DE60008918T2

DE60008918T2 - Draht, schlauch oder katheter mit feuchthaltemittelbeschichtung

Info

Publication number: DE60008918T2
Application number: DE60008918T
Authority: DE
Inventors: Hendrik Levinus KOOLE; Hendrikus Johannes HANSSEN
Original assignee: MCTEC BV
Current assignee: Angiodevice International GmbH
Priority date: 1999-12-03
Filing date: 2000-12-04
Publication date: 2005-01-05
Anticipated expiration: 2020-12-05
Also published as: US20080033373A1; WO2001039811A9; WO2001039811A1; EP1104681A1; DE60008918D1; DK1237587T3; EP1237587A1; AU2715701A; US20030060783A1; EP1237587B1; ATE261319T1; ES2215787T3

Description

Die Erfindung betrifft einen Draht, Schlauch oder Katheter, der mit wenigstens einer Schicht aus einem hydrophilen biologisch verträglichen Material beschichtet ist, das eine pharmakologisch wirksame Verbindung enthält, eine medizinische Vorrichtung für die kontrollierte Freisetzung oder Abgabe (am Wirkungsort) pharmazeutisch wirksamer Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Metalldrähte und -röhren, Metallspiralen und Polymerkatheter werden in der klinischen Praxis, insbesondere bei der nichtinvasiven Diagnostik oder Therapie, im breiten Umfang verwendet. Wichtige Beispiele lassen sich in der nicht-invasiven Kardiologie finden. Dabei sind in vielen Fällen die Drähte, Spiralen oder Katheter mit einer dünnen Beschichtung, die üblicherweise aus Polytetrafluorethylen besteht, oder einem gleitfähigen hydrophilen polymeren Material überzogen. Erzeugnisse mit einer hydrophilen Beschichtung sind entworfen, um ausgezeichnete Gleitfähigkeit und ein hohes Maß an biologischer Verträglichkeit in dem Sinne aufzuweisen, dass sie eine geringe Gefahr der Auslösung von Thrombosen, eine geringe oder keine Neigung zur Aktivierung der mit ihnen in Berührung kommenden Blutplättchen und kein Vermögen zur Reizung des sie umgebenden Gewebes besitzen.
Die Verwendung von Drähten, Spiralen und Kathetern im kardiovaskulären System ist übliche Praxis, beispielsweise bei der Behandlung einer Herzerkrankung mittels PTCA (percutaneous translmininary coronary angioplasty). Dabei besteht einer der Nachteile, die mit dem Einsatz von Drähten, Spiralen und Kathetern, die im Blutgefäßsystem verwendet werden, verbunden sind, darin, dass es nach wie vor erforderlich ist, dem Patienten ein die Blutgerinnung hemmendes Mittel zu verabreichen. Dieses Antikoagulanz (üblicherweise Heparin) verhindert die Koagulation von Blut als Folge von dessen Berührung mit der künstlichen Oberfläche des Drahts, der Spirale oder des Katheters. Dabei wird das Antikoagulanz normalerweise intravenös verabreicht. Aufgrund der nicht-selektiven Verabreichung der Antikoagulanzien ist dieses Verfahren mit dem hohen Risiko einer Blutung verbunden. Es ist äußerst schwierig, die Blutung von mit Heparin versetztem Blut zu stillen, insbesondere wenn sie im Körper auftritt. Somit muss bei der Verabreichung von Antikoagulanzien bei nicht-invasiven Eingriffen in das kardiovaskuläre System eine sehr schwierige Balance eingehalten werden, da die Verabreichung von zu viel Heparin den Patienten einem hohen Blutungsrisiko aussetzt und die Verabreichung von zu wenig Heparin in einer Blutgerinnung resultieren kann, die zur Bildung von Embolien und Blutklümpchen führt.
Deshalb liegt der Erfindung als Aufgabe zugrunde, ein Abgabesystem für pharmakologisch wirksame Verbindungen bereitzustellen, wodurch die kontrollierte Freisetzung und/oder (ortsspezifische) Abgabe des Wirkstoffs möglich wird.
Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe besteht darin, eine effiziente Lösung für das Problem der adäquaten Verabreichung eines Antikoagulanz vor, während und nach der Verwendung von Drähten, Spiralen oder Kathetern im kardiovaskulären System zu finden.
