DE4434823B4 - Process for the preparation of hydroxybenzyl alkyl ethers - Google Patents
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Abstract
Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzylalkylethern durch Umsetzung eines Hydroxybenzylalkohols mit einem Alkohol in Gegenwart eines Ionenaustauschers, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Reaktionsgemisch, bestehend aus dem Hydroxybenzylalkohol, einem Alkohol und gegebenenfalls einem inerten Verdünnungsmittel, kontinuierlich zuerst über einen mit einem sauren Ionenaustauscher ausgewählt aus der Gruppe der Ionenaustasucher bestehend aus
Styrolsulfonsäurepolymerisaten wie Lewatit S 100, Zeo-Karb 225, Dowex 50, Amberlite IR 120 oder Amberlyst 15,
Polysulfonsäurekondensaten wie Lewatit PN, Zeo Karb 215 oder 315, m-Phenolkarbonsäureharzen wie Lewatit CNO oder Duolite CS 100 und Polyacrylaten wie Permutit C, Zeo Karb 226 oder Amberlite IRC 50, beladenen Festbettreaktor, und
anschließend über einen mit einem schwach basischen Ionenaustauscher beladenen Reaktor leitet,
wobei daßReaktionsgemisch 1,0 bis 10,0 mol, insbesondere 4,0 bis 8,0 mol, Alkohol bezogen auf 1,0 mol Hydroxybenzylalkohol enthält.A process for the preparation of hydroxybenzylalkyl ethers by reacting a hydroxybenzyl alcohol with an alcohol in the presence of an ion exchanger, characterized in that a reaction mixture consisting of the hydroxybenzyl alcohol, an alcohol and optionally an inert diluent is first continuously selected from the group using an acidic ion exchanger the Ion Exhaust Finder consisting of
Styrenesulfonic acid polymers such as Lewatit S 100, Zeo-Karb 225, Dowex 50, Amberlite IR 120 or Amberlyst 15,
Polysulfonic acid condensates such as Lewatit PN, Zeo Karb 215 or 315, m-phenol carboxylic acid resins such as Lewatit CNO or Duolite CS 100 and polyacrylates such as Permutit C, Zeo Karb 226 or Amberlite IRC 50, loaded fixed bed reactor, and
then passes through a reactor loaded with a weakly basic ion exchanger,
wherein the reaction mixture contains 1.0 to 10.0 mol, in particular 4.0 to 8.0 mol, of alcohol based on 1.0 mol of hydroxybenzyl alcohol.
Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzylalkylethern durch Umsetzung von Hydroxybenzylalkohol mit einem Alkohol in Gegenwart eines Ionenaustauschers.The invention relates to an improved Process for the preparation of hydroxybenzyl alkyl ethers by reaction of hydroxybenzyl alcohol with an alcohol in the presence of an ion exchanger.
