abgekühlt, angesäuert und das Hydrolysat durch herkömmliche Mittel gewonnen.
Das Amid kann durch jedes geeignete fachbekannte Amidierungsmittel aus den entsprechenden Estern oder Carbonsäuren gebildet werden. Ein Weg zur Herstellung solcher Verbindungen liegt in der Umwandlung einer Säure zu einem Säurechlorid und in der anschließenden Behandlung der Verbindung mit Ammoniumhydroxid oder einem entsprechenden Amin. Zum Beispiel wird der Ester mit einer alkoholischen Basenlösung, wie zum Beispiel ethanolischem KOH (in etwa einem 10%igen molaren Überschuß), bei Raumtemperatur für ca. 30 Minuten behandelt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel wie Diethylether aufgenommen, mit einem Dialkylformamid und dann einem 10-fachen Überschuß von Oxylylchlorid behandelt. Dies wird alles bei einer moderat reduzierten Temperatur zwischen ca. –10 und +10°C bewirkt. Die zuletzt genannte Lösung wird dann bei der reduzierten Temperatur für 1–4 Stunden, bevorzugt 2 Stunden, gerührt. Lösungsmittelentfernung liefert einen Rest, der in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol aufgenommen, auf ca. 0°C abgekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt wird. Die resultierende Mischung wird bei einer reduzierten Temperatur für 1–4 Stunden gerührt. Das Produkt wird durch herkömmliche Mittel gewonnen.
Alkohole werden hergestellt durch Umwandlung der entsprechenden Säuren zum Säurechlorid mit Thionylchlorid oder anderen Mitteln (J. March, "Advanced Organic Chemistry", 2. Auflage, McGraw-Hill Book Company) und anschließendes Reduzieren des Säurechlorids mit Natriumborhydrid (March, s.o., S. 1124), was die entsprechenden Alkohole ergibt. Alternativ können Ester mit Lithiumaluminiumhydrid bei reduzierten Temperaturen reduziert werden. Alkylieren dieser Alkohole mit entsprechenden Alkylhalogeniden unter Williamson-Reaktionsbedingungen (March, s.o., S. 357) ergibt die entsprechenden Ether. Diese Alkohole können zu Estern durch Umsetzen mit entsprechenden Säuren in Gegenwart von Säurekatalysatoren oder Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin umgewandelt werden.
Aldehyde können aus den entsprechenden primären Alkoholen unter Verwendung milder Oxidationsmittel wie Pyridiniumdichromat in Methylenchlorid (E.J. Corey, G. Schmidt, Tet. Lett., 399, 1979) oder Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid in Methylenchlorid (K. Omura, D. Swern, Tetrahedron, 1978, 34, 1651) hergestellt werden.
Ketone können aus einem entsprechenden Aldehyd durch Behandeln des Aldehyds mit einem Alkyl-Grignard-Reagens oder ähnlichen Reagentien gefolgt von Oxidation hergestellt werden.
Acetale oder Ketale können aus dem entsprechenden Aldehyd oder Keton durch in March, s.o., S. 810, beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung, die gemäß Formel 4 sind, können in Analogie zu den in den Reaktionsschemata 1 und 1a beschriebenen Synthesewegen hergestellt werden. Zum Erhalt dieser Verbindungen der Erfindung wird ein halogeniertes Benzol-Derivat, wie Brombenzol, Iodbenzol (oder ein substituiertes Derivat davon, worin der Substituenten R₂ ist), mit den (Trimethylsilyl)ethinylaryl-Verbindungen der Formel 9 (Schema 1) oder der Formel 14 (Schema 1a) umgesetzt.
Bezugnehmend auf Reaktionsschema 2 wird ein Syntheseweg zum Erhalt von Verbindungen der Erfindung gemäß Formel 1 beschrieben.
REAKTIONSSCHEMA 2
REAKTIONSSCHEMA 2 (FORTSETZUNG)
Die in Reaktionsschema 2 verwendeten Ausgangsverbindungen sind die kondensierten cyclischen Bromaryl-Verbindungen der Formel 10, die oben im Zusammenhang mit Reaktionsschema 1 und 1a beschrieben wurden. Die Bromaryl-Verbindungen der Formel 10 werden wie in Schema 2 gezeigt zu einem organometallischen, bevorzugt Organolithium-Reagens umgewandelt. Der Austausch des Broms (oder des Iods, falls ein Iodarylreagens verwendet wird) gegen Lithium wird unter Bedingungen durchgeführt, die normalerweise auf diesem Gebiet praktiziert werden, typischerweise mit zwei Äquivalenten tert-Butyllithium in einem etherischen Reagens (THF) in der Kälte, typischerweise bei –78°F. Das resultierende kondensierte cyclische Aryllithiumreagens der Formel 16 wird dann mit einem Dialkyldichlorsilan-, Alkylphenyldichlorsilan- oder Diphenyldichlorsilan-Reagens der Formel 17 umgesetzt. Die R₄-Gruppen in Formel 17 haben die gleiche Definition wie im Zusammenhang mit den Formeln 1–4. Die Dialkyldichlorsilan-, Alkylphenyldichlorsilan- oder Diphenyldichlorsilan-Reagenzien sind kommerziell erhältlich oder können gemäß bekannten Verfahren innerhalb des Könnens des Durchschnittsfachmanns hergestellt werden.