Dabei ist festgestellt worden, dass das Aufbringen einer Beschichtung aus einem quellfähigen, hydrophilen biologisch verträglichen polymeren Material, das mit pharmakologisch wirksamen Verbindungen imprägniert ist, auf einen Draht, Schlauch oder Katheter ein Erzeugnis ergibt, durch welches ein System für die Verabreichung dieser Wirkstoffe bereitgestellt wird. Indem der Wirkstoff in das quellfähige Polymer eingebaut wird, wird er nach dem Aufquellen des Polymers freigesetzt.
Dementsprechend betrifft die Erfindung einen Draht, Schlauch oder Katheter, der mit wenigstens einer Schicht aus einem hydrophilen biologisch verträglichen Material überzogen ist, das mindestens eine pharmakologisch wirksame Verbindung enthält.
In einer speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung solche Drähte, Schläuche oder Katheter mit einer biologisch verträglichen Beschichtung, die für eine kontrollierte Arzneimittelfreisetzung geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Drähte, Spiralen und Katheter besitzen derart eine hydrophile Polymerschicht oder -beschichtung, dass die pharmakologisch wirksame Verbindung oder das Arzneimittel in die polymere Beschichtung imprägniert ist.
Diese Erzeugnisse sind grundsätzlich für eine vorübergehende Verwendung vorgesehen, die typischerweise 5 bis 180 Minuten lang dauert, wobei jedoch die Verwendung dieser Erzeugnisse für die kontrollierte Freisetzung oder Abgabe von Arzneimitteln über einen längeren Zeitraum (Tage, Wochen) hinweg sich auch innerhalb des Erfindungsumfangs befindet. Das erfindungsgemäße beschichtete und mit einem Arzneimittel imprägnierte Erzeugnis wird vor seiner Verwendung sterilisiert. Der Draht, die Spirale oder der Katheter wird gemäß dein üblichen Vorgang in den Körper eingeführt. Dies bedeutet, dass ein kleiner Einschnitt gemacht, und die Spitze des Drahts, der Spirale oder des Katheters bis an die gewünschte Stelle im Körper geschoben wird. Dabei besteht das einzigartige Merkmal dieser Erfindung darin, dass die hydrophile Beschichtung des Erzeugnisses sofort zu quellen beginnt und das Arzneimittel nach Berührung mit einer wässrigen Umgebung freisetzt.
Dabei kann die wässrige Umgebung das Gefäßsystem bzw. die Harnwege sein oder sie wird vorgefunden, wenn der Draht, die Spirale oder der Katheter (oder ein Teil davon) an eine andere Stelle im Körper, beispielsweise in den Bauchraum, ein Gelenk, eine Kapsel oder ein Auge eingeführt wird. So bedeutet beispielsweise, wenn das Erzeugnis in das Blutgefäßsystem eingeführt wird, die Berührung mit dein Blut in diesem Gefäßsystem den Kontakt mit der wässrigen Umgebung. Dementsprechend quillt das hydrophile Polymer und setzt anschließend das Arzneimittel frei.
Das Quellen der Beschichtung sowie die Freisetzung des Arzneimittels in den Blutkreislauf oder in andere Körperteile sind im Wesentlichen Diffusionsvorgänge. Ohne dass man sich an eine bestimmte Feststellung gebunden fühlt, wird angenommen, dass das Quellen des biologisch verträglichen Materials durch die Absorption von Wasser im Material verursacht wird. Dies ist auch ein Kriterium für die Auswahl der hydrophilen Komponente des biologisch verträglichen Materials.
Die Kinetik des Quellens und der Arzneimittelfreisetzung kann über die Synthese der Polymerbeschichtung kontrolliert werden, da eine hydrophilere Beschichtung ein schnelleres Quellen und eine damit einhergehende schnellere Arzneimittelfreisetzung zeigt. Analog quillt, wenn eine weniger hydrophile Beschichtung verwendet wird, diese weniger, was zu einer langsameren Arzneimittelfreisetzung führt. Auch wird die Arzneimittelmenge, die während der Verwendung des Drahts, der Spirale oder des Katheters freigesetzt wird, von der Arzneimittelkonzentration der Polymerbeschichtung bestimmt. Dabei kann die freigesetzte Arzneimittelmenge weiterhin durch Aufbringen einer zusätzlichen Schicht aus demselben hydrophilen, biologisch verträglichen quellfähigen Material, die das Arzneimittel nicht enthält, oder durch Aufbringen eines biologisch verträglichen, quellfähigen Materials bzw. eines sich langsam auflösenden Materials, um die Freisetzungskinetik des Arzneimittels weiter zu beschleunigen, gesteuert werden.
