DE4442257A1 - Use of sparsomycin in 5- fluoro-uracil therapy of carcinoma - Google Patents
Use of sparsomycin in 5- fluoro-uracil therapy of carcinomaInfo
- Publication number
- DE4442257A1 DE4442257A1 DE19944442257 DE4442257A DE4442257A1 DE 4442257 A1 DE4442257 A1 DE 4442257A1 DE 19944442257 DE19944442257 DE 19944442257 DE 4442257 A DE4442257 A DE 4442257A DE 4442257 A1 DE4442257 A1 DE 4442257A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- fluorouracil
- sparsomycin
- combination
- therapy
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 113
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 title claims abstract description 110
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 title claims abstract description 70
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical group S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 6
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 16
- 108010066455 Dihydrouracil Dehydrogenase (NADP) Proteins 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 102100022334 Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)] Human genes 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 11
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 4
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 4
- YOGCNWSFLSPGCR-MYINAIGISA-N [(2r,3s,5s)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-5-fluoro-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@]1(F)N1C(=O)NC(=O)C=C1 YOGCNWSFLSPGCR-MYINAIGISA-N 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJQDPXONNQFKKC-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-phenylmethoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC=C1CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 ZJQDPXONNQFKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- OJQNRNQELNLWHH-UHFFFAOYSA-N alpha-Fluoro-beta-alanine Chemical compound NCC(F)C(O)=O OJQNRNQELNLWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYNUQALWYRSVHF-ABLWVSNPSA-N 5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C1N2C=3C(=O)NC(N)=NC=3NCC2CN1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- RAIRJKWTBBDDAR-UHFFFAOYSA-N 5,6-Dihydro-5-fluorouracil Chemical compound FC1CNC(=O)NC1=O RAIRJKWTBBDDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYWEZYLYFWMSI-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-6-phenylmethoxy-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C(NC(N1)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZCYWEZYLYFWMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000380131 Ammophila arenaria Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010050389 Cerebral ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229940123171 Dihydropyrimidine dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010061285 Mental disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- 108090000279 Peptidyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000936752 Streptomyces cuspidosporus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- FKTHAKABFGARQH-UHFFFAOYSA-N alpha-Fluoro-beta-ureidopropionic acid Chemical compound NC(=O)NCC(F)C(O)=O FKTHAKABFGARQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- -1 fluoride ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Sparsomycin und des sen Derivaten in Kombination mit 5-Fluorouracil zur The rapie von Karzinomen.The invention relates to the use of sparsomycin and of these derivatives in combination with 5-fluorouracil for The therapy of carcinomas.
5-Fluorouracil wird bei verschiedenen onkologischen Indi kationen eingesetzt, beispielsweise bei metastasierendem Mammakarzinom, Tumoren des Gastrointestinaltrakts, der Leber, des Urogenitaltrakts und des Pankreas sowie bei aktinischen Keratosen und anderen Präkanzerosen der Haut.5-Fluorouracil is used in various oncological indi cations used, for example in metastatic Breast cancer, tumors of the gastrointestinal tract, liver, of the genitourinary tract and pancreas as well as actinic Keratoses and other precancerous skin.
5-Fluorouracil gehört zu den Cytostatika vom Typ der Anti metaboliten. Seine Wirkung ist weitgehend Zellzyklus-unspe zifisch. Für die cytotoxische Wirkung ist die Bildung von Fluorodesoxyuridinmonophosphat (F-dUMP) entscheidend. F-dUMP ist ein Inhibitor der Thymidylatsynthase. Dieses Enzym kata lysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der DNA- Synthese. F-dUMP inhibiert die Thymidylatsynthase irreversi bel. Infolgedessen kommt es zu einer erheblichen Inhibierung der DNA-Synthese, die üblicherweise ein Absterben der Zelle zur Folge hat. Da die inhibierende Wirkung des F-dUMP auf der Bildung eines ternären Komplexes aus Thymidylatsynthase, 5-Fluorouracil und Methylentetrahydrofolat beruht, wird 5- Fluorouracil häufig in Kombination mit Folinsäurederivaten therapeutisch eingesetzt. Eine derartige Kombinationsthera pie beeinflußt die therapeutische Effektivität des 5-Fluoro uracils zwar günstig, kann sie aber nicht entscheidend ver bessern. Grund hierfür ist die Tatsache, daß 5-Fluorouracil vorzugsweise in der Leber, daneben aber auch in anderen Or ganen wie dem Gastrointestinaltrakt, sehr effektiv abgebaut wird und damit nicht mehr zur Verfügung steht.5-Fluorouracil is one of the anti-cytostatics metabolites. Its effect is largely cell cycle unspe zifisch. For the cytotoxic effect the formation of Fluorodeoxyuridine monophosphate (F-dUMP) is crucial. F-DUMP is an inhibitor of thymidylate synthase. This enzyme kata lyses the rate-limiting step of DNA Synthesis. F-dUMP irreversibly inhibits thymidylate synthase bel. As a result, there is considerable inhibition of DNA synthesis, which is usually a cell death has the consequence. Because the inhibitory effect of F-dUMP on the formation of a ternary complex from thymidylate synthase, 5-fluorouracil and methylene tetrahydrofolate, 5- Fluorouracil often in combination with folic acid derivatives used therapeutically. Such a combination therapy pie influences the therapeutic effectiveness of 5-fluoro Although uracils are cheap, they cannot decisively change them improve. The reason for this is the fact that 5-fluorouracil preferably in the liver, but also in other organs ganes such as the gastrointestinal tract, broken down very effectively and is therefore no longer available.
Durch den Abbau entsteht 5,6-Dihydro-5-fluorouracil, α-Fluo ro-β-ureidopropionat und α-Fluoro-β-alanin. Insgesamt werden so 60% bis 90% einer i.v.-Dosis von 5-Fluorouracil abgebaut und renal ausgeschieden. Weniger als 15% erscheinen unver ändert im Urin. Die Halbwertszeit (t1/2) wird mit 12 Minu ten bis 37 Minuten angegeben. Dies ist damit extrem kurz.The degradation produces 5,6-dihydro-5-fluorouracil, α-fluoro-β-ureidopropionate and α-fluoro-β-alanine. In total, 60% to 90% of an iv dose of 5-fluorouracil is broken down and excreted renally. Less than 15% appear unchanged in the urine. The half-life (t 1/2 ) is given as 12 minutes to 37 minutes. This is extremely short.
Aufgrund der kurzen Halbwertszeit werden bisher bei inope rablen Tumoren täglich über 3 bis 4 Tage 12 mg/kg (maximal 1 g) 5-Fluorouracil als i.v.-Injektion und - sofern möglich - anschließend drei bis vier weitere Dosen von 6 mg/kg jeden zweiten Tag gegeben. Es treten dann entsprechend hohe Konzen trationen der toxischen Abbauprodukte auf. Alternativ können 15 mg/kg (maximal 1 g) täglich infundiert werden, bis eine Gesamtdosis von 12 g bis 15 g erreicht ist oder intolerable Nebenwirkungen auftreten. Bei Präkanzerosen der Haut wird eine 5%ige Creme oder Salbe verwendet. Due to the short half-life, inope stable tumors daily for 3 to 4 days 12 mg / kg (maximum 1 g) 5-fluorouracil as IV injection and - if possible - then three to four further doses of 6 mg / kg each given second day. Correspondingly high concentrations then occur toxic decomposition products. Alternatively, you can 15 mg / kg (maximum 1 g) can be infused daily until one Total dose of 12 g to 15 g is reached or intolerable Side effects occur. With precancerous skin a 5% cream or ointment is used.
5-Fluorouracil wird beim Menschen normalerweise nicht oral appliziert. Grund hierfür sind die starken Schwankungen der Plasmakonzentration an 5-Fluorouracil, die nach der p.o.- Applikation auftreten. So schwankt nach p.o.-Gabe von 10 bis 15 mg/kg die Plasmakonzentration an 5-Fluorouracil zwischen 0 und 10,5 µg/ml (0 bis 0,8 µM). Dies entspricht einer Bio verfügbarkeit zwischen 0% und 74%.5-Fluorouracil does not normally become oral in humans applied. The reason for this are the strong fluctuations in the Plasma concentration of 5-fluorouracil, which after the p.o. Application occur. So after p.o. administration varies from 10 to 15 mg / kg the plasma concentration of 5-fluorouracil between 0 and 10.5 µg / ml (0 to 0.8 µM). This corresponds to an organic availability between 0% and 74%.