Wie in Reaktionsschema 2 mit der Bromaryl-Verbindung der Formel 10 gezeigt wird, bildet das (R₄)₂SiCl₂-Reagens ein Aryldialkylchlorsilan der Formel 18. Letzteres wird typischerweise nicht isoliert, sondern ohne Isolierung verwendet, um mit einer Organolithium-Verbindung der Formel 19 zu reagieren, die ebenfalls durch Brom-Lithium-Austausch aus dem (Bromaryl)methyl-t-butyldiphenylsilylether der Formel 8 hergestellt wird, der oben im Zusammenhang mit Reaktionsschema 1 beschrieben wurde. Das (Aryl)methyl-t-butyldiphenylsilyletherlithium-Reagens der Formel 19 wird ebenfalls typischerweise nicht isoliert, bevor es mit dem Reagens der Formel 18 umgesetzt wird. Dies ist im Reaktionsschema angegeben, in dem die Reagenzien der Formeln 18 und 19 in große eckige Klammern gesetzt sind.
Das Reaktionsprodukt zwischen dem Aryldialkylchlorsilan der Formel 18 und dem (Aryl)methyl-t-butyldiphenylsilyletherlithium-Reagens der Formel 19 ist die Diarylsilan-Verbindung der Formel 20, die noch die tert-Butyldiphenylsilyl-Schutzgruppe an der primären Alkoholfunktion aufweist. Diese wird durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid entfernt, und der resultierende primäre Alkohol kann zur Esterstufe (Formel 21) in Analogie zu den im Zusammenhang mit Reaktionsschema 1 beschriebenen Reaktionen oxidiert werden. Die Diarylsilan-Verbindungen der Formel 21 sind im Umfang der Erfindung, insbesondere im Umfang der Formel 1, und können zu weiteren Homolgen und Derivaten wie oben beschrieben umgewandelt werden. Ein besonders bevorzugter Schritt für eine solche Umwandlung ist die Verseifung der Ester-Gruppe mit Base, um die freien Carbonsäuren (oder Salze davon) der Erfindung bereitzustellen.
Die Diarylsilan-Verbindungen der Formel 2 können in Analogie zur Herstellung der Diarylsilan-Verbindungen der Formel 1 hergestellt werden. Ein Ausgangsstoff in diesem Syntheseweg ist ein halogeniertes Benzol-Derivat, wie Brombenzol, Iodbenzol oder ein substituiertes Derivat davon, worin der Substituenten R₂ ist.
REAKTIONSSCHEMA 3
REAKTIONSSCHEMA 4
Die Reaktionsschemata 3 und 4 veranschaulichen die Synthese bestimmter exemplarischer Verbindungen der Erfindung. Die in diesen zwei Schemata veranschaulichten Syntheseverfahren werden im einzelnen im Abschnitt mit dem Titel "Spezifische chemische Beispiele" nachfolgend beschrieben.
SPEZIFISCHE CHEMISCHE BEISPIELE
4-Brombenzyl-tert-butyldiphenylsilylether (Verbindung 1)
Tert-Butyldiphenylsilylchlorid (10,4 ml, 40,1 mmol) wurde zu einer Lösung aus 4-Brombenzylalkohol (5,0 g, 26,7 mmol) und 50 ml Dichlormethan gegeben. Die Lösung wurde mit Triethylamin (3,72 mg, 26,7 mmol) und (Dimethylamino)pyridin (163 mg, 1,34 mmol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 300 ml Dichlormethan verdünnt und mit 50 ml von 10%igem wäßrigem HCl gewaschen. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und filtriert, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch einen Stopfen (6@ × 2@) aus Kieselgel unter Verwendung einer Lösung von 97% Hexan/Ethylacetat filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand unter Vakuum (3 Torr) auf 170°C für 1 Stunde erwärmt, um eine niedrigsiedende Verunreinigung zu entfernen. Das verbleibende Material ist die Titelverbindung.
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· 1,09 (s, 9H), 4,70 (s, 2H), 7,20 (d, 2H, J=7,9Hz), 7,35 – 7,45 (m, 8H), 7,65 (überlappendes ds, 4H).
4-[(Trimethylsilyl)ethinyl]benzyl-tert-butyldiphenylsilylether (Verbindung 2)
Ein 25 ml-Rundkolben wurde im Hochvakuum feuergetrocknet. Das Vakuum wurde durch Zugabe von trockenem Argon abgelassen, und man ließ den Kolben auf Raumtemperatur abkühlen. Der Kolben wurde mit 2,0 g (4,70 mmol) 4-Brombenzyl-tert-butyldiphenylsilylether (Verbindung 1), 2,0 ml (14,1 mmol) (Trimethylsilyl)acetylen und 16,5 ml Triethylamin gefüllt. Die Lösung wurde mit Argon für 15 Minuten gespült, und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (83 mg, 0,12 mmol) und Kupfer(I)-iodid (22 mg, 0,12 mmol) wurden hinzugegeben und die Lösung bei Umgebungstemperatur für 3 Tage gerührt. Die Lösung wurde in einen Trenntrichter gegossen, der Wasser und Ether enthielt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Destillation gereinigt (Sdp. = 180°B, 185°C, 1 Torr), um die Titelverbindung zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· 0,23 (s, 9H), 1,09 (s, 9H), 4,73 (s, 2H), 7,23 (d, 2H, J=7,9Hz), 7,31 – 7,45 (m, 8H), 7,65 (überlappendes ds, 4H).