Außer der Verwendung, welche die kontrollierte Freisetzung von Heparin oder einem anderen Antikoagulanz von der Oberfläche beschichteter Drähte, Schläuche oder Katheter betrifft, sind weitere Anwendungen dieser neuen Strategie zur kontrollierten lokalen Arzneimittelabgabe vorgesehen. Beispiele für andere Anwendungen sind: (I) die lokale Verabreichung eines Cytostatikums vom äußersten beschichteten Teil (Spitze) einer Spirale, eines Drahts, eines Schlauchs oder eines Katheters, die/der durch das Gefäßsystem bis zu einem soliden Tumor geschoben wird, (II) langsame Freisetzung eines oder mehrerer Cytostatika von der Oberfläche eines Drahts, einer Spirale oder eines Katheters im Blutkreislauf, (III) langsame Freisetzung von Antibiotika von der Oberfläche eines Drahts, einer Spirale oder eines Katheters, die/der in die Harnwege eingeführt worden ist, (IV) Herstellung von Kathetern, Drainagen oder anderen Schläuchen, die eine langsame Freisetzung eines Antibiotikums derart erfordern, dass die Infektionsgefahr des Katheters verringert wird, und (V) langsame Freisetzung eines Antibiotikums (beispielsweise Gentamicin) von der Oberfläche von beschichteten Drähten oder Maschengebilden, um Infektionen, beispielsweise mit einem Biomaterial verbundene Infektionen, zu bekämpfen.
Der erfindungsgemäße Draht, Schlauch oder Katheter wird aus einem Metall, einer Metalllegierung, einem polymeren Material oder einer Kombination davon hergestellt. Beispiele für geeignete Metalle und Legierungen sind rostfreier Stahl, Tantal, Platin, Gold und Legierungen mit Formerinnerungsvermögen wie Nitinol.
Dabei ist die Form des Drahts, Schlauchs oder Katheters im Allgemeinen nicht kritisch. Liegt jedoch der Draht, Schlauch oder Katheter in Form einer Wicklung oder Spirale vor, wird dies als vorteilhaft angesehen, da sie bei kleinem Volumen eine relativ große Oberflä che bietet. Diese Gestaltung ermöglicht eine genauere Kontrolle der Abgabe der geeigneten Arzneimittelmenge.
Die Polymerbeschichtung wird auf eine solche Weise auf den Draht, Schlauch oder Katheter aufgebracht, dass das Material eine anhaftende Matrix bietet, die für den Einbau von Arzneimitteln auf dem Draht, Schlauch oder Katheter geeignet ist. Die Polymerbeschichtung wird auf die Oberfläche des Erzeugnisses in einer der letzten Stufen von dessen Herstellung, aber vor der Sterilisierung, aufgebracht. Das polymere Biomaterial kann als Lösung in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel über einen Sprühvorgang, einen Tauchvorgang oder auf eine andere Weise aufgebracht werden. Darauf kann eine Behandlung des beschichteten Erzeugnisses bei erhöhter Temperatur und/oder Vakuum folgen, um die Verdampfung des restlichen Lösungsmittels zu erleichtern und/oder eine feste Haftung der Polymerbeschichtung auf der Metalloberfläche zu erreichen. Das Aufbringen einer Haftschicht, die zwischen der Metalloberfläche und dem polymeren Biomaterial angeordnet wird, kann vorteilhaft sein. Die wie zuvor beschriebenen Copolymere können in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel gelöst sein und durch Tauchen oder Sprühen auf das Erzeugnis aufgebracht werden. Es können auch andere Verfahren angewendet werden, die zu einer geeigneten Beschichtung auf dem Metall führen. Die fertige hydrophile Polymerbeschichtung bietet im trockenen Zustand, im vollständig hydratisierten nassen Zustand sowie in einem beliebigen Zwischenzustand der teilweisen Hydratisierung, welcher während des Vorgangs des Quellens und Freisetzens des Arzneimittels in situ durchlaufen wird, eine anhaftende Matrix. Dabei erleichtert das Quellen der Polymerbeschichtung die Diffusion des Arzneimittels in den Blutkreislauf, wobei sich das Polymermaterial nicht auflöst.
