DE60008112T2

DE60008112T2 - Respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren

Info

Publication number: DE60008112T2
Application number: DE60008112T
Authority: DE
Inventors: Eduard Frans JANSSENS; Petrus Kathleen MEERSMAN; Maria François SOMMEN; Jozef Koenraad ANDRIES
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1999-06-28
Filing date: 2000-06-20
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2020-06-21
Also published as: TWI278454B; CN1210275C; IL147327A0; US20070015747A1; AR035991A1; AU5816600A; PT1196409E; SK19122001A3; CA2376676A1; CA2376676C; HK1045997A1; NO20016369D0; EA005027B1; MY127687A; DE60008112D1; DK1196409T3; US20070135404A1; WO2001000612A3; ES2215683T3; NZ515664A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzimidazole und Imidazopyridine, die eine antivirale Wirkung haben, insbesondere eine hemmende Wirkung auf die Vermehrung des Respiratorischen Synzytialvirus. Weiterhin betrifft sie deren Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung als Medizin.
Humanes RSV oder Respiratorisches Synzytialvirus ist ein. großes RNA-Virus, Mitglied der Familie der Paramyxoviridae, Unterfamilie Pneumovirinae, zusammen mit bovinem RSV-Virus. Humanes RSV ist verantwortlich für eine Reihe von Erkrankungen der Atemwege bei Menschen jeden Alters auf der ganzen Welt. Es ist die Hauptursache für Erkrankungen der unteren Atemwege im Säuglings- und Kindalter. Mehr als die Hälfte aller Säuglinge haben in der ersten Lebenshälfte mit RSV zu tun, und fast alle innerhalb der ersten zwei. Jahre. Bei Kleinkindern kann die Infektion Lungenschäden verursachen, die jahrelang anhalten und im späteren Leben zu chronischer Lungenerkrankung führen: können (chronisches Keuchen, Asthma). Ältere Kinder und Erwachsene leiden bei einer RSV-Infektion oft an einer (schweren) allgemeinen Erkältung. Bei älteren Menschen nimmt die Empfänglichkeit wieder zu, und RSV ist mit einer Anzahl von Fällen von Lungenentzündung mit hoher Sterblichkeitsrate bei älteren Menschen in Zusammenhang gebracht worden.
Ansteckung mit einem Virus einer bestimmten Untergruppe schützt nicht gegen eine nachfolgende Ansteckung mit einem RSV-Isolat derselben Untergruppe im folgenden Winter. Wiederansteckung mit RSV ist daher alltäglich, obschon nur zwei Unterarten existieren, A und B.
Gegenwärtig sind nur drei Medikamente zur Verwendung gegen RSV-Ansteckung zugelassen. Ribavirin, ein Nukleosidanalog, stellt eine Aerosoltherapie für schwere RSV-Ansteckung bei hospitalisierten Kindern bereit. Die Aerosolverabreichung, die Toxizität (Risiko von Teratogenese), die Kosten und die stark schwankende Wirksamkeit beschränken seine Verwendung. Die anderen zwei Medikamente, RespiGam^® und Palivizumab, polyklonale und monoclonale Antikörper-Immunstimulanzien, sind nur zur vorbeugenden Verwendung bestimmt.
Andere Versuche, einen sicheren und effizienten RSV- Impfstoff zu entwickeln, sind bisher gescheitert. Inaktivierte Impfstoffe boten keinen Schutz vor Erkrankung und haben in manchen Fällen die Krankheit bei einer nachfolgenden Ansteckung sogar verstärkt. Versuche mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen brachten nur beschränkten Erfolg. Es besteht eindeutig ein Bedarf an einem wirksamen, nicht toxischen und leicht zu verabreichenden Medikament gegen RSV-Vermehrung.
EP-A-0,005,183, EP-A-0,099,139, EP-A-0,145,037, EP-A-0,144,101, EP-A-0,151,826, EP-A-0,151,824, EP-A-0,232,937, EP-A-0,295,742, EP 0,297,661 , EP-A-0,307,014, WO 92 01697 beschreiben Benzimidazol- und Imidazopyridin-substituierte Piperidin- und Piperazinderivate wie Antihistamine, Antiallergene oder Serotonin-Antagonisten.
WO 98/10764 beschreibt die Verwendung von 2-[2-[4-[(4-Chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxyessigsäure für die Behandlung von Krankheiten, die durch das respiratorische Synzytialvirus verursacht werden. J.Med.Chem., 1983,26,294-298 bezieht sich auf aromatische Amidine und deren Fähigkeit, die durch das respiratorische Synzytialvirus herbeigeführte Zellverschmelzung zu blockieren. Biol.Pharm.Bull., 1995, 18(8), 1081-1083 bezieht sich auf Pyridobenzazole und deren Hemmwirkung auf die Virusreplikation in vitro.
WO 98/55120, EP-A-0,747,363 und WO 98/31363 beziehen sich auf Benzimidazol- und Imidazopyridin-Derivate als Antivirusverbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I)
deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen, wobei
–a¹=a²–a³=a⁴- für einen zweiwertigen Rest der Formel
wobei die Wasserstoffatome in den Resten (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) und (a-5) jeweils gegebenenfalls durch Halogen, C_1-6-Alkyl, Nitro, Amino, Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy, Polyhalogen-C_1-6-Alkyl, Carboxyl, Amino-C_1-6-Alkyl, Mono- oder Di (C_1-4-alkyl) amino-C_1- ₆-alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl oder einen Rest der Formel
wobei =Z für =O, =CH-C (=O) -NR^5aR^5b =CH₂, =CH-C_1-6-Alkyl, =N-OH oder =N-O-C_1-6-Alkyl steht, ersetzt sein können Q für einen Rest der Formel
steht,

wobei Alk für C_1-6-Alkandiyl steht;
Y¹ für einen zweiwertigen Rest der Formel -NR²- oder -CH (NR²R⁴)- steht;
X¹ für NR⁴, S, -S (=O) , S (=O) ₂ O, CH₂, C (=O), C (=CH₂) , CH (OH) , CH (CH₃) , CH (OCH₃), CH (SCH₃), CH (NR^5aR^5b), CH²-NR⁴ oder NR⁴-CH₂ steht;
X² für eine direkte Bindung, CH₂, C (=O) , NR⁴, C_1-4-Alkyl-NR⁴, NR⁴-C_1-4-Alkyl steht;
t für 2, 3, 4 oder 5 steht;
u für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht
v für 2 oder 3 steht und
wobei die Wasserstoffatome in Alk und in den in den Resten (b-3 ), (b-4 ), (b-5 ), (b-6 ), (b-7 ) und (b-8) definierten Carbocyclen und Heterocyclen jeweils gegebenenfalls durch R³ ersetzt werden können; mit der Maßgabe, dass, wenn R³ für Hydroxy oder C_1-6 Alkyloxy steht, R³ kein Wasserstoffatom in der α-Stellung relativ zu einem Stickstoffatom ersetzen kann
G für C_1-6-Alkandiyl steht, das durch einen oder mehrere Reste Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy, Aryl-C_1-6-alkyloxy, C_1-6-alkylthio, Aryl-C_1-6-alkylthio, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6-Alkyloxy (-CH₂-CH₂-O)_n- oder Aryl-C_1-6-alkyloxy (-CH₂-CH₂-O)_n- substituiert ist.
R¹ für einen monocyclischen Heterocyclus oder Aryl steht, wobei der Heterocyclus aus Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl ausgewähl ist und die Heterocyclen jeweils gegebenenfalls durch einen oder, wo möglich; mehrere, z.B. 2, 3 oder 4, aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6=AIkylthio, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-6-alkyl, Aryl-C_1-6-alkyloxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Polyhalo-C_1-6,-alkyl, C_1-6-alkylcarbonylamino, C_1-6-alkyl-SO₂-NR^5c-, Aryl-SO₂-NR^5c-, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR^5cR^5d, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, Halogen (-CH₂ -CH₂ -O _n-, C_1-6-alkyloxy(-CH₂-CH₂-O)_n-, Aryl-C_1-6-alkyloxy (-CH₂-CH₂-0O)_n- und Mono- oder Di(C_1-6-alkyl) amino (-CH₂-CH₂-O) _n_ ausgewählten Substituenten substituiert werden können; die Indizes n jeweils unabhängig voneinander für 1, 2, 3 oder 4 stehen;
R² für Wasserstoff, Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Het-Carbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, durch N(R⁶)₂ substituiertes C_3-7-Cycloalkyl oder durch N(R⁶)₂ und gegebenenfalls durch einen zweiten, dritten oder vierten Substituenten, ausgewählt aus Amino, Hydroxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-5-Alkandiyl, Piperidinyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyloxycarbonylamino, Aryl und Aryloxy substituiertes C_1-10-Alkyl steht
R³ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Aryl-C_1-6-alkyl oder Aryl-C_1-6-alkyloxy steht;
R⁴ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Aryl-C_1-6-alkyl steht
R^5a, R^5b, R^5c und R^5d jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen; oder
R^5a und R^5b oder R^5c und R^5d zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH₂)_s- bilden, wobei s für 4 oder 5 steht;
R⁶ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Formyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl steht;
Aryl für Phenyl oder durch einen oder mehrere, z.B. 2, 3 oder 4, aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl und. C_1-6-Alkyloxy ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht; Het für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl steht.