(Z)-4-[2-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]benzylalkohol (Verbindung 3) Allgemeines Verfahren A
Ein 25 ml-Dreihalsrundkolben wurde mit einem Rückflußkondensator ausgerüstet und im Hochvakuum feuergetrocknet. Das Vakuum wurde durch Zugabe von trockenem Argon (3×) abgelassen, und man ließ den Kolben auf Raumtemperatur abkühlen. Der Kolben wurde mit 0,5 ml (1,0 mmol) Boranmethylsulfid und THF (0,3 ml) gefüllt und auf 0°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit 0,20 ml (2 mmol) Cyclohexen behandelt und bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Unverdünnter 4-[(Trimethylsilyl)ethinyl]benzyl-tert-butyldiphenylsilylether (Verbindung 2, 443 mg, 1 mmol) wurden hinzugegeben, und nach 15 Minuten wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und für 2,25 Stunden gerührt. In einem zweiten Kolben wurde eine Lösung aus Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (58 mg, 0,05 mmol) und 2-Brom-3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin (1,26 g, 4,5 mmol) in 5 ml THF hergestellt, die mit Argon für 10 Minuten gespült wurde. Die Lösungsmittel im ersten Kolben wurden unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand in 1 ml THF und 1 ml von 2M wäßrigem NaOH gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit Argon für 10 Minuten gespült. Eine 1 ml-Teilmenge der Lösung aus dem zweiten Kolben wurde in den ersten Kolben gegeben, und die Reaktion wurde vor Licht geschützt und für 5 Stunden refluxiert. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 M NaOH (1 ml) und 30%igem Wasserstoffperoxid (0,4 ml) behandelt. Die Lösung wurde in einen Trenntrichter gegossen, der Wasser und Pentan enthielt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Pentan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde teilweise durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt (99:1, Hexan:Ethylacetat). Die späteren Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand (203 mg) wurde in 3,2 ml THF gelöst und mit 313 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Tbaf), adsorbiert an Kieselgel (1,6 mmol Fluorid pro Gramm), behandelt. Die Suspension wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das Kieselgel mit Ether gewaschen, und die getrennten Etherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die filtrierten Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt (4:1, Hexan:Ethylacetat), um die Titelverbindung zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃) – 0,10 (s, 9H), 1,29 (s, 12H), 1,68 (s, 4H), 2,24 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,35 (s, 4H).
Ethyl-(Z)-4-[2-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]benzoat (Verbindung 4) Allgemeines Verfahren B
Mangandioxid (265 mg, 2,96 mmol) wurde zu einer Lösung aus (Z)-4-[2-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]benzylalkohol (Verbindung 3, 60 mg, 0,15 mmol) und 3,65 ml Hexan gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, das Mangandioxid abfiltriert und das Hexan im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 2 ml Ethanol gelöst und mit Natriumcyanid (37,5 mg, 0,77 mmol) und Essigsäure (13,7 mg, 0,23 mmol) behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Lösung mit 265 mg (3,0 mmol) Mangandioxid behandelt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt und das Mangandioxid durch Filtration entfernt. Die Lösung wurde in einen Trenntrichter gegossen, der Wasser und Ether enthielt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt (97:3, Hexan:Ethylacetat), um die Titelverbindung zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃) – 0,11 (s, 9H), 1,28 (s, 12H), 1,41 (t, 3H, J=7,1Hz), 1,68 (s, 4H), 2,23 (s, 3H), 4,39 (q, 2H, J=7,1Hz), 6,86 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,41 (d, 2H, J=8,5Hz), 8,03 (d, 2H, J=8,5Hz).
(Z)-4-[2-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]benzoesäure (Verbindung 5) Allgemeines Verfahren C
Zu einer Lösung aus Ethyl-(Z)-4-[2-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]benzoat (Verbindung 4, 0,034 g, 0,076 mmol) und 2 ml Ethylalkohol wurde wäßriges 1 N KOH (0,5 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde in einem Bad von 50°C erwärmt, bis die Hydrolysereaktion gemäß Bewertung durch Dünnschichtchromatographie beendet war. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und einmal mit 1:1 Ether:Hexan-Lösung gewaschen, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 N wäßrigem HCl angesäuert und das Produkt dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet und filtriert, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· – 0,09 (s, 9H), 1,28 (s, 12H), 1,68 (s, 4H), 2,24 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,46 (d, 2H, J=8,1Hz), 8,11 (d, 2H, J=8,1Hz).
(Z)-4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]benzylalkohol (Verbindung 6)
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren A wurden 4-[(Trimethylsilyl)ethinyl]benzyl-tert-butyldiphenylsilylether (Verbindung 2, 0,89 g, 2,0 mmol) und 2-Brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin (0,60 g, 2,25 mmol) gekuppelt, um die Titelverbindung zu ergeben. 2-Brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin kann gemäß dem in J. Med. Chem. 34:2930-41 (1994) angegebenen Verfahren hergestellt werden. Das Pentamethyl-Derivat davon kann gemäß dem gleichen Verfahren hergestellt werden.
PNMR (300 MHz, CDCl₃) – 0,05 (s, 9H), 1,30 (s, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,70 (s, 4H), 4,72 (s, 2H), 6,97 (dd, 1H, J=2,0, 8,1Hz), 7,10 (d, 1H, J=2,0Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,1Hz), 7,28 (s, 1H), 7,33 (s, 4H).
Ethyl-(Z)-4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]benzoat (Verbindung 7)
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren B wurde (Z)-4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]benzylalkohol (Verbindung 6, 0,50 g, 1,3 mmol) oxidiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· – 0,05 (s, 9H), 1,29 (s, 6H), 1,31 (s, 6H), 1,41 (t, 3H, J=7,1Hz), 1,69 (s, 4H), 4,39 (d, 2H, J=7,1Hz), 6,95 (dd, 1H, J=2,0, 8,1Hz), 7,09 (d, 1H, J=2,0Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,1Hz), 7,27 (s, 1H), 7,38 (d, 2H, J=8,3Hz), 8,02 (d, 2H, J=8,3Hz).