Die Erfindung betrifft in einem weiteren Merkmal auch das hydrophile biologisch verträgliche Material und die Synthese dieses Biomaterials, aus welchem die das Arzneimittel tragende Beschichtung aufgebaut wird.
Die Beschichtung des Drahts, Schlauchs oder Katheters umfasst im Allgemeinen eine quellfähige Zusammensetzung. Ein quellfähiges Polymer wird durch Herstellung eines Copolymers aus einer hydrophilen und einer hydrophoben Komponente erhalten. Die hydrophile Komponente ermöglicht die Quellung des polymeren Materials, während die hydrophobe Komponente die Auflösung des polymeren Materials verhindert. In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform umfasst das hydrophile, biologisch verträgliche polymere Material eine hydrophile und eine hydrophobe Komponente.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das polymere Beschichtungsmaterial ein Copolymer aus einem hydrophoben reaktiven Monomer und einem hydrophilen reaktiven Monomer. Dabei kann ein reaktives Monomer, das auf eine solche Weise chemisch reaktiv ist, an radikalischen Polymerisierungen teilnehmen.
Die gewünschten Quelleigenschaften und die Freisetzungskinetik des Arzneimittels werden vom Verhältnis von hydrophilen zu hydrophoben Einheiten im polymeren Material beeinflusst. Dabei resultiert der Einbau eines relativ großen Anteils an hydrophilen Einheiten in einem polymeren Material, das sehr quellfähig ist und dessen Berührung mit einer wässrigen Umgebung zu einer schnelleren Arzneimittelfreisetzung führt, als wenn ein relativ niedriger Anteil an hydrophilen Einheiten im polymeren Material eingebaut ist. Somit wird die Arzneimittelfreisetzung und/oder -abgabe durch das Verhältnis von hydrophiler zu hydrophober Komponente gesteuert. Dementsprechend wird in einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform das Verhältnis von hydrophiler zu hydrophober Komponente so eingestellt, dass die kontrollierte Freisetzung und/oder Abgabe der pharmakologisch wirksamen Verbindung gesteuert wird.
Das Verhältnis von hydrophiler zu hydrophober Komponente beträgt 0,1 bis 100, vorzugsweise 0,2 bis 75, und besonders bevorzugt 0,3 bis 50. Aber auch ein Verhältnis von 1 zu 10,2 zu 20,3 zu 30 ist möglich.
Das hydrophobe Monomer wird aus hydrophoben Acrylaten und Methacrylaten, vorzugsweise N-Butylmethacrylat, ausgewählt, kann aber auch aus anderen hydrophoben (Meth-)Acrylaten wie sie beispielsweise in NL-A-1 001 746 offenbart sind, ausgewählt werden.
Das hydrophile Monomer ist chemisch auf eine solche Weise reaktiv, dass es an radikalischen Polymerisationen teilnehmen kann. Eine weitere Forderung besteht darin, dass das hydrophile Monomer unter Umgebungsbedingungen wasserlöslich ist.
Das hydrophile reaktive Monomer ist N-Vinylpyrrolidinon
Die reaktiven Monomere werden einer Polymerisation unterworfen und das Produkt wird in einem organischen Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidinon (NMP) gelöst.
Das Molekulargewicht des erfindungsgemäßen biologisch verträglichen Polymers beträgt 10 000 bis 100 000 und vorzugsweise 100 000 bis 500 000.
Anschließend wird eine Lösung des pharmakologischen Wirkstoffs unter kontinuierlichem Rühren zugegeben. Die erhaltene Zusammensetzung wird für das Beschichtungsverfahren verwendet. Polymerisationsreaktion und Beschichtungsverfahren sind in NL-A-1 001 746 offenbart.
