DE557814C

DE557814C - Process for the preparation of N-substituted di- or polynuclear aminooxy compounds

Info

Publication number: DE557814C
Application number: DEI40359D
Authority: DE
Inventors: Dr Kurt Alder; Dr Gerhard Stein
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1931-01-10
Filing date: 1931-01-10
Publication date: 1932-08-27

Description

Verfahren zur Darstellung von N-substituierten zwei- oder mehrkernigen Aminooxyverbindungen Im Patent 5573 338 wurden stickstoffhaltige Verbindungen beschrieben, die ihrer Zusammensetzung nach Dihydrotriazole darstellen, erhältlich durch Anlagerung von Derivaten der Stickstoffwasserstoffsäure an ungesättigte zwei- oder mehrkernige Verbindungen, und denen folgende Formel zukommt (worin X eine substituierte oder unsubstituierte Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom, Y eine substituierte oder nichtsubstituierte Methylen- oder Methingruppe oder ein substituiertes Stickstoffatom, R Aryl oder Aralkyl bedeuten). Es wurde nun gefunden, daß diese Dihydrotriazole beim Behandeln mit wasserhaltigen oder wasserfreien anorganischen oder organischen Säuren unter Abspaltung von Stickstoff in glatter Reaktion in N-substituierte Aminooxyverbindungen oder deren Abkömmlinge übergehen. Der Verlauf der Umsetzung kann folgendermaßen gedeutet werden: In den Reaktionsgleichungen haben X, Y und R die oben angegebene Bedeutung, während S einen anorganischen oder organischen Säurerest bedeutet.A process for the preparation of N-substituted di- or polynuclear Aminooxyverbindungen In Patent 5573 338 nitrogen-containing compounds have been described, which are constituted by Dihydrotriazole, obtainable by the addition of derivatives of hydrazoic acid to unsaturated di- or polynuclear compounds, and belongs to which the following formula (wherein X is a substituted or unsubstituted methylene group or an oxygen atom, Y is a substituted or unsubstituted methylene or methine group or a substituted nitrogen atom, R is aryl or aralkyl). It has now been found that these dihydrotriazoles, when treated with water-containing or anhydrous inorganic or organic acids, with elimination of nitrogen, are converted into N-substituted aminooxy compounds or their derivatives in a smooth reaction. The course of implementation can be interpreted as follows: In the reaction equations, X, Y and R have the meanings given above, while S means an inorganic or organic acid residue.

Unter Aufnahme der Elemente -der Säure geht das Dihydrotriazol wahrscheinlich zunächst in ein unbeständiges Diazoniumsalz über (Formel I). Je nach der Art der verwendeten Säure, ihrer Konzentration und; abhängig davon, ob Wasser bei der Umsetzung zugegen ist oder nicht, entsteht nun unter Stickstoffabspaltung entweder durch Hydrolyse die Aminooxyverbindung (Formel III) unmittelbar, oder es bildet sich ein Ester der Aminooxyverbindung (Formel II). Die Aminooxyverbindung kann dann aus dem Esterderivat, z. B. .dem Salzsäure- oder Pikrinsäureester, durch Verseifung gewonnen werden.The dihydrotriazole is likely to go under absorption of the elements - the acid first into an unstable diazonium salt via (formula I). Depending on the type of used acid, its concentration and; depending on whether water in the implementation is present or not, is now formed with the elimination of nitrogen either by hydrolysis the aminooxy compound (formula III) directly, or an ester of the is formed Aminooxy compound (Formula II). The aminooxy compound can then be derived from the ester derivative, z. B. .the hydrochloric acid or picric acid ester, can be obtained by saponification.

Im einfachsten Fall, nämlich durch Einwirkung stark verdünnter wässeriger Lösungen von Mineralsäuren auf die Dihydrotriazole, -erhält man unmittelbar die N-substituierten Aminoalkohole.In the simplest case, namely through the action of heavily diluted watery Solutions of mineral acids on the dihydrotriazoles, -be obtained directly N-substituted amino alcohols.