4-Hydroxybenzylalkylether sind wichtige Zwischenprodukte
zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen, z.B. von Betablockern
(
F. H. C. Stewart beschreibt in J. Org. Chem. 27, 2662, 1962 eine Veretherung von Hydroxybenzylalkohol mit Methanol und Ethanol in Gegenwart eines stark sauren Kationenaustauscherharzes in einem diskontinuierlichen Verfahren, wobei Ausbeuten von 60 bzw. 37% erzielt werden. Zur Aufreinigung müssen die Produkte umkristallisiert oder destilliert werden. Ein Vergleich der in dieser Veröffentlichung gegebenen Beispiele zeigt, daß sich die Ausbeuten bei verschiedenen Aufarbeitungsmethoden sehr stark unterscheiden. Wie Versuche gezeigt haben, sind niedrige Ausbeuten darauf zurückzuführen, daß bei der Aufreinigung der Produkte durch Destillation in dem Reaktionsgemisch enthaltene reaktive Nebenprodukte zu Polymerisationsreaktionen und zu einer Verharzung führen. Nach der destillativen Aufreinigung ist es zusätzlich notwendig, umzukristallisieren, um akzeptable Reinheiten zu erzielen. Zwar kann an sich durch Umkristallisation ohne vorherige Destillation eine höhere Ausbeute erzielt werden, jedoch ist die Durchführung dieser Reinigungsmethode im technischen Maßstab mit dem Einsatz großer Lösungsmittelmengen verbunden, welche wieder aufgereinigt oder entsorgt werden müssen.F. H. C. Stewart describes in J. Org. Chem. 27, 2662, 1962 an etherification of hydroxybenzyl alcohol with methanol and ethanol in the presence of a strongly acidic cation exchange resin in a batch process, with yields of 60 or 37% can be achieved. The products must be recrystallized for purification or be distilled. A comparison of those in this publication given examples shows that very differentiate the yields with different processing methods. As experiments have shown, low yields are due to the fact that the Purification of the products by distillation in the reaction mixture contained reactive by-products to polymerization reactions and lead to resinification. After purification by distillation, it is additionally necessary to recrystallize to achieve acceptable purities. In fact, by recrystallization a higher yield can be achieved without prior distillation, however the implementation is this cleaning method on an industrial scale with the use of large amounts of solvents connected, which must be cleaned or disposed of again.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es nun ein vereinfachtes Verfahren aufzuzeigen, das es erlaubt, diese wertvollen Zwischenprodukte in höheren Ausbeuten zur Verfügung zu stellen.Object of the present invention it was now a simplified procedure to show that allows these valuable intermediates are available in higher yields put.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß dadurch
gelöst,
daß die
Reaktanten und gegebenenfalls ein inertes Verdünnungsmittel in einem kontinuierlichen
Verfahren zuerst über
einen mit einem sauren Ionenaustauscher beladenen Festbettreaktor und
anschließend über einen
mit einem schwach basischen Ionenaustauscher beladenen Reaktor geleitet
werden, wobei ein saurer Ionenaustauscher ausgewählt aus der Gruppe der Ionenaustauscher
bestehend aus
Styrolsulfonsäurepolymerisaten
wie Lewatit S 100, Zeo-Karb 225, Dowex 50, Amberlite IR120 oder
Amberlyst 15,
Polysulfonsäurekondensaten
wie Lewatit PN, Zeo Karb 215 oder 315, m-Phenolcarbonsäureharzen
wie Lewatit CNO oder Duolite CS 100 und Polyacrylaten wie Permutit
C, Zeo Karb 226 oder Amberlite IRC 50 verwendet wird
und das
Reaktionsgemisch 1,0 bis 10,0, insbesondere 4,0 bis 8,0 mol Alkohol
bezogen auf 1,0 mol Hydroxybenzylalkohol enthält.This object was achieved in that the reactants and optionally an inert diluent are passed in a continuous process first over a fixed bed reactor loaded with an acidic ion exchanger and then over a reactor loaded with a weakly basic ion exchanger, an acidic ion exchanger selected from the group the ion exchanger consisting of
Styrene sulfonic acid polymers such as Lewatit S 100, Zeo-Karb 225, Dowex 50, Amberlite IR120 or Amberlyst 15,
Polysulfonic acid condensates such as Lewatit PN, Zeo Karb 215 or 315, m-phenol carboxylic acid resins such as Lewatit CNO or Duolite CS 100 and polyacrylates such as Permutit C, Zeo Karb 226 or Amberlite IRC 50 are used
and the reaction mixture contains 1.0 to 10.0, in particular 4.0 to 8.0 mol of alcohol based on 1.0 mol of hydroxybenzyl alcohol.
Besondere Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Gegenstand der Unteransprüche 2 bis 8.Special embodiments of the method according to the invention are the subject of the subclaims 2 to 8.
Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Produktgemisch läßt sich in einfacher Weise destillativ aufreinigen.The obtained in the process according to the invention Product mixture can purify easily by distillation.
Der Begriff „Hydroxybenzyl" bedeutet vorzugsweise 3- oder 4-Hydroxybenzyl, insbesondere 4-Hydroxybenzyl.The term "hydroxybenzyl" preferably means 3- or 4-hydroxybenzyl, especially 4-hydroxybenzyl.