Das erfindungsgemäße biologisch verträgliche, quellfähige Material kann durch den Zusatz von Vernetzungsmitteln zu dem ursprünglichen Monomergemisch modifiziert werden, wodurch Quellverhalten und Arzneimittelfreisetzungskinetik weiter verändert werden können. Geeignete Vernetzungsmittel sind beispielsweise (I) Tetraethylenglykoldimethacrylat, (II) Ethylenglykoldimethacrylat und (III) Ethylenglykoldiacrylat.
Die erhaltenen Drähte haben eine gleichmäßige, glatte, dünne Polymerbeschichtung, die das Arzneimittel in imprägnierter Form enthält. Die Drähte können aufgewickelt werden, ohne dass dabei in der Beschichtung Risse entstehen. Die resultierenden Spiralen besitzen eine nicht beeinträchtigte Gleitfähigkeit und biologische Verträglichkeit. Solche Spiralen wurden hinsichtlich einer kontrollierten Arzneimittelfreisetzung in einer Reihe von in-vitro-Versuchen getestet. In 1 ist ein repräsentatives Beispiel einer Metalldrahtspirale mit einer hydrophilen Beschichtung, die ein pharmakologisch wirksames Arzneimittel (Heparin) enthält, gezeigt (Rasterelektronenmikroskopaufnahme), wobei
1 eine Rasterelektronenmikroskopaufnahme einer Metalldrahtspirale mit einer biologisch verträglichen, hydrophilen Polymerbeschichtung, in welcher ein pharmakologischer Wirkstoff physikalisch eingebaut ist,
2 kumulative Freisetzungskurven von Rhodamin aus drei unterschiedlichen Spiralen und
3 die Freisetzung von Heparin aus einer Metallspirale mit einer Heparin enthaltenden, hydrophilen Polymerbeschichtung zeigt.
Die Erfindung wird anschließend anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Es wurden Versuche zur kontrollierten Freisetzung eines Versuchsarzneimittels aus drei unterschiedlichen Beschichtungen auf Metalldrähten durchgeführt. Als Farbstoff wurde Rhodamin ausgewählt. Rhodamin (C₂₈H₃₁ClN₂O₃, M = 479,0) ist ein wasserlöslicher Farbstoff (CI 45170) mit einem UV-Extinktionsmaximum bei λ = 528 nm, der eine intensive Fluoreszenz zeigt. Rhodamin ist auch in NMP löslich. Der Farbstoff wurde zu der Lösung des Copolymers in NMP mit einem Verhältnis von 1 : 100 (Gew. Rhodamin : Gew. Copolymer) vor dem Beschichten zugegeben. Die Beschichtungen wurden entsprechend dem in NL-A-1 001 746 beschriebenen Verfahren auf die Metalldrähte aufgebracht. Dabei unterschieden sich die drei Drähte nur hinsichtlich der Hydrophilie der Beschichtung (siehe Tabelle 1). Die Drähte wurden um eine Spindel mit einem Durchmesser von 2,0 min gewickelt.
Tabelle 1
Es wurden relativ kurze Spiralen hergestellt (typische Länge = 20 cm). Ein Gesamtgewicht von 15,0 g (entspricht einer Länge von 78,9 m) wurde in 750 ml destilliertes Wasser getaucht. Die Konzentration des im Puffer gelösten Rhodamins wurde als Funktion der Zeit spektralphotometrisch bestimmt.
In 2 sind die kumulativen Freisetzungskurven, gemessen für die drei verschiedenen Spiralen mit einer Rhodamin enthaltenden Beschichtung gezeigt. Es ist zu entnehmen, dass die hydrophilste Beschichtung (95/5) der höchsten Rhodaminkonzentration in der Lösung entspricht, was erwartet worden war. Die Freisetzungskinetik war von der Beschichtung nicht signifikant beeinflusst; die Rhodaminkonzentrationsprofile zeigen ein Plateau, das etwa zwei Stunden nach dem Eintauchen erreicht wurde. In allen Fällen war zu sehen, dass immer noch Rhodamin in der Beschichtung der Spiralen in dieser Stufe enthalten war. Deshalb wurden die Freisetzungsversuche einige Wochen lang fortgesetzt, wobei jedoch die Rhodaminkonzentration im Puffer sowie die Färbung der Spiralen im Wesentlichen unverändert blieben. Massegleichgewichte zeigten, dass ein relativ großer Rhodaminanteil in der Beschichtung eingeschlossen war. Die berechneten freigesetzten Rhodaminmengen betrugen 5,1 % für die 80/20-Beschichtung, 8,0 % für die 90/10-Beschichtung und 13,3 % für die 95/5-Beschichtung.