Dieser Reaktionsverlauf war nicht vorauszusehen, da beispielsweise das Diphenyldihydrotriazol, welches durch Anlagerung von Styrol an Diazobenzolimid entsteht, beim Behandeln mit verdünnter Schwefelsäure neben amorphen, nicht charakterisierbaren Produkten in geringer Menge stickstofffreie Spaltprodukte, nämlich Phenylacetaldehyd und, Acetophenon liefert (vgl. Dissertation Otto Rasch, Jena igr r, S.36 und 37).This course of the reaction could not be foreseen, for example Diphenyldihydrotriazole, which is produced by the addition of styrene to diazobenzolimide arises when treating with dilute sulfuric acid in addition to amorphous, non-characterizable Products in small quantities nitrogen-free breakdown products, namely phenylacetaldehyde and, acetophenone delivers (see dissertation Otto Rasch, Jena igr r, p.36 and 37).

Die nach dem vorliegenden Verfahren leicht erhältlichen neuen Aminoalkohole sind einheitliche Verbindungen, die für die Herstellung von pharmazeutischen Produkten Verwendung finden sollen. Beispiele i. 25 Gewichtsteile des bei 129 bis 13o° schmelzenden Dihydrotri.azols von folgender Formel erhältlich durch Anlagerung von Diäzobenzolimid an Dicyclopentadien und nachfolgende katalytische Hydrierung, werden in 50 bis zoo ccm Wasser aufgeschlämmt und unter Umrühren bei Zimmertemperatur so lange allmählich mit konzentrierter Salzsäure versetzt, bis alles unter Stickstoffentwicklung in Lösung gegangen ist. Beim übersättigen der so erhaltenen salzsauren Lösung mit Natronlauge scheidet sich die Alkoholbase als farbloses Öl ab, -das mit Äther aufgenommen wird. Die mit Wasser gewaschene und getrocknete Atherlösung hinterläßt beim Eindampfen das Reaktionsprodukt als farbloses, rasch kristallinisch erstarrendes 01. Aus Ligroin umkristallisiert bildet die Alkoholbase weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 134'. Die Verbindung ist in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln leicht löslich. Sie bildet ein gut charakterisiertes, farbloses O, K-Diacetat vom Schmelzpunkt 15r° und ein gelbes Pikrat vom Zersetzungspunkt 187 bis r88°. Die neue Verbindung hat folgende Zusammensetzung: 2. 3 Gewichtsteile des Additionsprodukts aus Santen und Phenylazid werden in Wasser verteilt und mit stark verdünnter Schwefelsäure versetzt. Unter lebhafter Stickstoffentwicklung geht der Ausgangsstoff in Lösung. Nach beendeter Umsetzung wird die gebildete Alkoholbase mit Natronlauge gefällt und ausgeäthert. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Äthers erhält man ein zähes Öl, das durch Vakuumdestillation gereinigt wird. Das reine Reaktionsprodukt siedet bei 16 mm bei r92°. Löst man die Verbindung in Essigester und leitet gasförmige Salzsäure ein, so kristallisiert ein salzsaures Salz vom Schmelzpunkt 195 bis r96° aus. Das Pikrat der Alkoholbase zeigt den Schmelzpunkt r63°. Die neue Base hat die folgende Zusammensetzung: 3. Die Anlagerungsverbindung von Phenylazi:d an 3, 6-Endomethylen- 0 4.-tetrahydroo-phthalsäureanhydri;d wird unter Erwärmen in verdünnter Natronlauge gelöst. Die abgekühlte Lösung wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert, wobei sich unter lebhafter Stickstoffentwicklung das Phenylaminolacton von wahrscheinlich folgender Formel: als farblose Kristallmasse abscheidet. Das reine, aus Methylalkohol umkristallisierte Reaktionsprodukt zeigt den Schmelzpunkt 236°.The new amino alcohols readily obtainable by the present process are uniform compounds which are intended to be used for the production of pharmaceutical products. Examples i. 25 parts by weight of the dihydrotri.azole which melts at 129 to 130 ° and has the following formula obtainable by adding diazobenzolimide to dicyclopentadiene and subsequent catalytic hydrogenation, are suspended in 50 to zoo ccm of water and concentrated hydrochloric acid is gradually added while stirring at room temperature until everything has dissolved with evolution of nitrogen. When the hydrochloric acid solution thus obtained is oversaturated with sodium hydroxide solution, the alcohol base separates out as a colorless oil, which is absorbed with ether. The water-washed and dried Atherlösung leaves on evaporation, the reaction product as a colorless, crystalline rapidly solidifying 01. From ligroin recrystallized alcohol base forms white crystals of melting point 134 '. The compound is easily soluble in common organic solvents. It forms a well-characterized, colorless O, K-diacetate with a melting point of 15r ° and a yellow picrate with a decomposition point of 187 to r88 °. The new compound has the following composition: 2. 3 parts by weight of the addition product of santen and phenyl azide are distributed in water and mixed with very dilute sulfuric acid. The starting material dissolves with vigorous evolution of nitrogen. After the reaction has ended, the alcohol base formed is precipitated with sodium hydroxide solution and extracted with ether. After drying and distilling off the ether, a viscous oil is obtained which is purified by vacuum distillation. The pure reaction product boils at 16 mm at r92 °. If the compound is dissolved in ethyl acetate and gaseous hydrochloric acid is passed in, a hydrochloric acid salt with a melting point of 195 to r96 ° crystallizes out. The picrate of the alcohol base has a melting point of 63 °. The new base has the following composition: 3. The addition compound of phenylazi: d with 3,6-endomethylene-0 4.-tetrahydroophthalic anhydride; d is dissolved in dilute sodium hydroxide solution with warming. The cooled solution is acidified with dilute acetic acid, whereby the phenylaminolactone of probably the following formula is formed with vigorous evolution of nitrogen: deposited as a colorless crystal mass. The pure reaction product recrystallized from methyl alcohol has a melting point of 236 °.