Wie hierin verwendet, definiert C_1-3-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl und dergleichen; definiert C_1-4-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie die für C_1-3-Alkyl und – Butyl und dergleichen definierte Gruppe; definiert C_2-4-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl und dergleichen; definiert C_1-6-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie die für C_1-9-Alkyl und – Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl und dergleichen definierten Gruppen; definiert C_1-9-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen wie die für C_1-6-Alkyl und -Heptyl, Octyl, Nonyl, 2-Methylhexyl, 2-Methylheptyl und dergleichen definierten Gruppen; definiert C_1-10-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen wie die für C_1-9-Alkyl und -Decyl, 2-Methylnonyl und dergleichen definierten Gruppen. C_3-7-Cycloalkyl ist der Oberbegriff für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, C_2-5-Alkandiyl defininiert zweiwertige gerad- und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl; 1,2-Propandiyl, 2,3-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl und dergleichen, ist C_2-5-Alkandiyl substituiert auf C_1-10-Alkyl, wie in der Definition von R² vorgesehen soll es auf einem Kohlenstoffatom substituiert werden, um so einen Spiroanteil zu bilden definiert C_1-4-Alkandiyl zweiwertige gerad- und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,, wie zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und dergleichen; soll C_1-6-Alkandiyl C_1-9-Alkandiyl und dessen höhere Homologe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und dergleichen enthalten; soll C_1-10-Alkandiyl C_1-6-Alkandiyl und dessen höhere Homologe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen wie z.B. 1,7-Heptandiyl, 1,8-Ottandiyl, 1,9-Nonandiyl, 1,10-Decandiyl und dergleichen enthalten.
Wie hierin zuvor verwendet, bildet der Ausdruck (=O) einen Carbonylanteil, wenn er an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, einen Sulfoxidanteil, wenn er an ein Schwefelatom gebunden ist, und einen Sulfonylanteil, wenn zwei der Ausdrücke an ein Schwefelatom gebunden sind. Der Ausdruck (=N-OH) bildet einen Hydroxyliminanteil, wenn er an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Der Begriff Halogen ist ein Oberbegriff für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Wie im Vorhergehenden und Folgenden verwendet, ist Polyhalogen-C_1-6-alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert als durch Mono- oder Polyhalogen substituiertes C_1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen, zum Beispiel Difluormethyl oder Trifluormethyl. Falls innerhalb der Definition von Polyhalogen-C_1-4-alkyl mehr als ein Halogenatom an eine Alkylgruppe gebunden ist, können die Atome gleich oder verschieden sein.
Wenn eine Variable (z.B. Aryl, R², R³, R⁹, R^5a, R^5b usw.) mehr als ein Mal in irgendeinem Bestandteil vorkommt, ist jede Definition unabhängig.
Es ist klar, dass einige der Verbindungen der Formel (I) und ihre Promedikamente, N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine, Metallkomplexe und stereochemisch isomeren Formen ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten können und als stereochemisch isomere Formen existieren.
Der Begriff "stereochemisch isomere Formen", wie im Vorhergehenden verwendet, definiert alle möglichen stereoisomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) und ihre Promedikamente, N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine, Metallkomplexe oder physiologisch funktionierenden Derivate besitzen können. Sofern nicht anderweitig erwähnt oder angegeben, bedeutet die chemische Bezeichnung von Verbindungen das. Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei die Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der grundlegenden Molekularstruktur sowie jede der einzelnen isomeren Formen der Formel (I) und ihre Promedikamente, N-Oxide, Salze, Solvate oder quaternären Amine, die im Wesentlichen frei sind, d.h., verbunden mit weniger als 10 %, vorzugsweise weniger als 5 %, insbesondere weniger als 2 % und am meisten bevorzugt weniger als 1 % der anderen Isomere. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen offensichtlich durch den Rahmen dieser Erfindung umschlossen sein. Die Begriffe R oder S, wie im Folgenden verwendet, sind dem Fachmann hinlänglich bekannt.
Für einige der Verbindungen der Formel (I), ihre Promedikamente, N-Oxide, Salze, Solvate, quaternären Amine oder Metallkomplexe und die in deren Herstellung der verwendeten Zwischenformen wurde die absolute stereochemische Konfiguration nicht experimentell ermittelt. In diesen Fällen ist die stereoisomere Form, die zuerst isoliert wurde, als "A" bezeichnet und die zweite als "B", ohne weiteren Verweis auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration. Jedoch können die stereoisomeren Formen "A" und "B" eindeutig gekennzeichnet sein durch beispielsweise ihre optische Drehung, falls "A" und "B" eine enantiomere Beziehung haben. Der Fachmann ist in der Lage, die absolute Konfiguration unter Verwendung bekannter Methoden wie z.B. Röntgendiagramm zu ermitteln. Falls "A" und "B" stereoisomere Gemische sind, können sie weiter getrennt werden, wobei die jeweils isolierten ersten Anteile als "A1" bzw. "B1" und die zweiten als "A2" und "B2" bezeichnet werden, ohne weiteren Verweis auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration.
Für therapeutische Zwecke sind Salze der Verbindungen der Formel (I) jene, bei denen das Gegenion pharmazeutisch unbedenklich ist. Jedoch können Salze von, Säuren und Basen, die pharmazeutisch nicht unbedenklich sind, ebenfälls Verwendung finden, zum Beispiel in der Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch akzeptablen Verbindung. Alle Salze, ob pharmazeutisch unbedenklich oder nicht, sind im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten.
Die pharmazeutisch akzeptablen sauren und basischen Additionssalze, wie oben erwähnt, sollen die therapeutisch aktiven, nicht toxischen sauren und basischen Additionssalzformen umfassen, die die. Verbindungen der Formel (2) bilden können. Die pharmazeutisch unbedenklichen sauren Additionssalze lassen sich durch Behandlung der Basenform mit einer solchen geeigneten Säure ohne Weiteres. erhalten. Geeignete Säuren umfassen zum Beispiel anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Salpeter-, Phosphorsäuren und dergleichen, oder organische Säuren wie z.B. Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, Milch-, Pyruvin-, Oxal- (d.h. Ethan-), Malon-, Bernstein- (d.h. Butandisäure), Malein-, Fumar-, Apfel (d.h. Hydroxybutandisäure), Wein-, Citronen-, Methansulfo-, Ethansulfo-, Benzen- sulfo-, P-Toluensulfo-, Cyclohexylsulfamid-, Salicyl-, P-Arninosalicyl-, Pamoicsäuren und dergleichen.
Umgekehrt können die Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die freie Basenform umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), die ein saures Proton enthalten, können durch Behandlung mit. geeigneten organischen und anorganischen Basen auch in ihre nicht toxischen Metall- oder Aminadditonssalzformen umge- setzt werden. Geeignete Basensalzformen umfassen zum Beispiel die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z.B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z.B. Benzathin-, N-Methyl-D-Glukamin-, Hydrabaminsalze, und Salze mit Aminosäuren wie z.B. Arginin, Lysin und dergleichen.
Der Begriff Additionssalz, wie im Vorhergehenden verwendet, umfasst auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze bilden können. Solche Solvate sind zum Beispiel Hydrate, Alkoholate, und dergleichen.
Der Begriff "quarternäres Amin", wie im Vorhergehenden verwendet, definiert die quaternären Ammoniumsalze, die die Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion zwischen einem basischen Stickstoff einer Verbindung der Formel (I) und einem geeigneten quaternierenden Mittel wie z.B. einem gegebenenfalls substituierten Alkylhalogenid, Arylhalogenid oder Arylalkylhalogenid, z.B. Methyliodid oder Benzyliodid, bilden können. Andere Reagenzien mit guten Abgangsgruppen können ebenfalls verwendet werden, wie z.B. Alkyltrifluormethansulfonate, Alkylmethansulfonate und Alkyl-p-toluensulfonate. Ein quaternäres Amin hat einen positiv geladenen Stick stoff. Pharmazeutisch akzeptable Gegenione umfassen Chlor-, Brom-, Iod-, Trifluoracetat und Acetat. Das bevorzugte Gegenion kann unter Verwendung von Ionentauscherharzen eingeführt werden.
Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihrer tautomeren Form existieren. Solche Formen, auch wenn sie nicht ausdrücklich in der vorhergehenden Formel angegeben sind, sollen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.
Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), wobei eine oder mehrere der folgenden Beschränkungen zutreffen:

– Q steht für einen Rest der Formel (b-1), (b-3),(b-4), (b-5) , (b-6) , (b-7) oder (b-8) ;
– X² steht für eine Direktbindung, CH₂ oder C(=O);
– R² steht für Wasserstoff, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, durch NHR⁶ substituiertes C_3-7-Cycloalkyl, oder durch NHR⁶ oder gegebenenfalls durch einen zweiten, dritten oder vierten Substituenten, ausgewählt aus Amino, Hydroxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-5-Alkandiyl, Piperidinyl, Mono- oder Di (C_1-6-Alkyl) amino, C_1-6-Alkyloxycarbonylamino, Aryl und Aryloxy substituiertes C_1-10-Alkyl;
– R³ steht für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy oder Aryl-C_1-6-alkyl;
– R⁶ steht für Wasserstoff, C_1-9-Alkyl, Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl.

Eine ebenfalls interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), wobei eine oder mehrere der folgenden Beschränkungen zutreffen:

-a¹=a²-a³=a⁴- steht für einen Rest der Formel (a-1) oder (a-2);
R¹ steht für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-4-Alkyloxy; oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Aryl-C_1-6-Alkyloxy, C_1-6- Alkyloxy-C_1-6-Alkyl, Aryl, Mono- oder Di (C_1-6-alkyl)amino, C(=O)-NR^5cR^5d, Halogen oder C_1-6-Alkyl;
G steht für C_1-4-Alkandiyl, substituiert durch Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6-Alkyloxy(-CH₂-CH₂-O)_n- oder Aryl-C_1-6-alkyloxy (-CH₂-CH₂-O)_n-;
Q steht für einen Rest der Formel (b-5) , wobei v für 2 und Y¹ für N-R² steht;
X¹ für NH oder CH₂ steht;
R² für Wasserstoff oder durch NHR⁶ substituiertes C_1-10-Alkyl steht, wobei R⁶ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl steht.

Besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) , wobei R² für durch NH₂ substituiertes C_1-10-Alkyl steht.
Andere besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), wobei G. für Methylen oder 1,2-Ethandiyl steht, beide substituiert durch Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy, HO (-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6-Alkyloxy (-CH2-CH₂O)_n-, oder Aryl-C_1-6- alkyloxy ( -CH₂-CH₂-O )_n-.
Ebenfalls besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (II), wobei R¹ für Pyridyl, vorzugsweise 2-Pyridyl, substituiert durch einen oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkyloxy-C_1- ₆-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-6-Alkyl, Aryl-C_1-6-alkyloxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di(C_1-6alkyl)amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylcarbonylamino, C_1-6-Alkyl-SO₂-NR^5c-, Aryl-SO₂-NR^5c-, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR^5cR^5d, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, Halogen (-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6-Alkyloxy(-CH₂-CH₂-O)_n-, Aryl-C_1-6-alkyloxy (-CH₂-CH₂-O)_n- und Mono- oder Di (C_1-6-alkyl) amino (-CH₂-CH₂-O)_n1, vorzugsweise ausgewählt aus Aryl-C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Aryl, Mono- oder Di(C_1-6-Alkyl)amino, C(=O)-NR^5aR^5b, Halogen oder C_1-6-Alkyl steht.
Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), wobei R¹ für einen gegebenenfalls substituierten 2-Pyridylanteil; insbesondere einen 2-Pyridyl, einen 6-substituierten-2-Pyridyl oder einen 3,6-disubstituierten-2-Pyridylanteil steht.
Bevorzugte Verbindungen sind

[(A),(S)]-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)ethoxymethyl]-1H-benzimidazol-2-amin (Verbindung 69);
[(A),(S)]-N-[1-(2-Aminopropyl)-4-piperidinyh]-1-[ethoxy(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin (Verbindung 75);
(±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-methoxyethoxy)(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzi-midazol-2-amin (Verbindung 86);
N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-6-chlor-1-[(2-methoxyethoxy)(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-4-methyl-1H-benzimidazol-2-amin-trihydrochlorid-trihydrat (Verbindung 88);
[(A),(R)]-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[ethoxy(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzinmdazol-2-amin-monohydrat (Verbindung 68);
(±)-N-[1-(2-Aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[ethoxy(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin (Verbindung 12);
[(A)(S)]-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[ethoxy(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin-monohydrat (Verbindung 67);
(±)N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[ethoxy(6-methyl-2-pyridinyl)-methyl]-1H-benzimidazol-2-amin (Verbindung 83);
[(A) , (R) ]-N-[1- (2-Aminopropyl) -4-piperidinyl] -1-[ethoxy(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin-monohydrat (Verbindung 74);
(±)-N-[1-(2-Aminoethyl)-4=piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)ethoxymethyl]-2-benzimidazol-2-amin (Verbindung 9 );
(±)-N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-ethoxy-ethoxy)(6-methyl-2-pyridinyl) -methyl] -1H-benzimiciazol-2-amin (Verbindung 64);
[(B),(S)]N-[1-(2-Aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[ethoxy(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1N-benzimidazol-2-amin-monohydrat (Verbindung 76); (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-3-[(2-methoxyethoxy)(6-methyl-2-pyridinyl methyl]-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin (Verbindung 89);
(±) -N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-ethoxyethoxy)(6-phenyl-2-pyridinyl methyl]-1H-benzimidazol-2-amin (Verbindung 85);
(±)-N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-methoxyethoxy)(6-metyl-2-pyridinyl)-methyl]-1H-benzimidazol-2-amin (Verbindung 82);
die Promedikamente, N-Oxide, Additionssalze, quaternären Amine, Metallkomplexe und stereochemisch isomere Formen von diesen.

Am meisten bevorzugt sind

(±) -N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl) -4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)ethoxy-methyl]-4-methyl-1H-benzimidazol-2-amin-monohydrat (Verbindung 87);
[(A),(R)]-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)-ethoxymethyl]-1H-benzimidazol-2-amin (Verbindung 70);
(±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)ethoxy-methyl]-1H-benzimidazol-2-amin (Verbindung 10);
die Promedikamente, N-Oxide, Additionssalze, quaternären Amine, Metallkomplexe und stereochemisch isomere Formen von diesen.