Andererseits stellt die i.v.-Applikation, durch die etwas konstantere Plasmakonzentrationen erzielt werden können, für den Patienten eine erhebliche Belastung dar, da sie seine Bewegungsfreiheit einschränkt, zwangsläufig mit einem Klinik aufenthalt verbunden ist und starke Schmerzen verursachen kann.On the other hand, the IV application, through which something more constant plasma concentrations can be achieved for pose a significant burden to patients because they are his Restricted freedom of movement, inevitably with a clinic stay connected and cause severe pain can.
5-Fluorouracil wirkt insbesondere toxisch auf das Knochenmark und den Gastrointestinaltrakt. Zu seinen erheblichen Neben wirkungen gehören neben Knochenmarksuppression, Vereiterungen der Mucosa und Diarrhoe sowie auch Somnolenz, Einfluß auf die höheren motorischen Nerven, reversible cerebrale Ataxie und andere reversible Symptome, wie zum Beispiel das "organic brain syndrome" (siehe Rote Liste 1994, Nebenwirkungen 5-Flu orouracil).5-Fluorouracil is particularly toxic to the bone marrow and the gastrointestinal tract. To its considerable side besides bone marrow suppression, effects include suppuration the mucosa and diarrhea as well as somnolence, influence on the higher motor nerves, reversible cerebral ataxia and other reversible symptoms, such as the "organic brain syndrome "(see Red List 1994, side effects 5-flu orouracil).
Im Rahmen der heutigen Chemotherapie mit 5-Fluorouracil wird der Organismus in zweifacher Weise negativ beeinflußt. Einer seits haben die hohen Bolusgaben des Cytostatikums toxische Wirkung nicht nur in erwünschter Weise auf die malignen Zel len sondern auch in unerwünschter Weise auf gesundes Gewebe. Andererseits werden durch die effektive Katabolisierung des Cytostatikums toxische Abbauprodukte in entsprechend hohen Dosen gebildet. Die geschilderten Nebenwirkungen beruhen beispielsweise auf der bekannten Inhibierung der G-Proteine durch Fluoridionen, die aus α-Fluoro-β-alanin freigesetzt werden können, oder auf der Funktion des β-Alanins als Struk turanalogen des wichtigen inhibitorischen Neurotransmitters γ-Aminobuttersäure.As part of today's chemotherapy with 5-fluorouracil the organism is negatively affected in two ways. One on the one hand, the high bolus dose of the cytostatic has toxic Effect not only in the desired way on the malignant cell len but also undesirably on healthy tissue. On the other hand, the effective catabolization of the Cytostatic toxic breakdown products in correspondingly high Cans formed. The side effects described are based for example on the known inhibition of G proteins by fluoride ions released from α-fluoro-β-alanine can, or on the function of β-alanine as a structure analogue of the important inhibitory neurotransmitter γ-aminobutyric acid.
Die Nebenwirkungen der Chemotherapie ließen sich nur durch die Verlangsamung oder Inhibition des enzymatischen Abbaus von 5-Fluorouracil verringern. Eine bevorzugte Angriffsstelle wäre dabei das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase, welches den ersten und auch geschwindigkeitsbestimmenden Schritt des Abbauweges katalysiert. Die Verringerung des Abbaus würde es ermöglichen, geringere Mengen an 5-Fluorouracil insgesamt einzusetzen und so natürlich auch die auf den toxischen Ab bauprodukten beruhenden Nebenwirkungen zu verbessern. Dies bestätigen Untersuchungen an Patienten, die aus genetischen oder anderen Gründen eine verringerte Aktivität der Dihydro pyrimidin-Dehydrogenase aufweisen (vgl. Fleming, R. A., Milano, G. A., Gaspard, M. H., Bargnoux, P. J., Thyss, A., Plagne, R., Renee, N., Schneider, M., und Demard, F. (1993) Dihydropyrimidine dehydrogenase activity in cancer patients. Eur. J. Cancer, 29A: 740-744,). 5-Fluorouracil wirkt in solchen Patienten schon in wesentlich geringeren als den normalerweise applizierten Mengen.The side effects of chemotherapy could only be overcome slowing down or inhibiting enzymatic degradation decrease from 5-fluorouracil. A preferred point of attack would be the enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase, which the first and also speed-determining step of the Degradation path catalyzed. Reducing the breakdown would allow lower amounts of 5-fluorouracil overall use and so of course also on the toxic Ab building side effects to improve building products. This confirm studies on patients from genetic or other reasons decreased activity of the dihydro pyrimidine dehydrogenase (see Fleming, R. A., Milano, G.A., Gaspard, M.H., Bargnoux, P.J., Thyss, A., Plagne, R., Renee, N., Schneider, M., and Demard, F. (1993) Dihydropyrimidine dehydrogenase activity in cancer patients. Eur. J. Cancer, 29A: 740-744,). 5-fluorouracil acts in such patients in much less than that normally applied amounts.
Darüber hinaus schwankt die Aktivität der Dihydropyrimidin- Dehydrogenase in Abhängigkeit von einem Tag/Nacht-Rhythmus. Auch diese Schwankungen haben Einfluß auf die 5-Fluoroura cil Therapie (Zhang, R., Lu, Z., Liu, T., Soong, S. J., und Diasio, R. B. (1993) Relationship between circadian-dependent toxicity of 5-fluorodeoxyuridine and circadian rhythms of pyrimidine enzymes: possible relevance to fluoropyrimidine chemotherapy. Cancer Res., 53: 2816-2822).In addition, the activity of the dihydropyrimidine Dehydrogenase depending on a day / night rhythm. These fluctuations also have an impact on 5-fluoroura cil therapy (Zhang, R., Lu, Z., Liu, T., Soong, S. J., and Diasio, R. B. (1993) Relationship between circadian-dependent toxicity of 5-fluorodeoxyuridine and circadian rhythms of pyrimidine enzymes: possible relevance to fluoropyrimidine chemotherapy. Cancer Res., 53: 2816-2822).
In der Literatur wurden bislang eine Vielzahl von Verbindun gen als Inhibitoren der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase in vitro beschrieben (Naguib et al. (1989), Biochem. Pharmacol., 38(9), 1471-1480; Structure-Activity Relationship of Ligands of Dihydrouacil Dehydrogenase from Mouse Liver, Tatsumi et al. (1987), Inhibitory Effects of Pyrimidine, Barbituric Acid and Pyridine Derivatives on 5-Fluorouracil Degradation in Rat Liver Extracts, Japan Cancer Res. (Gann.), 78, 748-755; Baccanari et al. (1993), 5-Ethynyluracil: A Potent Modulator of Pharmacokinetics and Antitumor Efficacy of 5-Fluorouacil, P.N.A.S., USA, 90, 11064-11068; Porter et al. (1992), Mecha nism-based inactivation of dihydropyrimidine dehydrogenase by 5-ethynyluracil, J. Biol. Chem., 267, 5236-5242 und Daher et al. (1991), Inhibition of fluoropyrimidine catabolism by benzyloxybenzyluracil, Biochem. Pharmacol., 41, 1887-1893). Fast alle diese Verbindungen kommen aus diversen Gründen für eine Chemotherapie jedoch nicht in Frage. So haben beispiels weise Barbitursäurederivate, die als Inhibitoren untersucht wurden, die bekannten unerwünschten Nebenwirkungen.A large number of compounds have so far been found in the literature gene as inhibitors of dihydropyrimidine dehydrogenase in described in vitro (Naguib et al. (1989), Biochem. Pharmacol., 38 (9), 1471-1480; Structure-activity relationship of ligands of dihydrouacil dehydrogenase from Mouse Liver, Tatsumi et al. (1987), Inhibitory Effects of Pyrimidine, Barbituric Acid and Pyridine Derivatives on 5-Fluorouracil Degradation in Rat Liver Extracts, Japan Cancer Res. (Gann.), 78, 748-755; Baccanari et al. (1993), 5-Ethynyluracil: A Potent Modulator of Pharmacokinetics and Antitumor Efficacy of 5-Fluorouacil, P.N.A.S., USA, 90, 11064-11068; Porter et al. (1992), Mecha nism-based inactivation of dihydropyrimidine dehydrogenase by 5-ethynyluracil, J. Biol. Chem., 267, 5236-5242 and therefore et al. (1991), Inhibition of fluoropyrimidine catabolism by benzyloxybenzyluracil, Biochem. Pharmacol., 41, 1887-1893). Almost all of these connections come for various reasons chemotherapy is out of the question. For example, wise barbituric acid derivatives that have been studied as inhibitors have been the known undesirable side effects.