Vergleichsbeispiel 2
Auf einen rostfreien Stahldraht mit einem Durchmesser von 178 Mikrometern und einer Länge von etwa 1 000 Metern wurden vier Polymerbeschichtungen aufgebracht. Die ersten zwei Schichten bestanden aus Polyethersulfon als Haftschicht entsprechend dem Stand der Technik (J.H.L. Hansen, L.H. Koole, "Guidewire for medical applications", Internationales Patent Nr. 1 001 746, 27. November 1995). Die dritte und die vierte Schicht (d.h. die äußeren Schichten) wurden aus einer Emulsion aufgebracht, die aus N-Methylpyrrolidinon (200 Milliliter), dem Copolymer 90/10 (siehe oben), Wasser (20 Milliliter) und Heparin (1,00 Gramm) bestand. Diese Emulsion wurde kontinuierlich gerührt, um das Ausfällen des Heparins aufgrund von Phasentrennung zu verhindern.
Die erhaltenen beschichteten Drähte wurden um eine Spindel aufgewickelt, und es wurden Führungsdraht-Prototypen hergestellt. Dabei wurde beobachtet, dass das Aufwickeln nicht zur Rissbildung oder anderweitigen Beschädigung der Polymerbeschichtung führte. Weiterhin zeigten diese Führungsdrähte ein ähnliches Maß an Gleitfähigkeit wie ihre Gegenstücke, die in der/den äußeren Schicht/en kein Heparin enthielten.
Stücke aus der Spirale (insgesamt etwa 20 Gramm) wurden in eine wässrige Pufferlösung (phosphatgepufferte Kochsalzlösung, pH 7,4) (200 Milliliter), die auf 37 °C gehalten wurde, eingetaucht. In regelmäßigen Zeitabständen wurden aus der Pufferlösung 1-Milliliter-Proben entnommen. Die Heparinkonzentration dieser Proben wurde unter Anwendung bekannter Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in 3 gezeigt. Es ist die langsame Heparinfreisetzung von der Drahtoberfläche zu erkennen. Dabei dient die hydrophile Polymerbeschichtung als zeitweiliges Heparindepot. Die gerinnungshemmende Wirkung des Heparins nach der Freisetzung ist im Ergebnis der Beschichtung und erneuten Auflösung nicht beeinflusst. In diesem Beispiel wurde das Heparin über einen Zeitraum von etwa zwei Stunden freigesetzt. Zu Beginn wurde das Heparin relativ schnell freigesetzt. Die Freisetzung nahm allmählich ab und kam etwa zwei Stunden nach Eintauchen der Spiralen in die Pufferlösung zum Stillstand.
Im Allgemeinen kann die Freisetzungskinetik des Arzneimittels über verschiedene Strategien kontrolliert werden wie: (I) Änderung der Hydrophilie der Polymerbeschichtung (eine hydrophobere Beschichtung führt zu einem geringeren Quellen in einer wässrigen Umgebung und zu einer langsameren Freisetzung des imprägnierten Arzneimittels), (II) Erhöhung oder Verringerung der Arzneimittelmenge, die in die Beschichtung eingebaut wird, und (III) Ausbringen einer zusätzlichen hydrophilen Beschichtung, die keine pharmakologisch wirksamen Verbindungen wie die Beschichtung mit kontrollierter Freisetzung enthält. Dabei ist selbstverständlich, dass jede dieser Strategien ihre Grenzen hat, so kann beispielsweise die Erhöhung der Hydrophilie der Beschichtung zu einem Ablösen der Polymerbeschichtung vom Draht führen. Diesem kann durch die Verwendung von Polymeren entgegengewirkt werden, die eine Haftschicht (Primerbeschichtung) zwischen dem Draht und der hydrophilen Beschichtung bilden, wodurch die Haftung der hydrophilen Beschichtung verstärkt wird. Eine Kombination der verschiedenen Strategien beschleunigt die Freisetzungskinetik der gewünschten Anwendung, beispielsweise bei einer Verwendung bei einem kardiologischen Eingriff.
