DE60009060T2

DE60009060T2 - Verfahren zur herstellung von 2-pyridylpyridin-derivaten

Info

Publication number: DE60009060T2
Application number: DE60009060T
Authority: DE
Inventors: Fumiaki Hiratsuka-shi Ikeuchi; Taichi Hiratsuka-shi Shintou; Hirokazu Hiratsuka-shi Suda
Original assignee: Fujifilm Finechemicals Co Ltd
Current assignee: Fujifilm Finechemicals Co Ltd
Priority date: 1999-06-14
Filing date: 2000-06-13
Publication date: 2004-08-05
Anticipated expiration: 2020-06-14
Also published as: EP1186596B1; EP1186596A1; JP3272326B2; EP1186596A4; US6504032B1; AU5109500A; DE60009060D1; JP2000355581A; WO2000076975A1

Description

Diese Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen eines 2-Pyridylpyridin-Derivats, welches ein wichtiges Zwischenprodukt zum Herstellen von Arzneimitteln, Agrochemikalien, Katalysatorliganden und organischen lichtempfindlichen Materialien oder Farbstoffen zur Verwendung in der Elektrofotografie oder Elektrolumineszenzelementen ist, in hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit zu niedrigen Produktionskosten bereit.
Es wurden verschiedene Verfahren zum Herstellen von 2-Pyridylpyridinen beschrieben. Zum Beispiel wurde ein Verfahren beschrieben, bei dem eine Pyridinverbindung mit einem N-Oxid von einer Pyridinverbindung in Gegenwart von mit Pt versetztem Pd-C unter Erwärmen kondensiert wird (Yakugaku Zasshi, 99 (12) 1176, 1181 (1979)), aber dieses Verfahren ergibt ein Endprodukt in niedriger Ausbeute. Es wurde auch eine Kreuzkupplungsreaktion, die eine Grignard-Reaktion einsetzt, beschrieben (japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. 3169/1989), aber bei diesem Verfahren tritt das Problem auf, dass eine Pyridyliodidverbindung, die zum Erhalten eines Grignard-Reagenzes für ein Pyridin erforderlich ist, schwer zu erhalten oder synthetisieren ist und dass eine spezielle Anlage erforderlich ist. Außerdem wurden eine Ullmann-Kondensationsreaktion zwischen halogenierten Pyridinen (Khim. Geol. Nauk., 114 (1970)) und ein Verfahren zur Kreuzkupplung einer halogenierten Pyridinverbindung mit verschiedenen Metallderivaten in Gegenwart eines Pd-Katalysators vorgeschlagen. Zum Beispiel wurden ein Verfahren zur Kreuzkupplung eines Boranderivats (Chem. Pharm. Bull., 33 (11) 4755 (1985)), (Heterocycles, 23 (9) 2375 (1985)), ein Verfahren zur Kreuzkupplung eines Alkylzinnderivats (Tetrahedron Lett., 33, 2199 (1992)) und ein Verfahren zur Kreuzkupplung einer halogenierten Pyridinverbindung in Gegenwart eines Ni-Katalysators (WO 9852922) beschrieben.
Bei diesen Verfahren treten jedoch viele Probleme im Hinblick auf das Herstellen des Endproduktes in großem Maßstab auf. Zum Beispiel erfordern sie äußerst teure Katalysatoren oder Reagenzien und eine spezielle Behandlung für eine metallhaltige Ablauge, die erzeugt wird. Außerdem erzeugen diese Reaktionen Nebenprodukte in großer Menge, welche äußerst schwer abzutrennen sind, folglich wurden Produkte mit einer Rein heit, die hoch genug ist, um als Zwischenprodukte für Arzneimittel oder elektronische Materialien verwendet zu werden, nicht erhalten.
Andererseits wurden als ein Verfahren zum Synthetisieren eines 1,2,4-Triazins unter Verwendung von Glyoxal ein Verfahren, bei dem Formamidrazonhydrochlorid einwirkt (Chem. Ber., 101, 3952 (1968)), ein Verfahren, bei dem Methylthioamidrazon einwirkt (J. Heterocyclic Chem, 7, 767 (1970)), und ein verbessertes Verfahren eines Verfahrens, bei dem Ethyloxalamidrazonat einwirkt (Synthesis, 5, 351 (1974)) beschrieben, da ein Verfahren beschrieben wurde, welches das Umsetzen von Glyoxal mit Ethyloxalamidrazonat und das anschließende Durchführen einer Decarboxylierung umfasst (J. Org. Chem, 31, 1720 (1966)).
In jedem Fall ergibt Glyoxal, das eine hohe Reaktivität aufweist, Nebenprodukte in großen Mengen, was zu einer niedrigen Ausbeute führt. Außerdem erfordert es eine spezielle Apparatur wie etwa eine Anlage für tiefe Temperaturen und eine Reihe von Schritten, folglich waren Verfahren, bei denen Glyoxal verwendet wird, als industrielle Verfahren nicht zufriedenstellend.
Außerdem wurde kürzlich berichtet, dass ein 1,2,4-Triazin unter Verwendung eines Ketons synthetisiert wurde, welches weniger reaktiv ist als Glyoxal (Tetrahedron Lett., 39, 8817, 8821, 8825 (1998)). Da diese Synthese einen Überschuss an Hydrazin erfordert, ist jedoch ein Schritt zum Entfernen von Hydrazin erforderlich und das Substrat ist auf Ketone beschränkt. Folglich ist die Synthese nur auf die Synthese von Pyridinen anwendbar, die einen Substituenten aufweisen. Entsprechend ist ein Verfahren zum Synthetisieren eines 2-Pyridylpyridin-Derivats (z. B. 2,4'-Dipyridyl, 2,3'-Dipyridyl oder 2,2'-Dipyridyl) über ein 1,2,4-Triazin unter Verwendung von hoch reaktivem Glyoxal so schwierig, dass es keine Berichte über das Verfahren gab.