Die Acetylen-Analoga 5-Ethinyluracil und 5-Propinyluracil wurden von einer Arbeitsgruppe an den Welcome Research Labo ratories hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Dihydropyrimidin- Dehydrogenase untersucht (vgl. Porter, D. J., Chestnut, W. G., Merrill, B. M., and Spector, T. (1992) Mechanism-based inacti vation of dihydropyrimidine dehydrogenase by 5-ethynyluracil, J. Biol. Chem., 267, 5236-5242). Die Effektivität der Inakti vierung durch 5-Ethinyluracil ist 500-mal größer als die des 5-Propinyluracil. Es wird die Schlußfolgerung gezogen, daß die Substituenten an Position 5 des Uracilrings eine gewisse Größe nicht überschreiten dürfen bzw. eine gewisse Polarität aufwei sen müssen. Als Acetylen-Analoga reagieren diese Substanzen jedoch relativ unspezifisch und können dadurch eine Reihe von Nebenwirkungen verursachen. The acetylene analogues 5-ethynyluracil and 5-propynyluracil were created by a working group at the Welcome Research Labo ratories with regard to their effect on the dihydropyrimidine Dehydrogenase examined (see Porter, D.J., Chestnut, W.G., Merrill, B.M., and Spector, T. (1992) Mechanism-based inacti vation of dihydropyrimidine dehydrogenase by 5-ethynyluracil, J. Biol. Chem., 267, 5236-5242). The effectiveness of the Inakti 5-Ethynyluracil is 500 times larger than that of 5-propynyl uracil. It is concluded that the Substituents at position 5 of the uracil ring a certain size must not exceed or have a certain polarity must. These substances react as acetylene analogues however relatively unspecific and can result in a number of Cause side effects.
5-Benzyloxybenzyluracil ist ein anderer sehr effektiver Inhi bitor der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase, der im Tiermodell (isolierte, perfundierte Rattenleber) die 5-Fluorouracil wirkung verbessert. Der genaue Wirkungsmechanismus ist noch nicht aufgeklärt. 5-Benzyloxybenzyluracil ist bislang jedoch noch nicht als Therapeutikum eingesetzt worden und seine Charakteristika in bezug auf Pharmakogenetik und Nebenwirkun gen noch nicht untersucht.5-Benzyloxybenzyluracil is another very effective ingredient bitor of dihydropyrimidine dehydrogenase, which in animal models (isolated, perfused rat liver) the 5-fluorouracil effect improved. The exact mechanism of action is still not cleared up. So far, however, 5-benzyloxybenzyluracil is have not yet been used as a therapeutic and its Characteristics related to pharmacogenetics and side effects not yet examined.
Es gibt daher bislang keine Möglichkeit, die im Verlauf der Therapie applizierten 5-Fluorouracildosen zu verringern, in dem dieses in Kombination mit einem Dihydropyrimidin-Dehydro genase-Hemmer eingesetzt wird. Andererseits besteht ein erheb licher Bedarf daran, geringere Dosen des Cytostatikums ein zusetzen und somit die Nebenwirkungen der Chemotherapie weit gehend zu reduzieren. Unter diesen Voraussetzungen könnte einerseits vermieden werden, daß die Chemotherapie aufgrund der starken Nebenwirkungen abgebrochen werden muß, was bei einem nicht unerheblichen Prozentsatz der Patienten der Fall ist. Andererseits könnte das Cytostatikum über einen längeren Zeitraum appliziert und damit seine Wirkung erhöht werden.So far, there is no possibility that in the course of Therapy applied to reduce 5-fluorouracil doses in which in combination with a dihydropyrimidine dehydro genase inhibitor is used. On the other hand, there is an increase need to lower doses of the cytostatic add and thus the side effects of chemotherapy far going to reduce. Under these conditions, could on the one hand, avoid chemotherapy due to the strong side effects must be stopped, which in a not inconsiderable percentage of patients is. On the other hand, the cytostatic could last longer Applied period and thus its effect can be increased.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, eine Chemotherapie mit 5-Fluorouracil zur Verfügung zu stellen, die den genannten Bedarf erfüllt und die Nachteile der bisherigen Chemotherapie auf Basis von 5-Fluorouracil überwindet.It is therefore an object of the invention to use chemotherapy 5-Fluorouracil available to those named Needs met and the disadvantages of previous chemotherapy based on 5-fluorouracil.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch die Verwendung von Sparsomycin und dessen Derivaten in Kombination mit 5-Fluoro uracil zur Therapie von Karzinomen gelöst.According to the invention, the object is achieved by using Sparsomycin and its derivatives in combination with 5-fluoro uracil for the treatment of carcinomas solved.
In Kombination mit Sparsomycin wird der Abbau von 5-Fluoro uracil in überraschender Weise erheblich reduziert. Daraus ergeben sich bei seiner parallelen Applikation zahlreiche Vorteile gegenüber der bisherigen Chemotherapie auf Basis von 5-Fluorouracil alleine. In combination with sparsomycin, the breakdown of 5-fluoro Uracil surprisingly significantly reduced. Out of it there are numerous in its parallel application Advantages over previous chemotherapy based of 5-fluorouracil alone.
Sparsomycin verlängert in unerwarteter Weise die Halbwerts zeit, erhöht den AUC-Wert und steigert die Bioverfügbarkeit von 5-Fluorouracil. Daneben ermöglicht es unerwartet die ge zielte Einstellung von 5-Fluorouracil-Plasmakonzentrationen nach sowohl i.v.- als p.o.-Applikation. Insgesamt kann daher die eingesetzte Menge an 5-Fluorouracil reduziert werden, wodurch auch die massiven Nebenwirkungen des Cytostatikums zurückgedrängt werden. Außerdem wird es völlig unerwartet möglich, 5-Fluorouracil oral zu verabreichen.Sparsomycin unexpectedly prolongs the half-life time, increases the AUC value and increases bioavailability of 5-fluorouracil. In addition, it unexpectedly enables the ge targeted setting of 5-fluorouracil plasma concentrations after both i.v. and p.o.application. Overall, therefore the amount of 5-fluorouracil used is reduced, which also causes the massive side effects of the cytostatic be pushed back. It also gets completely unexpected possible to administer 5-fluorouracil orally.
Sparsomycin ist ein in Fermentationsmedien von Streptomyces sparsogenes und Streptomyces cuspidosporus gefundenes schwe felhaltiges Antibiotikum mit folgender Struktur:Sparsomycin is one in Streptomyces fermentation media sparsogenic and Streptomyces cuspidosporus found sw antibiotic with the following structure:
Sparsomycin inhibiert das Wachstum vieler unterschiedlicher Organismen wie Bakterien oder Pilzen. Es verhindert die Pro teinbiosynthese, während die RNA-Synthese ungehindert abläuft. Die Proteinbiosynthese wird gehemmt, indem die Peptidyltrans ferase die für das Wachstum der Polypeptidkette verantwort lich ist, inhibiert wird. Seine antibiotischen Eigenschaften liegen jedoch nicht günstiger als die anderer Antibiotika, weshalb es auch nicht als Antibiotikum eingesetzt wird. Die Totalsynthese von Sparsomycin ist beschrieben worden (Helm quist und Shekhani, (1979), Total Synthesis of (RC)-Spar somycin, J. Am. Chem. Soc., 1057-1059 und Ottenheÿm et al. (1979), Total Synthesis of Enantiomeric Sparsomycin, Tetrahe dron Letters, 4, 387-390) und wurde von der Firma Upjohn Co. hergestellt.Sparsomycin inhibits the growth of many different organisms such as bacteria or fungi. It prevents protein biosynthesis, while RNA synthesis proceeds unimpeded. Protein biosynthesis is inhibited by inhibiting the peptidyl transferase that is responsible for the growth of the polypeptide chain. However, its antibiotic properties are no more favorable than those of other antibiotics, which is why it is not used as an antibiotic. The total synthesis of sparsomycin has been described (Helm quist and Shekhani, (1979), Total Synthesis of (R C ) -Spar somycin, J. Am. Chem. Soc., 1057-1059 and Ottenheÿm et al. (1979), Total Synthesis of Enantiomeric Sparsomycin, Tetrahe dron Letters, 4, 387-390) and was manufactured by Upjohn Co.