Der Begriff Alkohol bedeutet vorzugsweise eine
Verbindung der Formel I,
R
für geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, und
n 0 oder 1
ist.The term alcohol preferably means a compound of formula I,
R for straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and
n is 0 or 1.
Der Begriff „saurer Ionenaustauscher" steht für einen kommerziell erhältlichen polymeren Kationenaustauscher, z.B. Styrolsulfonsäurepolymerisate wie Lewatit S 100, Zeo-Karb 225, Dowex 50, Amberlite IR 120 oder Amberlyst 15, Polysulfonsäurekondensate wie Lewatit PN, Zeo-Karb 215 oder 315, m-Phenolkarbonsäureharze wie Lewatit CNO oder Duolite CS 100 oder Polyacrylate wie Permutit C Zeo-Karb 226 oder Amberlite IRC 50.The term "acidic ion exchanger" stands for one commercially available polymeric cation exchangers, e.g. Styrene sulfonic acid polymers such as Lewatit S 100, Zeo-Karb 225, Dowex 50, Amberlite IR 120 or Amberlyst 15, polysulfonic acid condensates such as Lewatit PN, Zeo-Karb 215 or 315, m-phenolic carboxylic acid resins like Lewatit CNO or Duolite CS 100 or polyacrylates like Permutit C Zeo-Karb 226 or Amberlite IRC 50.
Besonders bevorzugte saure Ionenaustauscher sind makroporöse Ionenaustauscher, insbesondere Amberlyst 15.Particularly preferred acidic ion exchangers are macroporous Ion exchangers, especially Amberlyst 15.
Hydroxybenzylalkohol ist bekannt und z.B. erhältlich durch Reduktion von 4-Hydroxybenzoesäure mit Lithiumaluminiumhydrid (z.B. H. Mitawa, Bull. Chem. Soc. Japan, 27, 53 (1954)).Hydroxybenzyl alcohol is known and e.g. available by reducing 4-hydroxybenzoic acid with Lithium aluminum hydride (e.g. H. Mitawa, Bull. Chem. Soc. Japan, 27, 53 (1954)).
Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind:
- – Verfahren, wobei man das Reaktionsgemisch zuerst über einen mit einem sauren Ionenaustauscher beladenen Reaktor, anschließend über einen mit einem schwach basischen Ionenaustauscher beladenen Reaktor leitet und das erhaltene Produktgemisch destillativ, vorzugsweise bei vermindertem Druck, aufreinigt.
- – Verfahren, wobei man einen Ethylenglykolmonoalkylether der Formel I, worin n 1 ist, insbesondere Ethylenglykolmonoisopropylether als Alkohol verwendet.
- – Verfahren, wobei man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0° und 50°C, insbesondere bei Raumtemperatur, durchführt.
- – Verfahren, wobei man 1,0 bis 10,0 mol, insbesondere 4,0 bis 8,0 mol Alkohol bezogen auf 1,0 mol Hydroxybenzylalkohol einsetzt.
- – Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 3 bis 10 Teile Hydroxybenzylalkohol bezogen auf ein Teil sauren Ionenaustauscher einsetzt.
- – Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Amberlyst 15 als sauren Ionenaustauscher verwendet.
- - Process in which the reaction mixture is first passed through a reactor loaded with an acidic ion exchanger, then through a reactor loaded with a weakly basic ion exchanger, and the product mixture obtained is purified by distillation, preferably under reduced pressure.
- - A process in which an ethylene glycol monoalkyl ether of the formula I in which n is 1, in particular ethylene glycol monoisopropyl ether, is used as the alcohol.
- - Process in which the reaction is carried out at temperatures between 0 ° and 50 ° C, in particular at room temperature.
- - A process in which 1.0 to 10.0 mol, in particular 4.0 to 8.0 mol, of alcohol, based on 1.0 mol of hydroxybenzyl alcohol, are used.