(Z)-4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]benzoesäure (Verbindung 8)
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren C wurde Ethyl-(Z)-4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]benzoat (Verbindung 7, 0,205 g, 0,47 mmol) hydrolysiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃) – 0,04 (s, 9H), 1,29 (s, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,70 (s, 4H), 6,97 (dd, 1H, J=2,0, 8,1Hz), 7,09 (d, 1H, J=2,0Hz), 7,25 (d, 1H, J=8,1Hz), 7,29 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J=8,1Hz), 8,09 (d, 2H, J=8,1Hz).
Ethyl-4-[(trimethylsilyl)ethinyl]benzoat (Verbindung 9)
Ein wiederverschließbares Reagenzglas wurde im Hochvakuum feuergetrocknet. Das Vakuum wurde durch Zugabe von trockenem Argon abgelassen, und man ließ den Kolben auf Raumtemperatur abkühlen. Der Kolben wurde mit 5,0 g (18,1 mmol) Ethyl-4-brombenzoat, 7,7 ml (54,3 mmol) (Trimethylsilyl)acetylen und 65 ml Diethylamin gefüllt. Die Lösung wurde mit Argon für 15 Minuten gespült, und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (320 mg, 0,45 mmol) und Kupfer(I)-iodid (87 mg, 0,45 mmol) wurden hinzugegeben, das Reagenzglas versiegelt und die Lösung bei 55°C für 3 Tage gerührt. Die Lösung wurde in einen Trenntrichter gegossen, der Wasser und Ether enthielt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde Kieselgel-Chromatographie gereinigt (95:5 Hexan:Ethylacetat), um die Titelverbindung zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· 0,26 (s, 9H), 1,39 (t, 3H, J=7,1Hz), 4,36 (q, 2H, J=7,1Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,6Hz), 7,97 (d, 2H, J=8,6Hz).
Ethyl-(Z)-4-[2-(2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]benzoat (Verbindung 10)
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren A wurden Ethyl-4-[(trimethylsilyl)ethinyl]benzoat (Verbindung 9, 0,51 g, 2,0 mmol) und 6-Brom-2,2,4,4-tetramethylchroman (0,57 g, 2,25 mmol) gekuppelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· – 0,06 (s, 9H), 1,36 (s, 6H), 1,37 (s, 6H), 1,39 (t, 3H, J=7,1Hz), 1,85 (s, 2H), 4,38 (q, 2H, J=7,1Hz), 6,75 (d, 1H, J=8,3Hz), 6,94 (dd, 1H, J=2,3, 8,3Hz), 7,07 (s, 1H), 7,26 (d, 1H, J=2,3Hz), 7,38 (d, 2H, J=7,9Hz), 8,02 (d, 2H, J=7,9Hz).
(Z)-4-[2-(2,2,4,4-Tetramethylchroman-6-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]benzoesäure (Verbindung 11)
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren C wurde Ethyl-(Z)-4-[2-(2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]benzoat (Verbindung 10, 0,48 g, 1,1 mmol) hydrolysiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· – 0,04 (s, 9H), 1,37 (s, 6H), 1,39 (s, 6H), 1,86 (s, 2H), 6,76 (d, 1H, J=8,3Hz), 6,94 (dd, 1H, J=2,2, 8,3Hz), 7,09 (d, 1H, J=2,2Hz), 7,29 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J=8,2Hz), 8,11 (d, 2H, J=8,2Hz).
(5-Bromthiophen-2-yl)methyl-tert-butyldiphenylsilylether (Verbindung 12)
tert-Butyldiphenylsilylchlorid (7,8 ml, 30,1 mmol) wurde zu einer Lösung aus 5-Brom(thiophen-2-yl)methylalkohol (4,9 g, 25,1 mmol) und 9,7 ml Dimethylformamid gegeben. Die Lösung wurde mit Imidazol (4,29 g, 62,8 mmol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ether verdünnt und mit 2%igem wäßrigem HCl gewaschen. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und filtriert, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu erzeugen.
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· 1,10 (s, 9H), 4,80 (s, 2H), 6,56 (d, 1H, J=2,4Hz), 6,88 (d, 1H, J=2,4Hz), 7,38 – 7,50 (m, 8H), 7,70 (m, 4H).
5-[(Trimethylsilyl)ethinyl]thiophen-2-ylmethyl-tert-butyldiphenylsilylether (Verbindung 13)
Ein Rundkolben wurde im Hochvakuum feuergetrocknet. Das Vakuum wurde durch Zugabe von trockenem Argon abgelassen, und man ließ den Kolben auf Raumtemperatur abkühlen. Der Kolben wurde mit 2,16 g (5,0 mmol) (5-Bromthiophen-2-yl)methyl-tert-butyldiphenylsilylether (Verbindung 12), 2,12 ml (15 mmol) (Trimethylsilyl)acetylen und 17,5 ml Triethylamin gefüllt. Die Lösung wurde mit Argon für 15 min gespült, und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (88 mg, 0,125 mmol) und Kupfer(I)-iodid (24 mg, 0,125 mmol) wurden hinzugegeben und die Lösung bei Umgebungstemperatur für 3 Tage gerührt. Die Lösung wurde in einen Trenntrichter gegossen, der Wasser und Ether enthielt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurde einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· 0,25 (s, 9H), 1,08 (s, 9H), 4,83 (s, 2H), 6,63 (d, 1H, J=3,8Hz), 7,06 (d, 1H, J=3,8Hz), 7,41 (m, 8H), 7,68 (überlappendes ds, 4H).