Das US-Patent 4,966,972 offenbart ein Verfahren für die Herstellung von 2,2'-Bipyridylen durch Umsetzen einer Pyridinbase in Gegenwart eines Nickelkatalysators, welcher eine erhebliche Menge an elementarem Nickel an einen geeigneten Träger gebunden umfasst.
Die Reaktion eines 1,2,4-Triazin-Derivats mit einem Olefin bei der Herstellung eines Pyridin-Derivats ist in JP 57-134467 beschrieben.
Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe ist, ein Verfahren zum Herstellen eines 2-Pyridylpyridin-Derivats, welches als Zwischenprodukt für Arzneimittel und Agrochemikalien brauchbar ist, bereitzustellen, welches nicht die Verwendung von teuren Metallkatalysatoren erfordert, welches keine Umweltprobleme verursacht und welches in großtechnischem Maßstab durchgeführt werden kann, und insbesondere ein Verfahren zum Herstellen eines 2-Pyridylpyridin-Derivats mit einer äußerst hohen Reinheit und einer hohen Selektivität in einer hohen Ausbeute bereitzustellen, welches in einer sequenziellen Weise zu niedrigen Herstellungskosten durchgeführt werden kann.
Die Aufgabe wird gelöst durch

(1) ein Verfahren zum Herstellen eines 2-Pyridylpyridin-Derivats, umfassend die folgenden Schritte:
(A) Herstellen einer Amidrazonverbindung durch Umsetzen eines Cyanogruppe enthaltenden Pyridin-Derivats mit einer Hydrazinverbindung in einem wässrigen Lösungsmittel (water solvent);
(B) Herstellen einer 1,2,4-Triazinverbindung durch Umsetzen der Amidrazonverbindung mit einer wässrigen Lösung von Glyoxal, Glyoxal-di(natriumhydrogensulfit), Glyoxaläquivalenten von 1,4-Dioxan-2,3-diol oder Glyoxal-trimer-dihydrat (gyoxal trimeric dihydrate) in einem wässrigen Lösungsmittel; und
(C) Herstellen eines 2-Pyridylpyridin-Derivats aus der 1,2,4-Triazinverbindung. Die Aufgabe wird auch durch die folgenden Verfahren gelöst.
(2) Das Verfahren, wie es unter (1) beschrieben ist, wobei der Schritt (C) des Herstellens eines 2-Pyridylpyridin-Derivats aus der 1,2,4-Triazinverbindung das Umsetzen der 1,2,4-Triazinverbindung mit einem 2,5-Norbornadien in einem Reaktionslösungsmittelumfasst.
(3) Das Verfahren, wie es unter (1) beschrieben ist, wobei die Menge an Wasser, das als Lösungsmittel in dem Schritt (A) des Herstellens einer Amidrazonverbindung aus einem Cyanogruppe enthaltenden Pyridin-Derivat verwendet werden soll, das 0,1- bis 10-fache, bezogen auf das Gewicht, der Menge des Cyanogruppe enthaltenden Pyridin-Derivats beträgt.
(4) Das Verfahren, wie es unter (1) beschrieben ist, wobei die Reaktionstemperatur in dem Schritt (A) des Herstellens einer Amidrazonverbindung aus einem Cyanogruppe enthaltenden Pyridin-Derivat im Bereich von 0 bis 120°C liegt.
(5) Das Verfahren, wie es unter (1) beschrieben ist, wobei die Menge an Wasser, das als Lösungsmittel in dem Schritt (B) des Herstellens einer 1,2,4-Triazinverbindung aus der Amidrazonverbindung verwendet werden soll, das 1- bis 100-fache, bezogen auf das Gewicht, der Menge des Cyanogruppe enthaltenden Pyridin-Derivats beträgt.
(6) Das Verfahren, wie es unter (1) beschrieben ist, wobei die Reaktionstemperatur in dem Schritt (B) des Herstellens eines 1,2,4-Triazin-Derivats aus der Amidrazonverbindung im Bereich von 0 bis 100°C liegt.
(7) Das Verfahren, wie es unter (2) beschrieben ist, wobei das Reaktionslösungsmittel, das in dem Schritt (C) des Herstellens eines 2-Pyridylpyridin-Derivats aus der 1,2,4-Triazinverbindung verwendet werden soll, ein aromatischer Kohlenwasserstoff ist.

Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher beschrieben.
Um die Erfindung ausführlicher zu beschreiben, wird nachstehend eine Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung gezeigt, welche jedoch die Erfindung in keiner Weise beschränkt.
Die Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen eines 2-Pyridylpyridin-Derivats in einer sequenziellen Weise aus einer Cyanogruppe enthaltenden Pyridin-Derivat-Verbindung über eine Amidrazonverbindung und eine 1,2,4-Triazinverbindung.