- - Method according to one of the preceding claims, characterized in that 3 to 10 parts of hydroxybenzyl alcohol are used based on one part of acidic ion exchanger.
- - Method according to one of the preceding claims, characterized in that Amberlyst 15 is used as the acidic ion exchanger.
Bevorzugte inerte Verdünnungsmittel sind Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan oder Toluol oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF) oder tert-Bulyl-methylether (MTB-Ether). In der Regel setzt man bei Einsatz der höheren Alkohole der Formel I, worin n 1 bedeutet, 0,8 bis 20 Teile, vorzugsweise 5 bis 15 Teile, an inertem Lösungsmittel bezogen auf ein Teil Hydroxybenzylalkohol ein. Im Falle der niederen Alkohole der Formel I, worin n 0 ist, wird in der Regel kein inertes Lösungsmittel benötigt. Der Alkohol wird in diesem Fall als Solvens eingesetzt.Preferred inert diluents are hydrocarbons such as pentane, hexane or toluene or ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) or tert-bulyl methyl ether (MTB ether). In as a rule, when using the higher alcohols of the formula I, wherein n is 1, 0.8 to 20 parts, preferably 5 to 15 parts, of inert solvent based on a part of hydroxybenzyl alcohol. In the case of the lower Alcohols of the formula I in which n is 0 generally do not become inert solvent needed. In this case the alcohol is used as a solvent.
Der Begriff „basische Ionenaustauscher" steht für kommerziell erhältliche Anionenaustauscher. Bevorzugt sind solche, die freie Aminogruppen am Polymergerüst aufweisen, insbesondere Amberlyst A-21.The term "basic ion exchanger" stands for commercial available Anion exchanger. Preferred are those which have free amino groups on polymer backbone have, in particular Amberlyst A-21.
Ein weiterer Gegenstand ist die Verwendung eines
gemäß des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten
Hydroxybenzylalkylethers zur Herstellung von Bisoprolol©,
dem Halbfumarat des 3-Isopropylamino-1-[4-(6-methyl-2,5-dioxaheptyl)-phenoxy]-propanol-(2).
Dieses erhält
man z.B. ausgehend vom entsprechenden Hydroxybenzylalkylether nach der
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist an sich einfach. Ein Gemisch der Reaktanden, vorzugsweise in Form einer 5 bis 20%igen Lösung von einem Gemisch aus und gegebenenfalls des Verdünnungsmittels wird kontinuierlich über den mit dem sauren Ionenaustauscher beladenen Festbettreaktor geleitet bzw. gepumpt. Das aufgefangene Produktgemisch wird gegebenfalls nach Behandlung mit einem schwach basischen Ionenaustauscher zur Entfernung von eventuell vorhandenen Säurespuren destillativ aufgereinigt.Implementation of the method according to the invention is simple in itself. A mixture of the reactants, preferably in Form a 5 to 20% solution from a mixture and optionally the diluent is continuously over the fixed bed reactor loaded with the acidic ion exchanger or pumped. The collected product mixture is optionally after treatment with a weakly basic ion exchanger for removal any traces of acid present by distillation purified.
Die Überleitung des Reaktionsgemisch erfolgt bis zum Durchbruch des Eduktes. d.h. solange bis im Produktgemisch ein Überschuß an Hydroxbenzylalkohol nachgewiesen wird (z.B. durch Dünnschicht-, HPLC- oder Gaschromatogramm). Anschließend wird der Ionenaustatuscher gewaschen und mit Säure regeneriert.The transfer of the reaction mixture takes place until the educt breaks through. i.e. until in the product mixture an excess of hydroxbenzyl alcohol is proven (e.g. by thin-film, HPLC or gas chromatogram). Subsequently, the ion adjustment status washed and acidified regenerated.
Aufgrund des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, Hydroxybenzylether, wichtige Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe, in höheren Ausbeuten herzustellen.Because of the method according to the invention Is it possible, Hydroxybenzyl ether, important intermediates for active pharmaceutical ingredients, in higher To produce yields.
Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung erläutern ohne sie zu begrenzen. Die angegebenen Temperaturen beziehen sich aud Grad Celsius (°C), die angegebenen Drucke auf Millibar (1 mbar = 0,75 Torr).The following example is intended to Explain invention without limiting it. The temperatures given refer to from degrees Celsius (° C), the indicated pressures on millibars (1 mbar = 0.75 Torr).
Beispielexample
Herstellung von 4-(2-Isopropoxyethoxymethyl)-phenolPreparation of 4- (2-isopropoxyethoxymethyl) phenol
60 g Amberlyst 15 werden in einen Festbettreaktor gefüllt. Das Reaktionsgemisch bestehend aus 4-Hydroxybenzylalkohol (HBA), Ethylenglykolmonoisopropylether im Molverhältnis 1: 6 wird in Form einer 10%igen Lösung in THF bezogen auf HBA langsam über den Ionenaustauscher geleitet. Das aufgefangene Produktgemisch wird über einen zweiten Festbettreaktor geleitet, der mit einem schwach basischen Ionenaustauscher Amberlyst A-21 gefüllt ist. Anschließend wird das THF und der nicht umgesetzte Glykolether destillativ entfernt. Der Rückstand wird unter reduziertem Druck destilliert. Man erhält 72% d. Th. des Produktes als gelbliches Öl mit einem Siedepunkt von 165°C bei 0,266 mbar.60 g of Amberlyst 15 are placed in one Fixed bed reactor filled. The reaction mixture consisting of 4-hydroxybenzyl alcohol (HBA), Ethylene glycol monoisopropyl ether in a molar ratio of 1: 6 is in the form of a 10% solution in THF based on HBA slowly directed the ion exchanger. The collected product mixture is over a second Fixed bed reactor headed with a weakly basic ion exchanger Amberlyst A-21 filled is. Subsequently the THF and the unreacted glycol ether are removed by distillation. The residue is distilled under reduced pressure. You get 72% of theory. Th. Of the product as a yellowish oil with a boiling point of 165 ° C at 0.266 mbar.
Das Reaktiongemisch wird bis zur Erschöpfung des sauren Ionenaustauschers übergeleitet, der anschließend gewaschen und regeneriert wird.The reaction mixture is up to exhaustion transferred to the acidic ion exchanger, who then is washed and regenerated.
VergleichsbeispielComparative example
Ein Reaktionsgemisch bestehend aus 30 g 4-Hydroxybenzylalkohol und 60 g Ethylenglykolmonoisopropylether wird mit 60 g Amberlyst 15 versetzt und solange bei 20°C gerührt bis kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Das Produktgemisch wird von dem Ionenaustauscher abgetrennt, dieser wird mit MTB-Ether gewaschen. Nach Neutralisieren mit waßrigem Ammoniak wird gemäß dem obigen Beispiel weiter aufgereinigt. Man erhält 26,4 g (52 % d. Th.) des Produktes als gelbliches Öl mit einem Siedepunkt von 165°C bei 0,266 mbar.A reaction mixture consisting of 30 g of 4-hydroxybenzyl alcohol and 60 g of ethylene glycol monoisopropyl ether 60 g of Amberlyst 15 are added and the mixture is stirred at 20 ° C. until no starting material is detectable. The product mixture is separated from the ion exchanger, this is washed with MTB ether. After neutralizing with water Ammonia is made according to the example above further cleaned up. You get 26.4 g (52% of theory) of the product as a yellowish oil with a Boiling point of 165 ° C at 0.266 mbar.
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
| "Ion Exchangers", Editor Konrad Dorfner, Walter de Gruyter Berlin, New York, 1991, ISBN 3-11-010341-9, S. 411, 414, 415 und S. 1000 * |
| J. Org. Chem. 27, 1962, S. 2662 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2025141085A1 (en) * | 2023-12-27 | 2025-07-03 | Totalenergies Onetech | Method of cross-etherification of at least one alkylated ether phenyl compound under continuous-flow conditions |
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