Anstelle des Sparsomycins können auch dessen Derivate der allgemeinen Formen verwendet werden: Instead of the sparsomycin, its derivatives can also general forms are used:
in der
R₁ und R₂ H oder Methyl bedeuten und
X bevorzugtin the
R₁ and R₂ are H or methyl and
X preferred
darstellt,
wobei R₃ Methyl oder Hydroxymethyl ist,
R₄ einen der Reste CH₂SCH₃, CH₂S(CH₂)nCH₃,
CH₂SCH₂-Phenyl, CH₂-CH= CH₂, CH₂-CH=CH-CH₃,
CH₂-2-Furyl und CH₂-Phenyl bedeutet, und n
eine ganze Zahl 7 ist.represents
where R₃ is methyl or hydroxymethyl,
R₄ one of the radicals CH₂SCH₃, CH₂S (CH₂) n CH₃,
CH₂SCH₂-phenyl, CH₂-CH = CH₂, CH₂-CH = CH-CH₃,
CH₂-2-furyl and CH₂-phenyl, and n is an integer 7.
Obwohl die folgende Beschreibung sich im wesentlichen auf Sparsomycin bezieht, können vergleichbare Ergebnisse mit des sen Derivaten, wie sie oben genannt sind, erhalten werden.Although the following description is essentially based on Sparsomycin may have comparable results to that of Derivatives as mentioned above can be obtained.
Am Modell der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase aus Schweine leber konnte nun nachgewiesen werden, daß Sparsomycin dieses Enzym hemmt. Auf diesem vorläufigen sowie den im Anschluß be schriebenen Experimenten aufbauend wurde die Kombinations therapie von Karzinomen mit Sparsomycin und 5-Fluorouracil entwickelt. Im Rahmen der Entwicklungen wurden die nachste henden Untersuchungen zur Modulation der Pharmakokinetik so wie der Bioverfügbarkeit und Antitumoraktivität des 5-Fluo rouracils durch Sparsomycin durchgeführt. Auf Basis dieser Experimente wurden galenische Formulierungen zur Therapie am Menschen entwickelt. Using the model of the dihydropyrimidine dehydrogenase from pigs It was now possible to show that sparsomycin was responsible for this Enzyme inhibits. On this preliminary as well as the following The combination was based on the experiments therapy of carcinomas with sparsomycin and 5-fluorouracil developed. As part of the developments, the next ones existing studies on the modulation of pharmacokinetics such as the bioavailability and antitumor activity of 5-fluo rouracils performed by sparsomycin. Based on this Experiments were galenical formulations for therapy on People developed.
Das Verhältnis der Michaelis-Menten-Konstanten (Substratkon zentration, bei der das Substrat mit halbmaximaler Geschwin digkeit umgesetzt wird) zu der Konzentration, bei der eine halbmaximale Inhibition der Umsetzung auftritt, ist ein Maß dafür, inwieweit das Substrat (5-Fluorouracil) und der Inhi bitor (Sparsomycin) um die Bindungsstelle am Enzym Dihydro pyrimidin-Dehydrogenase konkurrieren. Bei Sättigungskonzen trationen des zweiten Substrats (NADPH, 60 µM) liegt die Michaelis-Menten-Konstante für 5-Fluorouracil bei 5,5 µM. Die Konstante der halbmaximalen Inhibition beträgt nach meßtech nisch bedingten Korrekturen für Sparsomycin 0,014 µM. Das Verhältnis beider Konstanten beträgt somit 393 : 1. Wenn Spar somycin also in einer um ca. den Faktor 400 kleineren Konzen tration vorhanden ist als 5-Fluorouracil, werden beide genau so gut an das Enzym gebunden. Sparsomycin bindet irreversibel an das Enzym. Aufgrund des suicide-Inhibitionsmechanismus stehen Enzymmoleküle, an die Sparsomycin gebunden hat, für den Pyrimidinkatabolismus nicht mehr zur Verfügung. Je höher das Verhältnis von Michaelis-Menten-Konstante zu der Konstan te für halbmaximale Inhibition ist, desto interessanter wird der Inhibitor für eine therapeutische Anwendung. Ein Verhält nis von 400 : 1 läßt Sparsomycin für die therapeutische An wendung schon äußerst interessant erscheinen. The ratio of the Michaelis-Menten constants (substrate con centering at which the substrate is traveling at half maximum speed is implemented) to the concentration at which a half-maximum inhibition of implementation occurs is a measure to what extent the substrate (5-fluorouracil) and the Inhi bitor (sparsomycin) around the binding site on the enzyme dihydro pyrimidine dehydrogenase compete. With saturation concents trations of the second substrate (NADPH, 60 µM) Michaelis-Menten constant for 5-fluorouracil at 5.5 µM. The The half-maximum inhibition constant is measured by meßtech niche corrections for sparsomycin 0.014 µM. The The ratio of the two constants is thus 393: 1. If saving somycin in a 400 times smaller concentration tration is present as 5-fluorouracil, both are accurate bound so well to the enzyme. Sparsomycin binds irreversibly to the enzyme. Because of the suicide inhibition mechanism stand for enzyme molecules to which sparsomycin has bound pyrimidine catabolism is no longer available. The higher the ratio of the Michaelis-Menten constant to the constant te for half-maximum inhibition, the more interesting it becomes the inhibitor for a therapeutic application. A relationship nis of 400: 1 leaves sparsomycin for therapeutic use already seem extremely interesting.
Um die in-vivo-Inhibition der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Sparsomycin zu untersuchen, wurden Tierexperimente an Ratten bzw. Mäusen durchgeführt. Die Wirkstoffe wurden in phy siologischer Kochsalzlösung gelöst und in einem Volumen von 10 ml/kg appliziert.To inhibit dihydropyrimidine dehydrogenase in vivo animal experiments were started to investigate by sparsomycin Rats or mice. The active ingredients were in phy saline solution dissolved in a volume of 10 ml / kg applied.
In Extrakten aus Lebern solcher Tiere, die 6 Stunden nach ei ner Behandlung mit Sparsomycin (eine einzelne p.o.-Dosis an Sparsomycin von 2 mg/kg = 5,5 µmol/kg) entnommen wurden, ist der Pyrimidinabbau (also der des 5-Fluorouracils) zu mehr als 95% inhibiert. Darüber hinaus werden die tageszeitlich be dingten Rhythmen der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Aktivitä ten in Gegenwart von Sparsomycin abgeschaltet. Diese Wirkung tritt bei Plasmakonzentrationen auf, wie sie üblicherweise bei der Verwendung des Sparsomycins als Antibiotikum einge setzt werden (< 0,1 µM).In extracts from the livers of such animals, 6 hours after egg treatment with sparsomycin (a single p.o. Sparsomycin of 2 mg / kg = 5.5 µmol / kg) were taken the pyrimidine degradation (i.e. that of 5-fluorouracil) to more than 95% inhibited. In addition, the time of day related rhythms of dihydropyrimidine dehydrogenase activity switched off in the presence of sparsomycin. This effect occurs at plasma concentrations as they usually do when using the sparsomycin as an antibiotic are set (<0.1 µM).
Weiterhin vergrößert eine Vorbehandlung mit Sparsomycin die Halbwertszeit, mit der 5-Fluorouracil ausgeschieden wird, und erhöht die Fläche unter der Plasmakonzentration/Zeitkurve (AUC). Im Experiment wurden Ratten jeweils 50 mg/kg 5-Fluoro uracil intravenös oder peroral verabreicht. Untersucht wurde die Halbwertszeit von 5-Fluorouracil im Plasma sowie der AUC- Wert. In Tabelle 1 sind die Vergleichsdaten für Verabreichung von 5-Fluorouracil mit und ohne Vorbehandlung mit Sparsomycin (2 mg/kg, peroral, 1 Stunde vor 5-Fluorouracil-Gabe) angege ben. Pretreatment with sparsomycin also increases the Half-life with which 5-fluorouracil is excreted and increases the area under the plasma concentration / time curve (AUC). In the experiment, rats each became 50 mg / kg 5-fluoro uracil administered intravenously or orally. Was investigated the half-life of 5-fluorouracil in plasma and AUC Value. Table 1 shows the comparative data for administration of 5-fluorouracil with and without pretreatment with sparsomycin (2 mg / kg, oral, 1 hour before 5-fluorouracil administration) ben.