(Z)-5-[2-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]thiophen-2-ylmethylalkohol (Verbindung 14)
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren A wurden 5-[Trimethylsilyl)ethinyl]thiophen-2-ylmethyl-tert-butyldiphenylsilylether (Verbindung 13, 0,75 g, 1,8 mmol) und 2-Brom-3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin (0,45 g, 1,67 mmol) gekuppelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· 0,2 (s, 9H), 1,42 (s, 6H), 1,43 (s, 6H), 1,83 (s, 4H), 2,34 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,21 (s, 1H).
Ethyl-(Z)-5-[2-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]thiophen-2-carboxylat (Verbindung 15)
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren B wurde (Z)-5-[2-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]thiophen-2-ylmethylalkohol (Verbindung 14, 0,088 g, 0,213 mmol) oxidiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· – 0,029 (s, 9H), 1,26 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,39 (t, 3H, J=7,1Hz), 1,67 (s, 4H), 2,17 (s, 3H), 4,35 (q, 2H, J=7,1Hz), 6,80 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J=3,8Hz), 7,02 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=3,8Hz).
(Z)-5-[2-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]thiophen-2-carbonsäure (Verbindung 16)
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren C wurde Ethyl-(Z)-5-[2-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]thiophen-2-carboxylat (Verbindung 15, 0,050 g, 0,11 mmol) hydrolysiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· 0,04 (s, 9H), 1,26 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,67 (s, 4H), 2,18 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J=4,1Hz), 7,26 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J=4,1Hz).
(Z)-5-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]thiophen-2-ylmethylalkohol (Verbindung 17)
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren A wurden 5-[(Trimethylsilyl)ethinyl]thiophen-2-ylmethyl-tert-butyldiphenylsilylether (Verbindung 13, 0,75 g, 1,8 mmol) und 2-Brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin (0,46 g, 1,62 mmol) gekuppelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· 0,2 (s, 9H), 1,42 (s, 6H), 1,43 (s, 6H), 1,83 (s, 4H), 4,95 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,21 (s, 1H).
Ethyl-(Z)-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]thiophen-2-carboxylat (Verbindung 18)
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren B wurde (Z)-5-[2-(3,5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]thiophen-2-ylmethylalkohol (Verbindung 17, 0,30 g, 0,753 mmol) oxidiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· – 0,029 (s, 9H), 1,26 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,39 (t, 3H, J=7,1Hz), 1,67 (s, 4H), 4,35 (q, 2H, J=7,1Hz), 6,80 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J=3,8Hz), 7,02 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=3,8Hz).
(Z)-5-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]thiophen-2-carbonsäure (Verbindung 19)
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren C wurde Ethyl-(Z)-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2-(trimethylsilyl)vinyl]thiophen-2-carboxylat (Verbindung 18, 0,125 g, 0,284 mmol) hydrolysiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· 0,04 (s, 9H), 1,26 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,67 (s, 4H), 7,02 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J=4,1Hz), 7,26 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J=4,1Hz).
4-[Diethyl(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl]silylbenzylalkohol (Verbindung 20)
Zu einer Lösung aus 2-Brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin (1,34 g, 5,0 mmol) in 6,9 ml THF bei –78°C wurde n-Butyllithium (1,6 M, 3,13 ml, 5,0 mmol) gegeben. Nach 10 Minuten wurde die Lösung über eine Kanüle zu einer Lösung aus Diethyldichlorsilan (0,61 ml, 5,0 mmol) und THF (4,4 ml) bei –78°C gegeben und das Rühren für 1 Stunde fortgesetzt. In einen zweiten Kolben, der 4-Brombenzyl-tert-butyldiphenylsilylether (Verbindung 1, 3,19 g, 7,5 mmol) und THF (2 ml) bei –78°C enthielt, wurde n-Butyllithium (1,6 M, 4,69 ml, 7,5 mmol) gegeben. Nach 10 Minuten wurde der Inhalt des zweiten Kolbens über eine Kanüle in den ersten Kolben gegeben. Nach 30 Minuten bei –78°C wurde die Reaktion durch Zugabe von 5 ml gesättigtem wäßrigem NH₄Cl abgeschreckt. Die Lösung wurde in einen Trenntrichter gegossen, der Wasser und Hexan enthielt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 20 ml THF gelöst und mit 3,2 g Tetrabutylammoniumfluorid (Tbaf), das an Kieselgel adsorbiert war (1–1,6 mmol Fluorid pro Gramm), behandelt. Die Suspension wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das Kieselgel mit Ether gewaschen, und die abgetrennten Etherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die filtrierten Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch Kieselgel-Chromatographie (9:1, Hexan:Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· 0,91 – 1,06 (m, 10H), 1,25 (s, 6H), 1,28 (s, 6H), 1,68 (s, 4H), 4,70 (s, 2H), 7,22 – 7,25 (überlappendes ds, 2H), 7,35 (d, 2H, J=8,1Hz), 7,44 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J=8,1Hz).