Wasser wird als ein Lösungsmittel in dem Schritt des Herstellens einer Amidrazonverbindung aus einer Cyanogruppe enthaltenden Pyridin-Derivat-Verbindung und in dem Schritt des Herstellens einer Triazinverbindung aus der Amidrazonverbindung gemäß der Erfindung verwendet. Beim Durchführen der Reaktion in dem Schritt des Herstellens einer Amidrazonverbindung aus einer Cyanogruppe enthaltenden Pyridinverbindung in einem wässrigen Lösungsmittel wird die Herstellung eines Tetrazins durch Dimerisierung der Amidrazonverbindung im Vergleich zu dem Fall der Verwendung eines herkömmlicherweise vorgeschlagenen Lösungsmittels herabgesetzt und außerdem braucht ein Hydrazin nicht in einer großen Überschussmenge bezogen auf die Cyanogruppe enthaltende Pyridinverbindung verwendet werden.
Das heißt, wenn die Reaktion wie in dem herkömmlichen Verfahren unter Verwendung eines anderen Lösungsmittels als Wasser durchgeführt wird, bleibt die Reaktion nicht auf der Stufe stehen, bei der die Amidrazonverbindung erzeugt wird, sondern läuft weiter unter Bildung eines Tetrazins, das ein Dimer der Amidrazonverbindung ist. Außerdem ist eine große Überschussmenge eines Hydrazins erforderlich. Selbst wenn die Reaktion auf der Stufe der Herstellung der Amidrazonverbindung angehalten werden kann, ist folglich ein Schritt der Entfernung des Hydrazins in großem Maßstab erforderlich, da das Hydrazin einen schädlichen Einfluss auf den nachfolgenden Schritt ausübt.
Bei dem Schritt des Herstellens der Triazinverbindung aus der Amidrazonverbindung wird die Triazinverbindung durch Ausführen der Reaktion in einem wässrigen Lösungsmittel in höherer Ausbeute erhalten, ohne Nebenprodukte wie etwa eine Osazonverbindung zu bilden, welche als Ergebnis der Reaktion zwischen einem Mol Glyoxal und zwei Molen von Amidrazonverbindungen entsteht und welche die nachfolgende Reaktion anhält, und zwar im Vergleich zu dem Fall, dass ein herkömmlicherweise vorgeschlagenes Lösungsmittel verwendet wird. Somit kann das 2-Pyridylpyridin-Derivat als Endprodukt in hoher Ausbeute erhalten werden.
Das heißt, wenn die Reaktion wie im Stand der Technik unter Verwendung eines anderen Lösungsmittels als Wasser durchgeführt wird, wird durch die Reaktion zwischen einem Mol Glyoxal und zwei Molen der Amidrazonverbindung eine Osazonverbindung hoch selektiv erhalten und die gewünschte Triazinverbindung wird nur in einer äußerst geringen Menge erhalten und folglich wird das 2-Pyridylpyridin-Derivat als Endprodukt in einer äußerst geringen Menge erhalten.
Zunächst wird der Schritt (A) des Herstellens der Amidrazonverbindung aus der Cyanogruppe enthaltenden Pyridinverbindung in einem wässrigen Lösungsmittel nachstehend beschrieben. Beispiele für die Cyanogruppe enthaltende Pyridinverbindung, die in dem Schritt (A) eingesetzt werden soll, sind nachstehend veranschaulicht, sie sollen jedoch nicht als Beschränkung der Erfindung aufgefasst werden.
In den vorstehenden Formeln bedeutet X einen Wasserstoff oder ein Chloratom, R1 bedeutet einen Wasserstoff oder eine Methylgruppe und wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, bedeutet R2 ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Cyanogruppe, und wenn R1 eine Methylgruppe bedeutet, bedeutet R2 ein Wasserstoffatom, Y bedeutet einen kondensierten Cyclohexanring oder Benzolring, R3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Cyanogruppe, mit der Maßgabe, dass R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn Y einen kondensierten Ring bedeutet.
In der Erfindung gehören zu bevorzugten Beispielen für die Cyanogruppe enthaltende Pyridinverbindung 2-Cyanopyridin, 3-Cyanopyridin, 4-Cyanopyridin, 2-Cyano-3-methylpyridin, 2-Cyano-4-methylpyridin, 2-Cyano-5-methylpyridin und 2-Cyano-6-methylpyridin, wobei 2-Cyanopyridin, 3-Cyanopyridin und 4-Cyanopridin besonders bevorzugt sind.
Die vorstehend beschriebenen Cyanogruppe enthaltenden Pyridinverbindungen können durch Umwandeln entsprechender Carbonsäuren in Säureamide und anschließendes Dehydratisieren der Säureamide oder alternativ durch Umwandeln entsprechender Aldehyde in Aldoxime und anschließendes Dehydratisieren der Aldoxime auf eine herkömmliche Weise erhalten werden.
Das Lösungsmittel, das in dem Schritt (A) verwendet werden soll, ist Wasser. Wenn ein anderes Lösungsmittel als Wasser wie etwa ein alkoholisches Lösungsmittel, z. B. Methanol, Ethanol, 1-Propanol oder 2-Propanol, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Essigsäure verwendet wird, muss eine Hydrazinverbindung in einer großen Überschussmenge zum Verbrauchen des Ausgangsmaterials verwendet werden. In diesem Fall würde die übrigbleibende Hydrazinverbindung einen schädlichen Einfluss auf den nachfolgenden Schritt ausüben und folglich ist ein in großem Maßstab auszuführender Schritt zum Entfernen dieser Verbindung erforderlich. Wenn die Hydrazinver bindung in einer geringfügigen Überschussmenge verwendet wird und das Reaktionssystem erwärmt wird, um die Reaktion vollständig durchzuführen, geht die Amidrazonverbindung außerdem eine weitere Reaktion unter Bildung einer Tetrazinverbindung, eines Dimerisationsproduktes des Amidrazins, ein. Die Bildung der Tetrazinverbindung verhindert, dass man die Aufgaben der Erfindung löst. Die Amidrazonverbindung kann in Abwesenheit eines jeglichen Lösungsmittels hergestellt werden, aber es bilden sich während der Reaktion Feststoffe und das Rühren des Reaktionsgemisches wird schwierig, so dass die Reaktion in Abwesenheit von jeglichem Lösungsmittel praktisch nicht durchführbar ist.