Die Bioverfügbarkeit von peroral appliziertem 5-Fluorouracil beträgt in mit Sparsomycin vorbehandelten Ratten 100%, wie man an den AUC-Werten bei derartigen Experimenten sehen kann. Dabei wurde die Plasmakonzentration des 5-Fluorouracils be trachtet. Bei Vorbehandlung mit Sparsomycin steht also die gesamte applizierte Menge des Cytostatikums 5-Fluorouracil in erwünschter Weise dem anabolen Weg (Inhibierung der Thy midylatsynthase) zur Verfügung.The bioavailability of orally applied 5-fluorouracil is 100% in rats pretreated with sparsomycin, such as one can see from the AUC values in such experiments. The plasma concentration of 5-fluorouracil was determined seeks. So if you have pretreatment with sparsomycin, total applied amount of the cytostatic 5-fluorouracil desirably the anabolic route (inhibition of Thy midylate synthase).
Im Vergleich dazu werden in nicht mit Sparsomycin behandel ten Tieren nur 65% des p.o.-applizierten Fluorouricils auf genommen. Wie einleitend beschrieben, steht dies im Einklang mit den beobachteten Schwankungen der Bioverfügbarkeit von 5-Fluorouracil nach p.o.-Applikation am Menschen. Ein be trächtlicher Anteil des Fluorouracils wird hier also bereits im Gastrointestinaltrakt abgebaut. Dadurch entstehen erstens bereits vor Erreichen des Wirkorts beträchtliche Mengen der toxischen Abbauprodukte des 5-Fluorouracils und zweitens wer den von Anfang an beträchtliche Mengen des Cytostatikums der beabsichtigten Wirkung entzogen. In comparison, we are not treated with sparsomycin only 65% of the fluorouricil administered po taken. As described in the introduction, this is in line with the observed fluctuations in the bioavailability of 5-Fluorouracil after p.o. application to humans. A be the proportion of fluorouracil is already here degraded in the gastrointestinal tract. Firstly, this creates considerable quantities of the toxic degradation products of 5-fluorouracil and second who the considerable amounts of the cytostatic of the intended effect withdrawn.
Im 24-Stunden-Urin der Tiere, die mit Sparsomycin vorbehan delt wurden, findet man 80% einer i.v.-Dosis an Fluoroura cil in unveränderter Form. Dagegen liegen bei Tieren, die 5-Fluorouracil allein erhielten, nur 13% unverändert vor.In the 24-hour urine of animals reserved with sparsomycin 80% of an IV dose of fluoroura is found cil in unchanged form. In contrast, in animals, the 5-Fluorouracil received alone, only 13% unchanged.
Darüber hinaus erhält man im Rattenmodell nach Vorbehand lung mit Sparsomycin einen linearen Zusammenhang zwischen der AUC-Fläche und der verabreichten Menge an 5-Fluorouracil. Dies trifft bis zu einer Gesamtdosis von 30 mg/kg 5-Fluoro uracil zu. Oberhalb dieser Dosen (z. B. bei 50 mg/kg) findet man eine geringfügige Abweichung der Linearität. Analoges gilt für die maximale Plasmakonzentration an 5-Fluorouracil. Nach einer p.o.-Gabe von 50 mg/kg 5-Fluorouracil liegt sie nach Vorbehandlung mit Sparsomycin (2 mg/kg, peroral, 1 Stun de vor 5-Fluorouracil-Gabe) bei ca. 240 µM. Ohne parallele Gabe von Sparsomycin läßt sich weder ein linearer Zusammen hang zwischen 5-Fluorouracil und der AUC-Fläche noch zwischen 5-Fluorouracil-Dosis und der maximalen Plasmakonzentration feststellen.In addition, you get in the rat model after pretreatment with sparsomycin a linear relationship between the AUC area and the amount of 5-fluorouracil administered. This applies to a total dose of 30 mg / kg 5-fluoro uracil too. Above these doses (e.g. at 50 mg / kg) takes place a slight deviation in linearity. Analogue applies to the maximum plasma concentration of 5-fluorouracil. After a 50 mg / kg dose of 5-fluorouracil, it lies after pretreatment with sparsomycin (2 mg / kg, orally, 1 hour de before 5-fluorouracil administration) at approx. 240 µM. Without parallel Administration of sparsomycin can neither be a linear combination still between 5-fluorouracil and the AUC area 5-fluorouracil dose and the maximum plasma concentration determine.
Diese Experimente zeigen deutlich, daß es die kombinierte Verabreichung von 5-Fluorouracil und Sparsomycin erstmalig gestattet, einen Zusammenhang zwischen verabreichter Dosis an 5-Fluorouracil und Plasmakonzentration herzustellen. Da mit kann aber auch die maximale Plasmakonzentration erstma lig exakt auf optimale therapeutische Konzentrationen ein gestellt werden. These experiments clearly show that it was the combined one Administration of 5-fluorouracil and sparsomycin for the first time allowed a relationship between administered dose to produce 5-fluorouracil and plasma concentration. There with, the maximum plasma concentration can also be reached for the first time lig precisely to optimal therapeutic concentrations be put.
Anhand von zwei Tumormodellen der Maus, subkutan induzierte Colon 38 und MOPC-315 Myeloma, wurde untersucht, inwieweit Sparsomycin die Antitumoraktivität des 5-Fluorouracils ver stärkt. Parallel dazu wurde untersucht, welchen Einfluß die Behandlung mit Sparsomycin auf die Toxizität des Cytostati kums hat.Using two mouse tumor models, subcutaneously induced Colon 38 and MOPC-315 myeloma, was examined to what extent Sparsomycin ver the antitumor activity of 5-fluorouracil strengthens. In parallel, it was examined what influence the Treatment with sparsomycin for the toxicity of the cytostati kums has.
Als Maß für die Antitumoraktivität wird die Verkleinerung ei nes definierten Tumors in Abhängigkeit von den unterschied lichen Behandlungsweisen betrachtet. Dabei wird die Größe ei nes Tumors nach Behandlung mit einer Kombination aus Sparso mycin und 5-Fluorouracil bzw. mit 5-Fluorouracil alleine ge messen und mit entsprechenden Tumoren in unbehandelten Indivi duen verglichen (Tumorgröße nach Behandlung minus Tumorgröße im Kontrollexperiment: T-C). Über die Toxizität läßt sich an hand der medikamentenbedingten Todesrate eine Aussage machen (LD₅₀).The reduction is used as a measure of the anti-tumor activity nes defined tumor depending on the difference treatment methods. The size is egg tumor after treatment with a combination of Sparso mycin and 5-fluorouracil or with 5-fluorouracil alone measure and with corresponding tumors in untreated individuals duen compared (tumor size after treatment minus tumor size in the control experiment: T-C). About the toxicity make a statement based on the drug-related death rate (LD₅₀).
Einen Colon-38-Tumor tragende Mäuse wurden vor Beginn der 5-Fluorouracil-Therapie mit Sparsomycin behandelt (1 mg/kg; intraperitoneal). Danach wurden den Tieren täglich variable Mengen 5-Fluorouracil peroral verabreicht. T-C und LD₅₀ wur den über einen Zeitraum von 9 Tagen hinweg bestimmt. Die Er gebnisse der Experimente sind in Tabelle II zusammengefaßt. Mice bearing a Colon 38 tumor were identified before the onset of the 5-fluorouracil therapy treated with sparsomycin (1 mg / kg; intraperitoneal). After that, the animals became variable every day Amounts of 5-fluorouracil administered orally. T-C and LD₅₀ was determined over a period of 9 days. The he Results of the experiments are summarized in Table II.