4. Ein Teil der Anlagerungsverbindung von Phenylazid an Tricyclopentadien wird mit 5o Teilen 8 °/oiger Schwefelsäure so lange gerührt, bis der größte Teil des Ausgangsstoffes unter Stickstoffentwicklung in Lösung gegangen ist. Nach dem Abfiltrieren von ungelösten Rückständen wird die Alkoholbase aus der schwefelsauren Lösung mit Natronlauge in Freiheit gesetzt und ausgeäthert. Aus der getrockneten ätherischen Lösung wird durch Einleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff das Hydrochlorid der Base abgeschieden, welches den Schmelzpunkt a17° zeigt. Die neue Base hat wahrscheinlich die folgende Zusammensetzung 5. Die Anlagerungsverbindung von Phenylazid an 3, 6-Endoxo-L1 ¢-tetrahydro-o-phthalsäureanhydrid wird unter schwachem Erwärmen in verdünnter Kalilauge aufgelöst. Beim Ansäuern mit verdünnter Essigsäure zersetzt sich die Lösung unter lebhafter Stickstoffentwicklung, und nach einiger Zeit scheidet sich aus der essigsauren Lösung das Reaktionsprodukt als farblose Kristallmasse ab. Das durch Umkristallisieren aus wässerigem Methanol gereinigte Produkt schmilzt bei r8o° unter Verkohlung. Es hat wahrscheinlich die folgende Zusammensetzung: 6. Die Anlagerungsverbindung von Phenylazid an 3, 6-Endomethylen-3, 6-dihydroo -phthalsäuredimethplester wird in verdünnter Essigsäure verteilt und vorsichtig erwärmt. Unter Stickstoffentwicklung tritt Lösung ein. Nach Beendigung der Umsetzung wird die erhaltene Lösung mit Wasser verdünnt und zur Kristallisation gestellt. Das durch Umkristallisation aus Essigester und Ligroin gereinigte Reaktionsprodukt zeitigt den Schmelzpunkt r79°. Die Verbindung entspricht wahrscheinlich der folgenden Formel: 7. Die Anlagerungsverbindung von Phenylazi:d an das Kondensationsprodukt aus Dimethylfulven und Maleinsäureanhydrid von der folgenden Formel: wird unter schwachem Erwärmen. in verdünnter wässeriger Natronlauge gelöst. Die stark gekühlte Lösung wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert, wobei Zersetzung unter lebhafter Stickstoffentwicklung eintritt. Das Phenylaminolacton von der Formel: scheidet sich bereits beim Verdünnen der Lösung mit Wasser sofort kristallinisch ab. Das Produkt ist in allen gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln schwer löslich. Es zeigt nach dem Umkristallisieren aus 30 °foigem Methylalkohol den Schmelzpunkt 223'. 4. Part of the addition compound of phenyl azide to tricyclopentadiene is stirred with 50 parts of 8% sulfuric acid until most of the starting material has dissolved with evolution of nitrogen. After the undissolved residues have been filtered off, the alcohol base is released from the sulfuric acid solution with sodium hydroxide solution and etherified. The hydrochloride of the base, which has a melting point of 17 °, is separated out from the dried ethereal solution by introducing gaseous hydrogen chloride. The new base is likely to have the following composition 5. The addition compound of phenyl azide with 3, 6-endoxo-L1 [-tetrahydro-o-phthalic anhydride is dissolved in dilute potassium hydroxide solution with gentle heating. When acidifying with dilute acetic acid, the solution decomposes with vigorous evolution of nitrogen, and after some time the reaction product separates out of the acetic acid solution as a colorless crystal mass. The product, purified by recrystallization from aqueous methanol, melts at 80 ° with charring. It probably has the following composition: 6. The addition compound of phenyl azide with 3, 6-endomethylene-3, 6-dihydroo-phthalic acid dimethplester is distributed in dilute acetic acid and carefully heated. Solution occurs with evolution of nitrogen. After the reaction has ended, the solution obtained is diluted with water and allowed to crystallize. The reaction product, purified by recrystallization from ethyl acetate and ligroin, has a melting point of 79 °. The compound likely corresponds to the following formula: 7. The addition compound of Phenylazi: d to the condensation product of dimethylfulvene and maleic anhydride of the following formula: becomes under weak heating. dissolved in dilute aqueous sodium hydroxide solution. The strongly cooled solution is acidified with dilute acetic acid, whereupon decomposition occurs with vigorous evolution of nitrogen. The phenylaminolactone of the formula: immediately separates out in crystalline form when the solution is diluted with water. The product is sparingly soluble in all common organic solvents. After recrystallization from 30 ° methyl alcohol, it has a melting point of 223 '.