Im Allgemeinen können Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II-a) oder (II-b), wobei P für eine Schutzgruppe wie z.B. C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder die in Kapitel 7 von 'Protective Groups in Organic Synthesis' von T Greene und P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991) aufgeführten Schutzgruppen steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III), wobei W₁ für eine geeignete Abgangsgruppe wie z.B. ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom, steht, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydrid, umsetzt. Diese Umsetzung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie z.B. N,N-Dimethylformamid erfolgen.
Verbindungen der Formel (I), wobei in der Definition von Q, R² oder mindestens ein R⁶-Substituent für Wasserstoff steht, Q durch H-Q₁ wiedergegeben wird und die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-a), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV) entschützt, wobei P eine Schutzgruppe wiedergibt, z.B. C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Benzyl, oder die Schutzgruppen, die in Kapitel 7 von Protective Groups in Organic Synthesis' von T Greene und P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991) aufgeführt sind.
Wenn P zum Beispiel C_1-4-Alkyloxycarbonyl wiedergibt, kann die Entschützungsumsetzung beispielsweise ausge führt werden durch Säurehydrolyse in Gegenwart einer geeigneten Säure wie z.B. Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Essig- oder Trifluoressigsäure oder einem Gemisch dieser Säuren, oder durch alkalische Hydrolyse in Gegenwart einer geeigneten Base, zum Beispiel Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol, einem Wasser-Alkohol-Gemisch, Methylenchlorid. Geeignete Alkohole sind Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 1-Butanol und dergleichen. Um die Umsetzungsrate zu verbessern, ist es vorteilhaft, das Umsetzungsgemisch zu erwärmen, insbesondere auf die Refluxtemperatur. Alternativ, wenn P zum Beispiel Benzyl wiedergibt, kann die Entschützungsumsetzung durch katalytische Hydrierung- in Gegenwart von Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Ein geeigneter Katalysator in der oben genannten Umsetzung ist zum Beispiel Platin auf Kohle, Palladium auf Kohle und dergleichen. Ein geeignetes reaktionsinertes Lösungsmittel für die Umsetzung ist zum Beispiel ein Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, ein Ester, z.B. Ethylacetat und dergleichen, eine Säure, z.B. Essigsäure und dergleichen.
Die oben beschriebene Hydrierungsumsetzung kann auch zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-a) verwendet werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV) entschützt und reduziert, wobei Q₁ eine ungesättigte Bindung umfasst, Q₁ wiedergegeben wird durch Q_1a(CH=CH), und das Zwischenprodukt wiedergegeben wird durch die Formel (IV-a).
Verbindungen der Formel (I), wobei in der Definition von Q beide R⁶-Substituenten für Wasserstoff stehen oder R² und R⁴ beide für Wasserstoff stehen, Q wiedergegeben wird durch H₂N-Q₂, und die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-a-1), auch hergestellt werden können, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (V) entschützt.
Die Entschützungsumsetzung kann in Gegenwart einer geeigneten Base wie z.B Hydrazin, oder in Gegenwart einer geeigneten Säure wie z.B. Chlorwasserstoffsäure und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol, Essigsäure und dergleichen durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (I-a-1) können ebenfalls hergestellt werden, in dem man ein Zwischenprodukt der Formel (VI) gemäß dem für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I-a) beschriebenen Verfahren entschützt.
Verbindungen der Formel (1-a) oder (I-a-1), wobei Q₁ oder Q₂ einen Hydroxysubstituenten umfasst, Q₁ oder Q₂ wiedergegeben ist durch Q₁,(OH) oder Q₂(OH), und die Verbindungen wiedergegeben sind durch die Formel (I-a-2) oder (I-a-1-1), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (VII) oder (VIII) wie oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I-a) beschrieben entschützt.
Verbindungen der Formel (I), wobei in der Definition von Q, beide R⁶-Substituenten für Wasserstoff stehen oder R² und R⁴ beide für Wasserstoff stehen, und der Kohlenstoff am Stickstoff, der die R⁶- oder R²- und R⁴-Substituenten trägt, mindestens einen Wasserstoff trägt, Q wiedergegeben wird durch H₂N-Q₃H, und die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-a-1-2), auch erhalten werden können durch reduktive Aminierung von Zwischenprodukten der Formel (IX) in Gegenwart eines geeigneten Aminierungsreagens wie z.B. Ammoniak, Hydroxylamin oder Benzylamin, und in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. Wasserstoff, und eines geeigneten Katalysators. Ein geeigneter Katalysator in der oben genannten Umsetzung ist zum Beispiel Platin auf Kohle, Palladium auf Kohle, Rhodium auf Al₂O₃ und dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysatorgifts wie z.B. einer Thiophenlösung. Ein geeignetes reaktionsinertes Lösungsmittel für die oben genannten Umsetzung ist zum Beispiel ein Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen.
Verbindungen der Formel (I), wobei Q einen -CH₂NH₂-Anteil umfasst, Q wiedergegeben wird durch H₂N-CH₂-Q₄, und die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-a-1-3), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (X) reduziert.
Die Reduktion kann mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Wasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Raney Nickel, durchgeführt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel für die oben genannte Umsetzung ist zum Beispiel Tetrahydrofuran oder eine Lösung aus Ammoniak in Alkohol. Geeignete Alkohole sind Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen. Die Reduktionsreaktion, durchgeführt in einer Lösung von Ammoniak in einem Alkohol, kann auch verwendet werden, um Verbindungen der Formel (I-a-1-3) herzustellen, wobei R¹ substituiert ist durch C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, R¹ wiedergegeben wird durch R¹-C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, und die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-a-1-3-1), ausgehend von einem Zwischenprodukt der Formel (X-a).
Verbindungen der Formel (I), wobei Q einen -CH₂-CHOH-CH₂-NH₂-Anteil umfasst, Q wiedergegeben wird durch H₂N-CH₂-CHOH-CH₂-Q₄, und die Verbindungen wiedergegeben . werden durch die Formel (I-a-1-3-2), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XI) mit Ammoniak in Gegenwart eines geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittels wie z.B. einem Alkohol, z.B. Methanol, umsetzt.
Verbindungen der Formel (I), wobei in der Definition von Q, R² oder ein R⁶-Substituent für Formyl steht, Q wiedergegeben wird durch H-C(=O)-Q₁, und die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-b), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XII) mit Ameisensäure, Formamid und Ammoniak umsetzt.
Verbindungen der Formel (I), wobei in der Definition von Q R² nicht für Wasserstoff steht, R² wiedergegeben wird durch R^2a, R⁴ für Wasserstoff steht und das Kohlenstoffatom am Stickstoffatom, das die R²- und R⁴-Substituenten trägt, ebenfalls mindestens ein Wasserstoffatom trägt, Q wiedergegeben wird durch R^2a-NH-HQ₅, und die Verbindungen wiedergegeben durch die Formel (I-c), hergestellt werden können durch reduktive Aminierung eines Zwischenprodukts der Formel (XIII) mit einem Zwischenprodukt der Forme. (XIV) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie z.B. Wasserstoff und eines geeigneten Katalysators wie z.B. Palladium auf Kohle, Platin auf Kohle und dergleichen. Ein geeignetes reaktionsinertes Lösungsmittel für die oben genannten Umsetzung ist zum Beispiel ein Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen.
Verbindungen der Formel (I-c), wobei R^2a wiedergegeben wird durch C_1-10-Alkyl, substituiert durch N(R⁶)₂ und durch Hydroxy, und das Kohlenstoffatom, das das Hydroxy trägt, ebenfalls zwei Wasserstoffatome trägt, R^2a wiedergegeben wird durch [(C_1-9-Alkyl)CH₂OH]-N(R⁶)₂, und die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-c-1), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XV) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran reduziert.
Verbindungen der Formel (I), wobei in der Definition von Q R² oder ein R⁶-Substituent für Wasserstoff steht, Q wiedergegeben wird durch H-Q₁, und wobei R¹ für Aryl oder einen monocyclischen Heterocyclus, substituiert durch 1 oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl oder HO (-CH₂-CH₂-O)_n-, steht, die Substituenten wiedergegeben werden durch die Formel A-OH, R¹ wiedergegeben wird durch R^1a- (A-OH)_w, wobei w für die Menge von Substituenten auf R^1a im Bereich von 1 bis 4 steht und die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-d), können hergestellt. werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XVI) mit einer geeigneten Säure wie z.B. Chlorwasserstoffsäure und dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie z.B. Alkohol, entschützt. Geeignete Alkohole sind Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen.
Alternativ kann eine Schutzgruppe auch mehr als einen Substituenten von R^1a schützen, wobei die Schutzgruppe wiedergegeben wird durch P₁, wie durch die Formel (XVI-a) wiedergegeben. Die zwei Möglichkeiten zum Schützen der R^1a-Substituenten, d.h., mit, einer getrennten-Schutzgruppe wie in der Formel (XVI) oder einer kombinierten Schutzgruppe wie in der Formel (XVI-a), können auch in demselben Zwischenprodukt kombiniert werden, wie wiedergegeben durch die Formel (XVI-b).
Verbindungen der Formel (I), wobei Q für einen Rest der Formel (b-2) steht, die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-e), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XVII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XVIII) in Gegenwart von Natriumcyanid und einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie z.B. einem Alkohol wie Methanol und dergleichen umsetzt.
Verbindungen der Formel (I), wobei in der Definition von Q X² für C_2-4-Alkyl-NR⁴ steht, Q wiedergegeben wird durch Q₆N-CH₂-C_1-3-alkyl-NR⁴ und die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-p), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XIX) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XX) in Gegenwart von Isopropyltitanat (IV) und einem geeigneten Reduktionsmittel wie z.B. NaBH₃CN und in Gegenwart von einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid und einem Alkohol, z.B. Ethanol, umsetzt.
Verbindungen der Formel (I-p), wobei R² für C_1-6-Alkyl-carbonyl steht und Q für einen. Rest der Formel (b-6) steht, wobei Y¹ für NR² steht, die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-p-1), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XIX) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XX-a) gemäß dem für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I-p) beschriebenen Verfahren umsetzt.
Verbindungen der Formel (I), wobei G substituiert ist durch Hydroxy oder HO(=CH₂CH₂O)_n-, G wiedergegeben wird durch G₁-OH und die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-q), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXI) entschützt, wobei P für eine geeignete Schutzgruppe steht, zum Beispiel Benzyl. Die Entschützungsumsetzung kann durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Ein geeigneter Katalysator in der oben genannten Umsetzung ist zum Beispiel Platin auf Kohle, Palladium auf Kohle und dergleichen. Ein geeignetes reaktionsinertes Lösungsmittel für die Umsetzung ist zum Beispiel ein Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, ein Ester, z.B. Ethylacetat und dergleichen, eine Säure, z.B. Essigsäure und dergleichen.
Verbindungen der Formel (I), wobei G substituiert ist durch Hydroxy und das Kohlenstoffatom, das den Hydroxysubstitutenten trägt, ebenfalls mindestens einen Wasserstoff trägt, G wiedergegeben wird durch H-G₂-OH und die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-q-1), können auch hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXII) reduziert.
Die Reduktionsumsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie z.B. Natriumborhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie z.B. einem Alkohol oder Tetrahydrofuran oder einem Gemisch von diesen durchgeführt werden. Geeignete Alkohole sind Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen.
Verbindungen der. Formel (I) können gemäß den im Stand der Technik bekannten funktionalen Gruppentransformationen Gruppentransformationen, umfassend die, im Folgenden beschriebenen, ineinander umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können gemäß im Stand der Technik bekannten Verfahren zum Umwandeln eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechenden N-Oxidformen umgewandelt werden. Die N-Oxidationsumsetzung kann normalerweise durch Umsetzen des Ausgangsmaterials der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid durchgeführt werden. Geeignete anorganische Peroxide umfassen zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallperoxide, z.B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; geeignete organische Peroxide können Peroxysäuren wie zum Beispiel Benzencarboperoxysäure oder durch Halogen substitutierte Benzencarboperoxidsäure, z.B. 3-Chlorobenzencarboperoxidsäure, Peroxoalkansäuren, z.B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z.B. Butylhydroperoxid, umfassen. Geeignete Lösungsmittel, sind zum Beispiel Wasser, ärmere Alkohole; z.B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluen, Ketone, z.B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, und Gemische solcher Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel (I), wobei R¹ für einen durch C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituierten monocyclischen Heterocyclus steht, R¹ wiedergegeben wird durch R^1'-C(=O)OC_1-6-alkyl und die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-f), können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I-g) in Gegenwart eines geeigneten Alkohols, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol, Hexanol und dergleichen und in Gegenwart einer geeigneten Säure wie z.B. Chlorwasserstoffsäure und dergleichen verestert.
Verbindungen der Formel (I-a) können durch Umsetzung mit einem Reagens der Formel (XXIII), wobei W₂ für eine geeignete Abgangsgruppe wie z.B. ein Halogenatom, z.B. Brom- oder 4-Methylbenzensulphonat steht, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Dinatriumcarbonat, Dikaliumcarbonat, Natriumhydroxid und dergleichen, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. 3-Methyl-2-butanon, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid; in Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden, wobei in der Definition von Q R² oder mindestens ein R⁶-Substituent nicht für Wasserstoff steht, R² oder R⁶ wiedergegeben werden durch Z₁, Q wiedergegeben wird durch Z₁-Q1 und die Verbindungen wiedergegeben, werden durch die Formel (I-h).
Verbindungen der Forme. (I-h), wobei in der Definition von Z₁, R₂ für mit N (R⁶)₂ substituiertes CH₂-C_1-9-alkyl steht, die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-h-1), können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I-a), wobei in der Definition von H-Q₁ R² für Wasserstoff steht, H-Q₁ wiedergegeben wird durch H-Q_1b und die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-a-3), mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXIV) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. Natriumcyanoborhydrid, in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie z.B. einem Alkohol umsetzt.
Verbindungen der Formel (I-h) , wobei Z₁ Formyl, C_1-6-alkylcarbonyl, Het-Carbonyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl umfasst, Z₁ wiedergegeben wird durch Z_1a und die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-h-2), können durch Säurehydrolyse in Gegenwart einer geeigneten Säure, z.B. Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Essig- oder Trifluoressigsäure oder eines Gemischs dieser Säuren, oder durch alkalische Hydrolyse in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, Alkohol, einem Wasser-Alkohol-Gemisch, Methylenchlorid, in Verbindungen der Formel (I-a) umgewandelt werden. Geeignete Alkohole sind Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 1-Butanol, sec-Butanol und dergleichen. Um die Umsetzungsrate zu verbessern, ist es vorteilhaft, bei hohen Temperaturen zu arbeiten.
Verbindungen der Formel (I-b) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I-a) mit Ameisensäure umsetzt.
Verbindungen der Formel (I), wobei R¹ für monocyclischen Heterocyclus oder Aryl, substituiert durch Hydroxy, steht, R¹ wiedergegeben wird durch HO-R^1' und die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-i), können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I-j), wobei R¹ für monocyclischen Heterocyclus oder durch C_1-6-Alkyloxy oder Aryl-C_1-6-alkyloxy substituiertes Aryl steht, C_1-6-Alkyl oder Aryl-C_1-6-alkyl wiedergegeben werden durch Z₂ und R¹ wie dergegeben wird durch Z₂-O-R^1', entschützt. Das Entschützen kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid in Gegenwart eines geeigneten Entschützungsmittels, z.B. Tribromoboran, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (I), wobei R¹ für durch Halogen(-CH₂-CH2-O)_n substituierten monocyclischen Heterocyclus steht, die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-k), können durch Umsetzung mit einem geeigneten Amin der Formel (XXV) oder (XXVI) in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B.
Tetrahydrofuran, in Verbindungen der Formel (I-1-1). oder (I-1-2) umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel (I), wobei R¹ für monocyclischen Heterocyclus oder Aryl, substituiert durch Halogen, steht, die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-m), können durch. Umsetzung mit 1-Butanethiol in Gegenwart von Palladium auf Kohle und CaO in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, in Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel (I), wobei ein Wasserstoffatom in den Resten der Formel (a-1, (a-2), (a-3), (a-4) oder (a-5) durch Nitro ersetzt wird, die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-n), können in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie z.B. Wasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie z.B. Platin auf Kohle, und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysatorgifts, z.B. einer Thiophenlösung, zu einer Verbindung der Formel (I-o) reduziert werden. Die Umsetzung kann in einem umsetzungsinerten Lösungsmittel wie z.B. einem Alkohol durchgeführt werden.
In den folgenden Abschnitten werden mehrere Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte, aus den vorhergehenden Präparaten beschrieben. Eine Anzahl der Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien sind im Handel erhältlich oder bekannte Verbindungen, die gemäß den allgemein im Stand der Technik bekannten konventionellen Verfahren oder analog zu den in EP-A-0005318, EP-A-0099139, EP-A-0151824, EP-A-0151826, EP-A-0232937, EP-A-0295742, EP-A-0297661, EP-A-0539420, EP-A-0539421, US 4,634,704 , US 4,695,569 hergestellt werden können.
In den vorhergehenden und folgenden Präparaten wird das Umsetzungsgemisch gemäß im Stand der Technik bekannten Verfahren aufgearbeitet wird.
Zwischenprodukte der. Formel (III) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXVII) mit einer geeigneten Abgangsgruppe, d.h., W₁, Einführungsmittel, z.B. 1-Halogen-2,5-pyrrolidindion in Gegenwart von Dibenzoylperoxid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Tetrachlormethan, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (XXVII), wobei R¹ für monocyclischen Heterocyclus oder Aryl, substituiert durch Chlor, steht, R¹ wiedergegeben wird durch Cl-R^1' und die Zwischenprodukte, wiedergegeben werden durch die Formel (XXVII-a), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXVIII), wobei (O=)R^1bH definiert ist als Carbonylderivat von R^1', wobei ein Kohlenstoff oder Stickstoff am Carbonyl mindestens einen Wasserstoff trägt, mit Phosphoroxychlorid umgesetzt wird. Zwischenprodukte der Formel (XXVIII) können auch als ihre enoltautomeren Formen reagieren.
Zwischenprodukte der Formel III, wobei W₁ für Chlor, gebunden an ein Kohlenstoffatom, das mindestens einen Wasserstoff trägt, steht, G wiedergegeben wird durch G₃H und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (III-a), können auch hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXIX) mit Thionylchlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (XXIX) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXX) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. Natriumborhydrid, reduziert.
Alternativ können Zwischenprodukte der Formel (XXIX) auch hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXXI), wobei P für eine geeignete Schutzgruppe,. z.B. C_1-4-Alkylcarbonyl steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydroxid, entschützt.
Zwischenprodukte der Formel (XXX), wobei G₃(=O) für CH(=O) steht, die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (XXX-a), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXXII), wobei W₃ für eine geeignete Abgangsgruppe wie z.B. ein Halogenatom, z.B. Brom, steht, mit N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von Butyllithium in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether oder einem Gemisch aus diesen, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (IV) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXXIII-a) oder (XXXIII-b), wobei P eine geeignete Schutzgruppe, z.B. C_1-4-alkyloxycarbonyl, wiedergibt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) gemäß der Umsetzung, die für die allgemeine Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschrieben wird, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (IV) können auch hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXXIII-a) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXXIV), das mit Methanesulfonylchlorid umgesetzt ist, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydrid, und in Gegenwart eines geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittels, z.B. N,N-Dimethylformamid, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (IV) können auch durch Cyclisierungsumsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XXXV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart von Quecksilberoxid und Schwefel hergestellt, werden.
Zwischenprodukte der Formel (IV), wobei Q₁ eine ungesättigte Bindung umfasst, Q₁ wiedergegeben wird durch Q_1a(CH=CH) und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (IV-a), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXXVI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Dikaliumcarbonat, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (IV), wobei in der Definition von Q₁ die X¹- oder X²-Anteile in den Resten der Formel (b-1) bis (b-8) NH wiedergeben, Q₁ wiedergegeben wird durch Q_1c-NH und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (IV-b), können auch hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXXVII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXXVIII) umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (IV), wobei R¹ für monocyclischen Heterocyclus, substituiert durch Amino oder Mono- oder Di (C_1-6-alkyl) amino, steht, R¹ wiedergegeben wird durch R^5aR^5bN-R^1', wobei R^5a und R^5b wie oben beschrieben definiert sind, und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (IV -c), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXXIX) mit einem geeigneten Amin, wiedergegeben durch die Formel (XL), in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Palladium, und (R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphtyl, in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (IV), wobei R¹ für monocyclischen Heterocyclus, substituiert durch C(=O)-NR^5aR^5b steht, wobei R^5a und R^5b wie oben beschrieben definiert sind, R¹ wiedergegeben wird durch R^5aR^5bN-C(=O)-R^1' und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (IV-d), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXXIX) mit einem geeigneten Amin, wiedergegeben durch die Formel (XL), unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Palladium(II)acetat, und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan, in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (IV), wobei P-Q₁ durch NR⁶-P substituiertes C_1-10-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl umfasst, das C_1-10-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl wiedergegeben wird durch Z₃, das P-Q₁ wiedergegeben wird durch P-NR⁶-Z₃-Q_1b und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (IV-e), können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I-a-3) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XLI), wobei W₄ eine geeignete Abgangsgruppe, z.B. p-Toluensulphonat, wiedergibt, umsetzt. Die Umsetzung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Dikaliumcarbonat, durchgeführt werden..