Wie aus Tabelle II zu entnehmen ist, ist der Effekt des Spar somycins auf die Antitumoraktivität des 5-Fluorouracils stär ker ausgeprägt als sein Effekt auf dessen Toxizität. Zusätz lich wirkt sich die Tatsache günstig aus, daß Sparsomycin selbst eine gewisse Antitumoraktivität hat, da es die Protein biosynthese inhibiert. Allerdings erhöht eine Behandlung mit einer optimalen Menge Sparsomycin alleine - diese Dosis ent spricht etwa dem LD₁₀-Wert - die Überlebensrate der behan delten Tiere nur um den Faktor 1,17 (van den Broek, L. A. G. M.; Lazaro, E.; Zylicz, Z.; Fennis, P. J.; Missler, F. A. N.; Lelieveld, P.; Garzotto, M.; Wagener, T.; Ballesta, J. P. G.; Ottenjeÿm, H. C. J. (1989), J. Med. Chem. 32, 2002-2015: Lipophilic Analogues of Sparsomycin as strong Inhibitors of Protein Synthesis and Tumor Growth: A Structure-Activity Relationship Study). Das Tumorwachstum wird hier weniger als 10% reduziert. As can be seen from Table II, the effect of saving is strengthen somycins on the antitumor activity of 5-fluorouracil more pronounced than its effect on its toxicity. Additional The fact that sparsomycin itself has some anti-tumor activity since it is the protein inhibits biosynthesis. However, treatment with increases an optimal amount of sparsomycin alone - this dose ent speaks about the LD₁₀ value - the survival rate of the behan animals only by a factor of 1.17 (van den Broek, L.A.G. M .; Lazaro, E .; Zylicz, Z .; Fennis, P. J .; Missler, F.A.N .; Lelieveld, P .; Garzotto, M .; Wagener, T .; Ballesta, J.P. G .; Ottenjeÿm, H.C. J. (1989), J. Med. Chem. 32, 2002-2015: Lipophilic Analogues of Sparsomycin as strong Inhibitors of Protein Synthesis and Tumor Growth: A Structure Activity Relationship Study). The tumor growth here is less than 10% reduced.
An Mäusen, denen MOPC-315-Zellen subkutan implantiert wurden, findet man vergleichbare Ergebnisse.In mice implanted with MOPC-315 cells subcutaneously you can find comparable results.
Der therapeutische Index des 5-Fluorouracils, d. h. das Ver hältnis von LD₅₀ zu der minimalen, effektiven Dosis des 5-Fluorouracils, wird durch die Vorbehandlung mit Sparsomycin im Tierexperiment um etwa den Faktor 5 verbessert.The therapeutic index of 5-fluorouracil, i.e. H. the ver ratio of LD₅₀ to the minimum effective dose of 5-fluorouracils, is pretreated with sparsomycin improved by a factor of 5 in animal experiments.
Erfindungsgemäß wird nun die Verwendung von Sparsomycin zur Chemotherapie in Kombination mit 5-Fluorouracil zur Verfügung gestellt.According to the invention, the use of sparsomycin for Chemotherapy in combination with 5-fluorouracil is available posed.
Bei einer kontinuierlichen Verabreichung von Sparsomycin zu sammen mit 5-Fluorouracil kann auch beim Menschen ein stabi ler 5-Fluorouracilspiegel im Blut erhalten werden. Dies kann einerseits durch kontinuierliche i.v.-Infusion beider Sub stanzen erreicht werden. Andere Verfahrensweisen sind genau so denkbar, beispielsweise eine perorale Gabe von Sparsomycin vor Beginn der Behandlung mit 5-Fluorouracil, wobei jeder der vielen möglichen Modi der 5-Fluorouracil-Therapie angewendet werden kann.With continuous administration of sparsomycin too Together with 5-fluorouracil, it can also be stable in humans 5-fluorouracil levels can be obtained in the blood. This can on the one hand by continuous IV infusion of both sub punching can be achieved. Other procedures are accurate conceivable, for example, oral administration of sparsomycin before starting treatment with 5-fluorouracil, each of which many possible modes of 5-fluorouracil therapy applied can be.
Im Gegensatz zu den nach oraler Applikation beobachteten Schwankungen der Bioverfügbarkeit und Plasmakonzentration von 5-Fluorouracil liegt die Bioverfügbarkeit des 5-Fluorouracils im Tierexperiment (s. o.) nach peroraler Gabe nahe bei 100%. Die Kombinationstherapie von 5-Fluorouracil mit Sparsomycin ermöglicht damit ein orales Verabreichen des 5-Fluorouracils auch beim Menschen. Die perorale Applikation stellt aber im Vergleich mit der kontinuierlichen Infusion eine erhebliche Erleichterung für den Patienten dar.In contrast to those observed after oral administration Fluctuations in bioavailability and plasma concentration of 5-fluorouracil is the bioavailability of 5-fluorouracil in animal experiments (see above) after oral administration close to 100%. The combination therapy of 5-fluorouracil with sparsomycin thus enables oral administration of the 5-fluorouracil also in humans. However, the oral application provides in A significant comparison with continuous infusion Relief for the patient.
Da sich auch die Höhe des Plasmaspiegels von 5-Fluorouracil nach dem Ausschalten der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Sparsomycin erstmals genau einstellen läßt, kann sehr viel gezielter eine bestimmte Plasmakonzentration therapeutisch eingesetzt werden. Darüber hinaus werden zum Erreichen der therapeutischen Plasmakonzentration sehr viel geringere Dosen an Fluorouracil benötigt. Durch die in Anwesenheit von Spar somycin erzielte Verbesserung des therapeutischen Index und die geringere zum Einstellen einer bestimmten Plasmakonzen tration notwendige Menge an 5-Fluorouracil hat zur Folge, daß wesentlich weniger toxische Abbauprodukte entstehen und da mit den Nebenwirkungen der Chemotherapie erheblich verringert werden.Since the level of 5-fluorouracil after switching off the dihydropyrimidine dehydrogenase Sparsomycin can be set precisely for the first time, can do a lot targeted a certain plasma concentration therapeutically be used. In addition, to achieve the therapeutic plasma concentration much lower doses of fluorouracil needed. By in the presence of Spar somycin achieved improvement in therapeutic index and the lower one for setting a certain plasma concentration Tration necessary amount of 5-fluorouracil has the consequence that much less toxic breakdown products arise and there significantly reduced with the side effects of chemotherapy will.
Der optimale Behandlungsmodus und die einzustellenden Plasma konzentrationen hängen von der Art des zu behandelnden Tumors bzw. dem individuellen Krankheitsbild des Patienten ab. Bei einer parallelen Applikation von Sparsomycin liegen optimale Plasmaspiegel zwischen 0,5 und 10 µM 5-Fluorouracil (65,2 bis 1304 ng/ml). Diese Werte können im Rahmen folgender Applika tionsformen erreicht werden:The optimal treatment mode and the plasma to be set Concentrations depend on the type of tumor to be treated or the individual clinical picture of the patient. At a parallel application of sparsomycin is optimal Plasma levels between 0.5 and 10 µM 5-fluorouracil (65.2 to 1304ng / ml). These values can be used in the following applications forms can be achieved:
- 1. 24-stündige kontinuierliche intravenöse Infusion von 0,5 bis 10 mg/(kg × Tag) an 5-Fluorouracil zusammen mit 2,5 bis 25 µg/(kg × Tag) an Sparsomycin über einen Zeitraum von 6 Tagen bis zu einer Gesamtdosis von 10 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 15 mg/kg 5-Fluorouracil.1. 24 hour continuous intravenous infusion of 0.5 up to 10 mg / (kg × day) of 5-fluorouracil together with 2.5 up to 25 µg / (kg × day) of sparsomycin over a period of time from 6 days up to a total dose of 10 to 30 mg / kg, preferably 15 mg / kg 5-fluorouracil.
- 2. 24-stündige kontinuierliche intravenöse Infusion von 0,5 bis 10 mg/(kg × Tag) an 5-Fluorouracil über einen Zeitraum von 6 Tagen bis zu einer Gesamtdosis von 10 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 15 mg/kg 5-Fluorouracil bei gleichzeitiger oraler oder intravenöser Applikation von 2,5 bis 25 µg/(kg × Tag) Sparsomycin. 2. 24 hour continuous intravenous infusion of 0.5 up to 10 mg / (kg × day) of 5-fluorouracil over a period of time from 6 days up to a total dose of 10 to 30 mg / kg, preferably 15 mg / kg 5-fluorouracil with simultaneous oral or intravenous administration of 2.5 to 25 µg / (kg × day) Sparsomycin.