Aus diesen Betrachtungen geht hervor, dass es möglich ist, eine kontrollierte Freisetzung von Heparin, einem anderen Antikoagulanz oder einer anderen Substanz mit pharmakologischer Wirkung von der Oberfläche eines Drahtes, einer Spirale oder eines Schlauchs (Katheter), die/der mit einem Polymer beschichtet ist, wobei das Grundmaterial ein Metall oder ein Polymer sein kann, zu realisieren. Dabei markiert der Zeitpunkt der Einführung des Drahts, der Spirale oder des Schlauchs in den Blutkreislauf den Beginn der Arzneimittelfreisetzung, da durch das Quellen der Beschichtung die in ihr eingeschlossenen Moleküle des Heparins oder eines oder mehrerer der anderen pharmakologischen Wirkstoffe im Wesentlichen freigesetzt werden. Durch diese Strategie wird die Verwendung von Drähten, Spiralen oder Schläuchen für einen vorübergehenden Einsatz im menschlichen Blutkreislauf, wie es beispielsweise bei Routineoperationen bei einem kardiologischen Eingriff der Fall ist, erleichtert. Dabei ist festzustellen, dass die Freisetzung von Heparin über einen Zeitraum von zwei Stunden (siehe 3) sehr nahe an dem liegt, was bei einem kardiologischen Eingriff erwünscht ist.
Bei Heparin oder einem anderen Antikoagulanz ist es von Bedeutung, dass eine solche kontrollierte Freisetzung genau dort stattfindet, wo das Arzneimittel erforderlich ist, d.h. an der Grenzfläche des Drahtes, der Spirale oder des Schlauchs (künstliche Oberfläche) mit dem Blutstrom. Die Werte von 3 zeigen, dass die lokale Heparinkonzentration in der Nähe der künstlichen Oberfläche ausreichend hoch ist, um eine Blutgerinnung zu verhindern.
Die wichtigste Schlussfolgerung aus diesen Ergebnissen besteht darin, dass erfindungsgemäße mit Heparin beladene Spiralen, Drähte oder Schläuche zusammen mit einer gesenkten systemischen Heparinisierung des Patienten verwendet werden können. Das hat seinerseits den bedeutenden Vorteil, dass die Gefahr von Komplikationen durch eine Blutung verringert wird. Dies wird als ein sehr wichtiger vorteilhafter Effekt der Erfindung angesehen.
Beispiel 3
Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist die Imprägnierung der hydrophilen Polymerbeschichtung von Drähten, Spiralen oder Schläuchen mit einem Antibiotikum. Ein solches Mittel kann verwendet werden, um mit einem Biomaterial verbundene Infektionen zu bekämpfen oder die Gefahr ihres Auftretens zu verringern. Wichtige Beispiele umfassen: (I) Infektionen, die bei Verwendung gelegter Katheter auftreten, und (II) Infektionen, die nach Implantation einer Hüftprothese oder einer anderen orthopädischen Prothese auftreten. Hinsichtlich des letzteren Beispiels ist es übliche Praxis, die Infektion (beispielsweise der Oberschenkelwunde) durch den Einsatz von mit Gentamicin beladenen Kunststoffperlen zu bekämpfen, die durch einen Metalldraht miteinander verbunden sind. Dies ist eine adäquate Lösung, die jedoch den Nachteil hat, dass durch das Entfernen der auf dem Draht aufgefädelten Perlen im Oberschenkel eine schwere neue Wunde mit der ernsthaften Gefahr einer erneuten Infektion verursacht werden kann. Eine Alternative zur Verwendung von Gentamicin-Perlen ist die eines Maschengebildes aus einem Metalldraht mit einer mit Gentamicin beladenen hydrophilen Polymerbeschichtung. Eine solche Konstruktion kann erfindungsgemäß derart hergestellt werden, dass (I) die Freisetzung des Gentamicins oder eines anderen Antibiotikums über einen festgelegten Zeitraum (beispielsweise zwei Wochen) hinweg stattfindet und (II) die Konstruktion schlüpfrig ist und sich leicht aus der Wunde entfernen lässt, ohne eine neue zu verursachen.