Zwischenprodukte der Formel (IV-e), wobei R⁶ für Hydroxy-C_1-6-alkyl steht, die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (IV-e-1), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der der Formel (XLII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XLIII) in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Dikaliumcarbonat, und eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Acetonitril, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (XXXIII-a) oder (XXXIII-b) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XLIV) mit einer geeigneten Schutzgruppe, zum Beispiel C_1-4-Alkyloxycarbonyl, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid oder einem Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, in Gegenwart eines geeigneten Reagens, z.B. Di-C_1-4-alkyldicarbonat, und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Natriumacetat, schützt.
Alternativ können Zwischenprodukte der Formel (XXXIII-a) oder (XXXIII-b) durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und dergleichen oder Gemischen aus diesen in Gegenwart eine geeigneten Lösungsmittels, z.B. Wasser, zu einem Zwischenprodukt der Formel (XLIV) umgesetzt werden.
Zwischenprodukte der Formel (XXXIII-a) oder (XXXIII-b), wobei in der Definition von Q₁ die X¹- oder X²-Anteile in den Resten der Formel (b-) bis (b-8) NH wiedergeberi, das Q₁ wiedergegeben wird durch Q₁-NH und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch (XXXIII-a-1) oder (XXXII-I-b-1), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XLV-a) oder (XLV-b), wobei W5 eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogenatom, z.B. Chlor, wiedergibt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (XLVI) umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (XLV-a) oder (XLV-b) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XLVII-a) oder (XL VII-b) mit H₂P(=O)(W₅)₃ in Gegenwart einer. geeigneten Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (XLVII-a) oder (XLVII-b) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XLVIII-a) oder (XLVIII-b) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IL) umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (XXXIII-a) können auch hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XLVIII-a) mit P-Q₁-C (=NH)-O-CH₂-CH₃ in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (XXXV) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (L) mit einem Zwischenprodukt der Formel P-Q₁=C=S, das gemäß den in EP 0005318 beschriebenen Verfahren synthetisiert wird, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie z.B. einem Alkohol, z.B. Ethanol, umsetzt. Um die Umsetzungsrate zu erhöhen, kann die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.
Zwischenprodukte der Formel (L) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LI) in. einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. Wasserstoff, und eines geeigneten Katalysators, z.B. Raney Nickel, reduziert.
Zwischenprodukte der Formel (LI) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LIII), wobei W₆ eine geeignete Abgangsgruppe wie z.B. ein Halogenatom, z.B. Chlor; wiedergibt, umsetzt. Diese Umsetzung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Dikaliumcarbonat, durchgeführt werden.
Zwischenprodukte der Formel (LII) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LIV) mit einer geeigneten Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. einem Alkohol, z.B. Ethanol, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (LIV) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (III) mit NaN[C(=O)H]₂ umsetzt:
Zwischenprodukte der Formel (LI) können auch hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LV) (J. Org. Chem., 25, S. 113.8, 1960) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydrid, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (XXXVI) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LVI) mit einer geeigneten Säure, z.B. Schwefelsäure, dehydratisiert.
Zwischenprodukte der Formel (LVI), wobei in der Definition von Q_1a die X¹- oder X²-Anteile für CH₂ stehen, das Q_1a wiedergegeben wird durch Q_1a, und die ZwischenProdukte wiedergegeben werden durch die Formel (LVI-a), können hergestellt, werden, indem man einen Carbonylanteil der Formel (LVII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LVIII) in Gegenwart von N,N-Diisopropylamin und Butyllithium in einem. geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (IV), wobei G für C_1-10-Alkandiyl, substituiert durch C_1-6-Alkyloxy, Aryl-C_1-6-alkyloxy, HO (-CH₂CH₂O)_n-, C_1-6-Alkyloxy (-CH₂CH₂O)_n- oder Aryl-C_1-6-alkyloxy (-CH₂CH₂O)_n- steht, die Gruppe der Substituenten wiedergegeben wird durch O-Z₄, G wiedergegeben wird durch Z₄-O-G₁ und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (IV-f), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXXIII-a) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LIX), gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure, z.B. p-Toluensulfosäure und dergleichen, und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. N,N-Dimethylacetamid, umsetzt. Um die Umsetzungsrate zu erhöhen, kann die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.
Zwischenprodukte der Formel (LIX) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LX) mit einem Reagens der Formel (LXI) oder (LXII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol oder Toluen, in Gegenwart einer Säure, z.B. 4-Methylbenzensulfosäure, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (LX) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LXIII) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z.B. MnO₂, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, oxidiert.
Zwischenprodukte der Formel (IV-f) können auch hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel ( IV) , wobei G für durch Hydroxy substituiertes C_1-10-Alkandiyl steht, G wiedergegeben wird durch G₁-OH und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (IV-g), mit einem Zwischenprodukt der Formel (LXIV), wobei W₇ für eine geeignete Abgangsgruppe wie z.B. ein Halogenatom, z.B. Iod, steht, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydrid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel z.B. Tetrahydrofuran, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (IV-g), wobei das Kohlenstoffatom G₁ welches das Hydroxy tragt, auch ein Wasserstoffatom trägt, das G₁-OH wiedergegeben wird durch H-G₂-OH und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (IV-g-l), können hergestellt werden; indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LXV) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. Natriumborhydrid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch aus diesen, reduziert. Zwischenprodukte der Formel (LXV) können auch erst entschützt werden, z.B. in Gegenwart einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure und dergleichen; so dass Zwischenprodukte der Formel (LXVI) entstehen, gefolgt von einer Reduktion, sodass eine Verbindung der Formel (I-q-l) entsteht, wobei Q H-Q₁ wiedergibt und die Verbindungen wiedergegeben werden durch die Formel (I-q-l-1).
Zwischenprodukte der Formel (IV), wobei G für durch Hydroxy substituiertes Ethyl steht und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (IV-g-2), können auch hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXXIII-a) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LXVII) in Gegenwart einer geeigneten Base. z.B. Natriumhydrid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. N,N=Dimethyl-formamid, umsetzt.
Eine Untergruppe des Zwischenprodukts der Formel (IV-g-2), wiedergegeben durch die Formel (IV-g-2-1), kann auch hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LXVIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LXIX) in Gegenwart von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Toluen, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (LXV) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXXIII-a) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LXX), wobei W₈ für eine geeignete Abgangsgruppe wie z.B. ein Halogenatom, z.B. Brom, steht, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydrid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (V) können hergestellt. werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LXXL) mit 1H-Isoindol-1,3(2H)-dion in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (V) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LXXII) mit 1H-Isoindol-1,3(2H)-dion in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydrid, und eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. N,N-Dimethylformamid, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (LXXII) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LXXI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LXXIII), wobei W₉ für eine geeignete Abgangsgruppe wie z.B. ein Halogenatom, z.B. Chlor, steht, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. N,N -Diethylethanamin, und eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Methylenchlorid, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (V), wobei in der Definition von Q₂ R² für C_1-10-Alkyl steht, Q₂ wiedergegeben wird durch C_1-10-Alkyl-Q_1b und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (V-a), können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I-a-3) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LXXIV) , wobei W₁₀ für eine geeignete Abgangsgruppe wie z.B. ein Halogenatom, z.B. Chlor, steht, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Dikaliumcarbonat, und eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Acetonitril, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (LXXI) wobei in der Definition von Q₂ das Kohlenstoffatom, welches das Hydroxy trägt, auch zwei Wasserstoffatome trägt, HO-Q₂ wiedergegeben wird durch HO-CH₂-Q_2' und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (LXXI-a), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LXXV) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, reduziert.
Zwischenprodukte der Formel (LXXI); wobei in der Definition von Q₂ das Kohlenstoffatom, welches das Hydroxy trägt, auch mindestens ein Wasserstoff trägt, HO-Q₂ wiedergegeben wird durch HO-Q₃H und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (LXXI-b), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IX) mit einem geeigneten Reduktionsmittl, z.B. Natriumborhydrid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, reduziert.
Zwischenprodukte der Formel (VI), wobei in der Definition von Q₂ R² für durch N(P)₂ substituiertes C_1-10-Alkyl steht und das Kohlenstoffatom am Stickstoffatom, welches den R²-Substituenten trägt, auch mindestens ein Wasserstoffatom trägt, Q₂ wiedergegeben wird durch (P)₂N-C_1-10-Alkyl-NH-Q_2aH und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (VI-a), können ein Zwischenprodukt der Formel (LXXVI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LXXVII) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. Wasserstoff, und eines geeigneten Katalysators, z.B. Palladium auf Kohle, Platin auf Kohle und dergleichen, und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysatorgifts, z.B. einer Thiophenlösung, reduktiv aminiert. Ein geeignetes Lösungsmittel bei dieser Umsetzung ist ein reaktionsinertes Lösungsmittel wie z.B. ein Alkohol.
Zwischenprodukte der Formel (LXXVI) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LXXVIII) in Gegenwart einer geeigneten Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, entschützt.
Zwischenprodukte der Formel (IX) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LXXIX) in Gegenwart einer geeigneten Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure und dergleichen, entschützt.
Zwischenprodukte der Formel (LXXIX) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LXXX) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Dikaliumcarbonat, in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B: Acetonitril, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (LXXX), wobei in der Definition von Q₃ der X¹- oder X²-Anteil der Reste der Formel (b-1) bis (b-8) NH wiedergeben, Q₃ wiedergegeben wird durch Q_3'-NH und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (LXXX-a), hergestellt werden können, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LXXXI) in Gegenwart von Quecksilberoxid in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, cyclisiert.
Zwischenprodukte der Formel (LXXXI) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LXXXII) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. Wasserstoff, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Palladium auf Kohle, Platin auf Kohle und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Gemisch aus Ammoniak in Alkohol, reduziert. Geeignete Alkohole sind Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen.
Zwischenprodukte der Formel (LXXXII) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LXXXIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LXXXIV) in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Ethanol, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (IX), wobei in der Definition von Q₃ R² C_1-10-Alkyl umfasst, Q₃ wiedergegeben wird durch C_1-10-Alkyl-Q_1b und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (IX-a), können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I-a-3) mit einem Reagens der Formel (LXXXV), wobei (O=)C_1- ₁₀-Alkyl ein Carbonylderivat von C_1-10-Alkyl wiedergibt und wobei W₁₁ für eine geeignete Abgangsgruppe wie z.B. ein Halogenatom, z.B. Brom, steht, in einem reaktions inerten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Dikaliumcarbonat, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (X), wobei Q₄ C_1-9-Alkyl umfasst, Q₄ wiedergegeben wird durch C_1-9-Alkyl-Q_1b und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden. durch die Formel (X-a), können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I-a-3) mit einem Reagens der Formel (LXXXVI), wobei W₁₂ eine geeignete Abgangsgruppe wie z.B. ein Halogenatom, z.B. Chlor, wiedergibt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. 3-Methyl-2-butanon, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Dikaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und dergleichen, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (X) , wobei NC-Q₄ NC-(C_1-9-Alkyl)(R⁴) N-C(=O)-Alk-X¹ wiedergibt und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (X-b), können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (LXXXVII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LXXXVIII) in Gegenwart von Di-1H-imidazol-2-yl-methanon, einer geeigneten Base, z.B. N,N-Diethylethanamin, und eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Methylenchlorid, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (XI), wobei Q₄ 4_1b wiedergibt und die Zwischenprodukte wiedergegeben werden durch die Formel (XI-a), können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I-a-3) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LXXXIX), wobei W₁₃ eine geeignete, Abgangsgruppe wie z.B. ein Halogenatom, z.B. Chlor wiedergibt, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Dinatriumcarbonat, und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. 3-Methyl-2-butanon, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (XIX) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XC) mit einer geeigneten Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, umsetzt.
Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren erhalten werden. Diastereomere können durch physikalische Verfahren wie z.B. selektive Kristallisation und chromatographische Ver fahren, z.B. Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie und dergleichen, getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) wie in den oben beschriebenen Verfahren hergestellt sind normalerweise racemische Enantiomergemische, die gemäß Auflösungsverfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, voneinander getrennt werden können. Die racemischen Verbindungen der Formel (I), die basisch oder sauer genug sind, können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure bzw. chiralen Base in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umgewandelt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließen getrennt, zum Beispiel durch selektive oder fraktionierte Kristallisation, und die Enantiomere werden durch Alkali oder Säure davon befreit. Eine alternative Möglichkeit, die enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) zu trennen, involviert Flüssigchromatographie, insbesondere Flüssigchromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase. Die reinen stereochemisch isomeren Formen können auch von den entsprechenden reinen isomeren Formen der geeigneten Ausgangsmaterialen hergeleitet werden, mit der Maßgabe, dass die Umsetzung stereospezifisch erfolgt. Vorzugsweise, wenn ein spezifisches Stereoisomer "erwünscht ist, wird die Verbindung durch stereospezifische Herstellungsverfahren synthetisiert. Diese Verfahren verwenden vorteilhafterweise enantiomer reine Ausgangsmaterialien.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen antivirale Eigenschaften auf. Virale Infektionen, die unter Verwendung der Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen Infektionen, die durch Ortho- und Paramyxoviren und insbesondere durch das humane und bovine respiratorische Synzytialvirus (RSV) verursacht werden.
Die in vitro Antiviralwirkung gegen RSV der vorliegenden Verbindung wurde im experimentellen Teil der Beschreibung überprüft und kann auch in einem Virusreduktionsassay nachgewiesen werden. Die in vivo Antiviralwirkung gegen RSV der vorliegenden Verbindungen kann in einem Versuchsmodell an Baumwollratten in Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42) nachgewiesen werden.
Infolge ihrer antiyiralen Eigenschaften, insbesondere ihrer Anti-RSV-Eigenschaften, sind die Verbindungen der Formel (I) oder irgendeine ihrer Untergruppen, ihre Pormedikamente, N-Oxide, Additionssalze, quaternären Amine, Metallkomplexe und stereochemisch isomeren Formen wirksam bei der Behandlung von Personen, die an einer Viralinfektion, insbesondere einer RSV-Infektion, leiden, sowie für die Prophylaxe dieser Infektionen. Normalerweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam sein bei der Behandlung warmblütiger Tiere, mit Viren infiziert sind, insbesondere dem respiratorischen Synzytialvirus.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder irgendeiner ihrer Untergruppen können daher als Medikamente verwendet werden: Die Verwendung als Medikament oder Behandlungsmethode umfasst die systemische Verabreichung einer wirksamen Menge zur Bekämpfung der Leiden im Zusammenhang mit der Viralinfektion, insbesondere der RSV-Infektion, an infizierte Patienten.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die Verwendung der vorliegenden Verbindungen oder irgendeiner ihrer Untergruppen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung von Viralinfektionen, insbesondere RSV-Infektionen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder irgendeiner ihrer Untergruppen können zu verschiedenen pharmazeutischen Formen für Verabreichungszwecke formu liert werden. Als geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen genannt werden, die normaler– weise für die systemische Verabreichung von Medikamenten angewendet werden.
Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, wird eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform oder als Metallkomplex, als Wirkstoff in inniger Beimischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger kombiniert, welcher Träger je nach der zur Verabreichung gewünschten Präparatform viele verschiedene Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind wünschenswert in Einheitsdosierungsform, geeignet insbesondere zur Verabreichung auf oralem, rektalem oder perkutanem Weg oder durch parenterale Injektion. Zum Beispiel kann bei der Herstellung in oraler Dosierungsform ein beliebiges der üblichen pharmazeutischen Medien angewendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen im Fall von oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirups, Elixieren, Emulsionen und Lösungen; oder feste Trägern wie zum Beispiel Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindungsmittel, auflösende Mittel und dergleichen im Fall von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer einfachen Veräbreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Dosiereinheitsformen dar, in denen offensichtlich pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen umfasst der Träger normalerweise steriles Wasser, zumindest größtenteils, obschon Ingredienzien, zum Beispiel zur besseren Löslichkeit, enthalten sein können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in denen der Träger Salzlösung, Glukoselösung oder ein Gemisch aus Salz- und Glukoselösung umfasst. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, in welchem Fall geeignete flüssige Träger, Suspensionsmittel und dergleichen angewendet werden können. Ebenfalls enthalten sind Präparate in fester Form, die kurz vor der Anwendung in Flüssigpräparate umzuwandeln sind. In den für perkutane Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfasst der Träger gegebenenfalls ein Mittel zur Penetrationserleichterung und/oder ein geeignetes Benetzungsmittel, gegebenenfalls kombiniert mit geeigneten Additiven von beliebiger Art in geringeren Anteilen, welche Additive keine signifikante schädliche Wirkung auf die Haut ausüben.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch durch orale Inhalation oder Insufflation mittels Verfahren und Formulierungen, die im Stand der Technik zur Verabreichung auf diesem Weg angewendet werden, verabreicht werden. So können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung normalerweise in der Form einer Lösung, einer Suspension oder eines Trockenpulvers, wobei eine Lösung bevorzugt ist, für die Lungen verabreicht werden. Jedes für die Aasgabe von Lösungen, Suspensionen oder Trockenpulvern durch orale Inhalation oder Insufflation entwickelte System ist für die Verabreichung der vorliegenden Verbindungen geeignet.
Somit stellt die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation durch den Mund angepasst ist, umfassend eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger. Vorzugsweise werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Inhalation einer Lösung in vernebelter oder Aerosoldosierung verabreicht.
Es ist besonders vorteilhaft, die vorgenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einheitsdosierung zur leichteren Verabreichung und Gleichförmigkeit der Dosis zu formulieren. Einheitsdosierung wie hierin verwendet bezieht sich auf physisch getrennte Einheiten, geeignet als Einheitsdosierungen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, dass sie in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt. Beispiele solcher Einheitsdosierungsformen sind Tabletten (einschließlich gekerbte oder überzogene Tabletten), Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulverpackungen, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen und dergleichen sowie segregierte Viefache von diesen.
Im Allgemeinen setzt man eine antiviral wirksame Tagesmenge zwischen 0,01 mg/kg und 500 mg/kg Körpergewicht an, vorzugsweise zwischen 0,1 mg/kg und 50 mg/kg Körpergewicht. Es kann angebracht sein, die erforderliche Dosis als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen in geeigneten Abständen während des Tages zu verabreichen. Die Unterdosen können als Einheitsdosierungsformen formuliert sein, die zum Beispiel 1 bis 1000 mg und insbesondere 5 bis 200 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosierungsform enthalten.
Die genaue Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung richten sich nach der jeweils verwendeten Verbindung der Formel (I), dem jeweils behandelten Leiden, der Schwere des behandelten Leidens, Alter, Gewicht, Geschlecht, Ausmaß der Erkrankung und allgemeinem physischen Zustand des betreffenden Patienten sowie anderen Medikamenten, die dieser Patient möglicherweise einnimmt, wie dem Fachmann hinlänglich bekannt ist. Außerdem ist es offensichtlich, dass die wirksame Tagesmenge je nach Reaktion des Behandelten und/oder im Ermessen des Arztes, der die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verordnet, verringert oder erhöht werden kann. Die oben angegebenen wirksamen Tagesmengenbereiche sind daher nur als Richtlinien zu betrachten.
Ebenso kann die Kombination eines anderen Antiviralmittels und einer Verbindung der Formel (I) als Medizin verwendet werden. Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der Formel (I) und (b) eine andere Antiviralverbindung als kombiniertes Präparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinander folgenden Anwendung in einer Anti viraltherapie enthält. Die verschiedenen Medikamente können in einem einzigen Präparat zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern kombiniert werden. Zum Beispiel können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit Interferon-Beta oder Tumornekrosefaktoralpha kombiniert werden, um RSV-Infektionen zu behandeln oder zu verhüten.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen.
A. Herstellung der Zwischenverbindungen
Beispiel A1