Das wässrige Lösungsmittel wird in einer Menge im Bereich von 0,1 bis 10 Gewichtsteilen, vorzugsweise 0,5 bis 5,0 Gewichtsteilen, pro Gewichtsteil der Cyanogruppe enthaltenden Pyridinverbindung, und mehr bevorzugt 1,0 bis 2,0 Gewichtsteilen verwendet, um einen Ausfall des Rührens aufgrund der Ausfällung von Feststoffen zu verhindern und die Reaktion in kurzer Zeit vollständig durchzuführen.
In dem Schritt (A) ist es bevorzugt, die Cyanogruppe enthaltende Pyridinverbindung mit der Hydrazinverbindung umzusetzen, um dadurch die Amidrazonverbindung herzustellen. Die Hydrazinverbindung, die verwendet werden soll, unterliegt keinen besonderen Beschränkungen, aber gewöhnlich werden Hydrazinhydrat, Hydrazinhydrochlorid, wasserfreies Hydrazin, Hydrazinacetat, Hydrazindihydrobromid-trihydrat, Hydrazinhydrobromid, Hydrazinsulfat, Hydraziniumchlorid, freies Hydrazin, das aus verschiedenen Hydrazinsalzen hergestellt wird, und dergleichen verwendet. Von diesen sind Hydrazinhydrat, Hydrazinhydrochlorid und wasserfreies Hydrazin bevorzugt, welche die Reaktion in einer kurzen Zeit vollständig durchführen und die Bildung von Nebenprodukten herabsetzen, wobei Hydrazinhydrat aufgrund seiner Billigkeit und einfachen Handhabung mehr bevorzugt ist.
Die Menge der Hydrazinverbindung unterliegt keinen besonderen Beschränkungen, sofern sie in einer großen Überschussmenge, bezogen auf die Cyanogruppe enthaltende heterocyclische Verbindung verwendet wird, sie kann aber in einem Bereich von 0,50 bis 10 Molen, vorzugsweise 0,80 bis 5,0 Molen, mehr bevorzugt 1,0 bis 3,0 Molen, pro Mol der Cyanogruppe enthaltenden Pyridinverbindung, liegen. Wenn die Cyanogruppe enthaltende Pyridinverbindung zwei Cyanogruppen im Molekül aufweist, wird die Hydra zinverbindung in einer Menge verwendet, die das Zweifache der vorstehend beschriebenen Menge darstellt.
Die Reaktion des Schrittes (A) wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 120°C, vorzugsweise 20 bis 95°C im Hinblick auf das Problem der Löslichkeit der Substrate und mehr bevorzugt von 30 bis 70°C zum Herabsetzen der Bildung von Tetrazinen als Nebenprodukte durchgeführt. Beim Durchführen der Reaktion wird das Verschwinden der Ausgangsmaterialien gewöhnlich in einem Zeitraum von nur 2 bis 5 Stunden bestätigt.
Anschließend wird der Schritt (B) des Herstellens der 1,2,4-Triazinverbindung aus der Amidrazonverbindung nachstehend beschrieben. In diesem Schritt ist es bevorzugt, die 1,2,4-Triazinverbindung durch Umsetzen der Amidrazonverbindung mit Glyoxal herzustellen.
Speziell wird Wasser zu der Reaktionslösung des vorhergehenden Schrittes (A) zugegeben und Glyoxal wird in einer Menge dazugegeben, die zu der Cyanogruppe enthaltenden Pyridinverbindung äquimolar ist, gefolgt von einem Erwärmen unter Rückfluss, so dass die Reaktion gewöhnlich in einem äußerst kurzen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden vollständig durchgeführt werden kann. Wenn Hydrazin in einer Überschussmenge in dem vorangehenden Schritt verwendet wird, wird überschüssiges Hydrazin entfernt, bevor die vorstehend beschriebenen Prozeduren durchgeführt werden.
Als Glyoxal, das verwendet werden soll, werden eine wässrige Lösung von Glyoxal, Glyoxal-di(natriumhydrogensulfit), Glyoxaläquivalente von 1,4-Dioxan-2,3-diol und Glyoxal-trimer-dihydrat (gyoxal trimeric dihydrate) usw. genannt, wobei eine wässrige Lösung von Glyoxal und 1,4-Dioxan-2,3-diol bevorzugt sind und im Hinblick auf die Billigkeit und leichte Erhältlichkeit und Handhabung eine wässrige Lösung von Glyoxal mehr bevorzugt ist. Es ist bevorzugt, Glyoxal in einer Menge zu verwenden, die zu der Cyanogruppe enthaltenden Pyridinverbindung äquimolar ist, da eine große Menge an Nebenprodukten wie Osazon entstehen könnte, wenn die molare Menge von Glyoxal mehr oder weniger beträgt als die Cyanogruppe enthaltende heterocyclische Verbindung, was zu einer schwerwiegenden Herabsetzung der Ausbeute führt.