- 3. Parallele perorale Applikation von 2,5 bis 25 µg/(kg × Tag) und 0,5 bis 10 mg/(kg × Tag) 5-Fluorouracil täglich über einen Zeitraum von 6 Tagen bis zu einer Gesamtdosis von 10 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 15 mg/kg.3. Parallel oral application from 2.5 to 25 µg / (kg × day) and 0.5 to 10 mg / (kg × day) of 5-fluorouracil daily a period of 6 days up to a total dose of 10 to 30 mg / kg, preferably 15 mg / kg.
5-Fluorouracil wird demnach in Dosen von 0,5 bis 10 mg/(kg × Tag), vorzugsweise von 1 bis 7 mg/(kg × Tag) und besonders bevorzugt von 2,5 mg/(kg × Tag) eingesetzt.5-Fluorouracil is therefore used in doses of 0.5 to 10 mg / (kg × day), preferably from 1 to 7 mg / (kg × day) and especially preferably used of 2.5 mg / (kg × day).
Die Dosierungen von Sparsomycin liegen in einem Bereich von 2,5 bis 25 µg/(kg × Tag), vorzugsweise von 5 bis 15 µg/(kg × Tag) und ganz besonders bevorzugt bei 10 µg/(kg × Tag).Dosages of sparsomycin are in the range of 2.5 to 25 µg / (kg × day), preferably from 5 to 15 µg / (kg × day) and very particularly preferably at 10 µg / (kg × day).
Die absolute Menge und auch die Gesamtmenge an 5-Fluoroura cil, die einem Patienten unabhängig vom konkreten Therapie plan verabreicht werden müssen, um einen optimalen Wirkspie gel zu erzielen, ist bei paralleler Applikation von Sparso mycin in Kombination mit 5-Fluorouracil auf jeden Fall wesent lich geringer als die heute applizierten Dosen an 5-Fluoro uracil. Bisher verabreichte Dosierungen des 5-Fluorouracils betragen z. B. 12 bis 15 mg/(kg × Tag) - maximal 1 g täglich - bis eine Gesamtmenge von 12 bis 15 g erreicht ist oder in tolerable Nebenwirkungen auftreten. Ein anderes, derzeit verwendetes Dosierungsschema schlägt i.v.-Injektionen von 12 mg/(kg × Tag) über 3 bis 4 Tage vor und, sofern möglich, anschließend 3 bis 4 weitere Dosen von 6 mg/kg jeden zweiten Tag. Einer 70 kg schweren Person werden hierbei also maximal 5,04 g 5-Fluorouracil zugeführt. Demgegenüber werden in der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie 0,5 bis 10 kg/(kg × Tag) bis zu einer Gesamtdosis von 30 mg/kg verabreicht, d. h. ein 70 kg schwerer Patient erhält bei 6-tägiger Behandlung maximal eine Gesamtmenge von 2,1 g 5-Fluorouracil. Bei Behand lung nach dem bevorzugten Dosierungsschema erhält ein solcher Patient insgesamt 1,05 g 5-Fluorouracil. Diese Reduktion ist möglich, da das gesamte applizierte 5-Fluorouracil zum Wirk spiegel beiträgt (100% Bioverfügbarkeit). Aufgrund der dra stischen Verringerung der applizierten Dosen werden auch die beim Patienten auftretenden Nebenwirkungen des 5-Fluoroura cils deutlich verringert, was für den Patienten selbst eine erhebliche Erleichterung und verbesserte Verträglichkeit der Chemotherapie mit sich bringt.The absolute amount and also the total amount of 5-fluoroura cil, a patient regardless of the specific therapy must be administered in order to achieve an optimal effect gel can be achieved with parallel application of Sparso mycin in combination with 5-fluorouracil is definitely essential less than the doses of 5-fluoro applied today uracil. Dosages of 5-fluorouracil administered to date amount to z. B. 12 to 15 mg / (kg × day) - maximum 1 g daily - until a total of 12 to 15 g is reached or in tolerable side effects occur. Another one, currently Dosing schedule used suggests IV injections of 12 mg / (kg × day) over 3 to 4 days before and, if possible, then 3 to 4 further doses of 6 mg / kg every second Day. A person weighing 70 kg will therefore be at maximum 5.04 g of 5-fluorouracil fed. In contrast, in the Combination therapy according to the invention 0.5 to 10 kg / (kg × day) administered up to a total dose of 30 mg / kg, d. H. a 70 kg patient receives 6 days of treatment a maximum of 2.1 g of 5-fluorouracil. At treatment The preferred dosage regimen receives one Patient total 1.05 g of 5-fluorouracil. This reduction is possible because the entire 5-fluorouracil applied to the effect Spiegel contributes (100% bioavailability). Because of the dra tical reduction of the applied doses will also side effects of 5-fluoroura occurring in the patient cils significantly reduced, which for the patient himself considerable relief and improved tolerance of the Chemotherapy.
Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Zubereitung bereit gestellt, welche 20 bis 1000 g 5-Fluorouracil und 0,125 bis 2,5 g Sparsomycin zusammen mit einem pharmazeutisch geeigne ten Träger (ad 2 kg) enthält. Bevorzugterweise enthält die Zubereitung 0,2 bis 2 g Sparsomycin, 75 bis 525 g 5-Fluoro uracil und Träger ad 2 kg und besonders bevorzugt 0,75 g Sparsomycin, 187,5 g 5-Fluorouracil und Träger ad 2 kg. Wahl weise kann ein Teil des Trägers durch Folinsäure (30 bis 60 g) ersetzt werden. 2 kg entsprechen dabei 1000 Tagesdosen.According to the invention, a pharmaceutical preparation is ready which 20 to 1000 g of 5-fluorouracil and 0.125 to 2.5 g sparsomycin together with a pharmaceutically acceptable contains th carrier (ad 2 kg). Preferably, the Preparation 0.2 to 2 g sparsomycin, 75 to 525 g 5-fluoro uracil and carrier ad 2 kg and particularly preferably 0.75 g Sparsomycin, 187.5 g 5-fluorouracil and carrier ad 2 kg. Choice part of the carrier can be replaced by folic acid (30 to 60 g) can be replaced. 2 kg correspond to 1000 daily doses.
Das Gewichtsverhältnis von 5-Fluorouracil zu Sparsomycin liegt in einem Bereich von 160 : 1 bis 400 : 1, bevorzugter weise im Bereich von 190 : 1 bis 375 : 1 und besonders be vorzugt beträgt das Verhältnis 250 : 1.The weight ratio of 5-fluorouracil to sparsomycin is in the range of 160: 1 to 400: 1, more preferred example in the range from 190: 1 to 375: 1 and especially be the ratio is preferably 250: 1.
Die folgenden Rezepturen sollen die Erfindung erläutern, sie jedoch nicht einschränken.The following recipes are intended to explain the invention, they but do not restrict.
Die festen Präparate zur oralen Applikation (a bis e) können tablettiert und gegebenenfalls mit Überzügen gemäß dem Stand der Technik versehen werden.The solid preparations for oral administration (a to e) can tableted and, if necessary, with coatings according to the state the technology.
Für die perorale Kombinationstherapie können Sparsomycin und 5-Fluorouracil in einem Kombinationspräparat verabreicht wer den. Dieses kann in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Mikrokapseln, Lösungen und Tropfen verabreicht werden. Dazu können die Wirkstoffe mit pharmakologisch geeigneten Hilfs- und Trägermaterialien wie Lactose, Saccharose, Mannit, Gela tine, Polyvinylpyrrolidon, sowie gegebenenfalls weiteren Zu satzstoffen zur Verbesserung der Verträglichkeit, Wirkung (z. B. Folinsäurederivate) oder Absorption kombiniert werden. Die Formulierungen können mit Hilfe, dem Stand der Technik entsprechender bekannter Verfahren portioniert, beispielsweise tablettiert, werden.For oral combination therapy, sparsomycin and 5-Fluorouracil administered in a combination preparation the. This can be in the form of tablets, coated tablets, capsules, Microcapsules, solutions and drops are administered. To the active ingredients can be treated with pharmacologically and carrier materials such as lactose, sucrose, mannitol, gela tine, polyvinylpyrrolidone, and optionally further additions Substitutes to improve the tolerance, effect (e.g. folic acid derivatives) or absorption can be combined. The formulations can with the help of the prior art corresponding known methods portioned, for example tabletted.