a) K₂CO₃ (0,129 Mol) wurde in einer Lösung aus Ethyl4- (1H-benzimidazol-2-yl-amino)-1-piperidincarboxylat (0,0347 Mol) und 2-Brom-1-(4-chlorophenyl)ethanon (0,0647 Mol) in Acetonitril (150 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde 8 Stunden lang gerührt und refluxiert, dann abgekühlt, in H₂O ausgegossen, und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde getrennt, getrocknet und gefiltert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97,5/2,5/0,1). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ein Teil dieser Fraktion (3 g) wurde in 2-Propanon und Diethylether aufgenommen. Die Fällung wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2 g Ethyl-4-[[1-[2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat (Zwischenprodukt 1).
b) Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (1) (0,015 Mol) in HCl 12N (100 ml) wurde 12 Stunden lang gerührt und refluxiert, dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Ethylacetat wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung alkalisiert. Die Fällung wurde abfiltriert, mit H₂O und Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Der Rückstand (5,5 g) wurde vom Ethylacetat kristallisiert. Die Fällung wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4,8 g 1-(4-Chloropheny])-2-[2-(4- piperidinylamino)-1H-benzimidazol-l-yl]ethanondihydrat (80 %) (Zwischenprodukt 2).

Beispiel A2

a) NaBH₄ (0,034 Mol) wurde portionsweise bei 5°C zu einem Gemisch aus (±)-1,1-Dimethylethyl-4-[[1-(2-oxo-2-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat (0,034 Mol) in Tetrahydrofuran (250 ml) und Methanol- (250 ml)hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 5°C gerührt und dann kalt mit H₂O hydrolysiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in H₂O aufgenommen. Die Fällung wurde abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet; und ergab 11,3 g (±)-1,1-Dimethylethyl-4-[[1-(2-hydroxy-2-phenylethy])-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat (76 %) (Zwischenprodukt 3).
b) Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (3) (0,0183 Mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter N₂-Fluss auf 0°C abgekühlt NaH 80 % (0,0366 Mol) wurde portionsweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht, dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und erneut auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung aus CH₃I (0,0183 Mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann abgekühlt, hydrolysiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrennt, mit H₂O gewaschen, getrocknet und gefiltert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 98,5/1,5/0,1). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 5 g (±)-1,1-Dimethylethyl-4-[[1-(2-methoxy-2-phenylethyl)-1-H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat ergab (Zwischenprodukt 4).