Das Lösungsmittel, das in dem Schritt (B) verwendet werden soll, ist Wasser. Wenn ein anderes Lösungsmittel als Wasser wie etwa ein alkoholisches Lösungsmittel, z. B. Methanol, Ethanol, 1-Propanol oder 2-Propanol, DMF, DMSO oder Essigsäure verwendet wird, reagieren 2 Mole der Amidrazonverbindung mit 1 Mol Glyoxal mit einer hohen Selektivität unter Bildung einer Osazonverbindung und folglich wird die Triazinverbindung als das gewünschte Produkt nur in einer äußerst geringen Menge erzeugt. Die Bildung der Osazonverbindung hält die Reaktion an und folglich wird das 2-Pyridylpyridin-Derivat als Endprodukt nur in einer äußerst geringen Menge erhalten.
Wasser wird in einer Menge verwendet, die gewöhnlich 1 bis 100 Gewichtsteile pro Gewichtsteil der Cyanogruppe enthaltenden Pyridinverbindung beträgt, wobei 5 bis 50 Gewichtsteile im Hinblick auf das Problem der Löslichkeit bevorzugt sind und 10 bis 30 Gewichtsteile mehr bevorzugt sind.
Die Reaktion des Schrittes (B) erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 40 bis 100°C im Hinblick auf das Problem der Löslichkeit der Substrate, mehr bevorzugt 60 bis 100°C, um die Reaktion in einem kurzen Zeitraum vollständig durchzuführen. Beim Durchführen der Reaktion wird das Verschwinden der Amidrazonverbindung gewöhnlich in einem Zeitraum von nur 1 bis 2 Stunden bestätigt.
Als nächstes wird der Schritt (C) des Herstellens des 2-Pyridylpyridin-Derivats aus der 1,2,4-Triazinverbindung nachstehend beschrieben.
In dem Schritt (C) ist es bevorzugt, das 2-Pyridylpyridin-Derivat durch Umsetzen der 1,2,4-Triazinverbindung mit 2,5-Norbornadien herzustellen.
Speziell wird ein Lösungsmittel zu der wie vorstehend beschrieben erhaltenen Reaktionslösung zugegeben, um das Reaktionsprodukt zu extrahieren, und nach dem Abtrennen der Lösung wird 2,5-Norbornadien zu der resultierenden organischen Schicht zugegeben, gefolgt von einem Erwärmen unter Rückfluss. Als das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel wie etwa ein polares Lösungsmittel (z. B. Chloroform) oder ein aromatisches Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von 80°C oder höher verwendet werden. Zum Beispiel kann Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Chlorbenzol, Brombenzol, Anisol und Dichlorbenzol verwendet werden. Von diesen sind Lösungsmittel aus aromati schen Kohlenwasserstoffen, die einen höheren Siedepunkt als 2,5-Norbornadien aufweisen, wie Toluol, Xylol und Mesitylen bevorzugt, wobei Xylol mehr bevorzugt ist. Alternativ kann die Reaktionslösung einer Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat vor der nachfolgenden Reaktion unterzogen werden und nach dem Konzentrieren des Extrakts kann das Lösungsmittel durch das aromatische Lösungsmittel ersetzt werden.
Die Reaktion des Schrittes (C) wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 60 bis 180°C, vorzugsweise 80 bis 140°C, mehr bevorzugt 90 bis 120°C durchgeführt. Beim Durchführen der Reaktion wird das Verschwinden der 1,2,4-Triazinverbindung gewöhnlich in einem Zeitraum von nur 3 bis 5 Stunden bestätigt.
Nach der Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um ein Konzentrat zu erhalten, das Konzentrat wird destilliert oder es wird andernfalls ein Alkohol oder Hexan zu dem Konzentrat zugegeben, um es zu kristallisieren. So kann das 2-Pyridylpyridin-Derivat mit hoher Reinheit aus der Cyanogruppe enthaltenden Pyridinverbindung auf eine sequenzielle Weise erhalten werden.
Spezielle Beispiele für das 2-Pyridylpyridin-Derivat, das durch die Erfindung erhalten wird, sind nachstehend veranschaulicht.
Beste Art der Durchführung der Erfindung
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf Beispiele genauer beschrieben, welche jedoch nicht als Beschränkung der Erfindung aufgefasst werden sollen. Außerdem wurde die Reinheit durch Hochdruckflüssigchromatographie (als "HPLC" abgekürzt) bestimmt. Nachstehend bedeutet der Begriff "HPLC-Analyse" eine Analyse, die unter den folgenden Bedingungen durchgeführt wurde (Säule: YMC-A-312; Detektion: UV 254 nm; Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min; Elutionsmittel: Acetonitril/Wasser = 25/75 (Vol./Vol.); Puffer: 0,2% Essigsäure und 0,2% Triethylamin). Ausführliche Beschreibungen werden nur angegeben, wenn die Bedingungen geändert werden.
Beispiel 1 Synthese von 2,4'-Dipyridyl (A-1)
100 ml Wasser, 100,0 g (0,96 mol) 4-Cyanopyridin und 48,0 g (0,96 mol) Hydrazinhydrat wurden in einen 1000 ml-Vierhalskolben eingefüllt und 4 Stunden bei 50°C unter Rühren umgesetzt. Nach dem Bestätigen des Verschwindens der Ausgangsmaterialien durch HPLC-Analyse wurden ferner 550 ml Wasser dazugegeben und 139 g (0,96 mol) einer 40%igen wässrigen Glyoxallösung dazugegeben, gefolgt von einer 2 Stunden langen Reaktion bei einer Außentemperatur von 100°C. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung einer Extraktion mit Xylol unterzogen und abgetrennt. 882 g (9,6 mol) 2,5-Norbornadien wurden zu der organischen Schicht zugegeben und eine Reaktion wurde 4 Stunden unter Rückfluss durchgeführt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die organische Schicht unter vermindertem Druck von 4,4 bis 4,5 Torr destilliert, wobei eine 134 bis 136°C-Fraktion erhalten wurde. So wurden 109,3 g (Ausbeute: 72,9%) des Endproduktes als blassgelbe Kristalle erhalten. Eine HPLC-Analyse zeigte, dass die Reinheit des Produktes 99,2% betrug.