Ethyl-4-[diethyl(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl]silylbenzoat (Verbindung 21)
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren B wurde 4-[Diethyl(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl]silylbenzylalkohol (Verbindung 20, 1,25 g, 3,30 mmol) oxidiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
Verbindung 21
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· 0,99 – 1,09 (m, 10H), 1,24 (s, 6H), 1,28 (s, 6H), 1,39 (t, 3H, J=7,1Hz), 1,67 (s, 4H), 4,37 (q, 2H, J=7,1Hz), 7,22 – 7,29 (überlappendes ds, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J=8,1Hz), 8,00 (d, 1H, J=8,1Hz).
4-[Diethyl(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl]silylbenzoesäure (Verbindung 22)
Verbindung 22
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren C wurde Ethyl-4-[diethyl(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl]silylbenzoat (Verbindung 21, 0,650 g, 1,54 mmol) hydrolysiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃)· 0,99 – 1,10 (m, 10H), 1,25 (s, 6H), 1,28 (s, 6H), 1,68 (s, 4H), 7,22 – 7,30 (überlappendes ds, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J=8,1Hz), 8,07 (d, 1H, J=8,1Hz).
4-[(Z)-(5,5-Dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)trimethylsilanylvinyl]benzylalkohol (Verbindung 23)
Verbindung 23
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren A wurden 4-[(Trimethylsilyl)ethinyl]benzyl-tert-butyldiphenylsilylether und 6-Brom-1,1-dimethyl-4-p-tolyl-1,2-dihydronaphthalin (hergestellt wie beschrieben in Klein et al., US-PS 5,952,345 ) gekuppelt, um die Titelverbindung (Verbindung 23) zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,13 (s, 9H), 1,47 (s, 6H), 2,48 (d, J=4,4Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 4,82 (d, J=6,1Hz, 2H), 6,10 (t, J=4,4Hz, 1H), 7,00 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,18 (dd, J=2,2, 7,9Hz, 1H), 7,30 – 7,45 (m, 10H).
Ethyl-(Z)-4-[(5,5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)trimethylsilanylvinyl]benzoat (Verbindung 24)
Verbindung 24
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren B wurde 4-[(Z)-(5,5-Dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)trimethylsilanylvinyl]benzylalkohol oxidiert, um die Titelverbindung (Verbindung 24) zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃): (Verbindung 24) 0,0 (s, 9H), 1,47 (s, 6H), 1,53 (t, J=7,0Hz, 3H), 2,48 (d, J=4,7Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 4,50 (q, J=7,0Hz, 2H), 6,10 (t, J=4,7Hz, 1H), 6,99 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,17 (dd, J=2,0, 7,9Hz, 1H), 7,30 – 7,54 (m, 8H), 8,11 (d, J=8,2Hz, 2H).
(Z)-4-[(5,5-Dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)trimethylsilanylvinyl]benzoesäure (Verbindung 25)
Verbindung 25
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren C wurde Ethyl-(Z)-4-[(5,5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)trimethylsilanylvinyl]benzoat hydrolysiert, um die Titelverbindung (Verbindung 25) zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,0 (s, 9H), 1,47 (s, 6H), 2,48 (d, J=4,9Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 6,10 (t, J=4,9Hz, 1H), 6,98 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,16 (dd, J=2,0, 7,9Hz, 1H), 7,30 – 7,60 (m, 8H), 8,15 (d, J=8,3Hz, 2H).
(Z)-{4-(5,5-Dimethyl-8-phenyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)trimethylsilanylvinyl]benzylalkohol (Verbindung 26)
Verbindung 26
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren A wurden 4-[(Trimethylsilyl)ethinyl]benzyl-tert-butyldiphenylsilylether und 6-Brom-1,1-dimethyl-4-phenyl-1,2- dihydronaphthalin (das durch das in Klein et al. beschriebene Verfahren hergestellt werden kann, US-PS 5,952,345 ) gekuppelt, um die Titelverbindung (Verbindung 26) zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,0 (s, 9H), 1,49 (s, 6H), 2,50 (d, J=4,4Hz, 2H), 4,80 (d, J=5,7Hz, 2H), 6,13 (t, J=4,4Hz, 1H), 6,98 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,21 (dd, J=2,2, 7,9Hz, 1H), 7,31 -7,60 (m, 7H).
Ethyl-(Z)-4-[(5,5-Dimethyl-8-phenyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)trimethylsilanylvinyl]benzoat (Verbindung 27)
Verbindung 27
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren B wurde (Z)-4-[(5,5-Dimethyl-8-phenyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)trimethylsilanylvinyl]benzylalkohol oxidiert, um die Titelverbindung (Verbindung 27) zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,0 (s, 9H), 1,50 (s, 6H), 1,55 (t, J=Q7,4Hz, 3H), 2,51 (d, J=4,8Hz, 2H), 4,52 (q, J=7,4Hz, 2H), 6,15 (t, J=4,8Hz, 1H), 6,99 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,21 (dd, J=2,2, 7,9Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,40 – 7,60 (m, 7H), 8,12 (d, J=8,3Hz, 2H).
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren A wurden 4-[(Trimethylsilyl)ethinyl]benzyl-tert-butyldiphenylsilylether und 6-Brom-1,1-dimethyl-4-phenyl-1,2,-dihydronaphthalin (das durch das in Klein et al. beschriebene Verfahren hergestellt werden kann, US-PS 5,952,345 ), gekuppelt, um die Titelverbindung (Verbindung 26) zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,0 (s, 9H), 1,49 (s, 6H), 2,50 (d, J=4,4Hz, 2H), 4,80 (d, J=5,7Hz, 2H), 6,13 (t, J=4,4Hz, 1H), 6,98 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,21 (dd, J=2,2, 7,9Hz, 1H), 7,31 -7,60 (m, 7H).