Beispiel A3

a) NaOCH₃ (0,2 Mol) wurde zu einem Gemisch aus N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amindihydrobromid (0,1 mol) in Methanol (389 ml) hinzugefügt, das Gemisch wurde auf einem Eisbad gekühlt und 2 Stunden lang gerührt. Bis(1,1-dimethylethyl)dicarbonoat (0,1 Mol) wurde zu einem gekühlten Gemisch auf einem Eisbad hinzugefügt und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Wasser/Diisopropylether suspendiert. Der Rückstand wurde abfiltriert, mit Wasser/Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde in CH₃OH aufgekocht und ergab 17,46 g 1,1-Dimethylethyl-9-(1H-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidincarboxylat (55,2 %) (Zwischenprodukt 5).
b) Ein Gemisch aus 3-(Benzyloxy)-6-methyl-2-pyridin-methanol (0; 0314 Mol) und MnO₂ (29, 52 g) in CH₂Cl₂ (100 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann über Kieselgel auf einem Glasfilter gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂ 100 %). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft, was 6,71 g 6-Methyl-3-(phenylmethoxy)-2-pyridincarboxaldehyd (94 %) ergab (Zwischenprodukt 6).
c) Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (6) (0,0385 Mol) und Triethylorthoformiat wurde in Gegenwart von 4-Methyl-benzensulfosäure (0,5 g) in Toluen (200 ml) 6 Stunden lang gerührt und refluxiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft . Der Rückstand wurde in H₂O, Na₂CO₃ und CH₂Cl₂ aufgenommen. Die organische Schicht wurde getrennt, getröcknet und gefiltert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 9,6 g 2-(Diethoxymethyl)-6-methyl-3-(phenylmethoxy)pyridin (83 %) ergab (Zwischenprodukt 7).
d) Zwischenprodukt (7) (0,03185 Mol) und Zwischenprodukt (5) (0,03185 Mol) wurden auf 150°C erwärmt und über Kieselgel auf einem Glasfilter gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/ (CH₃OH/NH₃) 98/2) . Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 10,25 g (±)-1,1-Dimethylethyl-4-[[1-[ethoxy[6-methyl-3-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl]methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat (56 %) ergab (Zwischenprodukt 8).
e) Ein, Gemisch aus 2-(Diethoxymethyl)-6-brompyridin (0, 03 Mol) , Zwischenprodukt 5 (0, 03 Mol) und 4-Methyl-benzensulfosäure (2 g) in Toluen (700 ml) wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders 20 Stunden. lang gerührt und refluxiert. 4-Methylbenzensulfosäure wurde hinzugefügt, dann wurde das Gemisch 48 Stunden lang gerührt und refluxiert. 4-Methylbenzensulfosäure wurde erneut hinzugefügt, dann wurde das Gemisch weitere 48 Stunden lang gerührt und refluxiert. 4-Methylbenzen-sulfosäure wurde erneut hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang gerührt und refluxiert, dann abgekühlt und mit einer verdünnten NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrennt, getrocknet und gefiltert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/C₂H₅OH 95/5). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Petroläther suspendiert. Die Fällung wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,4 g (±)-1,1-Dimethylethyl-4-[[1-[(6-bromo-2-pyridinyl]ethoxymethyl]-1X-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat (9 %) (Zwischenprodukt 33) .

Beispiel A4

a) Ein Gemisch aus 2,3-Pyridindiamin (0,05 Mol) und Ethyl-4-(2-ethoxy-2-iminoethyl)-1-piperidincarboxylatmonohydrochlorid (0,05 Mol) in Methanol (150 ml) wurde 3 Tage lang gerührt und refluxiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit K₂CO₃ 10 % gewaschen, getrocknet, gefiltert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 94/6/0,1). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 7,6 g Ethyl-4-[(1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methyl]-1-piperidincarboxylat (52 %) ergab (Zwischenprodukt 9).
b) NaH (0,028 mol) wurde portionsweise bei 0°C zu einem Gemisch aus Zwischenprodukt (9)(0,023 Mol) in N,N-Dimethylformamid (75 ml) hinzugefügt. 2-Bromo-1-phenylethanon (0,028 Mol). wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. H₂O wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrennt, getrocknet und gefiltert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₉OH 97, 5/2; 5/0, 1) . Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 4,7 g Ethyl-4-[[1-(2-oxo-2-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidincarboxylat (50,5 %) ergab (Zwischenprodukt 10).
c) NaBH₄ (0,0137. Mol) wurde portionsweise bei 5°C unter N₂-Fluß zu einem Gemisch aus Zwischenprodukt (10) (0,0137 Mol) in Methanol (100 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit H₂O hydrolysiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrennt, getrocknet und gefiltert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 5,6 g (±)-Ethyl-4-[[1-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidincarboxylat ergab (Zwischenprodukt 11).

Beispiel A5
Ein Gemisch aus (±)-1-[ethoxy(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin (0,00205 Mol), 1-Chloro-2-propanon (0,00308 Mol) und K₂CO₃ (0, 0041 mol) in Acetonitril (8 ml) wurde 8 Stunden lang gerührt und refluxiert. H₂O wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrennt, getrocknet und gefiltert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0,1). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 0,67g (±)-1-[4-[[1-[Ethoxy(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimida zol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-propanon (77 %) ergab (Zwischenprodukt 12).
Beispiel A6
4-Methylbenzensulfonylchlorid (0,2222 Mol) wurde portionsweise bei 10°C zu einem Gemisch aus 1,1-Dimethylethyl[1-(hydroxymethyl)-2-methyl-propyl]carbamoat (0,202 Mol) in Pyridin (65 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 10°C 2 Stunde lang gerührt. H₂O (75 ml wurde bei 10°C hinzugefügt. Die Fällung wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen und in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit H₂O gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 49 g (±)-1,1-Dimethylethyl[1-[[[(4-methylphenyl)-sulfonyl]oxy]methyl]-2-methylpropyl]carbamat (68 %) ergab (Zwischenprodukt 13):
Beispiel A7

a) Ein Gemisch aus (±)-1,1-Dimethylethyl-4-[ [1-[ (6-bromo-2-pyridinyl]ethoxymethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat (0,00189 Mol) (Zwischenprodukt 33) , Pd (0, 026 g) , (R) – (+) -2,2' -Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphtyl (0,046 g) und NH (CH₃)₂ -Gas (10 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde in einem Autoklav bei 100°C 16 Stunden lang unter CO-Drücken (30 Atm) gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/ (CH₃OH/NH₃) 99/1) . Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und die Lösungsmittel wurden verdampft, was 0,8 g (±)-1,1-Dimethylethyl-4-[[1-[[6-(dimethylamino)-2-pyridinyl]ethoxymethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidincarboxylat (86 %) ergab (Zwischenprodukt 14).
b) Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 33 (0,0032 Mol), Pd(OAc)₂ (0,030 g) und 1,3-Propandiylbis[diphenylphosphin] (0,110 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) unter Ammoniak (flüssig, 10 Atm) und CO (Gas, 30 Atm) wurde 16 Stunden lang bei 100 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter gereinigt (Eluent: CH_ZCl₂/ (CH₃OH/NH3) 98/2) . Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 0,15 g Zwischenprodukt 41 ergab.

Beispiel A8
Ein Gemisch aus α-[[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]methyl]benzenmethanol (0,043 Mol) und Ethyl-4-isothiocyanato-l-piperidincarboxylat (0,047 Mol) in Toluen (200 ml) wurde 30 Minuten lang gerührt und refluxiert. N,N-Methantetraylbiscyclohexanamin (0,065 Mol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt und refluxiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0,2). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ein Teil des Rückstands (1, 5g) wurde vom Diisopropylether kristallisiert. Die Fällung wurde abfiltriert und getrocknet, was 1,35 g (±)-Ethyl-4-[[1-(2-hydroxy-2-.phenylethyl)-1H-imidazo[ 4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat ergab (Zwischenprodukt 15) .
Beispiel A9
Umsetzung unter N₂-Fluss. NaH 60 % (0,02 Mol) wurde zu einem Gemisch aus 1,1-Dimethylethyl=4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidincarboxylat (0,02 Mol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 40°C 1 Stunde lang gerührt. 6-(Epoxyethyl)-2-picolin (0,02 Mol) in einer kleinen Menge N,N-Dimethylformamid wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 100°C über Nach gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in H₂O und CH₂Cl₂ aufgenommen. Die organische Schicht wurde getrennt, getrocknet und gefiltert,und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5 and 90/10) . Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 3,5 g (±)-1,1-Dimethylethyl-4-[[1-[2-hydroxy-2-(6-methyl-2-pyridinyl)ethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat ergab (Zwischenprodukt 16). In den Tabellen 1, 2 und 3 sind Zwischenprodukte aufgeführt, die analog zu einem der oben beschriebenen Beispiele hergestellt wurden.
B. Herstellung der Endverbindungen
Beispiel B1
Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (4) (0,0102 Mol) in HCl 3N (80 ml) und 2-Propanol (10 ml) wurde bei 40°C 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und über Eis ausgegossen. CH₂Cl₂ wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit K₂CO₃ fest alkalisiert, bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde getrennt; mit H2O gewaschen, getrocknet und gefiltert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde vom Diethylether und CH₃OH kristallisiert. Die Fällung wurde abfiltriert und getrocknet, was 2,9 g (±)-1-(2-Methoxy-2-phenylethyl)-N-(4-piperidinyl)-1H benzimidazol-2-amine (81 %) ergab (Verbindung 1).
Beispiel B2
Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (11) (0,0139 Mol) und KOH (0,1 Mol) in 2-Propanol (200 ml) wurde über Nacht gerührt und refluxiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromato graphie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₉OH 8O/20/3). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit zweibasiger Ethansäure in das zweibasige Ethansäuresalz (1:2) umgewandelt. Das Gemisch wurde vom 2-Propanon kristallisiert. Die Fällung wurde abfiltriert und getrocknet, was 3,9 g (±) -α-Phenyl-2- (4-piperidinylmethyl) -1H-imidazo [4,5-b]pyridin-l-ethanolethandioat (1:2) ergab (Verbindung 2) .
Beispiel B3

a) Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (8) (0,00175 Mol) in Trifluoressigsäure (20 ml) und CH₂Cl₂ (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, in Eiswasser ausgegossen und mit. einer NaOH-Lösung alkalisiert. CH₂Cl₂ wurde hinzugefügt. Die organische Schicht wurde getrennt, getrocknet und gefiltert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/ (CH₃OH/NH₃) 90/10) . D.ie reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in das Chlorwasserstoffsäuresalz (1:3) umgewandelt. Die Fällung wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,48 g (±)-1-[Ethoxy[6-methyl-(3-phenylmethoxy)-2-pyridinyl]methyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-aminetrihydrochloriddihydrat-2-propanolat ergab (1:1) (Verbindung 3).
b) Ein Gemisch aus (±)-1,1-Dimethylethyl-4-[[1-[(6-bromo-2-pyridinyl)ethoxymethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat (0,0026 Mol) in 2-Propanol (30ml) und HBr/CH₃OOOH (2 ml) wurde 2 Stunden lang gerührt und refluxiert und dann abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in H₂O und CH₂Cl₂ aufgenommen. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten NaOH-Lösung alkalisiert. Die organische Schicht wurde getrennt, mit H₂O gewaschen, getrocknet und gefiltert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂NH₃ 90/10). Die reinen. Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Petroläther suspendiert. Die Fällung wurde abfiltriert und getrocknet. Diese Fraktion wurde von einer kleinen Menge CH₃CN rekristallisiert. Die Fällung wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,22, g (±)-1-[(6-bromo-2-pyridinyl)ethoxymethyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin (19,6%) ergab (Verbindung 4).