Beispiel 2 Synthese von 2,3'-Dipyridyl (A-2)
Es wurden die gleichen Syntheseprozeduren wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 3-Cyanopyridin anstelle von 4-Cyanopyridin verwendet wurde und nach der Beendigung der Reaktion die organische Schicht unter einem verminderten Druck von 4,9 bis 5,0 Torr destilliert wurde, wobei eine 90 bis 93°C-Fraktion erhalten wurde. So wurden 127,9 g (Ausbeute: 85,3%) des Endproduktes als blassgelbe Kristalle erhalten. Eine HPLC-Analyse zeigte, dass die Reinheit des Produktes 98,9% betrug.
Beispiel 3 Synthese von 2,2'-Dipyridyl (A-3)
Es wurden die gleichen Syntheseprozeduren wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 2-Cyanopyridin anstelle von 4-Cyanopyridin verwendet wurde und nach der Beendigung der Reaktion die organische Schicht unter einem verminderten Druck von 1,9 bis 2,0 Torr destilliert wurde, wobei eine 110 bis 113°C-Fraktion erhalten wurde. So wurden 132,2 g (Ausbeute: 88,2%) des Endproduktes als blassgelbe Kristalle erhalten. Eine HPLC-Analyse zeigte, dass die Reinheit des Produktes 99,3% betrug.
Beispiel 4 Synthese von 2-Chlor-5-(2-pyridyl)pyridin (A-4)
Es wurden die gleichen Syntheseprozeduren wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 2-Chlor-5-cyanopyridin und 1,4-Dioxan-2,3-diol anstelle von 4-Cyanopyridin und einer 40%igen wässrigen Glyoxallösung verwendet wurden und nach der Beendigung der Reaktion die organische Schicht unter verminderten Druck von 3,0 bis 3,1 Torr destilliert wurde, wobei eine 150 bis 152°C-Fraktion erhalten wurde. So wurden 151,0 g (Ausbeute: 82,5%) des Endproduktes als blassgelbe Kristalle erhalten. Eine HPLC-Analyse zeigte, dass die Reinheit des Produktes 99,1% betrug.
Beispiel 5 Synthese von 3-(2-Pyridyl)-isochinolin (A-5)
10 ml Wasser, 14,8 g (0,096 mol) 3-Cyanoisochinolin und 5,3 g (0,106 mol) Hydrazinhydrat wurden in einen 100 ml-Vierhalskolben eingefüllt und 3 Stunden bei 60°C umgesetzt. Nach dem Bestätigen des Verschwindens der Ausgangsmaterialien durch HPLC-Analyse (unter den nachstehend angegebenen Bedingungen) wurden ferner 55 ml Wasser dazugegeben und 13,9 g (0,096 mol) einer 40%igen wässrigen Glyoxallösung wurden dazugegeben, gefolgt von einer 1,5 Stunden dauernden Reaktion bei einer Außentemperatur von 100°C. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung einer Extraktion mit Xylol unterzogen und abgetrennt. 88,2 g (0,96 mol) 2,5-Norbornadien wurden zu der organischen Schicht zugegeben und die Reaktion wurde 5 Stunden unter Rückfluss durchgeführt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck konzentriert und das Konzentrat aus Hexan umkristallisiert, wobei 17,9 g (Ausbeute: 90,4%) des Endproduktes als blassgelbe Kristalle erhalten wurden. Eine HPLC-Analyse (Säule: YMC-A-312; Detektion UV: 254 nm; Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min; Elutionsmittel: Acetonitril/Wasser = 50/50 (Vol./Vol.); Puffer: 0,2% Essigsäure und 0,2% Triethylamin) zeigte, dass die Reinheit des Produktes 98,7 betrug.
Beispiel 6 Synthese von 6'-Methyl-2,2'-dipyridyl (A-6)
10 ml Wasser, 11,3 g (0,096 mol) 2-Cyano-6-methylpyridin und 4,8 g (0,096 mol) Hydrazinhydrat wurden in einen 100 ml-Vierhalskolben eingefüllt und 3 Stunden bei 50°C umgesetzt. Nach dem Bestätigen des Verschwindens der Ausgangsmaterialien durch HPLC-Analyse wurden ferner 55 ml Wasser dazugegeben und 13,9 g (0,096 mol) einer 40%igen wässrigen Glyoxallösung wurden dazugegeben, gefolgt von einer 2 Stunden dauernden Reaktion bei einer Außentemperatur von 100°C. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung einer Extraktion mit Ethylacetat unterzogen und abgetrennt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 8,82 g (0,096 mol) 2,5-Norbornadien zu dem Rückstand zugegeben und die Reaktion wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss durchgeführt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck von 5,0 mmHg destilliert, wobei eine 148 bis 156°C-Fraktion erhalten wurde. So wurden 14,5 g (Ausbeute: 89,0%) des Endproduk tes als blassgelbe Kristalle erhalten. Eine HPLC-Analyse zeigte, dass die Reinheit des Produktes 99,2% betrug.