B. Die Anlagerungsverbindung von Phenylazid ?n N, N'-Dicarboxäthyl-3, 6-endomethylentetrahydropyridazin wird in verdünnter Schwefelsäure aufgeschlämmt; das Gemisch wird mit Äther überschichtet und so lange geschüttelt, bis Lösung des Produkts eingetreten ist. Hierauf wird die Ätherschicht sofort abgetrennt und die Lösung noch zweimal ausgeäthert. Im Verlauf eines Tages hat sich aus dein Äther das schwefelsaure Salz der Alkoholbase von -der Formel: abgeschieden. Dieses wird aus Essigester und Ligroin umkristallisiert. Es schmilzt (nicht ganz scharf) bei i59°.B. The addition compound of phenyl azide? N N, N'-dicarboxethyl-3, 6-endomethylenetetrahydropyridazine is suspended in dilute sulfuric acid; the mixture is covered with a layer of ether and shaken until the product has dissolved. The ether layer is then immediately separated and the solution is extracted twice more with ether. In the course of a day your ether has become the sulfuric acid salt of the alcohol base of the formula: deposited. This is recrystallized from ethyl acetate and ligroin. It melts (not quite sharp) at 150 degrees.

9. In die Lösung der Anlägerungsverbindung von Phenylazid- an D:icyclopentadienoxyd (Annalen 485 EI 9311, S. 245) in Essigester wird,' Chlorwasserstoff eingeleitet. Unter Stickstoffentwicklung scheidet sich eine halbfeste Masse ab. Nach beendigter Umsetzung trennt man diese von -der- überstehenden Flüssigkeit und kocht sie mit wenig Alkohol aus. Die erhaltene Verbindung kristallisiert aus Methanol oder Essigester in Nadeln vom Schmelzpunkt 15o°. Sie entspricht -wahrscheinlich der Formel: to. Die Anlagerungsverbindung von Phenylazid ' an @T, i\T'-Dicarboxäthyl-3, 6-endomethylentetrahydropyridazin wird mit verdünnter Salzsäure verrührt. Zu dem Gemisch wird so lange konzentrierte Salzsäure hinzugesetzt, bis lebhafte Stickstoffentwicklung eintritt. Nach beendigter Umsetzung wird. die entstandene Verbindung durch starke Verdünnung mit Wasser ausgefällt. Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 12ö°. Sie besitzt wahrscheinlich die folgende Formel: 11. Die Anlagerungsverbindung von Phenylazid an 3, 6 - Endoxotetrahydro-o-phthalsäureanhydrid wird mit wenig verdünnter Salzsäure verrührt. Dieses Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure solange versetzt, bis unter Stickstoffentwicklung Umsetzung eintritt. Nach beendigter Umsetzung ist aller Ausgangsstoff in Lösung gegangen. Diese Lösung wird mit wenig Wasser verdünnt und dann mit Natronlauge genau neutralisiert. Die neue Verbindung kristallisiert langsam aus der neutralen Lösung aus. Sie wird durch Umkristallisieren aus Pyridin und Alkohol gereinigt und schmilzt dann bei 23q.°. Sie besitzt wahrscheinlich die folgende Formel 12. Die Anlagerungsverbindung von Phenylazid an Santen wird in Benzol verteilt und mit einer Lösung von Pikrinsäure in Benzol versetzt. Die Verbindung geht unter lebhafter Stickstoffentwicklung in Lösung, und ein gut kristallisiertes Pikrat scheidet sich aus. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Pikrat abgesaugt und zur Reinigung aus Benzol und Ligroin umkristallisiert. Es schmilzt dann bei 117°. Die Verbindung hat wahrscheinlich die folgende Formel: 13. Die Anlagerungsverbindung von Phenylazid an N, N'-Dicarboxäthyl-3, 6-endomethylentetrahydropyridazin wird in Benzol verteilt und mit einer Lösung von Pikrinsäure in Benzol versetzt. Unter lebhafter Stickstoffentwicklung scheidet sich das Reaktionsprodukt ab, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol und Ligroin bei zgr° schmilzt. 'Die Verbindung hat wahrscheinlich die folgende Zusammensetzung: 9. Hydrogen chloride is introduced into the solution of the addition compound of phenyl azide to D: icyclopentadiene oxide (Annalen 485 EI 9311, p. 245) in ethyl acetate. A semi-solid mass separates out with evolution of nitrogen. After the reaction has ended, this is separated from the supernatant liquid and boiled with a little alcohol. The compound obtained crystallizes from methanol or ethyl acetate in needles with a melting point of 150 °. It probably corresponds to the formula: to. The addition compound of phenyl azide to @T, i \ T'-dicarboxethyl-3,6-endomethylenetetrahydropyridazine is stirred with dilute hydrochloric acid. Concentrated hydrochloric acid is added to the mixture until vigorous evolution of nitrogen occurs. After implementation is complete. the resulting compound precipitated by strong dilution with water. Recrystallization from alcohol gives the pure compound with a melting point of 120 °. It probably has the following formula: 11. The addition compound of phenyl azide to 3, 6 - endoxotetrahydro-o-phthalic anhydride is stirred with a little dilute hydrochloric acid. Concentrated hydrochloric acid is added to this mixture until reaction occurs with evolution of nitrogen. After the reaction has ended, all of the starting material has dissolved. This solution is diluted with a little water and then precisely neutralized with sodium hydroxide solution. The new compound slowly crystallizes out of the neutral solution. It is purified by recrystallization from pyridine and alcohol and then melts at 23q. °. It probably has the following formula 12. The addition compound of phenyl azide to santen is distributed in benzene and mixed with a solution of picric acid in benzene. The compound goes into solution with vigorous evolution of nitrogen, and a well-crystallized picrate separates out. After the reaction has ended, the picrate is filtered off with suction and recrystallized from benzene and ligroin for purification. It then melts at 117 °. The compound likely has the following formula: 13. The addition compound of phenyl azide with N, N'-dicarboxethyl-3, 6-endomethylenetetrahydropyridazine is distributed in benzene and mixed with a solution of picric acid in benzene. The reaction product separates out with vigorous evolution of nitrogen and, after recrystallization from benzene and ligroin, melts at zgr °. 'The compound likely has the following composition:

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of N-substituted di- or polynuclear aminooxy compounds, characterized in that dihydrotriazoles of the following formula are used: (where X is a substituted or unsubstituted methylene group or an oxygen atom, Y is a substituted or unsubstituted methylene or methine group or a substituted nitrogen atom, R is aryl or aralkyl) treated with aqueous or anhydrous inorganic or organic acids.