Beispiel B4
Ein Gemisch aus (±)-1-[Ethoxy(2-pyridinyl)methyl]-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin ( 0, 011 Mol) in Methanol (150 ml) wurde 4 Tage lang mit Pd/C 10% (2 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H₂ (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde. verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 90/10) . Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 1,5 g (±)-1-[Ethoxy(2-pyridinyl) methyl]-N-(4-piperidinyl)-2-benzimidazol-2-amin (39 %) ergab (Verbindung 5).
Beispiel B5
NaBH₄ (0,0078 Mol) wurde portionsweise zu einem Gemisch aus Zwischenprodukt (2) (0,0078 Mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) und Methanol (50 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei 5°C unter N₂-Fluss 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde kalt mit H₂O (3 ml) hydrolysiert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Die Fällung wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen und getrocknet. Der Rückstand (3 g) wurde vom Diisopropylether kristallisiert. Die Fällung wurde abfiltriert und getrocknet, was 2,9 g (±)-α-(4-Chlorophenyl)-2-(4-piperidinylamino)-1H-benzimidazol-1-ethanol (100 %) ergab (Verbindung 6).
Beispiel B6
Ein Gemisch aus Verbindung (4) (0,0035 Mol), 1,1-Dimethylethyl(2-bromomethyh)-carbamoat (0,005 Mol) und Na₂CO₃ (0,01 Mol) in 2-Butanon (100 ml) wurde 20 Stunden lang gerührt und refluxiert. H₂O wurde hinzugefügt. Die organische Schicht wurde getrennt, getrocknet und gefiltert,und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5 zu 90/10). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurdeverdampft, was 1,3 g (±)-1,1-Dimethylethyl[2-[4-[[1-[(6-bromo-2-pyridinyl)ethoxymethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-ethyl]carbamat ergab (Verbindung 7).
Beispiel B7
Ein Gemisch aus Verbindung (4) (0,00348 Mol), Zwischenprodukt (13) (0, 00348 Mol) und K₂CO₃ (0, 01392 Mol) in Acetonitril (20 ml) und N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurde bei 60°C 4 Stunden lang gerührt (stündlich wurde 1 Äquivalent von Zwischenprodukt (13) hinzugefügt) und dann gekühlt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit H₂O gewaschen, getrocknet und gefiltert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₉OH 96,5/3,5/0,1). Zwei reine Fraktionen wurden gesammelt, und ihre Lösungsmittel wurden verdampft, was 1 g (±)-1,1-Dimethylethyl[1-[[4-[[1-[(6-bromo-2-pyridinyl)ethoxymethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]methyl]-2-methylpropyl]carbamat (47 %) ergab (Verbindung 8).
Beispiel B8
Ein Gemisch aus Verbindung (7) (0,0026 Mol) in 2-Propanol (30 ml) und HBr/Essigsäure (2 ml) wurde 90 Minuten lang gerührt und refluxiert und dann gekühlt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde CH₂Cl₂ und H₂O aufgenommen. Die organische Schicht wurde getrennt, getrocknet und gefiltert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/ (CH₃OH/NH₃) 90/10). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Diisopropylether suspendiert. Die Fällung wurde abfiltriert und getrocknet. Dieser Rückstand wurde erneut durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 90/10). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Diisopropylether suspendiert. Die Fällung wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,23 g . (±)-N-[1-(2- aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-bromo-2-pyridi- nyl)ethoxymethyl]-1H-benzimidazol-2-amin ergab (Verbindung 9) .
Beispiel B9
Ein Gemisch aus Verbindung (8) (0,00162 Mol) in 2-Propanol/HCl (1 ml) und 2-Propanol (10 ml) wurde 1 Stunde lang gerührt und refluxiert und dann gekühlt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit K₂CO₃ 10 % und mit H₂O gewaschen, getrocknet und gefiltert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: CH₂Cl/CH₃OH/NH₉OH 94/6/1). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 0,23 g (±)-N [1-(2-amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-bromo-2-pyridinyl)-ethoxymethyl]-1H-benzimidazol-2-amin (27 %) ergab (Verbindung 10).
Beispiel B10
Ein Gemisch aus (±)-1,1-Dimethylethyl[2-[4-[[1-[ethoxy[6-methyl-3-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl]methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]carbamat (0,0016 Mol) und KOH (1 g) in sec-Butanol (25 ml) wurde 6 Stunden lang gerührt und refluxiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5, 93/7 zu 90/10). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in das Chlorwasserstoffsäuresalz (1:3) umgewandelt. Die Fällung wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,5 g (±)-N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[ethoxy[6-methyl-3-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl]-methyl]-1Hbenzimidazol-2-amintrihydrochloriddihydrat ergab (Verbindung 11).
Beispiel B11
Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (12) (0,0016 Mol) und Benzenmethanamin (0,0048 Mol) in Methanol (7 ml) wurde bei 40°C unter einem Druck von 5 Bar 8 Stunden lang mit Pd/C (0,07 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H₂ (1 Äquivalent) wurde der-Katalysator durch Celit abfiltriert, mit CH₃OH und CH₂Cl₂ gewaschen, und das Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 93/7/0,7). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde vom Diethylether kristallisiert. Die Fällung wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,4 g (±)-N-[1-(2-Aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[ethoxy(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin (59 %) ergab (Verbindung 12).
Beispiel B12
Ein Gemisch aus (±)-N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-methyl-2-pyridinyl)[2-(phenylmethoxy)ethoxy]methyl]-1H-benzimidazol-2-amin (0,003 Mol) in Methanol (150 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Pd/C 10 % (0,5 g) als Katalysator gerührt. Nach Aufnahme von H₂ (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/ (CH₃OH/NH₃) 90/10)
Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Petroläther suspendiert. Die Fällung wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,23 g (±)-2-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-amino]-1H-benzimidazol-2-yl](6-methyl-2-pyridinyl)methoxy]ethanolmonohydrat (18 %) ergab (Verbindung 13).
Beispiel B13
Ein Gemisch aus (±)-1-[4-[[1-(2-Ethoxyethoxy)(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-3-methyl-2-butanon (0,0032 Mol) in NH₃/CH₃OH (200 ml) wurde 3 Tage lang bei 20°C mit Rh/Al₂O₃ 5 % (1 g) als Katalysator in Gegenwart einer Thiophenlösung (2 ml) hydriert. Nach Aufnahme von H₂ (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/ (CH₃OH/ NH₃) 95/5). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde vom Diisopropylether kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, was 0,58 g (±)N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-ethoxyethoxy)(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin ergab (Verbindung 14).
In den Tabellen 4 bis 8 sind die Verbindungen der Formel (I) aufgeführt, die gemäß einem der oben beschriebenen Beispiele hergestellt wurden.
C. Pharmakologische Beispiel
Beispiel C1: In vitro-Screening auf Wirkung gegen respiratorisches Synzytialvirus.
Der prozentuale Schutz gegen Zellpathologie, die durch Viren verursacht wird (Antiviralwirkung oder IC₅₀), der durch die getesteten Verbindungen erzielt wird, sowie deren Zytotoxizität (CC₅₀) wurden anhand von Dosisreaktionskurven berechnet. Die Selektivität der Antiviralwirkung wird durch den Selektivitätsindex (SI) wiedergegeben, berechnet durch Teilung von CC₅₀ (zytotoxische Dosis für 50 % der Zellen) durch IC₅₀ (Antiviralwirkung für 50% der Zellen).
Automatisierte kolorimetrische Assays auf Tetrazoliumbasis wurden zur Ermittlung von IC₅₀ und CC₅₀ der Versuchsverbindungen verwendet. 96 Well Flachboden-Mikrotiterplatten aus Kunststoff wurden mit 180 μl Eagle's Basal Medium, supplementiert mit 5 % FCS (0% für FLU) und 20 mM Hepes-Puffer gefüllt. Anschließend wurden Stammlösungen (7,8 × Endversuchskonzentration) der Ver bindungen in 45 μl Volumen zu einer Serie Triplikat-Wells hinzugefügt, um die gleichzeitige Beurteilung, ihrer Wirkungen auf Virus- und scheininfizierte Zellen zu ermöglichen. Fünf Fünffachverdünnungen wurden mit Hilfe eines Robotersystems direkt in den Mikrotiterplatten angefertigt. Unbehandelte Viruskontrollen und HeLa-Zellkontrollen wurden in jeden Versuch einbezogen. Ungefähr 100 TCID₅₀ respiratorisches Synzytialvirus wurde zu zwei der drei Reihen in einem Volumen von 50 μl hinzugefügt. Dasselbe Mediumvolumen wurde zu der dritten Reihe hinzugefügt, um die Zytotoxizität der Verbindungen bei gleichen Konzentrationen wie denen zum Messen der Antiviralwirkung zu messen. Nach zwei Stunden Inkubation wurde eine Suspension (4 × 10⁵ Zellen/ml) aus HeLa-Zellen zu allen Wells in einem Volumen von 50 μl hinzugefügt. Die Kulturen wurden bei 37°C in einer 5 %igen CO₂-Atmosphäre inkubiert. Sieben Tage nach der Infektion wurden die Zytotoxizität und die Antiviralwirkung spektrophotometrisch untersucht. Zu jedem Well der Mikrotiterplatte wurden 25 μl einer Lösung aus MTT(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide) hinzugefügt. Die Schalen wurden bei 37°C weitere 2 Stunden inkubiert, anschließend wurde das Medium aus jeder Mulde entfernt. Die Solubilisierung der Formazankristalle wurde durch Hinzufügen von 100 μl 2-Propanol erreicht. Die vollständige Auflösung der Formazankristalle wurde erreicht, nachdem die Platten 10 Minuten lang auf einen Plattenschüttler gestellt worden waren. Schließlich wurden die Absorbanzen in einem computergesteuerten 8-Kanal-Photometer (Multiskan MCC, Flow Laboratories) bei zwei Wellenlängen (540 und 690 nm) gelesen. Die bei 690 nm gemessene Absorbanz wurde automatisch von der Absorbanz bei 540 nm subtrahiert, um die Effekte nichtspezifischer Absorption zu eliminieren.
Besondere IC₅₀-, CC₅₀- und SI-Werte sind in der folgenden Tabelle 9 aufgeführt.