Ethyl-(Z)-4-[(5,5-dimethyl-8-phenyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)trimethylsilanylvinyl]benzoat (Verbindung 27)
Verbindung 27
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren B wurde (Z)-4-[(5,5-Dimethyl-8-phenyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)trimethylsilanylvinyl]benzylalkohol oxidiert, um die Titelverbindung (Verbindung 27) zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,0 (s, 9H), 1,50 (s, 6H), 1,55 (t, J=Q7, 4Hz, 3H), 2,51 (d, J=4,8Hz, 2H), 4,52 (q, J=7,4Hz, 2H), 6,15 (t, J=4,8Hz, 1H), 6,99 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,21 (dd, J=2,2, 7,9Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,40 – 7,60 (m, 7H), 8,12 (d, J=8,3Hz, 2H).
(Z)-4-[(5,5-Dimethyl-8-phenyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)trimethylsilanylvinyl]benzoesäure (Verbindung 28)
Verbindung 28
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren C wurde Ethyl-(Z)-4-[(5,5-dimethyl-8-phenyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)trimethylsilanylvinyl]benzoat hydrolysiert, um die Titelverbindung (Verbindung 28) zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,13 (s, 9H), 1,49 (s, 6H), 2,50 (d, J=4,9Hz, 2H), 6,13 (t, J=4,9Hz, 1H), 6,97 (d, J=1,7Hz, 1H), 7,20 (dd, J=1,7, 7,98Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,39 – 7,54 (m, 8H), 8,17 (d, J=8,4Hz, 2H).
(Z)-4-{[8-(4-tert-Butylphenyl)-5,5-dimethyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl]-trimethylsilanylvinyl]benzylalkohol (Verbindung 29)
Verbindung 29
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren A wurden 4-[(Trimethylsilyl)ethinyl]benzyl-tert-butyldiphenylsilylether und 6-Brom-4-(tert-butylphenyl)-1,1-dimethyl-1,2-dihydronaphthalin (das durch das in Klein et al. beschriebene Verfahren hergestellt werden kann, US-PS 5,952,345 ) gekuppelt, um die Titelverbindung (Verbindung 29) zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,0 (s, 9H), 1,48 (s, 6H), 1,51 (s, 9H), 2,49 (d, J=4,8Hz, 2H), 4,82 (d, J=4,8Hz, 2H), 6,13 (t, J=4,8Hz, 1H), 7,00 (d, J=1,7Hz, 1H), 7,22 (dd, J=1,7, 7,9Hz, 1H), 7,30 – 7,50 (m, 8H), 7,55 (d, J=8,8Hz, 2H).
Ethyl-(Z)-4-{[8-(4-tert-butylphenyl)-5,5-dimethyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl]trimethylsilanylvinyl}benzoat (Verbindung 30)
Verbindung 30
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren B wurde (Z)-4-{[8-(4-tert-Butylphenyl)-5,5-dimethyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl]trimethylsilanylvinyl}benzylalkohol oxidiert, um die Titelverbindung (Verbindung 30) zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,0 (s, 9H), 1,49 (s, 15H), 1,53 (t, J=7,1Hz, 3H), 2,50 (d, J=4,4Hz, 2H), 4,51 (q, J=7,1Hz, 2H), 6,13 (t, J=4,4Hz, 1H), 6,98 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,20 (dd, J=2,2, 8,0Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,40 – 7,54 (m, 7H), 8,12 (d, J=8,4Hz, 2H).
(Z)-4-{[8-(4-tert-Butylphenyl)-5,5-dimethyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl]trimethylsilanylvinyl}benzoesäure (Verbindung 31)
Verbindung 31
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren C wurde Ethyl-(Z)-4-{[8-(4-tert-butylphenyl)-5,5-dimethyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl]trimethylsilanylvinyl]benzoat hydrolysiert, um die Titelverbindung (Verbindung 31) zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,0 (s, 9H), 1,49 (s, 15H), 2,50 (d, J=4,8Hz, 2H), 6,13 (t, J=4,8Hz, 1H), 6,96 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,20 (dd, J=2,2, 7,9Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,44 – 7,54 (m, 7H), 8,18 (d, J=8,4Hz, 2H).
(Z)-4-[2-(3,5-Di-tert-butylphenyl)-2-trimethylsilanylvinyl]benzylalkohol (Verbindung 32)
Verbindung 32
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren A wurden 4-[(Trimethylsilyl)ethinyl]benzyl-tert-butyldiphenylsilylether und 1-Brom-3,5-di-tert-butylbenzol (das durch das in Komen und Bickel beschriebene Verfahren hergestellt werden kann, Synth. Commun., 1996, 26, 1693–1698) gekuppelt, um die Titelverbindung (Verbindung 32) zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,40 (s, 4H), 7,33 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,78 (d, J=5,9Hz, 1H), 1,41 (s, 18H), 0,00 (s, 9H).
Ethyl-4-[2-(3,5-di-tert-butylphenyl)-2-trimethylsilanylvinyl]benzoat (Verbindung 33)
Verbindung 33
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren B wurde (Z)-4-[2-(3,5-Di-tert-butylphenyl)-2-trimethylsilanylvinyl]benzylalkohol oxidiert, um die Titelverbindung (Verbindung 33) zu ergeben.
PNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,08 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,45 (q, J=7,21Hz, 2H), 1,47 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,41 (s, 18H), 0,00 (s, 9H).