Vergleichsbeispiele 1 bis 6
In dem Schritt des Herstellens der Amidrazonverbindung aus der Cyanogruppe enthaltenden Pyridinverbindung in Beispiel 1 wurde die Reaktion durchgeführt, indem das Lösungsmittel durch die in der folgenden Tabelle 1 gezeigten Lösungsmittel ersetzt wurde. Insbesondere ist Methanol das in der Literatur (Tetrahedron Lett., 39, 8817 (1998)) beschriebene Lösungsmittel. Die Mengen des verwendeten Reagenzes wurden in zwei Gruppen eingeteilt; eine Gruppe war die gleiche wie in Beispiel 1 und die andere Gruppe waren die Mengen, welche den theoretischen Mengen gemäß der vorstehend beschriebenen Literatur entsprechen. Das heißt, es wurden die gleichen Prozeduren wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das Lösungsmittel und die Menge an Hydrazin geändert wurden, und nach der Beendigung der Reaktion wurde jede der Reaktionslösungen einer HPLC-Analyse unterzogen, um das Reaktionsverhältnis zu bestimmen. Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
In der vorstehenden Tabelle 1 bedeutet relative Ausbeute A die relative Ausbeute (%) der Amidrazonverbindung als Endprodukt und relative Ausbeute B bedeutet die relative Ausbeute (%) der Tetrazinverbindung (Verunreinigung), die durch Dimerisierung der Amidrazonverbindung gebildet wird.
Die Ergebnisse von Tabelle 1 zeigen offensichtlich folgendes.
In dem Schritt des Herstellens der Amidrazonverbindung aus der Cyanogruppe enthaltenden Pyridinverbindung ergab Beispiel 1 die Amidrazonverbindung als Endprodukt in einer höheren Ausbeute als die Vergleichsbeispiele 1 bis 5, bei denen die Reaktion in einem anderen Lösungsmittel als Wasser durchgeführt wurde. In diesen Vergleichsbeispielen blieb das Ausgangsmaterial 4-Cyanopyridin übrig und insbesondere im Fall der Vergleichsbeispiele 1 und 2, bei denen Alkohol als Lösungsmittel verwendet wurde, wurde beobachtet, dass die Amidrazonverbindung mit sich selbst weiter reagierte unter Bildung eines dimerisierten Produktes, nämlich einer Tetrazinverbindung. Außerdem verschwand im Vergleichsbeispiel 6, bei dem die Menge an Hydrazinhydrat auf der Basis der theoretischen Menge an Hydrazin in der Literatur festgelegt wurde, das Ausgangsmaterial 4-Cyanopyridin nicht vollständig und es wurde eine Bildung der Tetrazinverbindung beobachtet. Die Bildung der Tetrazinverbindung verhindert, dass die Ausgaben der Erfindung gelöst werden. Die Tetrazinverbindung in Beispiel 1 wurde durch NMR und MS-Analyse identifiziert und wies die folgende Struktur auf:
Vergleichsbeispiel 7
In dem Schritt des Herstellens der 1,2,4-Triazinverbindung aus der Amidrazonverbindung in Beispiel 1 wurde die Reaktion durchgeführt, wobei Wasser als Lösungsmittel durch Ethanol ersetzt wurde, wie es in der Literatur (Tetrahedron Lett., 39, 8817 (1998)) beschrieben ist und in der folgenden Tabelle 2 gezeigt ist. Das heißt, es wurden die gleichen Prozeduren wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das Lösungsmittel geändert wurde, und nach der Beendigung der Reaktion wurde jede der Reaktionslösungen einer HPLC-Analyse unterzogen, um das Reaktionsverhältnis zu bestim men. Um die Bewertung der Lösungsmittel zu bestätigen, wurde Wasser durch Azeotropie mit Toluol nach der Beendigung der Reaktion in dem Schritt des Herstellens der Amidrazonverbindung aus der Cyangruppe enthaltenden Pyridinverbindung entfernt, gefolgt von einem Trocknen unter vermindertem Druck, und die so isolierte Amidrazonverbindung wurde in dem Schritt des Herstellens der 1,2,4-Triazinverbindung daraus verwendet. Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammen mit den Ergebnissen von Beispiel 1 gezeigt.
Tabelle 2
In der vorstehenden Tabelle 2 bedeutet die relative Ausbeute C die relative Ausbeute (%) der Triazinverbindung als Endprodukt und die relative Ausbeute D bedeutet die Ausbeute (%) der Osazonverbindung (Verunreinigung), die durch die Reaktion zwischen 1 Mol Glyoxal und 2 Molen der Amidrazonverbindung gebildet wird.
Die Ergebnisse von Tabelle 2 zeigen offensichtlich folgendes.