Beispiel 4
Die Verabreichung von Arzneimitteln auf den Glaskörper oder einen anderen Teil des Auges ist eine große technische Herausforderung, insbesondere wenn eine Perforation der Sklera zu vermeiden ist. Dabei ist die Verabreichung von Arzneimitteln auf den Glaskörper oder einen anderen Teil des Auges extrem wichtig (beispielsweise Verabreichung von Ganciclovir zur Bekämpfung der Cytomegalie-Retinitis). Erfindungsgemäße kurze Drähte oder Spiralen werden als vorübergehende Träger verwendet, um eine verbesserte Verabreichung von Arzneimitteln auf das Auge zu erreichen. Dabei wird eine mit dem Arzneimittel beladene Spirale in die Nähe der Sklera parallel oder in das Sklera-Gewebe gebracht, aber auf eine solche Weise, dass die Sklera nicht perforiert wird. Danach findet die Freisetzung des Arzneimittels aus der hydrophilen Beschichtung und seine Diffusion in das Auge statt. Nachdem der Draht oder die Spirale leer ist, kann er/sie entfernt werden. Der/die leere Draht/Spirale wird durch eine/n neue/n beladene/n Draht/Spirale ersetzt.

Claims

Draht, Schlauch oder Katheter, welcher mit wenigstens einer Schicht aus einem hydrophilen biologisch verträglichen Material beschichtet ist, das mindestens eine pharmakologisch wirksame Verbindung enthält und ein polymeres Beschichtungsmaterial ist, das ein hydrophiles Monomer umfasst, das an radikalischen Polymerisationsreaktionen teilnehmen kann, unter Umgebungsbedingungen wasserlöslich ist und N-Vinylpyrrolidinon ist.
Draht, Schlauch oder Katheter nach Anspruch 1, der aus einem Metall, einer Legierung bzw. einem polymeren Material oder einer Kombination davon besteht.
Draht, Schlauch oder Katheter nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Draht oder Schlauch die Form einer Wicklung oder Spirale hat.
Draht, Schlauch oder Katheter nach den Ansprüchen 1 bis 3, wobei das hydrophile biologisch verträgliche Material ein Copolymer aus einem hydrophober reaktiven Monomer und einem hydrophilen reaktiven Monomer ist.
Draht, Schlauch oder Katheter nach Anspruch 4, wobei das Verhältnis von hydrophiler zu hydrophober Komponente so eingestellt wird, dass die kontrollierte Freisetzung und/oder Abgabe der pharmakologisch wirksamen Verbindung gesteuert wird.
Draht, Schlauch oder Katheter nach Anspruch 4 oder 5, wobei das Verhältnis von hydrophiler zu hydrophober Komponente des hydrophilen biologisch verträglichen Materials 0,1 bis 100 beträgt.
Draht, Schlauch oder Katheter nach den Ansprüchen 4 bis 6, wobei die hydrophobe Komponente aus hydrophober Acrylaten und Methacrylaten und vorzugsweise N-Butylmethacrylat ausgewählt ist.
Draht, Schlauch oder Katheter nach den Ansprüchen 1 bis 7, wobei das hydrophile biologisch verträgliche Material außerdem ein Vernetzungsmittel enthält.
Draht, Schlauch oder Katheter nach den Ansprüchen 1 bis 8, wobei das biologisch verträgliche Material außerdem mit einem (teilweise) löslichen oder quellfähigen Material beschichtet ist, um die Freisetzung und/oder Abgabe der pharmakologisch wirksamen Verbindung noch besser zu kontrollieren.
Draht, Schlauch oder Katheter nach den Ansprüchen 1 bis 9, wobei die pharmakologisch wirksame Verbindung aus der aus Heparin, gerinnungshemmenden Faktoren, Cytostatilca und Antibiotika bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Medizinische Vorrichtung für die kontrollierte Freisetzung und/oder am Wirkungsort stattfindende Abgabe pharmakologisch wirksamer Verbindungen, welche einen beschichteten Draht, Schlauch oder Katheter nach den Ansprüchen 1 bis 10 umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung, welches das Aufbringen mindestens einer Schicht aus einer Zusammensetzung, die ein hydrophiles biologisch verträgliches Material nach den Ansprüchen 1 bis 11 und eine pharmakologisch wirksame Verbindung umfasst, auf wenigstens einen Teil eines Drahts, Schlauchs oder Katheters umfasst.