Claims

Verbindungen der Formel
deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen, wobei -a¹=a²-a³=a⁴- für einen zweiwertigen Rest der Formel
wobei die Wasserstoffatome in den Resten (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) und (a-5) jeweils gegebenenfalls durch Halogen, C_1-6-Alkyl, Nitro, Amino, Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Carboxyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di (C_1-9-alkyl) amino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl oder einen Rest der Formel
wobei =Z für =O, =CH-C (=O) -NR^5aR^5b, =CH₂, =CH-C_1-6-Alkyl, =N-OH oder =N-O-C_1-6-Alkyl steht, ersetzt sein können; Q für ein Rest der Formel
steht, wobei Alk für C_1-6-Alkandiyl steht Y¹ für einen zweiwertigen Rest der Formel -NR²- oder -CH (NR²R⁴) – steht; X¹ für NR⁴, S, S (=O), S(=O)₂, O, CH₂, C(=O), C(=CH₂) , CH (OH), CH(CH₃), CH (OCH₃) , CH (SCH₃), CH (NR^5aR^5b), CH₂-NR⁴ oder NR⁴-CH₂ steht; X² für eine direkte Bindung, CH₂, C (=O), NR⁴, C_1-4-Alkyl-NR⁴, NR⁴-C_1-4-Alkyl steht; t für 2, 3, 4 oder 5 steht; u für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht; v für 2 oder 3 steht; und wobei die Wasserstoffatome in A1k und in den in den Resten (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) und (b-8) definierten Carbocyclen und Heterocyclen jeweils gegebenenfalls durch R³ ersetzt sein können; mit der Maßgabe, daß, wenn R³ für Hydroxy oder C_1-6-Alkyloxy steht, R³ kein Wasserstoffatom in der α-Stellung relativ zu einem Stickstoffatom ersetzen kann; G für C_1-10-Alkandiyl steht, das durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy, Aryl-C_1-6-alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, Aryl-C_1-6-alkylthio, HO (-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6-Alkyloxy (-CH₂-CH₂-O)_n- oder Aryl-C_1-6-alkyloxy (-CH₂-CH₂-O)_n- substituiert ist; R¹ für einem monocyclischen Heterocyclus oder Aryl steht, wobei der Heterocyclus aus Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl ausgewählt ist; und die Heterocyclen jeweils gegebenenfalls durch einen oder, wo möglich, mehrere, z.B. 2, 3 oder 4, aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-6-alkyl, Aryl-C_1-6-alkyloxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di (C_1-6-alkyl) amino, Mono- oder Di (C_1-6-alkyl) amino-C_1-6-alkyl, Poylhalogen-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylcarbonylamino, C_1-6-Alkyl-SO₂-NR^5c-, Aryl-SO₂-NR^5c-, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, -C (=O) -NR^5cR^5d, HO (-CH₂-CH₂-O) _n-, Halogen (-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6-Alkyloxy (-CH₂-CH₂-O)_n-, Aryl-C_1-6-alkyloxy (-CH₂-CH₂- O)_n- und Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino (-CH₂-CH₂-O)_nausgewählten Substituenten substituiert werden können; die Indizes n jeweils unabhängig voneinander für 1, 2, 3 oder 4 stehen; R² für Wasserstoff, Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Het-Carbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, durch N(R⁶)₂ substituiertes C_3-7-Cycloalkyl oder durch N(R⁶)₂ und gegebenenfalls durch einen zweiten, dritten oder vierten Substituenten, ausgewählt aus Amino, Hydroxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-5-Alkandiyl, Piperidinyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyloxycarbonylamino, Aryl und Aryloxy substituiertes C_1-10-Alkyl steht; R³ für Wasserstoff; Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Aryl-C_1-6-alkyl oder Aryl-C_1-6-alkyloxy steht R⁴ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Aryl-C_1-6-alkyl steht R^5a R^5b R^5c und R^5d jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen; oder R^5a und R^5b oder R^5d und R^5d zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH₂)₆- bilden, wobei s für 4 oder 5 steht; R⁶ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Formyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl steht; Aryl für Phenyl oder durch einen oder mehrere, z.B. 2, 3 oder 4, aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl; Hydroxy-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl und C_1-6-Alkyloxy ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht; Het für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei –a¹=a²–a³=a⁴– für einen Rest der Formel (a-1) oder (a-2) steht.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ für gegebenenfalls durch Halogen, C_1-6-alkyl oder C_1-4-Alkyloxy substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Aryl-C_1-6-alkyloxy, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Aryl, Mono- oder Di (C_1-6-alkyl) amino, C (=O) -NR^5cR^5d, Halogen oder C_1-6-Alkyl substituiertes Pyridyl steht.
Verbindungen nach einen der Ansprüche 1 bis 3, wobei G für durch Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6-Alkyloxy(-CH₂-CH₂-O)_n- oder Aryl-C_1-6- alkyloxy(-CH₂-CH₂-O)_n- substituiertes C_1-9-Alkandiyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Q für einen Rest der Formel (b-5) steht, wobei v für 2 und Y¹ für -NR²- steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei X¹ für NH oder CH₂ steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R² für Wasserstoff oder durch NHR⁶ substituiertes C_1-10-Alkyl steht, wobei R⁶ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen es sich um [(A),(S)]-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)ethoxymethyl]-1H-benzimidazol-2-amin; [(A),(S)]-N-[1-(2-Aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[ethoxy(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin (Verbindung .75); (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-methoxyethoxy)(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin; N-[1-(2-pmino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]6-chlor-l-[(2-methoxyethoxy)(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-4-methyl-1H-benzimidazol-2-amintrihydrochlorid-trihydrat; [(A),(R)]-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[ethoxy(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin-monohydrat; (±)-N-[1-(2-Aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[ethoxy(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin; [(A),(S)]-N [1-(2-Amino-3-meth-ylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[ethoxy(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin-monohydrat; (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[ethoxy(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin; [(A),(R)]-N- [1-(2-Aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[ethoxy(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin-monohydrat; (±)-N [1-(2-Aminoethyl)-4- piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)ethoxymethyl]-2-benzimidazol-2-amin; (±)-N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-ethoxyethoxy)(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin; [(B),(S)]-N-[1-(2-Aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[ethoxy(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin-monohydrat; (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-3-[(2-methoxyethoxy)(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-7-methyl-3H-imidazol[4,5-b]pyridin-2-amin; (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyh)-4-piperidinyl]-1-[(2-ethoxyethoxy)(6-phenyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin; (±)-N-[1-(2-pminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-methoxyethoxy)(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin; (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)ethoxymethyl]-4-methyl-1H-benzimidazol-2-amin-monohydrat; [(A),(R)]-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)ethoxymethyl]-1H-benzimidazol-2-amin; (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)ethoxymethyl]-1H-benzimidazol-2-amin deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen handelt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur. Verwendung als Medizin.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge einer in einem der Ansprüche 1 bis 8 beschriebenen Verbindung.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beschriebenen Verbindung mischt.
Zwischenprodukte der Formel
wobei R¹, G und –a¹=a²–a³=a⁹- wie in Anspruch 1 definiert sind, P für eine Schutzgruppe steht und Q₁ als Q nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß der R²- bzw. R⁶-Substituent fehlt.
Zwischenprodukte der Formel
wobei R¹, G und –a¹=a²–a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert sind und (O=)Q₃ für ein Carbonylderivat von Q steht, wobei Q wie in Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß der -NR²R⁴- bzw. -NR²-Substituent fehlt.
Zwischenprodukte der Formel
wobei R¹, Q und –a¹=a²–a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert sind und (O=)G₂ für ein Carbonylderivat von G steht, wobei G wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II-a) oder (II-b) in Gegenwart einer geeigneten Base und in einem geeigneten reakionsinerten Lösungsmittel mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzt
wobei R¹, G, Q und –a¹=a²–a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert sind und W₁ für eine geeignete Abgangsgruppe steht; b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV) entschützt
wobei R¹, G und –a¹=a²–a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert sind, H-Q₁ als Q nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß R² bzw. wenigstens ein R⁶-Substituent für Wasserstoff steht, und P für eine Schutzgruppe steht c) ein Zwischenprodukt der Formel (IV-a) entschützt und reduziert
wobei R¹, G und –a¹=a²–a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert sind, H-Q₁ als Q nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß R² bzw. wenigstens ein R⁶-Substituent für Wasserstoff, steht, Q_1a(CH=CH) als Q₁ definiert ist, mit der Maßgabe, daß Q₁ eine ungesättigte Bindung enthält, und P für eine Schutzgruppe steht d) ein Zwischenprodukt der Formel (V) entschützt
wobei R¹, G und –a¹=a²–a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert sind und H₂N-Q₂ als Q nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß beide R⁶-Substituenten für Wasserstoff stehen bzw. R² und R⁴ beide für Wasserstoff stehen e) ein Zwischenprodukt der Formel (VI) entschützt
wobei R¹, G und –a¹=a²–a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert sind und H₂N-Q₂ als Q nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß beide R⁶-Substituenten für Wasserstoff stehen bzw. R² und R⁴ beide für Wasserstoff stehen, und P für eine Schutzgruppe steht; f) ein Zwischenprodukt der Formel (VII) oder (VIII) entschützt
wobei R1, G und –a¹=a²–a³=a⁹- wie in Anspruch 1 definiert sind, H-Q_1'(OH) als Q nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß R² oder wenigstens ein R⁶-Substituent für Wasserstoff steht, und mit der Maßgabe, daß Q eine Hydroxylgruppe enthält, H₂N-Q_2'(OH) als Q nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß beide R⁶-Substituenten für Wasserstoff stehen bzw. R² und R⁴ beide für Wasserstoff stehen, und mit der Maßgabe, daß Q eine Hydroxylgruppe enthält, und P für eine Schutzgruppe steht: g) ein Zwischenprodukt der Formel (IX) in Gegenwart eines geeigneten Aminierungsmittels aminiert
wobei R¹, G und –a¹=a²–a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert sind und H₂N-Q₃H als Q nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß beide R⁶-Substituenten für Wasserstoff stehen bzw. R² und R⁴ beide für Wasserstoff stehen und der Kohlenstoff am Stickstoff, der die R⁶- bzw. R²- und R⁴-Substituenten trägt, wenigstens einen Wasserstoff enthält h) ein Zwischenprodukt der Formel (X) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert
wobei R¹, G und –a¹=a²–a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert sind und H₂N-CH₂-Q₄ als Q nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß Q eine -CH₂-NH₂-Gruppe enthält; i) ein Zwischenprodukt der Formel (X-a) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels und eines geeigneten Lösungsmittels reduziert
wobei G und –a¹=a²–a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert sind, H₂N-CH₂-Q₄ als Q nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß Q eine -CH₂-NH₂-Gruppe enthält, und R^1' als R¹ nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß es wenigstens einen Substituenten enthält; j) ein Zwischenprodukt der Formel (XI) in Gegenwart eines geeigneten Aminierungsmittels aminiert
wobei R¹, G und –a¹=a²-a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert sind und H₂N-CH₂-CHOH-CH₂-Q₄, als Q nach Anspruch 1 definiert. ist, mit der Maßgabe, daß Q eine CH₂-CHOH-CH₂-NH₂-Gruppe enthält; k) ein Zwischenprodukt der Formel (XII) mit Ameisensäure, Formamid und Ammoniak umsetzt
wobei R¹, G und –a¹=a²–a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert sind und H-C(=O)-Q₁ als Q nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß R² bzw. wenigstens ein R⁶-Substituent für Formyl steht l) ein Zwischenprodukt der Formel (XIII) durch Reaktion mit einem Zwischenprodukt der Formel (XIV) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels aminiert
wobei R¹, G und –a¹=a²–a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert sind und R^2a-NH-HQ₅ als Q nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß R² nicht für Wasserstoff steht und durch R^2a wiedergegeben wird, R⁴ für Wasserstoff steht und das Kohlenstoffatom am Stickstoffatom, das die R²- und R⁴-Substituenten trägt, weiterhin wenigstens ein Wasserstoffatom trägt m) ein Zwischenprodukt der Formel (XV). mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert
wobei R¹, G und –a¹=a²–a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert sind und (R⁶)₂N-[(C_1-9-Alkyl]CH₂OH]-NH-HQ₅ als Q nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß R² nicht für Wasserstoff steht, und als C_1-10-Alkyl substituiert durch N(R₆)₂ und durch Hydroxy wiedergegeben wird, und das Kohlenstoffatom, daß die Hydroxygruppe trägt, auch zwei Wasserstoffatome trägt, und mit der Maßgabe, daß R⁴ für Wasserstoff steht, und daß das Kohlenstoffatom am Stickstoffatom, das die R²- und R⁴-Substituenten trägt, auch wenigstens ein Wasserstoffatom trägt n) ein Zwischenprodukt der Formel (XVI), (XVI-a) oder (XVI-b) mit einer geeigneten Säure entschützt

wobei G und –a¹=a²–a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert sind und H-Q₁ als Q nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß R² bzw. wenigstens ein R⁶-Substituent für Wasserstoff steht und R^1a- (A-O-H)₂, R^1a'- (A-O-H)₂ und R^1a''- (A-O-H)₃ als R¹ nach Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, daß R¹ durch Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl oder HO (-CH₂-CH₂-O)_n- substituiert ist, wobei w für eine ganze Zahl von 1 bis 4 und P bzw. P₁ für eine geeignete Schutzgruppe steht o) ein Zwischenprodukt der Formel (XVII) in Gegenwart eines geeigneten Aminierungsmittels aminiert
wobei R¹, G und –a¹=a²–a³=a⁴-, Alk, X¹, R² und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind p) ein Zwischenprodukt der Formel (XIX) in Gegenwart eines geeigneten Aminierungsmittels aminiert
wobei R¹, G und –a¹=a²–a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert. sind und Q₆N-CH₂-C_1-3-Alkyl-NR⁹ als Q nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß in der Definition von Q X² für C_2-4-Alkyl-NR⁹ steht; q) ein Zwischenprodukt der Formel (XXI) entschützt
wobei R¹, Q und –a¹=a²–a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert sind und HO-G₁ als G nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß G durch Hydroxy oder HO-(CH₂CH₂O-)_n substituiert ist; r) ein Zwischenprodukt der Formel (XXII) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert
wobei R¹, Q und –a¹=a²–a³=a⁴- wie in Anspruch 1 definiert sind und H-G₂-OH als G nach Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß G durch Hydroxy substituiert ist und daß das Kohlenstoffatom, das den Hydroxysubstituenten trägt; auch wenigstens einen Wasserstoff trägt, und, falls gewünscht, Verbindungen der Formel (I) durch im Stand der Technik bekannte Transformationen ineinander umwandelt, und weiterhin, falls gewünscht, die Verbindungen der' Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames, nichttoxisches Säureadditionssalz umwandelt oder durch Behandlung mit einer Base in ein therapeutisch wirksames, nichttoxisches Basenadditionssalz umwandelt oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base umwandelt oder die Basenadditionssalzform durch Behandlung mit Säure in freie Säure umwandelt, und, falls gewünscht, stereochemisch isomere Formen, Metallkomplexe, quaternäre Amine oder N-Oxidformen davon herstellt.
Produkt, enthaltend (a) eine in Anspruch 1 definierte, Verbindung und (b) eine weitere antivirale Verbindung, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Behandlung oder der Prävention von Virusinfektionen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoffe, (a) eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung und (b) eine weitere antivirale Verbindung.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Infektion mit Respiratory-Syncytial-Virus.