In dem Schritt des Herstellens der 1,2,4-Triazinverbindung aus der Amidrazonverbindung ergab Beispiel 1, in dem die Amidrazonverbindung mit der Amidrazonverbindung in einem wässrigen Lösungsmittel umgesetzt wurde, die Triazinverbindung als Endprodukt in einer höheren Ausbeute als Vergleichsbeispiel 7, in dem die Reaktion in Ethanol durchgeführt wurde, wie es in der Literatur (Tetrahedron Lett., 39, 8817 (1998)) beschrieben ist. In Vergleichsbeispiel 7 hat die Herstellung der Osazonverbindung durch die Reaktion zwischen 1 Mol Glyoxal und 2 Molen der Amidrazonverbindung Vorrang und folglich wird die Triazinverbindung als Endprodukt nur in einer geringen Menge hergestellt. Die Bildung der Osazonverbindung verhindert, dass die Aufgaben der Erfindung gelöst werden. Die Osazonverbindung in Beispiel 1 wurde durch NMR und MS-Analyse identifiziert und wies die folgende Struktur auf:
Gewerbliche Anwendbarkeit
Wie aus den vorstehenden Beispielen und Vergleichsbeispielen hervorgeht, stellt die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen eines 2-Pyridylpyridin-Derivats (z. B. 2,4'-Dipyridyl, 2,3'-Dipyridyl, 2,2'-Dipyridyl, usw.) bereit, welches herkömmlicherweise unter Verwendung von hoch reaktivem Glyoxal über 1,2,4-Triazin schwierig zu synthetisieren war. Das heißt, indem die Reaktion in einem wässrigen Lösungsmittel in dem Schritt des Herstellens der Amidrazonverbindung aus der Cyanogruppe enthaltenden Pyridinverbindung durchgeführt wird, wird die Bildung einer Tetrazinverbindung, welche ein dimerisiertes Produkt der Amidrazonverbindung ist, herabgesetzt, die Notwendigkeit, eine große Überschussmenge an Hydrazin, bezogen auf die Cyanogruppe enthaltende heterocyclische Verbindung, zu verwenden, wird beseitigt und die gewünschte Amidrazonverbindung kann mit einer höheren Selektivität und einem höheren Reaktionsverhältnis im Vergleich zu der Verwendung der herkömmlicherweise vorgeschlagenen Lösungsmittel erhalten werden. Außerdem wird durch Verwenden eines wässrigen Lösungsmittels in dem Schritt des Herstellens der Triazinverbindung aus der Amidrazonverbindung die Bildung von Nebenprodukten wie einer Osazonverbindung, welche durch die Reaktion zwischen 1 Mol Glyoxal und 2 Molen der Amidrazonverbindung gebildet wird und die Reaktion anhält, herabgesetzt und die Triazinverbindung kann mit einer höheren Selektivität und einem höheren Reaktionsverhältnis im Vergleich zu der Verwendung der herkömmlicherweise vorgeschlagenen Lösungsmittel erhalten werden. Folglich kann das 2-Pyridylpyridin-Derivat als Endprodukt in einer äußerst hohen Ausbeute erhalten werden. Ferner macht es die Erfindung möglich, das 2-Pyridylpyridin-Derivat aus der Cyanogruppe enthaltenden Pyridinverbindung über die Amidrazonverbindung und die 1,2,4-Triazinverbindung auf eine einfache sequenzielle Weise herzustellen. Die so erhaltenen 2-Pyridylpyridin-Derivate weisen eine solch hohe Reinheit auf, dass in dem Falle, dass sie als Zwischenprodukte für Arzneimittel, Agrochemikalien oder dergleichen verwendet werden sollen, die 2-Pyridylpyridin-Derivate mit hoher Selektivität und niedrigen Herstellungskosten hergestellt werden können und somit unter industriellen Gesichtspunkten eine äußerst hohe praktische Anwendbarkeit haben.

Claims

Verfahren zum Herstellen eines 2-Pyridylpyridin-Derivats, umfassend die folgenden Schritte: (A) Herstellen einer Amidrazonverbindung durch Umsetzen eines Cyanogruppe enthaltenden Pyridin-Derivats mit einer Hydrazinverbindung in einem wässrigen Lösungsmittel; (B) Herstellen einer 1,2,4-Triazinverbindung durch Umsetzen der Amidrazonverbindung mit einer wässrigen Lösung von Glyoxal, Glyoxal-di(natriumhydrogensulfit), Glyoxaläquivalenten von 1,4-Dioxan-2,3-diol oder Glyoxal-trimer-dihydrat in einem wässrigen Lösungsmittel; und (C) Herstellen eines 2-Pyridylpyridin-Derivats aus der 1,2,4-Triazinverbindung.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt (C) des Herstellens eines 2-Pyridylpyridin-Derivats aus der 1,2,4-Triazinverbindung das Umsetzen der 1,2,4-Triazinverbindung mit einem 2,5-Norbornadien in einem Reaktionslösungsmittel umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Menge an Wasser, das als Lösungsmittel in dem Schritt (A) des Herstellens einer Amidrazonverbindung aus einem Cyanogruppe enthaltenden Pyridin-Derivat verwendet werden soll, das 0,1- bis 10-fache, bezogen auf das Gewicht, der Menge des Cyanogruppe enthaltenden Pyridin-Derivats beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktionstemperatur in dem Schritt (A) des Herstellens einer Amidrazonverbindung aus einem Cyanogruppe enthaltenden Pyridin-Derivat im Bereich von 0 bis 120°C liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Menge an Wasser, das als Lösungsmittel in dem Schritt (B) des Herstellens einer 1,2,4-Triazinverbindung aus der Amidrazonverbindung verwendet werden soll, das 1- bis 100-fache, bezogen auf das Gewicht, der Menge des Cyanogruppe enthaltenden Pyridin-Derivats beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktionstemperatur in dem Schritt (B) des Herstellens eines 1,2,4-Triazin-Derivats aus der Amidrazonverbindung im Bereich von 0 bis 100°C liegt.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Reaktionslösungsmittel, das in dem Schritt (C) des Herstellens eines 2-Pyridylpyridin-Derivats aus der 1,2,4-Triazinverbindung verwendet werden soll, ein aromatischer Kohlenwasserstoff ist.