Für die intravenöse Infusion können die Wirkstoffe in geeig neten Puffer- und Salzlösungen formuliert werden. Die Formu lierung und Sterilisation kann gemäß dem Stand der Technik entsprechender, bekannter Verfahren erfolgen.The active ingredients can be used for intravenous infusion Buffer and salt solutions should be formulated. The Formu lation and sterilization can be according to the state of the art corresponding, known methods.
In allen Formen wird Sparsomycin vorzugsweise in Dosierungen von 0,125 bis 2,5 mg täglich, bevorzugt 0,2 bis 2 mg täglich und ganz besonders bevorzugt von 0,75 mg täglich, in Kombi nation mit 20 bis 1000 mg 5-Fluorouracil täglich, bevorzugt 75 bis 525 mg täglich und ganz besonders bevorzugt 187,5 mg 5-Fluorouracil täglich, bis zu einer Gesamtmenge von 0,5 bis 3 g, bevorzugt 0,7 bis 2 g und ganz besonders bevorzugt 1,05 g, verabreicht.In all forms, sparsomycin is preferred in dosages from 0.125 to 2.5 mg daily, preferably 0.2 to 2 mg daily and most preferably from 0.75 mg daily, in combination nation with 20 to 1000 mg 5-fluorouracil daily, preferred 75 to 525 mg daily and most preferably 187.5 mg 5-fluorouracil daily, up to a total of 0.5 to 3 g, preferably 0.7 to 2 g and very particularly preferably 1.05 g administered.
Claims (8)
R₁ und R₂ H oder Methyl bedeuten und
X bevorzugt darstellt,
wobei R₃ Methyl oder Hydroxymethyl,
R₄ einen der Reste CH₂SCH₃, CH₂S(CH₂)nCH₃,
CH₂SCH₂-Phenyl, CH₂-CH=CH₂, CH₂-CH=CH-CH₃,
CH₂-2-Furyl und CH₂-Phenyl darstellt und n eine ganze Zahl 7 ist.1. Use of sparsomycin in combination with 5-fluoro uracil for the treatment of carcinomas, it being possible to use derivatives of the general forms instead of the spar somycin: in the
R₁ and R₂ are H or methyl and
X preferred represents
where R₃ is methyl or hydroxymethyl,
R₄ one of the radicals CH₂SCH₃, CH₂S (CH₂) n CH₃,
CH₂SCH₂-phenyl, CH₂-CH = CH₂, CH₂-CH = CH-CH₃,
Represents CH₂-2-furyl and CH₂-phenyl and n is an integer 7.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944442257 DE4442257A1 (en) | 1994-11-28 | 1994-11-28 | Use of sparsomycin in 5- fluoro-uracil therapy of carcinoma |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944442257 DE4442257A1 (en) | 1994-11-28 | 1994-11-28 | Use of sparsomycin in 5- fluoro-uracil therapy of carcinoma |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4442257A1 true DE4442257A1 (en) | 1996-05-30 |
Family
ID=6534316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19944442257 Ceased DE4442257A1 (en) | 1994-11-28 | 1994-11-28 | Use of sparsomycin in 5- fluoro-uracil therapy of carcinoma |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4442257A1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014063101A1 (en) * | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Abbvie Inc. | Formulations of pyrimidinedione derivative compounds |
| US9333204B2 (en) | 2014-01-03 | 2016-05-10 | Abbvie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0324993A1 (en) * | 1986-08-27 | 1989-07-26 | Stichting Katholieke Universiteit | Sparsomicin (Sc-Rs) compounds having antitumor activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing sparsomycin (Sc-Rs) compounds |
-
1994
- 1994-11-28 DE DE19944442257 patent/DE4442257A1/en not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0324993A1 (en) * | 1986-08-27 | 1989-07-26 | Stichting Katholieke Universiteit | Sparsomicin (Sc-Rs) compounds having antitumor activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing sparsomycin (Sc-Rs) compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Anticancer Res. 9 (6), S. 1835-1840 (1989) * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| US10201541B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| WO2014063101A1 (en) * | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Abbvie Inc. | Formulations of pyrimidinedione derivative compounds |
| CN104853752A (en) * | 2012-10-18 | 2015-08-19 | 艾伯维公司 | Formulations of pyrimidinedione derivative compounds |
| US9629841B2 (en) | 2012-10-18 | 2017-04-25 | Abbvie Inc. | Formulations of pyrimidinedione derivative compounds |
| EA028481B1 (en) * | 2012-10-18 | 2017-11-30 | Эббви Инк. | Formulations of pyrimidinedione derivative compounds |
| CN104853752B (en) * | 2012-10-18 | 2018-10-23 | 艾伯维公司 | The preparation of pyrimidinedione derivative compound |
| US10201542B2 (en) | 2012-10-18 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Formulations of pyrimidinedione derivative compounds |
| US9333204B2 (en) | 2014-01-03 | 2016-05-10 | Abbvie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| US9744170B2 (en) | 2014-01-03 | 2017-08-29 | Abbvie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| US10105365B2 (en) | 2014-01-03 | 2018-10-23 | Abbvie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69533940T2 (en) | THERAPEUTIC COMPOSITIONS OF VENOUS FILATORS AND ANTIBODY DISULATORS | |
| DE60216139T3 (en) | ARYLARIN COMPOUNDS IN COMBINATION WITH OTHER CYTOSTATIC OR CYTOTOXIC ACTIVE SUBSTANCES FOR THE TREATMENT OF HUMAN CANCER DISORDERS | |
| DE60037277T2 (en) | ADENOSINE RECEPTOR AGONIST OR ANTAGONIST-CONTAINING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| DE69815872T2 (en) | USE OF D-METHIONINE TO REDUCE THE TOXICITY OF OTOTOXIC MEDICINAL PRODUCTS AND NOISE | |
| DE69330724T2 (en) | Antitumor compositions containing taxane derivatives | |
| DE60130023T2 (en) | TREATMENT OF THE SIDE EFFECTS OF STATINES | |
| DE60118889T2 (en) | FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF BREAST CANCER | |
| DE3856557T2 (en) | Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof | |
| DE60202278T2 (en) | ACTIVATION OF NATURAL KILLER CELLS BY ADENOSINE A3 RECEPTOR AGONISTS | |
| CH684310A5 (en) | Substituted adenine derivatives | |
| DE69634074T2 (en) | Thiols to promote the growth of hematopoietic progenitor cells | |
| DE69914084T2 (en) | PHENYLACETYLGLUTAMINE, PHENYLACETYLISOGLUTAMINE, AND / OR PHENYLACETATE FOR TREATING NEOPLASTIC DISEASES | |
| DE69615984T2 (en) | Use of ursolic acid in the manufacture of a medicament for suppressing metastases | |
| DE68902581T2 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH ANTI-CANCER EFFECT. | |
| DE69812100T2 (en) | MEDICINAL PRODUCT CONTAINING ADENOSINE | |
| DE3319347A1 (en) | MEDICINAL PRODUCTS FOR REINFORCING THE THERAPEUTIC EFFECT OF ANTITUARY AGENTS AND THE USE THEREOF | |
| EP0185210A2 (en) | Use of dipeptide derivatives for the preparation of medicaments for the treatment of sufferers from amyotrophic lateral sclerosis | |
| DE3104703C2 (en) | ||
| DE2900203A1 (en) | CANCER-RESISTANT AND CANCER METASTASES PREVENTING MEDICINAL PRODUCT | |
| DE68909019T2 (en) | Anti-virus composition and its uses. | |
| DE19744676A1 (en) | Combination product for cancer therapy | |
| DE4442257A1 (en) | Use of sparsomycin in 5- fluoro-uracil therapy of carcinoma | |
| EP0967978B1 (en) | Combined preparation of 2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid and paracetamol | |
| EP0906913A1 (en) | Pteridinderivatives as NO synthase inhibitors | |
| EP1001756A1 (en) | Synergistically acting compositions for selectively combating tumor tissue |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8131 | Rejection |