4-[2-(3,5-Di-tert-butylphenyl)-2-trimethylsilanylvinyl]benzoesäure (Verbindung 34)
Verbindung 34
Unter Befolgen des allgemeinen Verfahren C wurde Ethyl-4-[2-(3,5-di-tert-butylphenyl)-2-trimethylsilanylvinyl]benzoat hydrolysiert, um die Titelverbindung (Verbindung 34) zu ergeben.
PNMR (300 MHz, Aceton-d₆): δ 8,09 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,55 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 1,39 (s, 18H), 0,00 (s, 9H).
Die hier dargestellten Beispiele sind allein illustrativ gemeint und sind nicht zur Beschränkung des Umfangs der Erfindung gedacht, der einzig unter Bezugnahme auf die Patentansprüche definiert werden sollte, die diese Beschreibung abschließen.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung umfaßt, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Formeln (1), (2), (3) und (4) besteht:
worin die gestrichelte Linie eine Bindung oder das Fehlen einer Bindung darstellt; X S, O oder NR' ist, worin R' H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen ist, oder X (C(R₁)₂)_n ist, worin R₁ H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen ist und n eine ganze Zahl mit dem Wert von 0 oder 1 ist; R₂ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, F, Cl, Br, I, CF₃, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffen oder Alkylthio mit 1 bis 12 Kohlenstoffen, Benzyloxy oder C_1-12-Alkylbenzyloxy ist; R₃ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen oder F ist; m eine ganze Zahl mit dem Wert von 0 bis 3 ist; o eine ganze Zahl mit dem Wert von 0 bis 4 ist, wenn die gestrichelte Linie das Fehlen einer Bindung darstellt, und von 0 bis 3, wenn die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt; R₃' Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, F oder (R₁₅)_r-Phenyl, (R₁₅)_r-Naphthyl oder (R₁₅)_r-Heteroaryl ist, worin die Heteroarylgruppe 1 bis 3 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N besteht, und r eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 5 ist; R₄ Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen oder Phenyl ist; Y eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl ist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit R₂ substituiert sind; R₁₅ unabhängig H, F, Cl, Br, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈), COR₈, NR₈CON(R₈)₂, OH, OCOR₈, OR₈, CN, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen, eine Fluor-substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen, eine Alkenylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen und 1 bis 3 Doppelbindungen, eine Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen und 1 bis 3 Dreifachbindungen oder eine Trialkylsilyl- oder Trialkylsilyloxygruppe ist, worin die Alkylgruppen unabhängig 1 bis 6 Kohlenstoffe aufweisen; A (CH₂)_q, worin q 0 bis 5 ist, verzweigtkettiges Niederalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen und 1 oder 2 Doppelbindungen oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen und 1 oder 2 Dreifachbindungen ist; B Wasserstoff, COOH, NO₂, P(O)(OH)₂, P(O)(OH)OR₈, P(O)(OR₈)₂, SO₂OH, SO₂(OR₈), COOR₈, CONR₉R₁₀, -CH₂OH, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O oder Tri(C_1-6-alkyl)silyl ist, worin R₇ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffe enthält, R₈ eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen oder Trimethylsilylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffe aufweist, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffen ist oder R8 Phenyl oder C_1-6-Alkylphenyl ist, R₉ und R₁₀ unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffen oder Phenyl oder C_1-6-Alkylphenyl sind, R₁₁ C_1-6-Alkyl, Phenyl oder C_1-6-Alkylphenyl ist, R₁₂ C_1-6-Alkyl ist und R₁₃ ein zweiwertiger Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffen ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin X (C(R₁)₂)_n ist und n 1 ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin X S ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin X O ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin X NR= ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin Y Phenyl ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin Y Thienyl ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die eine Verbindung mit einer aus Formeln (1) und (2) ausgewählten Struktur umfaßt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, die eine Verbindung mit Formel (1) umfaßt, worin die gestrichelte Linie das Fehlen einer Bindung darstellt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, die eine Verbindung mit Formel (1) umfaßt, worin die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die eine Verbindung mit einer aus Formeln (3) und (4) ausgewählten Struktur umfaßt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, die eine Verbindung mit Formel (3) umfaßt, worin die gestrichelte Linie das Fehlen einer Bindung darstellt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, die eine Verbindung mit Formel (3) umfaßt, worin die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die eine Verbindung mit der folgenden Formel umfaßt:
worin R₂ H oder Methyl ist, R₄ Niederalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen ist, Y Phenyl oder Thienyl ist und B CH₂OH oder COOR₈ ist, worin R₈ H oder Ethyl ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, worin R₄ Methyl ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, worin Y Phenyl ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, worin R₂ H ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, worin B CH₂OH ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, worin B COOR₈ ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, worin R₂ CH₃ ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, worin B CH₂OH ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, worin B COOR₈ ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, worin Y Thienyl ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, worin R₂ H ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 24, worin B CH₂OH ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 24, worin B COOR₈ ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die eine Verbindung mit der folgenden Formel umfaßt:
worin R₂ H oder Methyl ist, R₄ Niederalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen ist und B CH₂OH oder COOR₈ ist, worin R₈ H oder Ethyl ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 27, worin R₂ H ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, worin B CH₂OH ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 29, worin B COOR₈ ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die eine Verbindung mit der folgenden Formel umfaßt:
worin R₂ H oder C_1-6-Alkyl ist, R₄ Niederalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen ist und B CH₂OH oder COOR₈ ist, worin R₈ H oder Ethyl ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 31, worin R₂ H ist und R₄ Ethyl ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 32, worin B CH₂OH ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 33, worin B COOR₈ ist.